CN1284874A

CN1284874A - 5－ht1f激动剂

Info

Publication number: CN1284874A
Application number: CN98812914A
Authority: CN
Inventors: S·A·菲拉; B·M·马特斯; J·M·绍斯
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1997-11-14
Filing date: 1998-11-13
Publication date: 2001-02-21
Also published as: HUP0004317A3; PT916670E; JP2001522887A; EP0916670A3; PL340459A1; DE69814563T2; TR200001724T2; ID25478A; DE69814563D1; EP0916670B1; CA2310248A1; US5905084A; AU1407299A; EP0916670A2; NO20002408L; WO1999025348A1; BR9814188A; KR20010032085A; NO20002408D0; IL135634A0

Abstract

本发明提供式(Ⅰ)5－HT_1F激动剂,其中A－B、X和R的定义同说明书。本发明还包括使用本发明化合物的药物制剂、以及利用这些化合物或组合物进行与5－HT_1F激活相关的治疗疾病的方法。

Description

5-HT1F激动剂

5-羟色胺(5-HT)显示出由至少七种受体类介导的各种生理活性，其中看来最多样性的是5-HT₁。表达这些5-HT₁受体亚型之一(即5-HT_1F)的人基因已由Kao及其同事分离得到(见“美国国家科学院会刊”Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90，408-412(1993))。这种5-HT_1F受体表现出不同于任何已知5-羟色胺受体的药理特性。

Moskowitz提出，当前未知原因触发的疼痛能刺激三叉神经的神经节(这种神经节能使头部组织中脉管系统受神经支配)，引发脉管系统中的轴突释放血管活性神经肽。这些释放的神经肽随后能激活一系列活动，结果导致疼痛。这种神经原性炎症可由舒吗旦(sumatriptan)和麦角生物碱通过涉及三叉神经血管纤维上5-HT受体(据信与5-HT_1D亚型密切相关)的机制加以阻滞，(神经病学(Neurology)，43(增刊3)，S16-S20(1993))。已经证实，5-HT_1F受体激动剂由于能刺激三叉神经节从而可以抑制肽外渗(Audia和Nissen,U.S.P.5，521，196)。

对5-HT_1F受体显示出亲和性的化合物提供了治疗与异常血清素能性神经传递有关疾病的新方法。而且，对5-HT_1F受体亚型具选择性的化合物能够更有效地治疗这类疾病，同时很少产生副作用。

本发明提供了式Ⅰ的5-取代-3-(哌啶-4-基)-和5-取代-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶化合物及其可药用的酸加成盐和溶剂化物：

其中：

A-B为-C=CH-或-CH-CH₂-；

R为H，C₁-C₆烷基，苄基，或苯乙基；

X为卤素，羟基，C₁-C₄烷氧基，-NHR¹，-C(O)OR²，或-C(O)NHR³，其中：

R¹为C₁-C₄烷基，苯基(C₁-C₄亚烷基)，或杂芳基(C₁-C₄亚烷基)；

R²为氢或C₁-C₄烷基；

R³为C₁-C₄烷基，杂环基，或任选被卤素或羟基单取代的苯基，其条件是当A-B为-C=CH-时，则X不为羟基，卤素或C₁-C₄烷氧基。

本发明还提供了包括式Ⅰ化合物和可药用载体、稀释剂或赋型剂的药物制剂。

本发明的进一步实施方案涉及增强5-HT_1F受体活性用于治疗与哺乳动物体内5-羟色胺的神经传递减弱有关的各种疾病的方法。这些疾病包括抑郁症、偏头痛、食欲过盛、经前期综合征、黄体后期综合症、酒精中毒、烟草滥用、恐慌症、焦虑症、全身疼痛、慢性疼痛、创伤后综合症、记忆丧失、老年痴呆症、社会恐怖症、注意力不集中等过度反应症、破坏性行为异常、冲动控制疾病、不明确性格障碍、强迫观念与行为障碍、慢性疲劳症、早泄、勃起困难、神经性食欲缺乏、睡眠障碍、孤独症、缄默症、变应性鼻炎、拔毛发癖、三叉神经痛、牙痛或软下颌(temperomandibular)关节机能障碍性痛。本发明化合物还可用于偏头痛的预防性治疗。这些方法中的任一种都使用式Ⅱ化合物及其可药用的酸加成盐和溶剂化物：

其中：

A-B为-C=CH-或-CH-CH₂-；

R为H，C₁-C₆烷基，苄基，或苯乙基；

R²为氢或C₁-C₄烷基；

R³为C₁-C₄烷基，杂环基，或任选被卤素或羟基单取代的苯基。

式Ⅱ化合物在在激活5-HT_1F受体方面的应用、在抑制一般肽外渗或特别由于刺激三叉神经节引起的肽外渗方面的应用、以及在治疗任何上述疾病方面的应用，构成了本发明的所有实施方案。

本发明还提供了制备本发明化合物的方法及其合成中间体的制备。

上述通式中使用的一般化学术语具有其常规含义。例如，术语“烷基”包括诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基-、3-戊基-、新戊基、己基等基团。术语“烷氧基”包括诸如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等基团。术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

术语“苯基(C₁-C₄亚烷基)”是指在某一位置被苯环取代的C₁-C₄支化或线型烷基链，包括诸如苄基、苯乙基、苯丙基和苯丁基之类基团。

术语“杂芳基(C₁-C₄亚烷基)”是指在某一位置被杂环取代的C₁-C₄支化或线型烷基链。

术语“杂环”是指含有碳和1-3个选自氮、氧和硫杂原子的稳定芳族和非芳族5-及6-元环，所述环可视需要单苯并稠合。这些环包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等。苯并稠合环包括异喹啉基、N-氧化异喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、N-氧化喹啉基、苯并呋喃基、硫茚基、吲哚基等。

尽管本发明的所有化合物都可用作5-HT_1F激动剂，但其中优选某些种类。下文描述了这些优选种类化合物。

a)A-B为-C=CH-；

b)A-B为-CH-CH₂-；

c)R为C₁-C₆烷基；

d)R为甲基；

e)R为H；

f)X为卤素；

g)X为氯；

h)X为羟基；

i)X为C₁-C₄烷氧基；

j)X为-NHR¹；

k)X为-C(O)OR²；

l)X为C(O)NHR³；

m)R¹为C₁-C₄烷基；

n)R¹为苯基(C₁-C₄亚烷基)；

o)R¹为杂芳基(C₁-C₄亚烷基)；

p)R²为氢；

q)R²为C₁-C₄烷基；

r)R³为C₁-C₄烷基；

s)R³为苯基；

t)R³为被卤素或羟基单取代的苯基；

u)R³为卤代苯基；

v)R³为羟基苯基；

w)R³为杂环；

x)化合物为游离碱；

y)化合物为盐。

依据其结构及合成和分离方法，本发明化合物可能会以可药用的溶剂化物形式存在。这些溶剂化物包括水化物、甲醇化物和乙醇化物。本发明化合物的溶剂化形式构成了本发明的另一方面。

其中X为羟基的本发明化合物可以以酮/烯醇互变异构体的混合物形式存在。本发明涉及酮形式、烯醇形式以及它们的任何互变异构混合物。

本发明化合物促进5-HT_1F受体活化从而用于治疗各种与哺乳动物中5-羟色胺神经传递降低相关的疾病的方法中有用。施用本发明化合物所治疗的哺乳动物优选为人。

由于本发明化合物为胺，本身呈碱性，因而能与各种无机和有机酸反应形成可药用的酸加成盐。考虑到操作及给药的便利性，优选将游离胺转化为其可药用的酸加成盐。通常用于形成这类盐的酸为无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，以及有机酸，如对-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对-溴-苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。因此这类可药用盐的实例可以为硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的可药用盐为与盐酸所成的盐。

下面一组化合物为本发明范围内所包括的式Ⅰ和Ⅱ化合物的代表：

5-氟-3-(1-己基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-溴-3-(1-苄基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-碘-3-(1-(1-苯基乙-2-基)哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-乙氧基-3-(1-戊基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-丙氧基-3-(1-丁基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-异丙氧基-3-(1-异丁基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[甲基]氨基)-3-(1-异丙基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[丙基]氨基)-3-(1-乙基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[异丙基]氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[丁基]氨基)-3-(1-苄基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[苯乙基]氨基)-3-(1-(1-苯基乙-2-基)哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[苯基丙基]氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[苯基丁基]氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[3-呋喃基甲基]氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[吡啶-2-基乙基]氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[3-(吡啶-4-基-N-氧化物)丙-1-基]氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[4-(2-吡咯基)丁-1-基]氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[(噁唑-2-基)甲基]氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[(嘧啶-4-基)甲基]氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[(吲哚-4-基)甲基]氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[(喹啉-6-基)甲基]氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

