CN1713910A - 作为p38激酶抑制剂的氮杂吲哚衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及使用氮杂吲哚化合物抑制p38激酶，特别是p38－α的方法，所述氮杂吲哚通过哌嗪或哌啶在连续到另一个环部分。
Description
相关申请
本申请要求于2002年10月9日提交的美国专利临时申请60/417,599的优先权，该申请全文引证包括于此。
发明领域
本发明涉及能用于治疗与激酶p38增强的活性相关的各种病症的化合物。更具体而言，本发明涉及在这些方法中有用的，通过哌嗪或哌啶部分连接到芳基的氮杂吲哚的化合物。
背景技术
已认识到许多慢性和急性症状与炎性应答引起的干紊乱有关。大量细胞因子参与了这一应答，包括IL-1，IL-6，IL-8和TNF。很明显，这些细胞因子调节炎症的活性至少部分依赖于细胞信号途径中一个酶的活化，即MAP激酶家族中通常称作p38，或者称作CSBP和RK的一个成员。这一激酶在经生理化学应激刺激、以脂多糖或致炎症(proinflammatory)细胞因子如IL-1和TNF处理后经双重磷酸化而活化。因此，p38激酶活性的抑制剂是有用的抗炎剂。
PCT申请WO98/06715，WO98/07425和WO96/40143(均引证包括于此)描述了p38激酶的抑制剂与各种病症的关系。如这些申请中所述，p38激酶的抑制剂对治疗各种慢性炎症相关的疾病有用。这些申请列出了类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎和其他关节炎病症，败血症，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰阴性败血症，中毒性休克综合征，哮喘，成人呼吸窘迫综合征，中风，再灌注损伤，CNS损伤如神经外伤和局部缺血，牛皮癣，再狭窄(restenosis)，脑型疟，慢性肺炎症性疾病(chronic pulmonary inflammatory disease)，慢性阻塞性肺病，囊性纤维变性，矽肺，肺肉瘤，骨折愈合，骨吸收性疾病如骨质疏松，软组织损伤，移植物抗宿主反应(graft-versus-host reaction)，Crohn疾病，溃疡性结肠炎包括炎症性肠病(inflammatory bowel disease)(IBD)和pyresis。
上面引证的PCT申请揭示的化合物是p38激酶的抑制剂，据说对治疗这些病症有用。这些化合物是在3-或4-位被通过酰胺键连接的哌嗪环取代的咪唑或吲哚。在WO97/26252描述了作为杀虫剂的另一些化合物，它们是哌嗪与吲哚的结合物，此文献也引证包括于此。
能抑制p38-α激酶的某些芳酰基/苯基-取代的哌嗪和哌啶描述于2000年3月9日公开的PCT公报WO00/12074，抑制这种酶的吲哚基取代的哌啶和哌嗪描述于1999年12月2日公开的PCT公报No.WO99/61426。作为p38-α抑制剂的哌啶和哌嗪的carbolene衍生物描述于2000年10月12日公开的PCT公报WO00/59904。在类似化合物上的另外的取代基描述于2000年11月30日公开的PCT公报WO00/71535。这些文献的内容引证包括于此。
发明内容
本发明涉及用于治疗以p38活性增强为特征的病症的方法和化合物。这些病症包括：炎症，增生性疾病(proliferative diseases)，和某些心血管病，以及Alzheimer病，将在下面进一步描述。
已发现本发明化合物能抑制p38激酶，特别是α-同种型(isoform)，本发明化合物对治疗由它们的活性介导的疾病有用。本发明化合物是下式(1)的化合物和其药学上可接受的盐，或其药物组合物，
式中，
代表单键或双键；
Z2各自独立地是CR1，C(R1)2，或N，其中R1各自独立地是氢或不干扰的取代基；
Z3是NR7，O或S；
R7是氢或不干扰的取代基；
Z4和Z5各自独立地是N或CR1，其中R1按照上面定义，且Z4和Z5至少一个是N；
R3各自独立地是不干扰的取代基；
n为0-3；
L1和L2各自是连接基；
R4各自独立地是不干扰的取代基；
m为0-4；
Z1是CR5或N，其中R5是氢或不干扰的取代基；
l和k各自是0-2的整数，l和k的和为0-3；
A是被0-5个不干扰的取代基取代的环状基，其中两个所述不干扰的取代基可形成稠环；
连接到L2的A原子与α环中心间的距离宜为4.5-24。
实施本发明的方式
式(1)化合物对治疗以p38激酶活性过度为特点的病症有用，尤其是α-同种型。“以增强的p38活性为特点”的病症包括这种酶存在的量增加或酶被修饰而增加其内在活性，或两者皆有的那些病症。因此，“增强的活性”指这些蛋白质作用是不希望的高的病症，而不管其原因。
本发明化合物对p38激酶显示活性增强的病症有用。这些病症是由炎症，氧化损伤，低氧，改变的体温或细胞外渗摩尔浓度(extracellular osmolarity)，引起细胞应激，凋亡或坏死的病症引起或伴随的纤维变性和器官硬化的那些病症。这些病症包括局部缺血-再灌注损伤，充血性心力衰竭，进行性肺和支气管纤维变性，肝炎，关节炎，炎症性肠病，肾小球硬化，间质性肾纤维变性，眼，膀胱和生殖道的慢性斑痕性疾病，骨髓发育异常，慢性感染性或自身免疫状态和外伤性或手术创伤。当然，这些病症可由抑制p38的化合物获益。下面进一步讨论用本发明化合物进行治疗的方法。
本发明化合物
本发明有用的化合物是氮杂吲哚衍生物。
如上所述，描述了分子的一些位置允许有“不干扰的取代基”。使用这一术语的原因是，在这些位置上的取代基一般与作为整体的分子基本活性无关。这些位置上可使用很宽范围的各种取代基，并且普通技术人员能决定任何取代基是否是“不干扰的”。
如本文中所用，“不干扰的取代基”是定性地完整保留式(1)化合物抑制p38活性的能力的取代基。因此，这种取代基可改变p38的抑制程度。但是，只要式(1)化合物保持抑制p38活性的能力，这种取代基就分类为“不干扰的”。本领域有许多确定任一化合物抑制p38的活性的试验。对这种评价的全血化验如下：克隆p38的基因，经重组制备该蛋白质并评价其活性，包括评价任意选择的化合物干扰与这种活性的能力。严格定义了分子的基本特征。被“不干扰的取代基”占据的位置可以被常规的有机部分取代，如本领域所理解的。测试这样的取代基的外限与本发明无关。下面具体列出化合物的基本特征。
此外，L1和L2在此描述为连接基，在分子各部分间产生距离。典型的连接基包括取代的或未取代的亚烷基，即，(CH2)n，其中，“n”用于对如在“n次”或“CH2出现n次”的数目的一般的指定，亚烯基，即，含有一个双键，包括在一端的双键的亚烷基部分，以及亚炔基，即，包含一个三键的亚烷基。其他合适的连接基包括，例如，取代的亚烯基或多个亚烯基，和羰基或磺酰基部分等。
如在此所用，“烃残基”指仅包含碳和氢的残基。残基可以是脂族或芳族，直链，环状，支链，饱和或不饱和的。但是，如指出的，烃残基可含有在取代基残基的碳和氢上的杂原子。因此，当特别指出含有这样的杂原子，烃残基还可包含羰基，氨基，羟基等，或包含在“烃残基”骨架上的杂原子。
如在此所用的，“无机残基”指不含碳的残基。例子包括但不限于，卤素，羟基，NO2或NH2。
如在此所用的，术语“烷基”，“烯基”和“炔基”包括直链和支链和环状的单价取代基。例子包括甲基，乙基，异丁基，环己基，环戊基乙基，2-丙烯基，3-丁炔基等。通常，烷基，烯基和炔基取代基含有1-10C(烷基)或2-10C(烯基或炔基)。它们较好的含有1-6C(烷基)或2-6C(烯基或炔基)。同样定义杂烷基，杂烯基和杂炔基，但在残基骨架中可含有1-2个O，S或N杂原子，或它们的组合。
如在此所用的，“酰基”包括对烷基，烯基，炔基和相关含杂原子的-形式的定义，但通过羰基连接到另外的残基。
“芳族”部分指单环或稠含双环部分，如苯基或萘基；“杂芳族”也指单环或稠合双环体系，包含一个或多个选自O，S和N的杂原子。杂原子的包含物可以包括5-元环以及6-元环。因此，通常的芳族体系包括吡啶基，嘧啶基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并三唑基，异喹啉基，喹啉基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，噻唑基，噁唑基，咪唑基等。任何按照环系的电子分布具有芳族特性的单环或稠合双环体系包含在这种定义中。通常，环体系含有5-12个环原子。
同样，“芳烷基”和“杂烷基”指通过碳链连接到另一个残基上的芳族和杂芳族体系，包括取代的或未取代的，饱和或不饱和的碳链，通常有1-6C。这些碳链还可包含羰基，因此，它们能提供作为酰基部分的取代基。
当式(1)化合物含有一个或多个手性中心时，本发明包括光学纯形式，以及立体异构体或对映体的混合物。
至于化合物连接到L2的Ar原子和环α之间的部分，L1和L2是将取代基Ar与α环以较好在4.5-24范围，较好小于24，更好小于20，最好小于15的距离隔开的连接基。该距离是测定α环中心到连接有连接基L2的Ar原子的距离。一般但不限于，L1和L2具体是CO及其等排物(isostere)，随后能转化为肟，肟醚，肟酯，或缩酮，或任选被取代的等排物，或长链形式。L2具体可以是任选被不干扰的取代基取代的亚烷基或亚烯基，或L1或L2可以是或可以包含杂原子，如N，S或O。这样的取代基包括但不限于，选自下列的部分：烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，酰基，芳酰基，杂芳基，杂烷基，杂烯基，杂炔基，杂芳烷基，NH-芳酰基，芳基酰基，杂芳基酰基，卤素，OR，NR2，SR，SOR，SO2R，OCOR，NRCOR，NRCONR2，NRCOOR，OCONR2，RCO，COOR，烷基-OOR，SO3R，CONR2，SO2NR2，NRSO2NR2，CN，CF3，R3Si和NO2，其中，R各自独立地是H，烷基，烯基或芳基或其含杂原子的形式(heteroform)，其中，两个取代基可以连接形成羰基部分或所述羰基部分的肟，肟醚，肟酯或缩酮。
CO和CH2的等排物包括SO，SO2，或CHOH。优选CO和CH2。
A是环状部分，包括可任选被取代的芳基，杂芳基，脂环族和脂族杂环(cycloheteroaliphatic)。A可以是，例如环己基，哌嗪基，苯并咪唑基，吗啉基，吡啶基，嘧啶基，苯基，萘基等。A较好是取代的或未取代的芳基或杂芳基，更好是任选被取代的苯基。
A上的取代基各自独立地是烃残基(1-20C)，可含有0-5个选自O，S和N的杂原子，或是无机残基。优选的取代基选自下列的基团：烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，酰基，芳酰基，杂芳基，杂烷基，杂烯基，杂炔基，杂烷基芳基，NH-芳酰基，芳基酰基，杂芳基酰基，卤素，OR，NR2，SR，SOR，SO2R，OCOR，NRCOR，NRCONR2，NRCOOR，OCONR2，RCO，COOR，烷基-OOR，SO3R，CONR2，SO2NR2，NRSO2NR2，CN，CF3，R3Si和NO2，其中，R各自独立地是H，烷基，烯基或芳基或其含杂原子的形式，并且其中两个在相邻位置的任选取代基可连接形成一稠合的，任选被取代的芳族或非芳族，饱和或不饱和的3-8元环。更好的取代基包括卤素，烷基(1-4C)，更好是氟，氯和甲基。这些取代基可占据A环所有可占据的位置，较好是二取代，更好是单取代的。这些取代基可任选被类似于所列的那些基的取代基取代。当然，某些取代基，如卤素不会被进一步取代，如本领域技术人员已知的。
