HRP20000297A2 - 5-ht1f agonists - Google Patents
5-ht1f agonists Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000297A2 HRP20000297A2 HR20000297A HRP20000297A HRP20000297A2 HR P20000297 A2 HRP20000297 A2 HR P20000297A2 HR 20000297 A HR20000297 A HR 20000297A HR P20000297 A HRP20000297 A HR P20000297A HR P20000297 A2 HRP20000297 A2 HR P20000297A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- pyridine
- pyrrolo
- hydroxy
- compound
- Prior art date
Links
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 118
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 101710138086 5-hydroxytryptamine receptor 1F Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 102100036311 5-hydroxytryptamine receptor 1F Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 claims description 20
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 claims description 20
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 claims description 11
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 101000941893 Felis catus Leucine-rich repeat and calponin homology domain-containing protein 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101150039275 Htr1f gene Proteins 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 10
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 56
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 54
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- -1 5-substituted-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridines Chemical class 0.000 description 26
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108010053303 serotonin 1F receptor Proteins 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 10
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 8
- 102100027493 5-hydroxytryptamine receptor 1D Human genes 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 6
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 6
- BGMZTBKXOFFTBJ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5-nitropyridin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)=CC=C1[N+]([O-])=O BGMZTBKXOFFTBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BNABGEMRGNXSMW-UHFFFAOYSA-N [3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)N=C12 BNABGEMRGNXSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 6
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NOEYQOAKBMZXFX-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NC=CC2=N1 NOEYQOAKBMZXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- LAOHESRIMKGEEK-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(N)N=C12 LAOHESRIMKGEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 4
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KADQAIXXNHYFJJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-ylideneamino)methanamine Chemical compound CN(C)CN=C1C=CC2=NC=CC2=N1 KADQAIXXNHYFJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000003762 serotonin receptor affecting agent Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 4
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 4
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-PZFLKRBQSA-N 3-(2-amino-1,2-ditritioethyl)-1h-indol-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C([3H])C(N)[3H])=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 3
- WTIFEVSWZUSXQL-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=C2NC=CC2=N1 WTIFEVSWZUSXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHSRMSJVYMITDX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O GHSRMSJVYMITDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 3
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 3
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000021824 exploration behavior Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- MUMVIYLVHVCYGI-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n',n",n"-hexamethylmethanetriamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)N(C)C MUMVIYLVHVCYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- FSHSBDMOHYYHRB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-5-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C=CN2 FSHSBDMOHYYHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLKRIOOOYDSPBY-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxy-3-nitropyridin-2-yl)-n,n-dimethylethenamine Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(=C)N(C)C)=N1 SLKRIOOOYDSPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPAAIJRYURQEKM-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-3-nitropyridin-2-yl)-n,n-dimethylethenamine Chemical compound CN(C)C=CC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O CPAAIJRYURQEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDFCYSIJRNRTTL-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=NC(N)=CC=C3NC=2)=C1 VDFCYSIJRNRTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKBSMVKHMUSXFY-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-5-one Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(O)N=C12 CKBSMVKHMUSXFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFPQVCYUKAYKEG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=C2NC=CC2=N1 RFPQVCYUKAYKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710138639 5-hydroxytryptamine receptor 1B Proteins 0.000 description 2
- 102100036312 5-hydroxytryptamine receptor 1E Human genes 0.000 description 2