N-[3-呋喃基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺；

N-[吡啶-2-基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺；

N-[N-氧化吡啶-4-基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺；

N-[吡咯-2-基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺；

N-[吡唑-3-基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺；

N-[噁唑-2-基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺；

N-[嘧啶-4-基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺；

N-[吲哚-4-基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺；

N-[喹啉-6-基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺；

5-氟-3-(1-己基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-溴-3-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-碘-3-(1-(1-苯基乙-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-乙氧基-3-(1-戊基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-丙氧基-3-(1-丁基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-异丙氧基-3-(1-异丁基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[甲基]氨基)-3-(1-异丙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[丙基]氨基)-3-(1-乙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[异丙基]氨基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[丁基]氨基)-3-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[苯乙基]氨基)-3-(1-(1-苯基乙-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[苯丙基]氨基)-3-(1-甲基-1， 2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[苯丁基]氨基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[3-呋喃基甲基]氨基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[吡啶-2-基乙基]氨基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[3-(N-氧化吡啶-4-基)丙-1-基]氨基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[4-(2-吡咯基)丁-1-基]氨基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[(噁唑-2-基)甲基]氨基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[(嘧啶-4-基)甲基]氨基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[(吲哚-4-基)甲基]氨基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

5-(N-[(喹啉-6-基)甲基]氨基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶；

N-[3-呋喃基]-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺；

N-[吡啶-2-基]-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺；

N-[N-氧化吡啶-4-基]-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺；

N-[吡咯-2-基]-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺；

N-[吡唑-3-基]-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺；

N-[噁唑-2-基]-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺；

N-[嘧啶-4-基]-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺；

N-[吲哚-4-基]-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺；

N-[喹啉-6-基]-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺；

本发明化合物按合成路线Ⅰ中所述的方法制备，其中X＇为卤素或C₁-C₄烷氧基；且R如上定义。合成路线Ⅰ

在适宜的碱存在下，使5-取代的吡咯并[3，2-b]吡啶与4-哌啶酮在低级链烷醇(典型的为甲醇或乙醇)中缩合。适宜的碱包括氢氧化钾或氢氧化钠，以及醇钠，如甲醇钠。反应在回流状态下进行，从而产生本发明相应的5-取代-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶。产物可以通过过滤或萃取处理方式分离，如果需要或必需的话，可进一步通过重结晶或层析方式纯化。

尽管本发明的5-取代-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶化合物本身是有效的5-HT_1F促效剂，但仍可以对它们进行氢化，以得到本发明的5-取代-3-(哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶化合物。转化通常是在标准氢化条件下完成，例如，在贵金属催化剂(典型的为铂或钯-碳)存在下，氢化低级链烷醇(典型的为甲醇或乙醇)或低级链烷醇与四氢呋喃的混合物中的底物溶液。

如合成路线Ⅱ所示，其中X为C₁-C₄烷氧基的本发明化合物也是制备本发明其它化合物的有用中间体。在合成路线Ⅱ中，R²＇为C₁-C₄烷基，而A-B、R和R³则定义如上。合成路线Ⅱ

将适当的5-烷氧基吡咯并[3，2-b]吡啶与含水酸(典型地为氢溴酸)一同加热，以制备相应的5-羟基吡咯并[3，2-b]吡啶。然后在合适溶剂(典型地为吡啶)中用三氟甲磺酸酐处理这种5-羟基衍生物，从而得到相应的式Ⅲ三氟甲磺酸酯。式Ⅲ三氟甲磺酸酯为新化合物，并进而构成了本发明的另一实施方案。

在合适的胺或醇存在下，将式Ⅲ三氟甲磺酸酯置于钯催化的羰基化反应条件下，可以制备其中X为-C(O)NHR³或C(O)OR²的本发明化合物。在适当溶剂(通常为乙腈或二甲基甲酰胺)中混合三氟甲磺酸酯、乙酸钯(Ⅱ)、1，1＇-二(二苯基膦)二茂铁、质子清除剂(如三乙胺或碳酸钾)以及适宜的胺或醇的混合物。用一氧化碳使所述混合物饱和，然后加热至反应完全。相应的酰胺或酯通常采用标准的萃取处理方式分离，并进而通过结晶或层析纯化。本领域技术人员不难理解，其中X为-C(O)OH的本发明化合物可通过在酸性或碱性水解条件下处理合适的本发明酯而制得。

尽管其中X为-C(O)OH的本发明化合物本身为有价值的5-HT1F激动剂，但它同时还是制备其中X为-C(O)NHR³本发明化合物的有用中间体。在标准的成酰胺键条件下，使式R³NH₂胺与合适的羧酸或羧酸衍生物反应，可以制得这些化合物。

其中X为-NHR¹的本发明化合物可以通过标准酰化/还原或还原烷基化条件下，使相应的5-氨基吡咯并[3，2-b]吡啶进行官能化处理制备。简言之，就是在大约室温-大约0℃的温度下，使5-氨基吡咯并[3，2-b]吡啶在合适溶剂(如四氢呋喃，二氧六环或乙醚)中的溶液与合适的酰化剂，在适当碱(如吡啶或三乙胺)存在下反应。然后将该酰化产物溶解于适当溶剂(如四氢呋喃或乙醚)，在大约室温-大约0℃温度下，用合适的氢化物还原剂(如二硼烷或氢化铝锂)处理。搅拌反应1-24小时，随后加硫酸钠溶液处理。过滤所得悬浮物，进而减压浓缩滤液，得到所要产物。

另一方法是，在0.1-10％质子源，如对-甲苯磺酸存在下，使5-氨基吡咯并[3，2-b]吡啶在适合共沸除水的溶剂(如甲苯、苯或环己烷)中的溶液与合适的醛或酮在回流状态下反应。反应完成后，减压除去挥发物，并将残留物再溶于链烷醇(如甲醇或乙醇)中。随后将此溶液置于氢化条件下，或者在无水酸(如氯化氢)存在下用合适的氢化物还原剂处理，如用硼氢化钠，优选氰基硼氢化钠。产物通过常规萃取处理方式分离。

制备本发明化合物所必需的5-取代吡咯并[3，2-b]吡啶化合物可如合成路线Ⅲ所述制备，其中X″为卤素或C₁-C₄烷氧基。合成路线Ⅲ

高温下，将2-甲基-3-硝基-6-取代吡啶与二甲基甲酰胺缩二甲醇在二甲基甲酰胺中反应，或与三(二甲氨基)甲烷在甲苯反应，可以制得相应的亚氨基烯胺。当X″为C₁-C₄烷氧基时，随后将所得的亚氨基烯胺在阮氏镍或贵金属催化剂(典型的为铂或钯-碳)存在下，在低级链烷醇(通常为乙醇)或低级链烷醇与四氢呋喃的混合液中进行还原反应，产生合适的5-(C₁-C₄烷氧基)吡咯并[3，2-b]吡啶。当X″为卤素时，使所得亚氨基烯胺与金属铁在甲苯/乙酸中反应，可以获得所需的5-卤代吡咯并[3，2-b]-吡啶。在用于制备本发明化合物之前，如果需要或必需的话，可以将5-取代的吡咯并[3，2-b]吡啶通过重结晶或色谱技术纯化。

制备相应的5-取代-吡咯并[3，2-b]吡啶化合物所需要的6-取代-3-硝基-2-甲基吡啶或者为市售品，或者可用本领域技术人员公知的方法制备。

制备本发明化合物(其中X为-NHR¹)所必需的5-取代-吡咯并[3，2-b]吡啶化合物可如合成路线Ⅳ所述制备。合成路线Ⅳ

其中硝化反应可如下进行：-6℃下，将溶解在相同体积浓硫酸(预冷至0℃)中的90％硝酸按当量加到6-氨基-2-甲基吡啶在五体积(相对于硝酸溶液体积)浓硫酸中的溶液内。控制硝酸溶液的滴加速度，以保持反应混合物的温度大约为-2℃。在大约0℃下搅拌反应混合物1小时，然后在1小时内温热至大约10℃。将反应混合物在大约10℃下保持1小时，随后在1小时内温热至大约20℃。并在大约20℃下维持反应混合物2小时。然后将反应混合物倾到在冰上，加合适的氢氧化物碱(通常为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化铵)调节呈碱性，期间维持温度为大约20℃(必要时加冰降温)。过滤所得浆状物，水洗，干燥后得到3-硝基-：5-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶的2∶1混合物。