A上的两个取代基可连接形成一个稠合的任选被取代的芳族或非芳族，饱和或不饱和3-8元环。
在L1和L2间是下式的哌啶或哌嗪型部分：
Z1是N或CR5，其中R5是H或不干扰的取代基。l和k各自是0-2的整数，且l和k的和是0-3。不干扰的取代基R5包括但不限于：卤素，烷基，烷氧基，芳基，芳烷基，芳氧基，杂芳基，酰基，羧基或羟基。较好的，R5是H，烷基，OR，NR2，SR或卤素，其中R是H或烷基。此外，R5可与R4取代基连接形成任选被取代的非芳族饱和或不饱和烃基环，含有3-8个环原子和0-3个杂原子，如O，N和/或S。优选的例子包括其中Z1是CH或N的化合物，以及其中l和k为1的那些。
R4代表不干扰的取代基，如含0-5个选自O，S和N的杂原子的烃残基(1-20C)。较好的，R4是烷基，烷氧基，芳基，芳烷基，芳氧基，杂烷基，杂芳基，杂芳烷基，RCO，酰基，卤素，CN，OR，NRCOR，NR，其中，R是H，烷基(较好1-4C)，芳基，或其含杂原子的形式。各合适的取代基本身未被取代或被1-3个取代基取代。取代基较好独立选自：烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，酰基，芳酰基，杂芳基，杂烷基，杂烯基，杂炔基，杂烷基芳基，NH-芳酰基，卤素，OR，NR2，SR，SOR，SO2R，OCOR，NRCOR，NRCONR2，NRCOOR，OCONR2，RCO，COOR，烷基-OOR，SO3R，CONR2，SO2NR2，NRSO2NR2，CN，CF3，R3Si和NO2，其中，R各自独立地是H，烷基，烯基或芳基或其含杂原子的形式，其中相邻位置上的两个R4可连接形成一个稠合的，任选被取代的芳族或非芳族，饱和或不饱和3-8元环，或R4是＝O或肟，肟醚，肟酯或其缩酮。R4可在环上出现m次；m是0-4的整数。R4的较好例子包括：烷基(1-4C)，可为直链或支链的，尤其是可进一步取代的两个烷基取代基。R4最好包括在哌啶或哌嗪环的2和5或3和6位的两个甲基。取代的形式可以是手性的，并优选分离的对映体。
R3也代表不干扰的取代基。这样的取代基包括含0-2个选自O，S和/或N的杂原子的烃残基(1-6C)和无机残基。n是0-3的整数，较好是0或1。较好的，由R3代表的取代基独立地是卤素，烷基，杂烷基，OCOR，OR，NRCOR，SR或NR2，其中R是H，烷基，芳基，或其含杂原子的形式。更好R3取代基选自：烷基，烷氧基或卤素，最好是甲氧基，甲基和氯。最好，n为0，除了L1α环未被取代，或n是1，R3是卤素或烷氧基，较好是甲氧基。
R7的较好例子包括：H，任选被取代的烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，酰基，芳基酰基，芳酰基，杂芳基，杂烷基，杂烯基，杂炔基，杂芳烷基，杂芳酰基，或是SOR，SO2R，RCO，COOR，烷基-COR，SO3R，CONR2，SO2NR2，CN，CF3，NR2，OR，烷基-SR，烷基-SOR，烷基-SO2R，烷基-OCOR，烷基-COOR，烷基-CN，烷基-CONR2，或R3Si，其中R各自独立地是H，烷基，烯基或芳基或其含杂原子的形式。更好的，R7是氢，或是烷基(1-4C)，较好是甲基，或是酰基(1-4C)，或是COOR，其中R是H，烷基，烯基或芳基或其含杂原子的形式。R7较好也是取代的烷基，其中，优选的取代基是形成醚键，或含有亚磺酸或磺酸部分。其他较好的取代基包括：巯基取代的烷基取代基。其他较好的取代基包括CONR2，其中R按照上面定义。
较好的，标出的点线代表双键；但是，本发明范围还包括包含饱和β环的化合物。
R1的较好例子包括：氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，酰基，芳酰基，杂芳基，杂烷基，杂烯基，杂炔基，杂烷基芳基，NH-芳酰基，卤素，OR，NR2，SR，SOR，SO2R，OCOR，NRCOR，NRCONR2，NRCOOR，OCONR2，RCO，COOR，烷基-OOR，SO3R，CONR2，SO2NR2，NRSO2NR2，CN，CF3，R3Si和NO2，其中R各自独立地是H，烷基，烯基或芳基或其含杂原子的形式，两个R1可连接形成一个稠合的，任选被取代的芳族或非芳族，饱和或不饱和的3-8元环。最好，R1是H，烷基，如甲基，最好，标示的α环含有一个双键，且CR1是CH或C-烷基。R1的其他优选例子包括：H，烷基，酰基，芳基，芳烷基，杂烷基，杂芳基，卤素，OR，NR2，SR，NRCOR，烷基-OOR，RCO，COOR和CN，其中R各自独立地是H，烷基或芳基或其含杂原子的形式。
单一R1的特别优选的例子是-Wi-COXjY，其中Y是COR2或其等排物，R2是氢或不干扰的取代基，W和X各自是2-6的间隔基，i和j各自独立地是0或1。W和X各自是间隔基，并可以是，例如，任选被取代的烷基，烯基或炔基，i和j各自是0或1。较好的，W和X未被取代。较好的，j是0，使两个羰基彼此相邻。较好的，i是0，使最接近的CO与该环相邻。但是，最接近的CO与该环分开的化合物容易通过最初乙二醛取代的β环的选择性还原来制备。本发明最优选的实施方式中，标出的点线代表一个双键，其中在3-位的CR1是其中R1是WiCOXjY，较好是COCOR2，在2-位CR1是CH。
由R2代表的不干扰的取代基，当R2不是H时，是含有0-5个选自O，S和/或N杂原子的烃基残基(1-20C)，或是无机残基。较好的是，其中R2是H，或是直链或支链烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，杂烷基，杂芳基或杂芳烷基，各自任选被下列基团取代：卤素，烷基，杂烷基，SR，OR，NR2，OCOR，NRCOR，NRCONR2，NRSO2R，NRSO2NR2，OCONR2，CONR2或R3Si，其中R各自独立地是H，烷基，烯基或芳基或其含杂原子形式，或其中R2是OR，NR2，SR，NRCONR2，OCONR2或NRSO2NR2，其中R各自独立地是H，烷基，烯基或芳基或其含杂原子形式，并且其中连接在同一原子上的两个R可形成一个3-8元环，且所述环可进一步被下列基团取代：烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，杂烷基，杂芳基，杂芳烷基，各自可任选被取代，或被卤素，SR，OR，NR2，OCOR，NRCOR，NRCONR2，NRSO2R，NRSO2NR2，OCONR2或R3Si取代，其中R各自独立地是H，烷基，烯基或芳基或其含杂原子形式，其中连接在同一原子上的两个R可形成一个3-8元环，可如上所述任选被取代。
R2的其他较好例子是H，杂芳烷基，-NR2，杂芳基，-COOR，-NHRNR2，杂芳基-COOR，杂芳氧基，-OR，杂芳基-NR2，-NROR和烷基。R2最好是异丙基哌嗪基，甲基哌嗪基，二甲胺，哌嗪基，羧酸异丁酯，氧代羰基乙基(oxycarbonylethyl)，苯并咪唑基，氨基乙基二甲胺，羧酸异丁酯哌嗪基，氧代哌嗪基(oxypiperazinyl)，乙基羧酸酯哌嗪基，甲氧基，乙氧基，羟基，甲基，胺，氨基乙基吡咯烷基，氨基丙二醇，哌啶基，吡咯烷基-哌啶基或甲基哌啶基，列出的各环可任选被取代。
由Y代表的COR2的等排物按下面定义。
等排物具有不同的亲脂性，并能增强代谢稳定性。因此，Y可被表1中的等排物取代。
表1-酸等排物
因此，等排物包括四唑，1，2，3-三唑，1，2，4-三唑和咪唑。
式(1)化合物可以其药学上可接受的酸加成盐形式得到，包括无机酸如盐酸，硫酸，氢溴酸或磷酸的盐，或有机酸如乙酸，酒石酸，琥珀酸，苯甲酸，水杨酸等的盐。如果羧基部分存在于式(1)化合物中，则该化合物也可以和药学上可接受的阳离子的盐得到。
本发明化合物的合成
本发明化合物可采用本领域已知方法合成。下面的反应过程是作为例子说明的：
过程1
2，6-二氟吡啶通过用碱如二异丙基氨基锂于-78℃在THF中处理，然后通入干CO2气流转变为羧酸
A。羧酸
A通过标准偶联剂如TBTU或EDCI和适当取代的胺处理转变为酰胺
B。
B溶解在醇类溶剂如乙醇，甲醇或异丙醇，其间氨气通过该溶液。溶液密封并加热，直到完全转变为
C。在要求的醇溶剂中用K-OtBu处理
C获得化合物
D。在DMF中加热
D与碘和高碘酸钠形成
E。将乙酰氯加到
E在THF和吡啶的溶液中，得到
F。
F通过用三甲基甲硅烷基乙炔在Pd(PPh3)2Cl2，CuI和胺碱的存在下处理，引入三甲基甲硅烷基乙炔基。环化成
H可通过回流
G和氟化四丁铵溶液来完成。此时，
H通过用一种碱如NaH，KOH或LiHMDS处理，随后加入合适的亲电子试剂进行官能化，得到
I。然后，
I用草酰氯在DCM，DCE或氯仿中处理。然后在形成的中间体中加入需要的亲核试剂，得到
K。
H以同样方式转变为
J。
过程2
吲哚氮可用N-胺化试剂，如2002-7-11提交的美国专利临时申请60/395,693，标题“用于N-胺化的改进的试剂”和Tetrahedron Lett.，vol.23，No.37，3835-3836页1982进行胺化，这些文献引证包括于此，化合物A与N-胺化反应剂反应，形成吲哚N-取代的化合物
B。
N-胺化试剂的例子是RONH2，其中R是被合适的吸电子基团如单或二-硝基取代的芳基；二芳基氧膦基；或取代的磺酰基。例子包括但不限于(Ar)ONH2，(Ar2PO)ONH2，和(ROSO2)ONH2。
过程3
过程3是另一种制备6-烷氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酰胺的方法。
A在DMF中与碘和高碘酸钠加热制得
B。
B与三甲基甲硅烷基乙炔在Pd(PPh3)2Cl2，CuI和一种胺碱存在下偶联，制得C。将乙酰氯加入到
C在THF和吡啶的溶液中，制得
D。通过在THF中的氟化四丁铵存在下回流加热
D进行环化，产生
E。
E通过用合适碱的水溶液处理转变为其相应的羧酸。
F与取代的胺在标准条件下用如TBTU或EDCI的试剂进行偶联，形成化合物如
G。
过程4
各种6-氨基-2-烷氧基-烟酸酯可由2，6-二氯烟酸制备，2，6-二氯烟酸在合适的醇中与催化量的酸，如盐酸或硫酸加热，首先转变为酯
A。通过用醇钠在二氯甲烷中处理
A制得化合物
B。通过在一种胺碱存在下在极性非质子溶剂如N-甲基吡咯烷酮中加热
B和4-甲氧基苄胺，获得化合物
C。
C通过在热的TFA中加热直到完全脱保护，转变为
D。
过程5
另一种方法涉及用二苄胺和胺碱在N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrrolidinone)中于升温下处理2，6-二氯-3-三氟甲基吡啶，形成化合物
A。
A和合适的醇钠在DMF中加热，制得化合物
B。二苯基保护基可通过用碳上的氢氧化钯在氢压下处理化合物
B在湿甲醇中的溶液脱保护，得到
C。通过在甲醇钠存在下在甲醇中加热
C，转变为
D。通过用稀盐酸在合适醇的溶剂中处理
D，获得酯
E。
p38α激酶抑制试验
下面描述的每一种试验方法中，TNF-α的产生与p38-α激酶活性相关。
A.对p38激酶抑制的人全血试验