- HHHIYEQHXJTUIF-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C12=NC(OC)=CC=C2NC=C1C1=CCN(C)CC1 HHHIYEQHXJTUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKCLEYVZSSGGTD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C12=NC(OC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 QKCLEYVZSSGGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSJQJZOENXJWIP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-methyl-3-nitropyridine Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=N1 GSJQJZOENXJWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJDDHNXZBGZBJN-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=NC(O)=CC=C1[N+]([O-])=O AJDDHNXZBGZBJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(N)=N1 QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150050738 HTR1B gene Proteins 0.000 description 2
- 101150004776 HTR1E gene Proteins 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101100321769 Takifugu rubripes htr1d gene Proteins 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- QGWAOYPFUQDMQL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C12=NC(C(=O)OC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 QGWAOYPFUQDMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- ZLPXCKNYNHZKPH-UHFFFAOYSA-N n-(furan-3-ylmethyl)-3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=NC(NCC4=COC=C4)=CC=C3NC=2)=C1 ZLPXCKNYNHZKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 2
- 229960000658 sumatriptan succinate Drugs 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBFUBMXQPMVUQN-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(dimethylamino)methylimino]-5-nitropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]-n,n-dimethylethenamine Chemical compound N1=C([N+]([O-])=O)C(=NCN(C)C)C=C2N=C(C=CN(C)C)C=C21 WBFUBMXQPMVUQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-propylbenzoic acid Chemical class CCCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYFYWXLKKQIOKO-UHFFFAOYSA-N 3,3-diaminopentan-1-ol Chemical compound CCC(N)(N)CCO LYFYWXLKKQIOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJRUFPYKNZCGQI-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-5-bromo-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C12=NC(Br)=CC=C2NC=C1C(CC1)=CCN1CC1=CC=CC=C1 MJRUFPYKNZCGQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLQVPHVWKVWDM-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-n-butyl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C12=NC(NCCCC)=CC=C2NC=C1C(CC1)=CCN1CC1=CC=CC=C1 XJLQVPHVWKVWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQZVJTNETNWCML-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-5-bromo-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C12=NC(Br)=CC=C2NC=C1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 DQZVJTNETNWCML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRDHGEBCQKZVAO-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-n-butyl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C12=NC(NCCCC)=CC=C2NC=C1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 KRDHGEBCQKZVAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRSWHQQTRAHPNT-UHFFFAOYSA-N 3-(1-butyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-5-propoxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1N(CCCC)CCC(C=2C3=NC(OCCC)=CC=C3NC=2)=C1 HRSWHQQTRAHPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKVKDRAJIPQEZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-butylpiperidin-4-yl)-5-propoxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1C1=CNC2=CC=C(OCCC)N=C12 CSKVKDRAJIPQEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCAJDTZRJYTIOW-UHFFFAOYSA-N 3-(1-ethyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-n-propyl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C12=NC(NCCC)=CC=C2NC=C1C1=CCN(CC)CC1 PCAJDTZRJYTIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEDPUWCFBUNJIS-UHFFFAOYSA-N 3-(1-ethylpiperidin-4-yl)-n-propyl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C12=NC(NCCC)=CC=C2NC=C1C1CCN(CC)CC1 KEDPUWCFBUNJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFNBFFGBRDGCCB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-n-(1,3-oxazol-2-ylmethyl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=NC(NCC=4OC=CN=4)=CC=C3NC=2)=C1 LFNBFFGBRDGCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKKYPFQJDIWKQO-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-n-(2-pyridin-2-ylethyl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=NC(NCCC=4N=CC=CC=4)=CC=C3NC=2)=C1 QKKYPFQJDIWKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSBLCPPROJQXGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-n-(3-phenylpropyl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=NC(NCCCC=4C=CC=CC=4)=CC=C3NC=2)=C1 DSBLCPPROJQXGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDELNIXCQQIFAX-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-n-(4-phenylbutyl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=NC(NCCCCC=4C=CC=CC=4)=CC=C3NC=2)=C1 YDELNIXCQQIFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKYUXEVTISCKNE-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-n-(pyrimidin-4-ylmethyl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=NC(NCC=4N=CN=CC=4)=CC=C3NC=2)=C1 LKYUXEVTISCKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVRTIUWRWCARR-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-n-(quinolin-6-ylmethyl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=NC(NCC=4C=C5C=CC=NC5=CC=4)=CC=C3NC=2)=C1 UUVRTIUWRWCARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNAQCBUNYMUIQM-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-n-[4-(1h-pyrrol-2-yl)butyl]-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=NC(NCCCCC=4NC=CC=4)=CC=C3NC=2)=C1 RNAQCBUNYMUIQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFANXQPSQBLJJO-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-n-propan-2-yl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C12=NC(NC(C)C)=CC=C2NC=C1C1=CCN(C)CC1 PFANXQPSQBLJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTSYLTLVYIWXEZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpiperidin-4-yl)-n-(1,3-oxazol-2-ylmethyl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1C(C1=N2)=CNC1=CC=C2NCC1=NC=CO1 CTSYLTLVYIWXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCWYBQISRMQTQQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpiperidin-4-yl)-n-(2-pyridin-2-ylethyl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1C(C1=N2)=CNC1=CC=C2NCCC1=CC=CC=N1 MCWYBQISRMQTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDFSLMZHTWVVJX-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpiperidin-4-yl)-n-(3-phenylpropyl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1C(C1=N2)=CNC1=CC=C2NCCCC1=CC=CC=C1 QDFSLMZHTWVVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZMBLRUSPQDVEL-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpiperidin-4-yl)-n-(4-phenylbutyl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1C(C1=N2)=CNC1=CC=C2NCCCCC1=CC=CC=C1 OZMBLRUSPQDVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWLQZKXWVQJQQO-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpiperidin-4-yl)-n-(pyrimidin-4-ylmethyl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1C(C1=N2)=CNC1=CC=C2NCC1=CC=NC=N1 DWLQZKXWVQJQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDDBGHDKYOIUEX-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpiperidin-4-yl)-n-(quinolin-6-ylmethyl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1C(C1=N2)=CNC1=CC=C2NCC1=CC=C(N=CC=C2)C2=C1 ZDDBGHDKYOIUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABRKATASMHEUBD-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpiperidin-4-yl)-n-(thiophen-2-ylmethyl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1C(C1=N2)=CNC1=CC=C2NCC1=CC=CS1 ABRKATASMHEUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXZZDUGRUIFVGY-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpiperidin-4-yl)-n-[4-(1h-pyrrol-2-yl)butyl]-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1C(C1=N2)=CNC1=CC=C2NCCCCC1=CC=CN1 CXZZDUGRUIFVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCLZALRCWPOBEX-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpiperidin-4-yl)-n-propan-2-yl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C12=NC(NC(C)C)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 GCLZALRCWPOBEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGFUSLUITJHYMO-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(2-methylpropyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-5-propan-2-yloxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1N(CC(C)C)CCC(C=2C3=NC(OC(C)C)=CC=C3NC=2)=C1 SGFUSLUITJHYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMBZUJTEIJBEK-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(2-methylpropyl)piperidin-4-yl]-5-propan-2-yloxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1CN(CC(C)C)CCC1C1=CNC2=CC=C(OC(C)C)N=C12 BCMBZUJTEIJBEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- LIGCVXWLXOMVEF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=NC(Cl)=CC=C3NC=2)=C1 LIGCVXWLXOMVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPVOXVZPONCEKY-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-3-(1-pentyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1N(CCCCC)CCC(C=2C3=NC(OCC)=CC=C3NC=2)=C1 LPVOXVZPONCEKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYBNWDVNKBQADL-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-3-(1-pentylpiperidin-4-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1CN(CCCCC)CCC1C1=CNC2=CC=C(OCC)N=C12 GYBNWDVNKBQADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRHHXLDQEFBDLT-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(1-hexyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1N(CCCCCC)CCC(C=2C3=NC(F)=CC=C3NC=2)=C1 NRHHXLDQEFBDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALFQFDPZJOOBND-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(1-hexylpiperidin-4-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1CN(CCCCCC)CCC1C1=CNC2=CC=C(F)N=C12 ALFQFDPZJOOBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVWMPXREOEGSL-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[1-[2-(1-methylpyrazol-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-1h-indole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NN(C)C=C1CCN1CCC(C=2C3=CC(F)=CC=C3NC=2)CC1 UJVWMPXREOEGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710138085 5-hydroxytryptamine receptor 1E Proteins 0.000 description 1