通过蒸汽蒸馏、升华，或用合适溶剂(优选甲苯)分级结晶，可以除去不需要的5-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶异构体。然后将所需的3-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶在合适的溶剂(典型的为二甲基甲酰胺)中与二甲基甲酰胺缩二甲醇或三(二甲氨基)甲烷反应。反应完成之后，用水或异丙醇处理反应混合物，沉淀出所需的中间体Ⅳ，进而过滤分离。另一方面，中间体Ⅳ也可以通过将上述硝化异构体的混合物直接与二甲基甲酰胺缩二甲醇或三(二甲氨基)甲烷反应来制备。用水处理所得反应混合物，沉淀出中间体Ⅳ，进而过滤分离。

随后在钯催化剂(通常为钯-碳)存在下，将中间体Ⅳ在低级链烷醇(典型的为乙醇)中进行氢化。氢化完成之后，过滤反应混合物，并减压浓缩滤液。所需的5-(二甲基氨基甲基亚氨基)吡咯并[3，2-b]吡啶可以直接回收用于下面反应、或者如果需要或必需的话可洗涤浆状物或通过硅胶层析首先纯化所得物用于后续反应。将5-(二甲氨基甲基亚氨基)吡咯并[3，2-b]吡啶经受合成路线Ⅰ中所述的反应条件，从而得到制备本发明相应化合物必需的5-氨基吡咯并[3，2-b]吡啶。

另一方面，其中X为-NHR¹的本发明化合物还可以按合成路线Ⅴ所述方法制备。合成路线Ⅴ

在钯催化剂(典型的10％钯-碳)存在下，在包含氯化氢的甲醇中氢化中间体Ⅳ。过滤反应混合物，分离所形成的1-羟基-5-(二甲氨基甲烷亚氨基)吡咯并[3，2-b]吡啶二盐酸盐，然后可进一步通过重结晶纯化、除去催化剂。通过在酸性条件下或中性氢化条件下在乙醇中加热所得到的脒反应物，可以除去吡咯并[3，2-b]吡啶5-位上的脒官能团，得到相应的胺。5-位上脒官能团的除去可以在合成路线Ⅰ所述条件下与合适的4-哌啶酮反应之前或之后进行，从而得到必需物5-氨基吡咯并[3，2-b]吡啶。无论脒官能团何时除去，1-羟基取代基均可以在钯催化剂(典型的为10％钯-碳)存在下，在低级链烷醇(通常为甲醇)中氢化除去。

本发明化合物与5-HT_1F受体亚型的结合能力基本上按U.S.P.5，521，196中所述方法测定。

膜制剂：由生长至100％融合的转染Ltk-细胞制备膜。将细胞用磷酸盐缓冲生理盐水洗涤两次，然后从培养皿上刮取到5mL冰冷的磷酸盐缓冲生理盐水中，于200xg，4℃离心5分钟。沉淀用2.5mL冰冷的Tris缓冲液(20mM Tris HCl，pH=7.4，23℃，5mM EDTA)混悬，并用Wheaton组织匀浆器匀浆。尔后于200xg，4℃离心裂解物5分钟，沉淀出大碎片并弃之。收集上清液，于40，000xg，4℃离心20分钟。将离心得到的沉淀物用冰冷Tris洗涤缓冲液洗涤，并于23℃再悬浮在含有50mM Tris HCl和0.5mM EDTA，pH=7.4的最终缓冲液中。膜制剂保存在冰上，两小时内用于放射配体结合试验。蛋白浓度按Bradford方法测定(“生化分析”Anal.Biochem.,72，248-254(1976))。

放射配体结合试验：应用稍加改进的HerriGk-Davis和Titeler(“神经化学杂志”J.Neurochem.,50，1624-1631(1988))报道的5-HT_1D试验条件(略去掩蔽配体)进行[³H-5-HT]结合试验。配体结合试验于37℃在96孔微量滴定板上进行，总体积为250μL缓冲液(50mMTris，10mM MgCl₂，0.2mM EDTA，10μM优降宁，0.1％抗坏血酸，pH=7.4，37℃)。饱和试验采用0.5mM至100nM12种不同浓度的[³H]5-HT进行。置换试验采用4.5-5.5nM[³H]5-HT进行。竞争试验中的药物结合分布采用6-12种不同浓度的化合物完成。对于测定平衡结合条件的起始研究为基础的饱和及置换试验，它们的孵育时间均为30分钟。非特异性结合在10μM5-HT存在下定义。加50μL膜匀浆物(10-20μg)启动结合。利用48R Cell Brandel Harvester(Gaithersburg,MD)，通过预浸泡(0.5％聚乙烯亚胺)的滤器迅速过滤终止反应。随后用冰冷缓冲液(50mM Tris HCl，pH=7.4，4℃)洗涤滤器5秒钟，干燥并置于含2.5ml Readi-Safe(Beckman,Fullerton,CA)的小瓶内，用Beckman LS 5000TA液闪计数器测量放射活性。[³H]5-HT的计数效率平均为45-50％。应用计算机辅助的非线性回归分析(Accufit and Accucomp,Lunden软件，Chagrin Falls,OH)分析结合试验数据。利用Cheng-Prusoff方程(Biochem.Pharmacol,22,3099-3108(1973))将IC₅₀值转换为K_i值。所有试验均一式三份。

根据按上述方法所进行的测定，发现本发明的代表性化合物对5-HT_1F受体具有亲和性。

正如R.L.Weinshank等(WO93/14201)所报道，根据5-羟色胺和血清素源性药物在5-HT_1F受体转染的NIH3T3细胞中抑制福斯高林刺激cAMP生成，可以判断出5-HT_1F受体与G-蛋白发生官能团偶联。激动剂激活G-蛋白偶联受体，亦能够导致来自G蛋白的α-亚基的GDP释放，进而结合GTP。稳定类似物[³⁵S]GTPγS的结合是这种受体活化的显示。膜制剂：

过滤收集生长在混悬液中的以人5-HT_1F受体稳定转染的小鼠LM(tk-)细胞，并再混悬于50mM Tris-HCl，pH7.4，形成2x10⁸细胞等分液，然后于-70℃冷冻至试验当天。试验当天解冻细胞等分样品，再悬浮于35mL 50mM Tris-HCl，pH7.4，于4℃以39，800xg离心10分钟。所得沉淀再悬浮于50mM Tris-HCl，pH7.4，37℃孵育10分钟，然后于4℃，39.800xg离心10分钟。随后再一次混悬和离心沉淀物。最后将沉淀物悬浮于4mM MgCl₂，160mM NaCl，0.267mM EGTA，67mM Tris-HCl，pH7.4，使200μL等分液样中含有大约15-25μg蛋白。[³⁵S]GTPγS结合

所有孵育均一式三份以800μL总体积进行。在400μLTris-HCl(含3mM MgCl₂，120mM NaCl，0.2mM EGTA，10μM GDP，和0.1nM[³⁵S]GTPγS，pH7.4)中加入药物的水稀释液(200μL，6种对数单位浓度)。加入200μL膜匀浆物，然后于37℃孵育各管30分钟。随后利用Brandel细胞收获器(MB-48R型，Brandel,Gaithersburg,MD)，通过Whatman GF/B滤器真空过滤终止孵育，其中滤器在使用前用水或20mM Na₄P₂O₇湿润，并用4mL冰冷的50mM Tris-HCl，pH7.4预冷。用4ml冰冷的50mM Tris-HCl，pH7.4迅速洗涤滤器。采用LS6000IC(Beckman Instruments,fullerton,CA)，通过液闪光谱测定法测定滤器上捕集的放射量。以GTPγS(10μM)定义非特异结合。蛋白按Bradford方法(“生化分析”Anal.Biochem.,72，248-254(1976))测定。统计分析

受试化合物的效能以相对于10μM 5-HT的％结合率表示。非线性回归分析使用De Lean等(“分子药理学”Mol.Pharamacol.,21，5-16(1982))所述的四参数逻辑方程根据浓度反应曲线完成。方差分析以及随后的Tukey-kramer可信性有效差异试验均根据pEC₅₀值和Emax值完成。