从健康男性志愿者静脉采集血至肝素化的注射器，在采集后2小时内使用。供试化合物溶解在100％DMSO，将1μl药物浓度在0-1mM的试样分配到24-孔微量滴定板(Nunclon Delta SI，Applied Scientific，So.San Francisco，CA)，每一浓度4个孔。全血以1ml/孔的量加入，混合物在5％CO2和37℃的增湿气氛下连续振荡保温15分钟(Titer Plate Shaker，Lab-Line Instruments，Inc.，MelrosePark，IL)。全血培养时或不经稀释或用RPMI 1640(Gibco 31800+NaHCO3，LifeTechnologies，Rockville，MD和Scios，Inc.，Sunnyvale，CA)稀释至最终稀释度1∶10。在保温结束时，每个孔中加入10μl LPS(E.coli 0111：B4，Sigma ChemicalCo.，St.Louis，MO)，使未稀释的全血或1∶10稀释度的全血中的最终浓度分别为1或0.1μg/ml。再保温2小时。将微量滴定板置于冰浴中停止反应，在4℃以3000rpm离心10分钟收集血浆或无细胞的悬浮液。血浆样品在-80℃下储存，直到用ELISA测定TNF-α量，根据由Quantikine Human TNF-αassay kit(R&DSystems，Minneapolis，MN)提供说明进行。
IC50值可用与对照组相比引起50％下降的抑制剂浓度进行计算。
B.对p38激酶抑制的富集单核细胞试验
富集单核细胞试验，下面提出其方案，开始时yong低温储存的人外周血单核细胞(HPBMCs)(Clonetics Corp.)，将其漂洗并再悬浮于细胞生长培养基的温热混合物中。然后计数再悬浮的细胞并以1×106细胞/孔接种在24-孔微量滴定板上。然后，将微量滴定板放在培养箱中1小时，使各孔中的细胞沉降。
细胞沉降后，吸出培养基，并在微量滴定板的各孔中加入新的培养基，含有100μg/ml细胞因子刺激因子脂多糖(LPS)和供试的化合物。因此，每个孔都含有HPBMCs，LPS和供试化合物。然后细胞保温2小时，并使用Enzyme LinkedImmunoassay(ELISA)测定细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)。用于检测TNF-α量的一种ELISA可从R&D Systems购得。然后，在各孔中由HPBMCs产生的TNF-α量与对照孔比较，以确定该化合物是否作为细胞因子生成的抑制剂起作用。
在HPBMCs中LPS诱导的细胞因子合成
深低温保藏的HPBMC(cat#CC-2702 Clonetics Corp)
LGM-3培养基(cat#CC-3212 Clonetics Corp)
LPS原液10μg/ml(Cat.No.L 2630血清型0111：B4 Sigma)
人TNF-αELISA(R&D Systems)
DNase I(10mg/ml原液)
制备细胞。
LGM-3培养基加热至37℃。
5μl DNase I原液加入到10ml培养基中。
细胞迅速解冻并分散到上述培养基中。
于RT离心200xg x10分钟。
在10ml无菌PBS中形成小球。
于RT离心200xg x10分钟。
小球再悬浮在10ml LGM-3中，然后用LGM-3稀释至50ml。
进行细胞计数。
调节至1xE06细胞/孔。
以1ml/孔在24孔板上接种。
将板置于培养箱，使板沉降1小时。
制备保温培养基。
LGM-3，含100ng/ml LPS(如50ml培养基加0.5ml LPS原液)
等分为每份2ml并加入1000X抑制剂稀释液。
保温
当细胞已沉降时，吸出培养基并用1ml相关保温培养基覆盖。将板放回培养箱2小时或24小时。保温后将上清液移至标记的试管中，或立刻进行TNF(或其他)ELISA，或冷冻，用于后面试验。
IC50值可用与对照组相比引起50％下降的抑制剂浓度进行计算。
给药和应用
本发明化合物在其他适应症的治疗与炎症有关的病症有用。因此，式(1)化合物或其药学上可接受的盐可用于制备预防或治疗哺乳动物包括人的特征为细胞因子过量产生和/或不适当或不加控制的细胞因子活性的病症的药物。
本发明化合物抑制细胞因子如TNF，IL-1，IL-6和IL-8的产生，细胞因子是许多不同疾病状态和综合征的重要致炎症成分。因此，这些细胞因子的抑制有利于控制和减轻许多疾病。在此所示的本发明化合物能抑制MAP激酶家族的一个成员，它分别被称呼为p38MAPK(或p38)，CSBP或SAPK-2。已显示这种蛋白质的活化伴随着对例如脂多糖或细胞因子如TNF和IL-1处理引起的应激的应答的疾病恶化。因此，抑制p38活性预示药物治疗如下列疾病时提供有益作用的能力，如阿耳茨海默病，冠状动脉病，充血性心力衰竭，心肌病，心肌炎，脉管炎，再狭窄(如发生于冠状血管成形术后)，动脉粥样硬化，IBD，类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎和其他关节炎病症，多发性硬化，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，慢性肺炎症性疾病，囊性纤维变性，矽肺，肺肉瘤，败血症，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰阴性败血症，中毒性休克综合征，以局部缺血和再灌注损伤为特征的心脑衰竭(中风)，外科手术，如移植手术和移植物排异，心肺动脉分流手术，冠状动脉搭桥移植，CNS损伤，包括开放性和闭合性头部创伤，炎性眼病如结膜炎和葡萄膜炎，急性肾衰竭，肾小球性肾炎，炎症性肠病，如Crohn病或溃疡性结肠炎，移植物抗宿主病，骨折愈合，骨吸收性疾病，如骨质疏松，软组织损伤，II型糖尿病，pyresis，牛皮癣，恶病质，病毒性疾病如由HIV，CMV和疱疹引起的那些，以及脑型疟。
最近几年来，已显示p38包括一组MAP激酶组，称为p38-α，p38-β，p38-γ和p38-δ。Jiang，Y.等在J Biol Chem(1996)271：17920-17926报道了p38-β为与p38-α密切相关的372个氨基酸的蛋白质。比较p38-α与p38-β的活性，作者指出，尽管两者都由致炎症细胞因子和环境应激活化，但是p38-β优先被MAP激酶激酶-6(MKK6)活化并优先活化转录因子2，因此，提出这些形式可能与不同的作用机理相关。
Kumar，S.等在Biochem Biophys Res Comm(1997)235：533-538和Stein，B.等在J Biol Chem(1997)272：19509-19517报道p38-β的第二种同种型，p38-β2，它含有364个氨基酸，与p38-α有73％的同一性。所有这些报道表明，p38-β由致炎症细胞因子和环境应激激活，尽管报道的第二种p38-β同种型，p38-β2，与p38-α更普遍的组织表达相比，表现出优先表达在CNS，心脏和骨骼肌中。而且，观察到活化的转录因子-2(ATF-2)较之p38-α，是p38-β2的更好的底物，因此提出与这些形式相关可能有不同的作用机理。后两个报道已对p38-β1的生理作用提出疑问，因为在人组织中未发现p38-β1，并且对p38-α的底物未显示明显的激酶活性。
Li，Z.等在Biochem Biophys Res Comm(1996)228：334-340报道了p38-γ的鉴定，Wang，X.等在J Biol Chem(1997)272：23668-23674和Kumar，S.等在Biochem Biophys Res Comm(1997)235：533-538报道了p38-δ的鉴定。数据表明，这两种p38的同种型(γ和6)，根据其组织表达型式，底物利用，对直接和间接的刺激应答以及对激酶抑制剂的敏感性，代表了MAPK家族的独特的亚组。
本发明有用的化合物以及相关化合物的给药方式和制剂取决于病症特性，病症的严重程度，治疗的具体对象，以及药师的判断；制剂取决于给药方式。本发明化合物是小分子，因此通常可将化合物与合适的药物赋形剂混合制成的片剂、胶囊、糖浆等口服。口服用的合适制剂还包含少量组分，如缓冲剂，矫味剂等。通常，制剂中活性成分量在制剂总量的5-95％范围，但可根据载体在宽范围内变化。合适的载体包括蔗糖，果胶，硬脂酸镁，乳糖，花生油，橄榄油，水等。
本发明的有用化合物还可以通过栓剂或其他透粘膜赋形剂给予。通常，这样的制剂包含能使化合物通过粘膜的赋形剂如药学上可接受的去污剂。
化合物还可以局部给予治疗局部病症如牛皮癣，或制成穿透皮肤的制剂。这些制剂包括洗剂，霜剂，软膏等，可通过已知方法配制。
化合物还可以通过注射给予，包括静脉注射，肌内注射，皮下注射或腹腔内注射。这类用途的制剂通常是在等渗赋形剂中的液体制剂，如Hank溶液或Ringer溶液。
另一些制剂包括鼻喷雾剂，脂质体制剂(liposomal formulations)，缓释制剂等，如本领域已知的。
可以使用任何合适的制剂。在
Remington’s Pharmaceutical Sciences，latestedition，Mack Publishing Company，Easton，PA.概述了本领域已知的制剂。参考该手册是本领域的常规方法。
本发明化合物的剂量取决于许多因素，剂量依据患者而不同。但是，认为日口服剂量一般为0.001-100mg/kg总体重，较好是0.01-50mg/kg，更好约0.01-10mg/kg。但是，剂量方案可根据治疗的病症以及医师的判断进行调整。
应注意，式(1)化合物可以单个活性组分或式(1)化合物的一些实施方式的混合物给予。此外，p38激酶的抑制剂可用作单一的治疗药剂或与其他治疗药剂组合。能与这些化合物组合的有用药物包括天然或合成的皮质类固醇，特别是泼尼松和其衍生物，靶向免疫细胞系统的单克隆抗体，靶向免疫或非免疫细胞因子的抗体或可溶性受体或受体融合蛋白，以及细胞分裂，蛋白质合成或mRNA转录或翻译的小分子抑制剂，或免疫细胞分化或活化的抑制剂。
如上面所示，尽管本发明化合物可用于人，它们也可以在治疗动物对象中用于兽医用途。
下面的实施例用于说明本发明，但不构成对本发明的限制，并说明上述反应过程的应用。
实施例1
制备1-{5-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-羰基]-6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-2-吡咯烷-1-基-乙-1，2-二酮
步骤A
2，6-二氟吡啶-3-羧酸(1)采用Rewcastle，G.W.等，J.Med.Chem.(1996)39：1823-1835所述方法制备。
步骤B
2，6-二氟吡啶-3-羧酸(13.14g)悬浮于二氯甲烷(200mL)中，冷却至0℃。氮气氛下，在该悬浮液中滴加亚硫酰氯(30.14mL，413.2mmol)。除去冰浴，混合物回流3小时。真空下除去溶剂。产物吸收在二氯甲烷(200mL)中，在冰浴中搅拌，加入4-氟苄基哌啶盐酸盐(20.93g，91mmol)，随后滴加DIPEA(28.7ml，165.3mmol)。将其从冰浴中取出，在RT下再搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，分离有机层。水层再用二氯甲烷(100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，蒸发。残余物在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯-己烷洗脱(20-50％乙酸乙酯，梯度)，制得23.58g需要的产物。LCMS：335，M+1