- IWENCOMSAZNCCG-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-3-[1-(2-phenylethyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C12=NC(I)=CC=C2NC=C1C(CC1)=CCN1CCC1=CC=CC=C1 IWENCOMSAZNCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOGPPGVHBWHRRT-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-3-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C12=NC(I)=CC=C2NC=C1C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 BOGPPGVHBWHRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAAXUGBHJLVZSO-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C12=NC(OC)=CC=C2NC=C1C1=CCNCC1 BAAXUGBHJLVZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQUXUQXIXIVEQA-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazol-3-ol Chemical compound N1C2=CC=C(O)C=C2C2=C1CCC(N(C)C)C2 ZQUXUQXIXIVEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCJXSRQGDONHRK-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-nitropyridin-2-amine Chemical class CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=N1 LCJXSRQGDONHRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LABKXVFTRYGAER-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(N)=N1.CC1=CC=CC(N)=N1 LABKXVFTRYGAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJTXHESFKJDOFH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n,n-diethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=C2CC(N(CC)CC)CCC2=C1 GJTXHESFKJDOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- SGEAYNMZDWCVGD-UHFFFAOYSA-N C1CN(C)CCC1C1=C2NC(C(=O)NC=3C=CC(F)=CC=3)=CC=C2N=C1 Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=C2NC(C(=O)NC=3C=CC(F)=CC=3)=CC=C2N=C1 SGEAYNMZDWCVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWZQWEIDLFISQB-UHFFFAOYSA-N C1CN(C)CCC1C1=C2NC(C(=O)NC=3N=CN=CC=3)=CC=C2N=C1 Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=C2NC(C(=O)NC=3N=CN=CC=3)=CC=C2N=C1 AWZQWEIDLFISQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOAZQLUDYVKEIK-UHFFFAOYSA-N CN1CCC(CC1)C=1C=NC=2C1NC(=CC2)C(=O)NC2=C(C=CC=C2)O Chemical compound CN1CCC(CC1)C=1C=NC=2C1NC(=CC2)C(=O)NC2=C(C=CC=C2)O FOAZQLUDYVKEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQROFRKSJBEOLH-UHFFFAOYSA-N CN1CCC(CC1)C=1C=NC=2C1NC(=CC2)C(=O)NC2=CC=CC=C2 Chemical compound CN1CCC(CC1)C=1C=NC=2C1NC(=CC2)C(=O)NC2=CC=CC=C2 SQROFRKSJBEOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMWHRAMBNQICSL-UHFFFAOYSA-N CN1CCC(CC1)C=1C=NC=2C1NC(=CC2)C(=O)NCC Chemical compound CN1CCC(CC1)C=1C=NC=2C1NC(=CC2)C(=O)NCC GMWHRAMBNQICSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XWRXXUIYLAFMIZ-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CN1CCC(CC1)C=1C=NC=2C1NC(=CC2)C(=O)O Chemical compound Cl.Cl.CN1CCC(CC1)C=1C=NC=2C1NC(=CC2)C(=O)O XWRXXUIYLAFMIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000783605 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 1F Proteins 0.000 description 1
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N Methiothepine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2CC1N1CCN(C)CC1 RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010028403 Mutism Diseases 0.000 description 1
- GKFCXWKMIUJPGZ-UHFFFAOYSA-N N-(2-phenylethyl)-3-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCNC1=CC=C2C(=N1)C(=CN2)C1CCN(CC1)CCC1=CC=CC=C1 GKFCXWKMIUJPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCLKXNLMKOBNLS-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=CC=C1)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C2CCN(CC2)C Chemical compound N1=C(C=CC=C1)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C2CCN(CC2)C LCLKXNLMKOBNLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOPQUGHKRCXOGF-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=CC=C1)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C=2CCN(CC2)C Chemical compound N1=C(C=CC=C1)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C=2CCN(CC2)C VOPQUGHKRCXOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOPBGTOKENUDOF-UHFFFAOYSA-N N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C2CCN(CC2)C Chemical compound N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C2CCN(CC2)C SOPBGTOKENUDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNDITLYFCVFMEC-UHFFFAOYSA-N N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C=2CCN(CC2)C Chemical compound N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C=2CCN(CC2)C BNDITLYFCVFMEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCUZDBJJXPZJB-UHFFFAOYSA-N N1=CN=C(C=C1)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C=2CCN(CC2)C Chemical compound N1=CN=C(C=C1)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C=2CCN(CC2)C PBCUZDBJJXPZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFHFRFGJZMCTNO-UHFFFAOYSA-N N1C(=CC=C1)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C2CCN(CC2)C Chemical compound N1C(=CC=C1)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C2CCN(CC2)C BFHFRFGJZMCTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPIKBWCBCYIOGE-UHFFFAOYSA-N N1C(=CC=C1)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C=2CCN(CC2)C Chemical compound N1C(=CC=C1)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C=2CCN(CC2)C ZPIKBWCBCYIOGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJOMSGSCVWQNNG-UHFFFAOYSA-N N1C=CC2=C(C=CC=C12)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C2CCN(CC2)C Chemical compound N1C=CC2=C(C=CC=C12)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C2CCN(CC2)C HJOMSGSCVWQNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBYFORLUXYSRNC-UHFFFAOYSA-N N1C=CC2=C(C=CC=C12)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C=2CCN(CC2)C Chemical compound N1C=CC2=C(C=CC=C12)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C=2CCN(CC2)C KBYFORLUXYSRNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEGQHDWKARRXHG-UHFFFAOYSA-N N1N=C(C=C1)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C2CCN(CC2)C Chemical compound N1N=C(C=C1)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C2CCN(CC2)C PEGQHDWKARRXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKOPTGPHHDPHR-UHFFFAOYSA-N