在[35S]GTPγS试验中测试本发明的代表性化合物，发现它们均为5-HT_1F受体的激动剂。

要揭示通过施用5-HT_1F激动剂激活5-HT_1F受体而抑制与偏头痛及相关疾病有关的疼痛情况，需要分析不同方法测定的药理活性数据。为了确认5-HT_1F受体亚型在介导导致偏头痛的神经原性脑膜渗出方面的作用，首先要使用常规方法测量一组化合物与5-羟色胺的结合亲和性。例如，按上文所述方法测定化合物与5-HT_1F受体亚型的结合能力。为了进行比较，也可以如上所述测定化合物与5-HT_1D、5-HT_1B、和5-HT_1E受体的结合亲和力，只是用不同的克隆受体代替其中使用的5-HT_1F受体克隆。最近又重新命名5-HT_1D和5-HT_1B受体，它们分别被冠以从前的名字，称作5-HT_1Dα和5-HT_1Dβ受体(Hartig等，“药物科学发展方向”Trends in Pharmaceutical Science，17，103-105(1996))。然后在cAMP试验中测试同一组化合物，以确定它们的激动剂或拮抗剂特性。最后，测定这些化合物抑制神经蛋白渗出的能力(偏头痛功能测定)。

本研究中使用的一组化合物为不同结构类型的化合物，这说明它们对所测定的5-羟色胺受体具有广泛的亲和性。此外，在神经蛋白渗出试验中该组化合物也显示出广泛的效力。下文介绍了这一研究中选择使用的一组化合物。

化合物Ⅰ

3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-

5-甲磺酰胺1，4-丁二酸盐(1∶1)

(舒吗旦琥珀酸盐)

舒吗旦琥珀酸盐可以以Imitrex^TM商品名从市场上购得，或者可以按1991年8月6日授权的U.S.P.5，037，845所述方法制备，此文献的全部内容在此引作参考。

化合物Ⅱ

5-氟-3-(1-(2-(1-甲基-吡唑-4-基)乙基)

-4-哌啶基)-1H-吲哚盐酸盐

化合物Ⅲ5-羟基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚草酸盐

化合物Ⅳ8-氯-2-二乙氨基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐化合物Ⅴ6-羟基-3-二甲氨基-1，2，3，4-四氢咔唑

化合物Ⅱ-Ⅴ的制备记载于1996年5月28日授权的美国专利5，521，196中，此文献的全部内容在此并入引作参考。结合试验

本发明化合物对不同5-羟色胺受体结合亲和性的测定基本上按以上所述进行，只是用不同的克隆受体代替其中使用的5-HT_1F受体克隆。这些结合试验的结果归纳在下表Ⅰ中。表Ⅰ

与5-羟色胺(5-HT₃)受体亚型的结合(K_i nM)

化合物 5-HT_1D 5-HT_1B 5-HT_1E 5-HT_1F

Ⅰ 4.8 9.6 2520.0 25.7

Ⅱ 21.7 53.6 50.3 2.5

Ⅲ 163.2 196.5 3.9 22.0

Ⅳ 13.5 145.3 813.0 129.2

Ⅴ 791.0 1683.0 73.6 10.3cAMP形成

正如R.L.Weinshank等(WO93/14201)所报道，根据5-羟色胺和血清素源性药物在5-HT_1F受体转染的NIH3T3细胞中抑制福斯高林刺激cAMP生成的能力，可以判断出5-HT_1F受体与G-蛋白发生官能团偶联。使用常规方法测定腺苷酸环化酶的活性。5-羟色胺产生最大效果。受试化合物的抑制作用除以最大效果得到Emax，测定出抑制百分数(N.Adham等，同上文献；R.L.Weinshank等，Proceedings ofthe National Academy of Sciences(USA)，89，3630-3634(1992))，这些文献在此引作参考。测定cAMP的形成

37℃、5％CO₂下，在DMEM，5mM茶碱，10mM HEPES(4-[2-羟基乙基]-1-哌嗪乙烷磺酸)和10μM优降宁中孵育转染的NIH3T3细胞(根据一点竞争研究法估算B_max=488 fmol/mg蛋白)20分钟。然后加入6种不同最终浓度药物，接着立刻加入福斯高林(10μM)绘制药物剂量-效应曲线。随后在37℃、5％CO₂下再孵育细胞10分钟。吸出介质，加100mM HCl终止反应。为了证实竞争性拮抗作用，使用固定剂量美赛西平(methiothepin)(0.32μM)平行测量5-HT的剂量-反应曲线。将滴定板4℃储存15分钟，然后以500xg离心5分钟使细胞碎片沉淀，等分上清液，-20℃贮存至用放射免疫测定法评价cAMP形成(cAMP放射免疫测定装置；Advanced Magnetics，Cambridge，MA)。利用装有数据处理软件的Packard COBRSγ自动计数器计量放射活性。

在上述cAMP形成试验中测试所述组的所有化合物，发现它们均为5-HT_1F受体的激动剂。蛋白渗出

腹腔注射戊巴比妥钠(分别为65mg/kg或45mg/kg)麻醉HarlanSprague-Dawley大鼠(225-325g)或得自Charles RiverLaboratories的豚鼠(225-325g)，并置于带有门齿杆的脑部定位架(DavidKopf Instruments)，其中使用大鼠时，杆设置于-3.5mm处，而当使用豚鼠时，杆设置于-4.0mm处。沿中线前后方向切开头皮，穿过头盖骨在两边钻两对侧洞(以前囟为参照系，对大鼠而言，位于后部6mm、侧面2.0和4.0mm处；而对豚鼠来讲，则位于后部4mm和侧面3.2和5.2mm处)。经两半球洞将不锈钢刺激电极对放下插入(Rhodes Medical Systems,Inc.)至距硬脑脊膜9mm(大鼠)或10.5mm(豚鼠)处。

暴露出股静脉，静脉注射一定剂量受试化合物(1mL/kg)。大约7分钟后，再静脉注入50mg/kg剂量伊文思蓝(一种荧光染料)。伊文思蓝与血液中的蛋白络合，起蛋白渗出标记作用。注射受试化合物后正好10分钟，用273型稳压器/恒流器(EG&G Princeton AppliedResearch)以1.0mA电流强度(5Hz，持续4msec)刺激左三叉神经节3分钟。

刺激后15分钟，处死动物，用20mL生理盐水去血。移去头盖骨顶部以便收集硬脑膜。从两个半球中取出膜样品，用水冲洗，平铺到显微镜的载物片上。一旦干燥，用70％甘油/水溶液复盖玻片。

使用配有光栅单色器和分光光度计的荧光显微镜(Zeiss)定量每一样品中伊文思蓝染料的量。利用大约535nm激发波长，在600nm处测量发射强度。显微镜配置有自动化镜台，并且还与个人电脑联接。这样在每一硬脑膜样品上的25个点(500μM间距)处进行荧光测量时便于镜台的计算机控制移动。利用计算机测定这些测量的平均值和标准偏差。

电刺激三叉神经节诱导的渗出是一种同侧效应(即渗出只发生在三叉神经节受到刺激的硬脑膜一侧)。这样便可以将硬脑膜的另一半(未受刺激)用作对照。计算受刺激一侧硬脑膜渗出量与未刺激侧硬脑膜渗出量之比。生理盐水对照样品产生的比值大约为2.0(大鼠)和1.8(豚鼠)。与此相反，能有效防止硬脑膜刺激侧渗出的化合物具有大约1.0的比值。作出剂量-反应曲线，近似求出抑制50％渗出的剂量(ID₅₀)。该数值列于表Ⅱ内。表Ⅱ

对蛋白渗出的抑制作用(ID₅₀mMol／kg)

化合物 i.v.ID₅₀(mMol／kg)

Ⅰ 2.6×10^-8

Ⅱ 8.6×10^-10

Ⅲ 8.9×10^-9

Ⅳ 1.2×10^-7

Ⅴ 8.7×10^-9

为了确定对每种5-羟色胺受体的结合与抑制神经蛋白渗出之间的关系，将所有化合物与5-HT_1D、5-HT_1B、5-HT_1E和5-HT_1F受体中每一种的结合亲和率对它们在蛋白渗出模型中的ID₅₀作图。对每组数据都进行线性回归分析，计算相关因子R²。该分析结果概述在表Ⅲ中。

表Ⅲ特异性5-HT₁亚型结合亲和性与蛋白渗出抑制作用间的相关因子(R²)

5-HT₁亚型相关因子(R2)