步骤C
在一密封试管中，将(2，6-二氟-吡啶-3-基)-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-甲酮(23.58g)溶解在甲醇(120mL)中。在干冰-丙酮浴中冷却，在溶液中通入氨气流约5分钟，之后密封反应器。混合物在60℃油浴中加热20小时。真空下除去溶剂，残余物溶解于二氯甲烷并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。残余物在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯-己烷洗脱(50-70％乙酸乙酯，梯度)。第二主要部分含有需要的异构体(5.98g，25％)。LCMS：332，M+1
步骤D
(6-氨基-2-氟-吡啶-3-基)-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-甲酮(5.86g，17.7mmol)溶解在甲醇(60mL)中。加入叔丁醇钾(9.9g，85.5mmol)，混合物回流6小时。减压除去甲醇，残余物用乙酸乙酯从水中萃取。用硫酸钠干燥后，进行蒸发，残余物在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯-己烷(50-70％，梯度)作为洗脱剂，制得5.46g(90％)需要的产物。LCMS：344，M+1
步骤E
(6-氨基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-甲酮(5.44g，15.86mmol)溶解在无水DMF(70mL)中。加入碘(3.23g，12.70mmol，0.8eq.)，随后加入高碘酸钠(1.36g，6.34mmol，0.4eq.)。混合物于50℃在氮气中搅拌下加热4.5小时。然后，将其倒入水中并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的萃取液用稀硫代硫酸钠溶液洗涤，除去过量的碘。乙酸乙酯萃取液用硫酸钠干燥，蒸发。残余物在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯-己烷洗脱(20-40％乙酸乙酯，梯度)，制得6.46g(86.8％)需要的产物。LCMS：470，M+1
步骤F
(6-氨基-5-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-甲酮(6.46g，13.8mmol)溶解在无水THF(100mL)中。加入吡啶(1.7mL，20.7mmol)，混合物在冰浴中冷却。在氮气中，向该混合物滴加无水THF(10mL)中的乙酰氯(1.3ml，18mmol)。添加后，除去冰浴并在RT下再搅拌20小时。减压除去溶剂，残余物吸收在水中并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥，蒸发。残余物在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯-己烷(40-70％乙酸乙酯，梯度)洗脱，制得4.91g(69.6％)需要的产物。LCMS：511。
步骤G
N-{5-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-羰基]-3-碘-6-甲氧基-吡啶-2-基}-乙酰胺(4.9g，9.59mmol)溶解在无水二氯甲烷(100mL)中并加入TEA(1.6mL，11.51mmol)。混合物在冰浴中冷却，加入Pd(PPh3)2Cl2(35mg，0.05mmol)和CuI(19mg，0.10mmol)。然后，在搅拌的混合物中滴加三甲基甲硅烷基乙炔(1.49mL，10.55mmol)。反应混合物从冰浴中取出，于RT再搅拌20小时。过滤反应混合物，除去固体，滤液蒸发至干。残余物在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯-己烷(20-50％乙酸乙酯，梯度)洗脱，制得4.24g(92％)需要的化合物。LCMS：481。
步骤H
N-{5-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-羰基]-6-甲氧基-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-2-基}-乙酰胺(4.24g，8.8mmol)溶解于无水THF(50mL)。加入氟化四丁铵(1M THF中的溶液，17.6mL，17.6mmol)，混合物在搅拌下回流3小时。减压除去溶剂，使残余物吸收在水中，用二氯甲烷(3×75mL)萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥，蒸发。残余物在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯-己烷(20-50％乙酸乙酯，梯度)洗脱，制得2.7g需要的产物。LCMS：368，M+1
步骤I
[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-(6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲酮(368mg，1mmol)溶解在无水二氯甲烷(5mL)中。在冰浴中冷却，加入草酰氯(4.5mL，2M在二氯甲烷中的溶液)。混合物在0℃搅拌1小时，在室温再搅拌4小时。混合物蒸发至干，再溶解在二氯甲烷中，并用吡咯烷(3mmol)处理。搅拌30分钟后，加入水，产物用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥。溶剂蒸发后，产物通过使用氯仿-甲醇(0-3％甲醇)的径向色谱纯化，制得340mg需要的产物。LCMS：493，M+1。
实施例2
制备2-{5-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-羰基]-6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺
采用和实施例1所述的相同方法进行制备，步骤I使用[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-(6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲酮，并用二甲胺代替吡咯烷。LCMS：467，M+1。
实施例3
制备2-{5-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-羰基]-6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-2-氧代-乙酰胺
采用和实施例1所述的相同方法进行制备，步骤I使用[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-(6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲酮，并用甲胺代替吡咯烷。LCMS：453，M+1。
实施例4
制备1-{5-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-羰基]-6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙-1，2-二酮
采用和实施例1所述的相同方法进行制备，步骤I使用[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-(6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲酮和用3-羟基吡咯烷代替吡咯烷。LCMS：509，M+1。
实施例5
制备2-{5-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-羰基]-6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-N-(2-羟基-乙基)-2-氧代-乙酰胺
采用和实施例1所述的相同方法进行制备，步骤I使用[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-(6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲酮和用乙醇胺代替吡咯烷。LCMS：483，M+1。
实施例6
制备N-乙基-2-{5-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-羰基]-6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-N-甲基-2-氧代-乙酰胺
采用和实施例1所述的相同方法进行制备，步骤I使用[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-(6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲酮和用甲基乙胺代替吡咯烷。LCMS：481，M+1。
实施例7
制备2-{5-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-羰基]-6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-2-氧代-N-吡咯烷-1-基-乙酰胺
此化合物按照实施例1的步骤制备，步骤I使用吡咯烷-1-基胺代替吡咯烷。M+H+(508)。
实施例8
制备2-(514-(4-氟-苄基)-哌啶-1-羰基)-6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-2-氧代-乙酰胺
按照实施例1的步骤制备，步骤I使用氨代替吡咯烷。M+H+(439)。
实施例9
制备N-乙基-2-{5-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-羰基]-6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-2-氧代-乙酰胺
按照实施例1的步骤制备，步骤I使用乙胺代替吡咯烷。M+H+(467)。
实施例10
制备1-{5-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-羰基]-6-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-2-吡咯烷-1-基-乙-1，2-二酮
步骤A