N1N=C(C=C1)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C=2CCN(CC2)C Chemical compound N1N=C(C=C1)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C=2CCN(CC2)C JVKOPTGPHHDPHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- VYUNRMCONSKGEV-UHFFFAOYSA-N O1C(=NC=C1)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C2CCN(CC2)C Chemical compound O1C(=NC=C1)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C2CCN(CC2)C VYUNRMCONSKGEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKPHKPZZAADQGY-UHFFFAOYSA-N O1C(=NC=C1)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C=2CCN(CC2)C Chemical compound O1C(=NC=C1)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C=2CCN(CC2)C UKPHKPZZAADQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWRDQDASHWKIHP-UHFFFAOYSA-N O1C=C(C=C1)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C2CCN(CC2)C Chemical compound O1C=C(C=C1)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C2CCN(CC2)C IWRDQDASHWKIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUFGWORSNZVYMD-UHFFFAOYSA-N O1C=C(C=C1)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C=2CCN(CC2)C Chemical compound O1C=C(C=C1)NC(=O)C1=CC=C2C(N1)=C(C=N2)C=2CCN(CC2)C SUFGWORSNZVYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000008348 Post-Concussion Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043220 Temporomandibular joint syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010043903 Tobacco abuse Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 101150024767 arnT gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003181 biological factor Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000030963 borderline personality disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- MBPHOIJCLRQOJD-UHFFFAOYSA-N n-(1h-indol-4-ylmethyl)-3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=NC(NCC=4C=5C=CNC=5C=CC=4)=CC=C3NC=2)=C1 MBPHOIJCLRQOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIMSQRIIIFQWET-UHFFFAOYSA-N n-(1h-indol-4-ylmethyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1C(C1=N2)=CNC1=CC=C2NCC1=CC=CC2=C1C=CN2 DIMSQRIIIFQWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEGUQDZGLAMJJY-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenylethyl)-3-[1-(2-phenylethyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C=1C=C2NC=C(C=3CCN(CCC=4C=CC=CC=4)CC=3)C2=NC=1NCCC1=CC=CC=C1 SEGUQDZGLAMJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAGHMZQJIWHLH-UHFFFAOYSA-N n-(furan-3-ylmethyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1C(C1=N2)=CNC1=CC=C2NCC1=COC=C1 HVAGHMZQJIWHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCYDEUCPMLCHGS-UHFFFAOYSA-N n-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]acetamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(NC(C)=O)N=C12 VCYDEUCPMLCHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQUOPBZABBAPHC-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1C(C1=N2)=CNC1=CC=C2NCC1=CC=CC=C1 YQUOPBZABBAPHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SJGIGWVUUDMECC-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C12=NC(NCC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 SJGIGWVUUDMECC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQCIDIKJPCEYKH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(1-propan-2-yl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C12=NC(NC)=CC=C2NC=C1C1=CCN(C(C)C)CC1 QQCIDIKJPCEYKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLSFGHPCDKVETE-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound C12=NC(NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C(C)C)CC1 GLSFGHPCDKVETE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- QRSQRUVGXCMBSB-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;3-piperidin-4-yl-1h-indol-5-ol Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC(O)=CC=C2NC=C1C1CCNCC1 QRSQRUVGXCMBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004620 quinolinyl-N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- PORMUFZNYQJOEI-UHFFFAOYSA-N sumatriptan succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 PORMUFZNYQJOEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000002271 trichotillomania Diseases 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Battery Electrode And Active Subsutance (AREA)
Description
Serotonin (5-HT) pokazuje raznoliko fiziološko djelovanje, posredovano sa najmanje sedam klasa receptora, od kojih je izgleda najviše heterogeni 5-HT1. Ljudski gen koji eksprimira jedan od tih 5-HT1 podtipova receptora, nazvan 5-HT1F, su izolirali Kao i suradnici (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 408-412 (1993)). Taj 5-HT1F receptor pokazuje farmakološki profil različit od bilo kojeg dosad opisanog serotonergičkog receptora.
Moskowitz je pretpostavio da trenutno nepoznati okidači za bol stimuliraju trigeminalne ganglije, koji inerviraju žile unutar moždanog tkiva, povećavajući otpuštanje vazoaktivnih neuropeptida iz aksona na žilama. Ti otpušteni neuropeptidi zatim pokreću niz događaja, čija je posljedica bol. Tu neurogenu upalu blokiraju sumatriptan i ergot alkaloidi, mehanizmima koji uključuju 5-HT receptore, za koje se vjeruje da su vrlo srodni 5-HT1D podtipu, smještenom na trigeminovaskularnim vlaknima (Neurology, 43 (suppl. 3), S16-S20 (1993)). Pokazano je da agonisti 5-HT1F receptora inhibiraju peptidnu ekstravazaciju zbog stimulacije trigeminalnih ganglija (Audia i Nissen, U.S. Patent #5.521.196).