5-HT_1D 0.07

5-HT_1B 0.001

5-HT_1E 0.31

5-HT_1F 0.94

理想的线性关系其相关因子应为1.0，表明在两个变量之间存在因果关系。实验测定的神经蛋白渗出和5-HT_1F结合亲和性间的相关因子为0.94。该蛋白渗出模型中ID₅₀与5-HT_1F受体的结合亲和性之间这种近似理想的依赖关系清楚说明，5-HT_1F受体能介导通过刺激三叉神经导致的蛋白渗出抑制作用。

舒吗旦显示出低生物利用度和相对短的持续作用时间。它与各种5-羟色胺受体亚型的亲和性会产生不希望的副作用，特别是血管收缩作用，从而严重限制了它在治疗偏头痛方面的应用。然而，本发明化合物经多种途径给药都具有很高的生物利用度，其中所述途径包括(但不限于)口服、经颊、静脉、皮下、鼻内、眼内、透皮、直肠和吸入给药。它们能够迅速启效，并且具有较长的持续作用时间，典型的是每天仅需要单剂量就能维持治疗水平。由于本发明化合物是强效5-HT_1F受体激动剂，因此维持治疗水平仅需要极低剂量。另外，由于本发明化合物对5-HT_1F受体选择性高，从而避免了因血管收缩导致的并发症。如果在刺激三叉神经时间之前或之后给药，本发明化合物还能够抑制蛋白渗出，这表明这些化合物可以在初期偏头痛发作之前给药以预防疼痛，或者在偏头痛发作期间给药来缓解疼痛。

一般的5-HT_1F受体激动剂(包括本发明的具体化合物)缓解疼痛的能力可以用慢性疼痛标准模型试验测定(Calvino等，BehaviouralBrain Research，24，11-29(1987)；Colpaert，Pain，28，201-222(1987))。例如，一次注射弗氏完全佐剂或合成佐剂如脂胺(1ipoidal amine)(N，N-二辛基癸基-N＇，N-双(2-羟基乙基)丙二胺)油溶液数天后，在大鼠体内产生类关节炎性状态(Benslay和Bendele,Agents Actions 34(1-2)，254-6，(1991)；Bendele等，J.Pharmacol Exp Ther 260(1)，300-5(1992)；Meacock等，AnnRheum Dis 53(10)，653-8(1994))。按此方式处理的动物的后足会发生慢性肿胀和疼痛，导致过敏反应增强、行动减缓。理想的镇痛药能够增强患关节炎动物向正常状态的探察性(exploratory)活性，但在正常动物中却不会增强或降低这种行为。已经证实，镇痛化合物(例如吗啡和西酞普兰)在这些动物中能够改善探察行为(Larsen和Arnt,Acta Pharmacol Toxicol(Copenh)57(5)，345-51(1985))。镇痛试验

将重约225克的雄性Lewis鼠(Harlan-Sprague Dawley,Inc.,Indianapolis,IN)置于能自由进食和饮水的透明塑料笼内。在12小时光照和12小时黑暗周期下饲养大鼠。

为了产生多发性关节炎，以一半大鼠的尾部背侧底部每只皮内注射溶在0.1ml不完全弗氏佐剂中的7.5mg脂胺。这种单一脂胺注射导致后足产生炎症，这种情形在大约10天后变得明显。对另一半大鼠注射赋形剂。在注射脂胺或赋形剂后11天，通过口服或皮下注射受试化合物或水赋形剂治疗该动物。处理后1小时，将各个动物置于活性监视室(Omnitech Electronics,Columbus,OH)，从而形成了一种新环境。活性监视室具有42×42cm“敞开活动区”区，并使用红外光和光电池测量探察行为。这可以利用装在底板面上的光敏传感器阵列测量水平活性来完成。计算机分析传感器阵列输出的数据。在大鼠置于监视室后的前5分钟内定量测量探察行为。本试验中使用的测量参数是5分钟测试期间行走的总距离。

尽管本发明方法中所用的化合物无需进行任何配制便可直接给药，但这些化合物更常见的是以药物组合物形式施用，所述组合物包含可药用赋形剂和至少一种活性组分。这些组合物可以通过包括口服、经颊、直肠、鼻内、透皮、皮下、静脉内、肌内、和鼻内在内的多种途径给用，本发明方法中使用的许多化合物无论是作为可注射组合物还是作为口服组合物都是有效的。这类组合物可以用制药行业公知的方法制备，而且其中包括至少一种活性化合物。例如参见：“雷明顿药物科学”(REMINGTON＇S PHARMACEUTICAL SCIENCES，(第16版，1980))。

在制备本发明中使用的组合物时，通常是将活性成分与赋形剂混合，加赋形剂稀释或包封在可以为胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的载体内。当赋形剂起稀释剂作用时，它可以为固体、半固体、或液体物质，并对活性成分起辅料、载体或介质作用。因此，这类组合物可以为片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(为固体形式或处于液体介质内)、含例如高达10％重量活性化合物的软膏、软胶囊和硬胶囊剂，栓剂、无菌注射液以及无菌包装粉剂。

在制备制剂时，活性化合物在与其它组分混合之前可能需要进行研磨，以获得合适粒度。如果活性化合物基本不溶，通常要将它研磨成小于200目粒度的颗粒。如果活性化合物是基本水溶的，通常通过研磨调节颗粒大小(例如大约40目)，以便在制剂中形成基本均匀的分布。

适宜赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。另外，制剂中还可以包含：润滑剂，如滑石、硬脂酸镁、和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，如羟基苯甲酸甲酯和丙酯；甜味剂；和调味剂。利用本领域公知的方法，还可以以给药于患者后能迅速、持续或缓慢释放活性化合物的方式配制本发明组合物。

组合物优选配制成单位剂量形式，每单位剂量含大约0.001-大约100mg、更常见的为大约1.0-30mg的活性成分。术语“单位剂量形式”是指适合用作病人或其它哺乳动物单一剂量的物理分离单位，每一单位含有经计算能产生所需治疗效果的预定量活性物质，以及合适的药用赋形剂。

活性化合物通常在很宽剂量范围内都是有效的。例如，每天的剂量通常为每千克体重大约0.0001-大约30mg。在成人治疗中，特别优选的剂量范围为大约0.1-大约15mg/kg/天，可以单剂量或分剂量形式给用。然而，应当理解，实际给用的化合物量应由医生根据有关情况决定，这些情况包括所治疗的疾病、选择的给药途径、所施用的具体化合物、各病人的年龄、体重和反应情况、以及病人症状的严重程度。因此，上述剂量范围不应以任何方式限制本发明范围。在某些情形下，低于上述范围下限的剂量水平可能更合适，而在其它情况下可以使用不会产生任何副作用的更高剂量，条件是首先将这种大剂量分成数个较小剂量供全天给药。

制剂实施例1

制备含下述组分的硬明胶胶囊：组分含量(mg/胶囊)实施例7的化合物 30.0淀粉 305.0硬脂酸镁 5.0

混合上述组分，并按340mg的量填充到硬明胶胶囊内。

制剂实施例2

使用下列组分制备片剂：

组分含量(mg/片)

实施例9的化合物 25.0

纤维素微晶纤维素 200.0

二氧化硅胶体 10.0

硬脂酸 5.0

混合上述组分，并压制成片剂。每片重240mg。

制剂实施例3

每支含25mg活性成分的栓剂如下制备：

组分用量实施例3的化合物 25mg饱和脂肪酸甘油酯加至 2，000mg

将活性成分通过60目美国分子筛筛分，并悬浮到预融化的饱和脂肪酸甘油酯内(如果需要的话，可以给予最低程度加热)。然后将混合物倒入标准2.0g容量的栓剂模具内，使之冷却。制剂实施例4

静脉制剂制备如下：

组分用量实施例13的化合物 250.0mg等渗生理盐水 1000ml

本发明方法中使用的另一种优选制剂使用透皮释放器件(“贴剂”)。这种透皮贴剂可用来以可控量方式连续或间断输送本发明化合物。用于输送药剂的透皮贴剂的制作和应用都是本领域公知的，例如参见：1991年6月11日授权的美国专利5，023，252(在这里引入本文用作参考)。这类贴剂可构制成能连续、脉冲式或按需要释放药物的形式。

常常希望或需要将药物组合物直接或间接地输送到大脑。直接的技术通常包括将传输药物的导管置入受治疗者的脑室系统中以便绕过血脑屏障。1991年4月30日授权的美国专利5，011，472中介绍了一种用于将生物因子转运到体内特定解剖区的可植入给药系统，其内容在此引作参考。