于0℃，向[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-(6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲酮(100mg，0.27mmol)和磨细的KOH(76mg，1.36mmol)在无水丙酮(15mL)中的溶液加入碘甲烷(96mg，0.675mmol)。反应混合物缓慢加热至RT并搅拌过夜。除去溶剂，残余物用水处理并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用EtOAc∶己烷(1∶1)洗脱，制得需要的产物100mg(98％产率)，为白色固体。M+H+(382)。
步骤B
于RT，向[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲酮(100mg，0.26mmol)在无水CH2Cl2(15mL)中的溶液加入草酰氯(0.52mL，1.05mmol，2M在CH2Cl2中)。反应混合物搅拌4小时。反应混合物减压下浓缩。残余物真空干燥1小时，溶解于CH2Cl2(15mL)。将过量吡咯烷(74mg，1.04mmol)加入反应混合物。搅拌1小时后，反应混合物用水处理。分离有机层并用盐水洗涤，干燥和浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用CH2Cl2∶MeOH(95∶5)洗脱，制得需要的产物(70mg)，产率为53％，为白色固体。M+H+(507)。
实施例11
其他化合物
按照类似于实施例10的方法合成下列化合物。
实施例12
制备1-{5-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-羰基]-6-甲氧基-1-甲氧基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-2-吡咯烷-1-基-乙-1，2-二酮
步骤A
于0℃向[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-(6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲酮(150mg，0.41mmol)和磨细的KOH(114mg，2mmol)在无水丙酮(15mL)中的溶液加入MOM氯化物(82mg，1mmol)。反应混合物缓慢温热至RT并搅拌过夜。除去溶剂，残余物用水处理，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用EtOAc∶己烷(1∶1)洗脱，制得需要的产物130mg(77％产率)，为白色固体。M+H+(411)。
步骤B
此化合物按照实施例10，步骤B制备。M+H+(537)。
实施例13其他化合物
按照类似于实施例12的方法合成下列化合物。
实施例14
制备1-{1-氨基-5-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-羰基]-6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-2-吡咯烷-1-基-乙-1，2-二酮
向1-{5-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-羰基]-6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-2-吡咯烷-1-基-乙-1，2-二酮(76mg，0.154mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入2，5-二硝基苯基羟胺(40mg，0.2mmol)和K2CO3(43mg，0.308mmol)。
反应混合物于RT搅拌6小时，然后用水(20mL)处理。形成的混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用CH2Cl2中的2％MeOH洗脱，制得57mg(73％)需要的产物，为白色固体。M+H+(508)。
实施例15其他化合物
按照类似于实施例14的方法合成下列化合物。
实施例16
制备1-{5-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-羰基]-6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-2-吡咯烷-1-基-乙-1，2-二酮
步骤A
向2，6-二氟吡啶-3-羧酸(4.16g，26.2mmol)和4-氟苄基-2S，5R-二甲基哌嗪(4.8g，21.8mmol)在二甲基甲酰胺中的溶液加入TBTU(10.5g，32.7mmol)，随后加入三乙胺(9mL，65.4mmol)。反应混合物在RT搅拌过夜，然后倒入冰水。过滤形成的沉淀并溶解于二氯甲烷。在该溶液中加入两勺硅胶。混合物减压下浓缩。将干残余物进样到硅胶上，用EtOAc∶己烷(4∶6)洗脱，制得4g(42％)需要的产物，为白色固体。M+H+(364)。
步骤B
在Parr加压反应器中，于-78℃，使氨气(2mL)冷凝并加到(2，6-二氟-吡啶-3-基)-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-甲酮(2g，8.26mmol)在甲醇(20mL)中的冷溶液。立刻密封该反应器，并温热至RT。反应混合物于60℃加热过夜，并冷却至-78℃。打开反应器，然后浓缩反应混合物。残余物通过硅胶色谱纯化，用EtOAc∶己烷(1∶1)洗脱，然后用EtOAc∶己烷(4∶1)洗脱，得750mg(25％)不需要的区域异构体(regioisomer)，随后得800mg(27％)需要的产物，为白色固体。M+H+(361)。
步骤C
于RT，将叔丁醇钾(2.5g，22.2mmol)加入到(6-氨基-2-氟-吡啶-3-基)-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-甲酮(1.6g，4.44mmol)在无水甲醇(10mL)中的溶液。反应混合物回流过夜然后浓缩。残余物用水处理，形成的混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥和浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用EtOAc∶己烷(2∶1)洗脱，制得1.3g(79％)需要的产物，为白色泡沫体。M+H+(361)。
步骤D
方法1：向(6-氨基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-甲酮(800mg，2.15mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液加入碘(557mg，2.15mmol)和高碘酸钠(238mg，1.11mmol)。反应混合物加热至50℃过夜。反应混合物倒入冰水，加入硫代硫酸钠(10％)，以分解过量的碘。过滤形成的沉淀。粗产物通过硅胶(经Et3N预处理)色谱纯化，用EtOAc∶己烷(1∶2)洗脱，制得522mg(52％)需要的产物，为白色泡沫体。M+H+(499)。
方法2：于RT，将二氯碘酸苄基三甲铵(1.46g，4.2mmol)加入到(6-氨基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-甲酮(1.2g，3.2mmol)和碳酸钙(1.1g，11mmol)在无水二氯甲烷(25mL)中的溶液。反应混合物搅拌过夜。有机层用水和10％硫代硫酸钠洗涤，干燥和浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用EtOAc∶己烷(1∶2)洗脱，制得910mg(57％)需要的产物，为白色泡沫体。M+H+(499)。
步骤E
于RT，将乙酰氯(48mg，0.62mmol)加入(6-氨基-5-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-甲酮(235mg，0.47mmol)和吡啶(0.057mL，0.7mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。反应混合物于RT搅拌过夜，然后用水处理。分离有机层，干燥和浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用EtOAc∶己烷(1∶1)洗脱，制得150mg(59％)需要的产物，为无色油。M+H+(541)。
步骤F
于0℃，向N-{5-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-羰基]-3-碘-6-甲氧基-吡啶-2-基}-乙酰胺(100mg，0.185mmol)，二氯化双(三苯基膦)钯(65mg，0.09mmol)，碘化亚铜(2mg，0.01mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液滴加三甲基甲硅烷基乙炔(18mg，0.185mmol)。反应混合物于RT搅拌过夜，通过硅藻土短柱过滤并浓缩。残余物用乙酸乙酯吸收，用水和盐水洗涤，干燥和浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用EtOAc∶己烷(1∶1)洗脱，制得90mg(96％)需要的产物。M+H+(511)。
步骤G
N-{5-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-羰基]-6-甲氧基-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-乙酰胺(350mg，0.686mmol)和氟化四丁铵(1.37mL，1.37mmol，1.0M在THF中)在无水THF中的混合物加热回流4小时。反应混合物浓缩，残余物吸收于乙酸乙酯。有机层用水，盐水洗涤，干燥和浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用EtOAc∶己烷(4∶6)洗脱，制得170mg(63％)需要的产物，为无色油。M+H+(397)。
步骤H
于RT，向[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-(6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲酮(170mg，0.43mmol)在无水CH2Cl2(15mL)中的溶液加入草酰氯(0.86mL，1.72mmol，2M在CH2Cl2中)。反应混合物搅拌过夜。反应混合物减压下浓缩。残余物真空干燥1小时并溶解在CH2Cl2中。将过量吡咯烷(122mg，1.72mmol)加入反应混合物。搅拌1小时，反应混合物用水处理。分离有机层并用盐水洗涤，干燥和浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用CH2Cl2∶MeOH(95∶5)洗脱，制得需要的产物(150mg)，产率67％，为白色固体。M+H+(521)。
实施例17