一般优选间接技术，该技术通常包括配制能将亲水性药物转变为脂溶性药物或前药的组合物，以便提供药物潜化作用。潜化作用通常通过封闭药物中存在的羟基、羰基、硫酸酯和伯胺基团使药物具有更高的脂溶性，并易于跨过血脑屏障而达到。另一方面，通过动脉内输注高渗溶液可瞬间开启血脑屏障，也可以提高亲水性药物的输送能力。

在本发明方法中，施用化合物所用的制剂种类取决于所用的具体化合物、给药途径和化合物所期望的药动力学分布类型以及病人的健康状况。制备例Ⅰ5-三氟甲磺酰氧基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶

冷却0.90gm(3.89mMol)5-羟基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶的80ml吡啶溶液至0℃。然后向此溶液中加入1．71mL(10.13mMol)三氟甲磺酸酐，逐渐温热反应混合物至室温。4小时后，加饱和碳酸氢钠水溶液骤冷反应混合物，随后减压浓缩。将残留物溶于3∶1氯仿：异丙醇，用氯化钠饱和水溶液洗涤这一溶液。以硫酸钠干燥有机相，并减压浓缩。将残留物硅胶层析，用含0-20％甲醇的二氯甲烷洗涤。合并含产物部分的镏份，减压浓缩后得到1.12gm(79％)标题化合物。m.p.=171-174℃(分解)MS(m/e)：364(M+1)计算C₁₄H₁₆N₃O₃SF₃-0.25H₂O：理论值：C，45.73；H，4.52；N，11.42.实测值：C，45.63；H，4.45；N，11.20.

制备例Ⅱ

5-氯吡咯并[3，2-b]吡啶6-羟基-3-硝基-2-甲基吡啶

加热3.0gm(19.6mMol)6-氨基-3-硝基-2-甲基吡啶在含3.5mL浓硫酸的50mL水悬浮液至溶液形成。然后冷却所得溶液至0℃，剧烈搅拌下加入2.0gm(29.4mMol)亚硝酸钠的10mL水溶液，控制加入速度以保持反应化合物的温度≤10℃。4小时后，过滤反应混合物。水洗所得固体物，减压干燥后得到2.4gm(80％)所需化合物，系浅黄色固体。MS(m/e)：153(M⁺)6-氯-3-硝基-2-甲基吡啶

将2.42gm(15.7mMOl)6-羟基-3-硝基-2-甲基吡啶、1.0gm五氯化磷、和0.5mL磷酰氯的混合物在110℃加热2.5小时。冷却反应混合物至室温，然后再加入0.5gm五氯化磷和0.5mL磷酰氯。继续加热1小时，然后将反应混合物倒入100mL冰/水浆状液中。过滤所得浆状物，固体物在真空下干燥，从而得到2.3gm(85％)棕色固体状所需化合物。2-(2-二甲氨基乙烯-1-基)-3-硝基-6-氯吡啶

用5.83mL(44mMol)二甲基甲酰胺缩二甲醇处理5gm(29mMol)6-氯-3-硝基-2-甲基吡啶的40mL二甲基甲酰胺溶液，并将所得混合物于100℃加热1.5小时。然后加入2滴三乙胺，继之再加入1.9mL二甲基甲酰胺缩二甲醇，并继续加热2小时。减压浓缩反应混合物，得到所需化合物。还原/闭环反应

将3.07gm(13.5mMol)2-(2-二甲氨基乙烯-1-基)-3-硝基-6-氯吡啶、6.5gm(0.116mol)铁和16.4gm硅胶在170mL5∶3甲苯∶乙酸中的混合液于110℃加热1小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物。滤液依次用亚硫酸氢钠水溶液、碳酸氢钠饱和水溶液(至水洗涤液保持碱性)、以及氯化钠饱和水溶液洗涤。剩余的有机物用硫酸钠干燥，并减压浓缩。随后残留固体物硅胶层析，以含0-5％甲醇的二氯甲烷洗脱。合并含产物馏份，减压浓缩后得到标题化合物。MS(m/e)：153(M⁺)制备例Ⅲ5-甲氧基吡咯并[3，2-b]吡啶6-甲氧基-3-硝基-2-甲基吡啶

将0.46gm(20mMol)溶于15mL无水甲醇。向此溶液内分批加入2.3gm 6-氯-3-硝基-2-甲基吡啶。室温搅拌所得混合物18小时，进而再回流搅拌1小时。剧烈搅拌下将反应混合物倒入100mL冰水中。过滤悬浮液，固体物在30℃下减压干燥18小时，得到2.04gm(91％)所要化合物，为褐色固体。2-(2-二甲氨基乙烯-2-基)-3-硝基-6-甲氧基吡啶

将2.0gm(11.9mMol)6-甲氧基-3-硝基-2-甲基吡啶和16mL(119mMol)二甲基甲酰胺缩二甲醇在20mL二甲基甲酰胺中的混合物于100℃加热7小时。减压浓缩反应混合物。残留物用甲苯处理，然后减压浓缩。残留固体于50℃减压干燥1小时，得到2.70gm(100％)红色固体状所需化合物。还原/闭环作用

在30p.s.i.起始氢压条件下，于室温氢化含2.5gm(11.2mMol)2-(2-二甲氨基-乙烯-2-基)-3-硝基-6-甲氧基吡啶和0.30gm10％钯-碳的混合物18小时。过滤反应混合物，并减压浓缩滤液。然后硅胶层析残留物，以二氯甲烷洗脱。合并含产物馏份，减压浓缩后得到1.22gm(74％)无色固体标题化合物。

制备例Ⅳ5-氨基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶6-氨基-2-甲基吡啶的硝化

将110gm(1.02mol)6-氨基-2-甲基吡啶熔融物逐滴加到500mL预冷却至-15℃的浓硫酸中，控制滴加速度保持硫酸溶液温度低于20℃。然后冷却溶液至大约-6℃，在大约30分钟内逐滴加入预冷至大约0℃的49mL 90％硝酸(1.16mol)在49mL硫酸中的溶液，期间保持温度为大约0℃。大约0℃下搅拌反应混合物1小时，然后在1小时内温热至约10℃。大约10℃下保持反应混合物1小时，然后1小时内温热至约20℃，并在大约20℃保持反应混合物2小时。然后在剧烈搅拌下将反应混合物倒入8L冰中。加1.5L浓氢氧化铵溶液调节反应混合物至pH～9，在此期间保持反应混合物的温度大约24℃，如果需要的话加冰调整。过滤所得浆状物，水洗固体物数次。然后于70℃减压干燥固体3天，得到135.4gm(87％)3-硝基-∶5-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶的2∶1混合物。通过升华分离硝化异构体

在125℃下真空升华各批量20gm的硝化混合物两次，每次6小时。5-硝基异构体升华成亮黄色粉末并弃之。收集仍保留在升华装置底部的3-硝基异构体。共计121gm混合物升华后得到60.9gm(75.5％)3-硝基异构体粗品。取58gm3-硝基异构体粗品在200mL热乙醇∶水(95∶5)中成浆。冷却混合物至室温，加200mL水稀释。两小时后，过滤收集沉淀物，并用水冲洗数次。室温下真空干燥上述固体物，得到38gm(65％，以58gm粗品为基础计)3-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶。MS(m/e)：153(M⁺)计算C₆H₇N₃O₂：理论值：C，47.05；H，4.61；N，27.44.实测值：C，47.08；H，4.53；N，27.53.重结晶分离硝化异构体

加热回流20gm硝化混合物与80mL甲苯的混合液15分钟。95℃下过滤混合物，冷却母液至室温。4小时后，收集结晶固体，用100mL甲苯洗涤，50℃减压干燥16小时，得到13.7gm(68％)3-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶。制备2-(2-二甲氨基乙烯-1-基)-5-硝基-6-(二甲氨基甲基亚氨基)吡咯并[3，2-b]吡啶(中间体Ⅳ)

60gm(0.39mol)3-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶在260mL二甲基甲酰胺中的混合物用260mL(1.83mol)94％二甲基甲酰胺缩二甲醇处理，并加热回流所形成的溶液48小时。减压浓缩反应物，残留固体用甲苯浆化。减压蒸除甲苯。重复此过程5次。最终的残留物用300mL甲基叔丁基醚成浆，然后过滤。所得固体用300mL甲基叔丁基醚洗涤三次，最后减压干燥黑色固体，得到90.6gm(88％)所需化合物。MS(m/e)：263.1(M⁺)计算C₁₂H₁₇N₅O₂：理论值：C，54.74；H，6.51；N，26.60.实测值：C，54.84；H，6.49；N，26.79.制备5-(二甲氨基甲基亚氨基)吡咯并[3，2-b]吡啶

50 p.s.i.下氢化90gm(0.34mol)中间体Ⅳ和6gm 10％钯-碳在650mL乙醇中的混合物45小时。过滤反应混合物，然后减压浓缩。用70∶30甲基叔丁基醚：乙酸乙酯浆化残留固体，过滤并用3×300mL 70∶30甲基叔丁基醚∶乙酸乙酯冲洗。粉化所得固体物，然后用200 mL70∶30甲基叔丁基醚：乙酸乙酯成浆。过滤固体物并减压干燥，从而得到54.5gm(85％)标题化合物，系黄色固体。MS(m/e)：188.2(M⁺)与1-甲基-4-哌啶酮缩合

将19.2gm(0.10mol) 5-(二甲氨基甲基亚氨基)吡咯并[3，2-b]吡啶在208mL甲醇中的溶液，依次用20gm(0.30mol)氢氧化钾、16.3mL(0.13mMol)1-甲基-4-哌啶酮处理。加热回流反应混合物24小时，然后减压浓缩。残留固体用250mL 9∶1乙酸乙酯：四氢呋喃和50mL甲醇处理。冷却溶液至0℃，然后加入200mL冷水。分离各相，水相用9∶1乙酸乙酯∶四氢呋喃充分提取。合并所有有机相，经硫酸钠干燥后减压浓缩。残留固体重复用475mL冷水浆化，以除去黑色杂质。减压干燥剩余固体物，得到17gm(74％)标题化合物，为一黄色粉末。MS(m/e)：228.1(M⁺)计算C₁₃H₁₆N₄：理论值：C，68.39；H，7.06；N，24.54.实测值：C，68.13；H，7.06；N，24.38.

制备例Ⅴ

5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶

将21gm(89.9mMol)5-氨基-3-(1-甲基-1， 2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶和预先用30mL乙醇湿润的10％钯-碳在180mL甲醇中的混合物于65p.s.i下氢化3天。滤除催化剂，并减压浓缩滤液。残留固体在120mL乙酸乙酯中浆化，过滤，并用3×30mL乙酸乙酯洗涤。减压干燥剩余固体物，得到19gm(92％)标题化合物，浅棕色固体。MS(m/e)：230(M⁺)计算C₁₃H₁₈N₄：理论值：C，67.80；H，7.88；N，24.32.实测值：C，67.21；H，7.79；N，24.24.

制备例Ⅵ

另一种分离中间体Ⅳ的方法

用172mL二甲基甲酰胺缩二甲醇处理38.8gm(0.25mol)3-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶在172mL二甲基甲酰胺中的溶液，并在大约97℃下加热混合物42小时。然后冷却反应混合物至室温，加650mL异丙醇稀释。室温放置反应混合物18小时，然后搅拌下冷却至3-5℃，进一步保持2小时。过滤浆状物，固体用2×75mL异丙醇洗涤，然后于45℃减压干燥16小时，得到58.9gm(88％)中间体Ⅳ。

制备例Ⅶ

由硝化异构体混合物合成中间体Ⅳ

用500mL(3.5mol)94％二甲基甲酰胺缩二甲醇处理133gm(0.86mol)3-硝基∶5-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶的2∶1混合物在500mL二甲基甲酰胺中的混合液，并加热回流40小时。冷却至室温后，将反应混合物分成两部分，在剧烈搅拌下将每部分都倒入10L 0℃水中。10分钟后，过滤混合物，固体用3×1L水成浆/冲洗。65℃真空干燥所得固体2.5天，从而得到183gm(81％)红色固体状标题化合物。

制备例Ⅷ合成5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶的另

一种方法1-羟基-5-(二甲氨基甲基亚氨基)吡咯并[3，2-b]吡啶二盐酸盐的制备

用140mL 5.9N氯化氢乙醇溶液处理23.4gm(89mMol)中间体Ⅳ和0.7gm 10％钯-碳在234mL无水甲醇中的混合物。然后在30p.s.i起始氢压下氢化所形成的混合物1.5小时。反应混合物用585mL乙醇稀释，接着室温下搅拌1小时。过滤沉淀物，用50mL乙醇冲洗。将固体物吸收到1.1L甲醇中，过滤，然后减压浓缩。减压干燥残留固体，从而得到20.5gm(83％)所要化合物(含5％5-(二甲氨基甲基亚氨基)吡咯并[3，2-b]吡啶)，系黄色固体。1-羟基-5-(二甲氨基甲基亚氨基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶的制备

将13.5gm(48.7mMol)1-羟基-5-(二甲氨基甲基亚氨基)吡咯并[3，2-b]吡啶和17.5gm(155mMol)1-甲基-4-哌啶酮在270mL无水乙醇中的混合液搅拌至均相。加入19.4mL(109mMol)5.6N二甲胺的乙醇溶液，室温搅拌反应混合物4小时。过滤黄色沉淀物，用2×27mL乙醇洗涤，然后于45℃减压干燥，从而得到13.4gm(92％)所要化合物，为黄色固体。氢化/氢解

在50p.s.i.起始氢压下，氢化0.28gm(0.94mMol)1-羟基-5-(二甲氨基甲基亚氨基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶和0.10gm 10％钯-碳在20mL甲醇中的混合物大约18小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液后得到0.21gm(96％)标题化合物。

实施例15-(N-[乙基]氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶

75℃下加热0.200gm(0.74mMol)5-(N-[乙酰基]氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶和0.125gm(3.31mMol)氢化铝锂在40mL四氢呋喃中的混合物18小时。冷却反应混合物至0℃，然后用硫酸钠十水合物处理。剧烈搅拌后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，并减压浓缩滤液。残留物进行快速硅胶层析，以含0-20％甲醇的二氯甲烷洗脱。合并含产物馏份，减压浓缩后得到0.10gm(54％)标题化合物。m.p.=132.5-133.9℃MS(m/e)：258(M⁺).

实施例25-(N-[苄基]氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶

将0.25gm(1．09mMol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶、0.5gm分子筛、和0.22mL(2.17mMol)苯甲醛在10mL甲醇中的混合物于40℃搅拌5小时。然后冷却反应混合物至室温，加入0.124gm(3.27mMol)硼氢化钠。随后于室温下搅拌反应混合物30分钟，接着加1N氢氧化钠骤冷反应混合物。减压浓缩反应混合物，随后将含水残留物用3∶1氯仿∶异丙醇充分提取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥后减压浓缩。残留物进行快速硅胶层析，以含0-10％甲醇的二氯甲烷洗脱。合并含产物馏份，减压浓缩后得到标题化合物。MS(m/e)：321(M+1)

实施例35-(N-[噻吩-2-基甲基]氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡

咯并[3，2-b]吡啶

以0.25gm(1.09mMol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶和0.20mL(2.17mMol)噻吩-2-甲醛为原料，标题化合物可基本上按实施例2所述制得。MS(m/e)：327(M+1).

实施例45-氯-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]

吡啶

向0.66gm(4.3mMol)5-氯吡咯并[3，2-b]吡啶的50mL甲醇溶液内加入1.09gm(47.6mMol)钠。搅拌反应混合物至钠全部溶解，然后加入1.6mL(13mMol)1-甲基-4-哌啶酮。回流状态下搅拌反应混合物7.5小时，然后冷却至0℃。随后向该混合物中加盐酸至溶液的pH大约为8。减压浓缩反应混合物，得油状物。将此油状物溶于3∶1氯仿∶异丙醇中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤所得溶液。剩余的有机物用硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物进行快速硅胶层析，以含0-10％甲醇的二氯甲烷洗脱。合并含产物馏份，减压浓缩后得到0.30gm(28％)标题化合物。m.p.=230℃(分解)MS(m/e)：247(M⁺)计算C₁₃H₁₄N₃Cl：理论值：C，63.03；H，5.70；N，16.96.实测值：C，63.20；H，5.90；N，16.82.