制备2-{5-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-羰基]-6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-2-氧代-乙酰胺
按照实施例16的步骤制备，步骤H使用氨代替吡咯烷。M+H+(468)。
实施例18
制备2-{5-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-羰基]-6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-N-甲基-2-氧代-乙酰胺
按照实施例16的步骤制备，步骤H使用甲胺代替吡咯烷。M+H+(482)
实施例19
制备2-{5-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-羰基]-6-乙氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-N-甲基-2-氧代-乙酰胺。
类似于实施例26(下面)进行制备，然而，在步骤E使用乙醇钠代替甲醇钠，并在步骤M中以4-氟苄基-2S，5R-二甲基哌嗪代替1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-甲基-哌嗪。M+H+(496)
实施例20
制备2-{5-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-羰基]-6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺
按照实施例16的步骤制备，步骤H使用二甲胺代替吡咯烷。M+H+(496)。
实施例21
制备N-乙基-2-{5-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-羰基]-6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-2-氧代-乙酰胺
按照实施例16的步骤制备，步骤H使用甲基乙胺代替吡咯烷。M+H+(510)。
实施例22
制备1-{5-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-羰基]-6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙-1，2-二酮
按照实施例16的步骤制备，步骤H使用3-羟基吡咯烷代替吡咯烷。M+H+(538)。
实施例23
其他化合物
按照类似于实施例10的方法合成下列化合物。
实施例24
其他化合物
按照类似于实施例12的方法合成下列化合物。
实施例25
其他化合物
按照类似于实施例14的方法合成下列化合物。
使用合成过程1的替代方法，如过程3-5所述，提供实施例26-30。
实施例26
制备2-(5-{4-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-2R-甲基-哌嗪-1-羰基}-6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-2-氧代-乙酰胺
步骤A
于0℃，将4-氟-α-甲基苄醇(7g，6.3ml，50mmol)加入50mL 48％HBr水溶液中。溶液于RT搅拌3小时，此时，用己烷萃取。干燥和浓缩后，获得10g无色油。M+H+(203)。
步骤B
向6.4g 1-(4-氟苯基)-乙基溴在100mL DMF中的溶液加入哌嗪。混合物然后于室温搅拌过夜。将溶液蒸发，残余物然后经少量硅胶上过滤，用乙酸乙酯和甲醇洗涤。采用快速色谱进行纯化，CHCl3/MeOH/Et3N＝90/8/2(或AcOEt/MeOH＝90/10)。获得6.2g(90％)纯化合物(两种非对映体不可分离的混合物)。M+H+(223)。
步骤C
非对映体分离
向两种非对映体(1g，4.5mmol)在甲醇(2.5mL)中的混合物加入L-酒石酸(1.4g，9mmol)在甲醇(4.2mL)中的溶液。将混合物保持在0℃30小时进行结晶。过滤形成的物质，然后在母液中加入15％NaOH。用乙酸乙酯萃取游离碱。浓缩时，形成的无色油在己烷中重结晶两次或三次，直到达到需要的纯度(由质子NMR测定)。M+H+(223)。
步骤D
向2，6-二氯烟酸(30g，0.16mol)在150mL甲醇中的溶液加入3mL浓H2SO4，混合物回流12小时。甲醇蒸发后，残余物溶解在乙酸乙酯中，用水，10％碳酸钠溶液，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，制得需要的产物(29.0g，87％)，为白色固体。
步骤E
于0℃，向2，6-二氯-烟酸甲基酯(20.0g，0.1mol)的二氯甲烷(80ml)溶液缓慢加入NaOMe(8.1g，0.15mol)并于0℃搅拌3小时。反应混合物用水稀释，有机层用硫酸钠干燥，蒸发，制得油状产物，慢慢固化成白色固体(14.0g，70％)。
步骤F
向6-氯-2-甲氧基-烟酸甲基酯(18.50g，0.092mol)在50mL NMP中的溶液加入p-甲氧基苄胺(19.0g，0.14mol)和三乙胺(10.0g，0.1mol)。混合物加热至70℃4小时，冷却并用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，制得油状物，用乙酸乙酯/己烷混合物(1∶1)沉淀。将沉淀过滤并干燥，制得15g(60％)目标化合物。
步骤G
向2-甲氧基-6-(4-甲氧基-苄基氨基)-烟酸甲基酯加入TFA(50mL)，混合物温热至40℃4小时。蒸发除去大部分TFA，残余物悬浮在乙酸乙酯/20％碳酸钾中，通过硅藻土垫过滤。分离有机层，用硫酸钠干燥，蒸发，得到5.4g(65％)产物，为白色固体。
步骤H
6-氨基-2-甲氧基-烟酸甲基酯(20g，109.89mmol)溶解在DMF(100mL)中，加入碘(22.4g，88mmol)和NaIO4(9.42g，44mmol)。混合物在氮气氛下于50℃搅拌5小时。混合物倒入水中，产物用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫代硫酸钠水溶液脱色。再用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。过滤收集沉淀产物。母液进一步浓缩，提供另一份产物，得22.25g需要的产物。LCMS：309。
步骤I
6-氨基-5-碘-2-甲氧基-烟酸甲基酯(19.04g，61.82mmol)溶解在二氯甲烷(190mL)中，加入三乙胺(13mL，93mmol)，Pd(PPh)2Cl2(220mg，0.31mmol)和CuI(411mg，2.16mmol)。混合物在冰浴中冷却并滴加三甲基甲硅烷基乙炔(9.61mL，68mmol)。混合物在冰上再搅拌30分钟，之后，除去冰浴和继续再搅拌5小时。过滤除去固体，蒸发至干。产物在二氧化硅柱上纯化，用乙酸乙酯-己烷(0-20％乙酸乙酯，梯度)洗脱，制得15.69g需要的产物。LCMS：279。
步骤J
6-氨基-2-甲氧基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基烟酸甲基酯(24.63g，88.6mmol)溶解在二氯甲烷(250mL)中，加入吡啶(14.3mL，177.2mmol)。混合物在冰浴中冷却，滴加乙酰氯(7.56mL，106.32mmol)。1小时后，除去冰浴并在氮气下继续搅拌20小时。反应混合物用水洗涤，干燥，蒸发。残余物在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯-己烷洗脱(0至30％乙酸乙酯，梯度)，制得23.42g需要的产物。LCMS：321。
步骤K
6-乙酰氨基-2-甲氧基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-烟酸甲基酯(18g，56.25mmol)溶解在无水THF(50mL)中，加入TBAF(1M THF中的溶液，225mL，225mmol)，混合物回流20小时。除去挥发物，残余物用二氯甲烷从水中萃取。萃取液用硫酸钠干燥，浓缩并在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯-己烷(0-25％乙酸乙酯，梯度)洗脱，制得10.0g需要的产物。LCMS：207。
步骤L
6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲基酯(2.06g，10mmol)溶解在甲醇(50mL)中，加入10％NaOH水溶液(16mL)和水(10mL)。混合物然后回流2小时。混合物蒸发，除去甲醇，用水稀释并用10％HCl酸化。沉淀出的产物用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，蒸发，制得1.93g需要的产物。LCMS：193。
步骤M
6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(395mg，2mmol)和1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-甲基-哌嗪(888mg，4mmol)溶解在无水DMF(15mL)中，加入TBTU(1.28g，4mmol)，随后加入TEA(600mg，6mmol)。混合物搅拌20小时。将其倒入水中，产物用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥，蒸发和经硅胶柱纯化，用乙酸乙酯-己烷(20-40％乙酸乙酯，梯度)洗脱，制得510mg需要的产物。LCMS：397。
步骤N
{4-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-(6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲酮(510mg，1.28mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL)，并在冰浴中冷却。加入草酰氯(二氯甲烷中的2M溶液，5mL)，混合物在氮气下搅拌1小时。除去冰浴，在RT再搅拌6小时。混合物蒸发至干，再悬浮于无水二氯甲烷(15mL)并在冰浴中冷却。甲胺(THF中的2M溶液，5mL)通过注射器加入并再搅拌30分钟。将该混合物倒入水中，产物用二氯甲烷萃取。萃取液干燥，蒸发，残余物通过使用CHCl3-甲醇(0-3％甲醇)作为洗脱剂的径向色谱纯化，制得310mg需要的产物。LCMS：482。
实施例27
制备2-[5-(4-二苯甲基-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-I H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺
步骤A