实施例55-甲氧基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]

吡啶

加热回流由0.20gm(1．35mMol)5-甲氧基吡咯并[3，2-b]吡啶、0.23mg(4.05mMol)氢氧化钾、0.31gm(2.03mMol)4-哌啶酮盐酸盐一水合物和5mL甲醇形成的溶液18小时。然后减压浓缩反应混合物，并将残留物分配在水与3∶1的氯仿∶异丙醇之中。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥后减压浓缩。残留物进行径向色谱法分离(2mm硅胶圆盘)，以含20-40％甲醇和1％氢氧化铵的二氯甲烷洗脱。合并含产物馏份，减压浓缩后得到0.21gm(68％)标题化合物，系黄色固体。用甲醇结晶得到分析样品。MS(m/e)：229(M⁺)计算C₁₃H₁₅N₃O：理论值：C，68.10；H，6.59；N，18.33.实测值：C，68.03；H，6.74；N，18.50.

实施例65-甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并

[3，2-b]吡啶

以0.80gm(5.4mMol)5-甲氧基吡咯并[3，2-b]吡啶和1．2mL(10.1mMol)1-甲基-4-哌啶酮为原料，按实施例5所述方法回收得到1.1gm(84％)标题化合物(黄色固体)。分析样品用甲醇重结晶。m.p.=202.9℃(升华)MS(m/e)：243(M⁺)计算C₁₄H₁₇N₃O：理论值：C，69.11；H，7.04；N，17.27.实测值：C，69.22；H，7.13；N，17.47.

实施例7

5-甲氧基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶

基本上如制备例Ⅴ中所述，由0.50gm(2.1mMol)5-甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶可以制得0.294gm(57％)标题化合物。分析样品用含水乙醇结晶。MS(m/e)：245(M⁺)计算C₁₄H₁₉N₃O：理论值：C，68.54；H，7.81；N，17.13.实测值：C，68.40；H，7.52；N，16.90.

实施例8

5-羟基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶

加热回流1.00gm(4.1mMol)5-甲氧基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶在20mL溴化氢(30％乙酸溶液)中的溶液48小时。其中在大约8和24小时时刻分别另加入5mL溴化氢乙酸溶液。减压浓缩反应混合物，残留物用1mL饱和碳酸氢钠水溶液处理。将所得混合物溶于甲醇，并通过用10％乙酸甲醇溶液预活化的VARIANBOND ELUT SCXTM(Varian,Harbor City,CA,U.S.A.)离子交换柱处理。上述柱用三体积甲醇洗涤，并弃去由此洗脱出的甲醇液，然后用氨的甲醇洗脱。合并含产物馏份，减压浓缩后得到0.892gm(94％)标题化合物。分析样品进一步用快速硅胶层析处理，以含10-40％甲醇的二氯甲烷洗脱。合并含产物馏份，然后减压浓缩。残留物用甲醇结晶。MS(m/e)：231(M⁺)计算C₁₃H₁₇N₃O：理论值：C，67.51；H，7.41；N，18.17.实测值：C，67.24；H，7.37；N，18.38.

实施例93-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯

向0.225gm(0.62mMol)5-三氟甲磺酰氧基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶、0.035gm(0.15mMol)乙酸钯(Ⅱ)、0.17gm(0.31mMol)1，1，1＇-双(二苯膦基)二茂铁、0.17mL(1.2mMol)三乙胺和0.75mL(18.5mMol)甲醇在15mL二甲基甲酰胺中的混合物中通一氧化碳大约5分钟，用一氧化碳饱和此反应混合物。然后在由气囊维持的一氧化碳气氛中于60℃加热反应混合物24小时。将反应混合物用饱和氯化钠水溶液稀释，然后用3∶1氯仿∶异丙醇充分提取。合并有机相，以硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物进行快速硅胶层析，以含0-20％甲醇的二氯甲烷为洗脱剂。合并含产物馏份，减压浓缩后得到0.10gm(59.3％)标题化合物。m.p.=199.7-201.0℃.MS(m/e)：273(M⁺)计算C₁₅H₁₉N₃O₂：理论值：C，65.91；H，7.01；N，15.37.实测值：C，65.62；H，6.77；N，15.07.

实施例10N-[乙基]3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺

0℃下，将0.150gm(0.41mMol)5-三氟甲磺酰氧基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶、0.023gm(0.10mMol)乙酸钯(Ⅱ)、0.12gm(0.21mMol) 1，1，1＇-双(二苯膦基)二茂铁、和0.457gm(3.30mMol)碳酸钾在40mL乙腈中的混合物用一氧化碳饱和。然后向此混合物中加入0.202gm(2.48mMol)乙胺盐酸盐，并在由气囊维持的一氧化碳气氛中加热反应混合物至65℃。72小时后，加水稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯提取一次，接着用3∶1氯仿∶异丙醇提取。合并有机相，经硫酸钠干燥后减压浓缩。残留物进行快速硅胶层析，以含0-20％甲醇的二氯甲烷为洗脱剂。合并含产物馏份，减压浓缩后得到0.10gm(84％)标题化合物。m.p.=117-120℃MS(m/e)：286(M⁺)计算C₁₆H₂₂N₄O：理论值：C，67.11；H，7.74；N，19.56.实测值：C，67.17；H，7.61；N，19.43.

实施例11N-[苯基]3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺

按照实施例10所述的基本方法，以0.125gm(0.34mMol) 5-三氟甲磺酰氧基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶和0.16mL(1.72mMol)苯胺为原料，制得0.065gm(56％)标题化合物。MS(m/e)：334(M⁺)

实施例12N-[2-羟基苯基]3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-

5-甲酰胺

按照实施例10所述的基本方法，以0.125gm(0.34mMol)5-三氟甲磺酰氧基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶和0.19mL(1.72mMol)2-羟基苯胺为原料，制得0.093gm(77％)标题化合物。MS(m/e)：351(M+1)

实施例13N-[4-氟苯基]3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-5

-甲酰胺

按照实施例10所述的基本方法，以0.15gm(0.41mMol)5-三氟甲磺酰氧基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶和0.12mL(1.24mMol)4-氟苯胺为原料，制得0.058gm(40％)标题化合物。m.p.=114-116℃.MS(m/e)：353(M+1)计算C₂₀H₂₁N₄OF：理论值：C，68.16；H，6.01；N，15.90.实测值：C，68.40；H，6.08；N，16.07.

实施例143-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-5-羧酸二盐酸盐

加热回流0.125gm(0.46mMol)3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯在30mL 1N盐酸中的溶液18小时。减压浓缩反应混合物，得到0.10gm(87％)标题化合物。MS(m/e)：259(M+1)

Claims

1．式Ⅰ化合物及其可药用的酸加成盐和溶剂化物：其中：

A-B为-C=CH-或-CH-CH₂-；

R为H，C₁-C₆烷基，苄基，或苯乙基；

R²为氢或C₁-C₄烷基；

2．权利要求1的化合物，其中A-B为-CH-CH₂-。

3．权利要求1的化合物，其中X为-C(O)NHR³。

4．一种药物制剂，其中包括与可药用载体、稀释剂、或赋型剂相结合的式Ⅰ化合物及其可药用酸加成盐和溶剂化物：其中：

A-B为-C=CH-或-CH-CH₂-；

R为H，C₁-C₆烷基，苄基，或苯乙基；

R²为氢或C₁-C₄烷基；

5．一种激活哺乳动物5-HT_1F受体的方法，该方法包括对需要这种激活的哺乳动物施用有效量的式Ⅱ化合物及其可药用酸加成盐和溶剂化物：

其中：

A-B为-C=CH-或-CH-CH₂-；

R为H，C₁-C₆烷基，苄基，或苯乙基；

R²为氢或C₁-C₄烷基；

6．权利要求5的方法，其中5-HT_1F介导的病症为偏头痛。

7．一种预防哺乳动物偏头痛的方法，该方法包括对易患偏头痛的哺乳动物施用有效量的式Ⅱ化合物及其可药用酸加成盐和溶剂化物：

其中：

A-B为-C=CH-或-CH-CH₂-；

R为H，C₁-C₆烷基，苄基，或苯乙基；

R²为氢或C₁-C₄烷基；

8．一种预防或抑制神经元蛋白质外渗的方法，该方法包括对需要这种预防或抑制的哺乳动物施用有效量的式Ⅱ化合物及其可药用酸加成盐和溶剂化物：其中：

A-B为-C=CH-或-CH-CH₂-；

R为H，C₁-C₆烷基，苄基，或苯乙基；

R²为氢或C₁-C₄烷基；

9．式Ⅲ化合物及其酸加成盐：其中A-B为-C=CH-或-CH-CH₂-；且R为H，C₁-C₆烷基，苄基，或苯乙基。

10．权利要求9的化合物，其中A-B为-CH-CH₂-。

11．权利要求10的化合物，其中R为甲基。