粗原料溶解在乙腈(600mL)中，加入碘化钾(45.2g，272mmol)，碳酸钾(37.7g，272mmol)和α-溴二苯基甲烷(73.9g，299mmol)。混合物室温下搅拌过夜并除去溶剂。残余物溶于EtOAc中，用5％碳酸钾，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。该物质溶解在4M HCl的二噁烷溶液中，搅拌1小时。除去溶剂后，残余物溶解于EtOAc，用10％NaOH，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，制得粗1-二苯甲基-2S，5R-二甲基-哌嗪，采用快速色谱(EtOAc/己烷)纯化，制得37g纯1-二苯甲基-2S，5R-二甲基-哌嗪。M+H+(281)。
步骤B
由6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸和1-二苯甲基-2S，5R-二甲基-哌嗪，按照实施例26，步骤M所述方法制备。M+H+(455)。
步骤C
按照实施例16，步骤H的步骤制备，使用二甲胺代替吡咯烷。M+H+(554)。
实施例28
制备2-[5-(4-二苯甲基-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-2-氧代-乙酰胺
按照实施例27，步骤C的步骤制备，使用甲胺代替二甲胺。M+H+(540)。
实施例29
制备1-[5-(4-二苯甲基-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-吡咯烷-1-基-乙-1，2-二酮
按照实施例27步骤C的步骤制备，使用吡咯烷代替二甲胺。M+H+(580)。
实施例30
制备2-[5-(4-二苯甲基-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-N-环戊基-2-氧代-乙酰胺
按照实施例27，步骤C的步骤制备，使用环戊基胺代替吡咯烷。M+H+(594)。
实施例31
制备2-{5-[4-(4-氟-苄基)-2R-甲基-哌嗪-1-羰基]-6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-N-甲基-2-氧代-乙酰胺
类似于实施例26进行制备，然而，在步骤M，用4-氟苄基-3R-甲基哌嗪代替1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-甲基-哌嗪进行偶联。M+H+(468)
实施例32
制备2-{5-[4-(4-氟苄基)-2R-甲基哌嗪-1-羰基]-6-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-2-氧代-乙酰胺
类似于实施例26进行制备，但是，在步骤M用4-氟苄基-3R-甲基哌嗪代替1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-甲基-哌嗪进行偶联，在步骤N使用氨代替甲胺。M+H+(454)。
实施例33
制备2-{6-乙氧基-5-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-羰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-2-氧代-乙酰胺
类似于实施例26进行制备，但是，在步骤E使用乙醇钠代替甲醇钠，在步骤M，用4-氟苄基-2S，5R-二甲基哌嗪代替1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-甲基-哌嗪进行偶联，在步骤N使用氨代替甲胺。M+H+(482)。
实施例34
制备2-{6-乙氧基-5-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-羰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-N-甲基-2-氧代-乙酰胺
类似于实施例26进行制备，但是，在步骤E使用乙醇钠代替甲醇钠，在步骤M用4-氟苄基-哌啶代替1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-甲基-哌嗪进行偶联。M+H+(467)。
实施例35
制备2-{6-乙氧基-5-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-羰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-2-氧代-乙酰胺
类似于实施例26进行制备，但是，在步骤E使用乙醇钠代替甲醇钠，在步骤M用4-氟苄基-哌啶代替1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-甲基-哌嗪进行偶联，在步骤N使用氨代替甲胺。M+H+(453)。
实施例36
制备2-{5-[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-羰基]-6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺
步骤A
向氨基吡啶(2g)，Zn(CN)2(753mg)和1，1-双(二苯基膦酰)二茂铁(DPPF)(711mg)的脱气的DMF溶液中加入Pd2(dba)3(489mg)。反应物在一密封管中加热至130℃保持3天。反应物冷却至85℃并用200ml NH4Cl(饱和溶液)，H2O和NH2OH(4∶4∶1)稀释。混合物在85℃搅拌过夜。冷却至RT后，反应混合物过滤，滤液用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂后，残余物用正相硅胶柱纯化，用含0-50％EtOAc的己烷洗脱。
步骤B
Ba(OH)2(1.28g)加入到氰基吡啶(1.0g)的H2O悬浮液(10ml)中。反应物加热至95℃2小时。反应物通过加入热水稀释，随后加入硅藻土。温度保持在95℃，同时使CO2气体通过反应混合物30分钟，使反应混合物饱和，直到pH＝8-9。过滤反应物，滤饼用热水洗涤三次。合并的水溶液真空蒸发，得到1.0g白色固体的粗产物。
步骤C
6-氨基-2-甲基-烟酸(1.0g)溶解于MeOH，然后在冰水浴中冷却至0℃。使HCl然后通过溶液15分钟。反应物温热至RT并搅拌过夜。MeOH蒸发后，残余物用Na2CO3饱和水溶液中和，用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，除去溶剂，得到500mg粗产物，该产物不必进一步纯化就可用于下一步骤。
步骤D
向6-氨基-2-甲基-烟酸甲基酯(500mg)的DMF溶液中顺序加入碘(644mg)，NaIO4(754mg)。然后，反应物加热至50℃过夜。冷却至RT后，将NaHS2O3加入到反应物中，直到反应混合物变为淡黄色。混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。有机层合并并用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂，得到900mg粗产物。
步骤E
在0℃，将乙酰氯(0.22ml)加入到6-氨基-5-碘-2-甲基-烟酸甲基酯(900mg)的DCM溶液中，随后加入吡啶(0.38ml)。反应物于0℃搅拌1小时，用DCM稀释并用水，Na2CO3(饱和)，水(两次)和盐水洗涤。粗产物通过柱纯化，用在DCM中的25％EtOAc洗脱，制得200mg产物。
步骤F
向6-乙酰氨基-5-碘-2-甲基-烟酸甲基酯(200mg)的DCM溶液顺序加入CuI(17mg)，PdCl2(PPh3)2(63mg)，TMS乙炔(88mg)和TEA(2.5mL)。反应物于RT搅拌过夜，然后用DCM稀释。混合物通过硅藻土过滤，用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。溶剂蒸发后，残余物通过硅胶柱纯化，用5％EtOAc的DCM溶液洗脱制得200mg产物。
步骤G
将TBAF(1.3ml，1.0M/THF)加入到6-乙酰氨基-2-甲基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-烟酸甲基酯(200mg)的THF溶液中。反应物加热回流4小时。除去THF后，残余物溶解在EtOAc，并用水和盐水洗涤。除去溶剂，残余物通过硅胶柱纯化，用10-30％EtOAc的DCM溶液洗脱，制得70mg纯产物。
步骤H
6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲基酯(70mg)和K2CO3(76mg)的MeOH悬浮液加热回流4小时。反应混合物然后冷却至0℃并滴加HCl(6N)，直到pH达到3。除去MeOH后，残余物用热MeOH洗涤三次。合并的MeOH溶液真空下蒸发，得到黄色固体120mg，为粗产物。粗产物可在下一步骤直接使用。
步骤I
按照实施例26，步骤M所述的方法，由6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸和1-(4-氟-苄基)-2S，5R-二甲基-哌嗪制备。
步骤J
按照实施例26，步骤N所述的方法，由[4-(4-氟-苄基)-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-(6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲酮和二甲胺制备。M+H+(480)。
实施例37
其他化合物
按照类似于实施例36的方法合成下列化合物。
实施例38
生物活性
在此提供的化合物对p38激酶具有不同的活性。例如，实施例1-5，7-9，16，17，19-22，26-29和31-36的化合物在这里所述的稀释全血试验中都具有小于或等于1μM的IC50值。
Claims (41)
1.式(1)的化合物和其药学上可接受的盐：
式中，
代表单键或双键；
Z2各自独立地是CR1或C(R1)2，其中R1各自独立地是氢或不干扰的取代基；
Z3是NR7，O或S；
R7是氢或不干扰的取代基；
Z4和Z5各自独立地是N或CR1，其中R1按上面定义，其中，Z4和Z5中至少一个是N；
R3各自独立地是不干扰的取代基；
n为0-3；
L1和L2各自是键合基；
R4各自独立地是不干扰的取代基；
m为0-4；
Z1是CR5或N，其中R5是氢或不干扰的取代基；
l和k各自是0-2的整数，l和k的和为0-3；
A是被0-5个不干扰的取代基取代的环状基，其中两个所述不干扰的取代基可形成一个稠环。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，一个R1是-Wi-COXjY，其中Y是COR2或其等排物，R2是氢或不干扰的取代基，W和X各自是2-6的间隔基，i和j各自独立地是0或1。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述R1是COXjCOR2，
R2是H，或是直链或支链烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，杂烷基，杂芳基或杂芳烷基，各自任选被卤素，烷基，杂烷基，SR，OR，NR2，OCOR，NRCOR，NRCONR2，NRSO2R，NRSO2NR2，OCONR2，CN，COOR，CONR2，COR或R3Si取代，其中R各自独立地是H，烷基，烯基或芳基或其含杂原子的形式，
或R2是OR，NR2，SR，NRCONR2，OCONR2或NRSO2NR2，其中R各自独立地是H，烷基，烯基或芳基或其含杂原子的形式，连接在同一原子上的两个R可形成3-8元环，且所述环还可以被烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，杂烷基，杂芳基，杂芳烷基取代，它们各自任选被卤素，SR，OR，NR2，OCOR，NRCOR，NRCONR2，NRSO2R，NRSO2NR2，OCONR2或R3Si取代，其中R各自独立地是H，烷基，烯基或芳基或其含杂原子的形式，连接在同一原子上的两个R可形成3-8元环，按上面定义任选取代；
X，如果存在是亚烷基。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，j是0。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R7是H或是任选被取代的烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，酰基，芳酰基，杂芳基，杂烷基，杂烯基，杂炔基，杂烷基芳基，或是SOR，SO2R，RCO，COOR，烷基-COR，SO3R，CONR2，SO2NR2，CN，CF3，NR2，OR，烷基-SR，烷基-SOR，烷基-SO2R，烷基-OCOR，烷基-COOR，烷基-CN，烷基-CONR2或R3Si，其中R各自独立地是H，烷基，烯基或芳基或其含杂原子的形式。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，R7是H，或是任选被取代的烷基，任选被取代的酰基，OR或NR2，其中R各自独立地是H，烷基，烯基或芳基或其含杂原子的形式。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，k和l都是1。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L1是CO，CHOH或CH2。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，L1是CO。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z1是N。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z1是CR5，其中R5是H，OR，NR2，SR或卤素，其中R各自独立地是H，烷基，烯基或芳基或其含杂原子形式，
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L2是亚烷基(1-4C)或亚烯基(1-4C)，任选被选自下列的部分取代：烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，酰基，芳酰基，杂芳基，杂烷基，杂烯基，杂炔基，杂烷基芳基，NH-芳酰基，卤素，OR，NR2，SR，SOR，SO2R，OCOR，NRCOR，NRCONR2，NRCOOR，OCONR2，RCO，COOR，烷基-OOR，SO3R，CONR2，SO2NR2，NRSO2NR2，CN，CF3，R3Si和NO2，其中R各自独立地是H，烷基，烯基或芳基或其含杂原子的形式，其中在L2上的两个取代基可连接形成一个非-芳族饱和或不饱和环，该环包含0-3个为O，S和/或N的杂原子并为3-8元环，或所述两个取代基可连接形成一羰基部分或肟，肟醚，肟酯或所述羰基部分的缩酮。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，L2是未取代的亚烷基。
14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于，L2是未取代的亚甲基。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A任选被0-5个选自下列的基团取代：烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，酰基，芳酰基，杂芳基，杂烷基，杂烯基，杂炔基，杂烷基芳基，NH-芳酰基，卤素，OR，NR2，SR，SOR，SO2R，OCOR，NRCOR，NRCONR2，NRCOOR，OCONR2，RCO，COOR，烷基-OOR，SO3R，CONR2，SO2NR2，NRSO2NR2，CN，CF3，R3Si，和NO2，其中R各自独立地是H，烷基，烯基或芳基或其含杂原子的形式，在相邻位置的两个所述的任选取代基可连接形成一个稠合，任选被取代的芳族或非芳族，饱和或不饱和的3-8元环。
16.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，A是任选被取代的苯基。
17.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，所述任选取代是被卤素，OR或烷基取代。
18.如权利要求17所述的化合物，其特征在于，所述苯基是未取代的或有一个取代基。
19.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4选自：烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，酰基，芳酰基，杂芳基，杂烷基，杂烯基，杂炔基，杂烷基芳基，NH-芳酰基，卤素，OR，NR2，SR，SOR，SO2R，OCOR，NRCOR，NRCONR2，NRCOOR，OCONR2，RCO，COOR，烷基-OOR，SO3R，CONR2，SO2NR2，NRSO2NR2，CN，CF3，R3Si和NO2，其中R各自独立地是H，烷基，烯基或芳基或其含杂原子的形式，相邻位置上的两个R4可连接形成一个稠合，任选被取代的芳族或非芳族，饱和或不饱和的3-8元环，或R4是＝O或肟，肟醚，肟酯或其缩酮。
20.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，R4各自是卤素，OR或烷基。
21.如权利要求20所述的化合物，其特征在于，m是0，1或2。
22.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，m是2且两个R4都是烷基。
23.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3各自是卤素，烷基，杂烷基，OCOR，OR，NRCOR，SR或NR2，其中R是H，烷基，芳基或其含杂原子的形式。
24.如权利要求23所述的化合物，其特征在于，R3是卤素或烷氧基。
25.如权利要求24所述的化合物，其特征在于，n是0，1或2。
26.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1各自独立地是氢，或是烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，酰基，芳酰基，杂芳基，杂烷基，杂烯基，杂炔基，杂烷基芳基，NH-芳酰基，卤素，OR，NR2，SR，SOR，SO2R，OCOR，NRCOR，NRCONR2，NRCOOR，OCONR2，RCO，COOR，烷基-OOR，SO3R，CONR2，SO2NR2，NRSO2NR2，CN，CF3，R3Si，和NO2，R各自独立地是H，烷基，烯基或芳基或其含杂原子的形式，两个R1可连接形成一稠合，任选被取代的芳族或非芳族，饱和或不饱和的3-8元环，和/或一个R1任选是-Wi-COXjY，其中W，X，Y，i和j如权利要求2定义。
27.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，一个R1是-Wi-COXjY，其中W，X，Y，i和j如权利要求2定义，其他R1各自选自下列：H，烷基，酰基，芳基，芳烷基，杂烷基，杂芳基，卤素，OR，NR2，SR，NRCOR，烷基-OOR，RCO，COOR和CN，其中R各自独立地是H，烷基或芳基或其含杂原子的形式。
28.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
代表一个双键。
29.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z4是N，Z5是CR1。
30.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z5是N，Z4是CR1。
31.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z4和Z5都是N。
32.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(1)化合物是选自实施例1-53中制得的化合物。
33.一种用于治疗p38-α活性增强的病症的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
34.如权利要求33所述的组合物，所述组合物还包含另一种治疗剂。
35.如权利要求34所述的组合物，其特征在于，所述另一种治疗剂是皮质类固醇，单克隆抗体或细胞分裂抑制剂。
36.一种治疗p38激酶介导的病症的方法，包括给需要这种治疗的患者以权利要求1所述的化合物或其药物组合物。
37.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述病症是致炎症反应。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述致炎症反应是多发性硬化，IBD，类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎，其他关节炎症状，败血症，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰阴性败血症，中毒性休克综合征，哮喘，成人呼吸窘迫综合征，中风，再灌注损伤，CNS损伤，牛皮癣，再狭窄，脑型疟，慢性肺炎症性疾病，慢性阻塞性肺病，囊性纤维变性，矽肺，肺肉瘤，骨折愈合，骨吸收性疾病，软组织损伤，移植物抗宿主反应，Crohn疾病，溃疡性结肠炎，阿耳茨海默病或pyresis。
39.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(1)化合物选自实施例1-27制得的化合物。
40.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(1)化合物选自实施例28-53制得的化合物。
41.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(1)化合物选自实施例7，8，11-27和33-47制得的化合物。
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