Spojevi koji pokazuju afinitet za 5-HT1F receptor predstavljaju nov pristup u liječenju bolesti povezanih s abnormalnim serotonergičkim neuroprijenosom. Dalje, spojevi selektivni za 5-HT1F podtip receptora su potencijalno korisni za liječenje takvih bolesti, a i uzrokuju manje neželjenih nuspojava.
Ovaj izum pruža 5-supstituirane-3-(piperidin-4-il)- i 5-supstituirane-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridine formule I:
[image]
gdje
A-B je -C=CH- ili -CH-CH2-;
R je H, C1-C6 alkil, benzil, ili feniletil;
X je halo, hidroksi, C1-C4 alkoksi, -NHR1, -C(O)OR2, ili -C(O)NHR3 gdje:
R1 je C1-C4 alkil, fenil (C1-C4 alkilenil), ili heteroaril (C1-C4 alkilenil);
R2 je vodik ili C1-C4 alkil;
R3 je C1-C4 alkil, heterocikl, ili fenil opcionalno monosupstituiran s halo ili hidroksi; i njihove farmaceutski prihvatljive adicijske soli s kiselinama i solvate, pod uvjetom da kad A-B je -C=CH-, onda X nije hidroksi, halogen ili C1-C4 alkoksi.
Ovaj izum također pruža farmaceutski pripravak koji sadržava, zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem, razrjeđivačem ili ekscipijentom, spoj formule I.
Daljnje utjelovljenje ovog izuma je postupak za povećavanje aktiviranja 5-HT1F receptora, za liječenje raznih poremećaja koji su povezani sa smanjenim neuroprijenosom serotonina kod sisavaca. Među tim poremećajima se nalaze depresija, migrenska bol, bulimija, predmenstrualni sindrom ili sindrom kasne lutealne faze, alkoholizam, zloupotreba duhana, panični poremećaj, anksioznost, opća bol, kronična bol, post-traumatski sindrom, gubitak pamćenja, starosna demencija, socijalna fobija, hiperaktivni poremećaj nedostatka pažnje, poremećaji podvojenog ponašanja, poremećaji kontrole impulzivnosti, granični poremećaj ličnosti, opsesivno kompulzivni poremećaj, sindrom kroničnog umora, prerana ejakulacija, teško postizanje erekcije, anorexia nervosa, poremećaji spavanja, autizam, mutizam, alergijski rinitis, trihotilomanija, trigeminalna neuralgija, dentalna bol ili bol disfunkcije temperomandibularnog spoja. Spojevi iz ovog izuma su također korisni za profilaktično liječenje migrene. Bilo koji od tih postupaka upotrebljava spoj formule II:
[image]
gdje
A-B je -C=CH- ili -CH-CH2-;
R je H, C1-C6 alkil, benzil, ili feniletil;
X je halo, hidroksi, C1-C4 alkoksi, -NHR1, -C(O)OR2, ili -C(O)NHR3 gdje:
R1 je C1-C4 alkil, fenil (C1-C4 alkilenil), ili heteroaril (C1-C4 alkilenil);
R2 je vodik ili C1-C4 alkil;
R3 je C1-C4 alkil, heterocikl, ili fenil opcionalno monosupstituiran s halo ili hidroksi; i njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli s kiselinama i solvate.
Upotreba spoja formule II za aktiviranje 5-HT1F receptora, za inhibiciju peptidne ekstravazacije općenito ili specifično zbog stimulacije trigeminalnih ganglija, i za liječenje bilo kojeg od gore opisanih poremećaja, su sve utjelovljenja ovog izuma.
Ovaj izum također pruža postupke i sintetske međuprodukte koji se upotrebljavaju za pripravu spojeva iz ovog izuma.
Općeniti kemijski termini upotrijebljeni u gornjim formulama imaju svoja uobičajena značenja. Na primjer, termin “alkil” uključuje takve skupine kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, tert-butil, pentil, 2-pentil, 3-pentil, neopentil, heksil i slično. Termin “alkoksi” uključuje takve skupine kao što su metoksi, etoksi, izopropoksi, sec-butoksi, tert-butoksi, i slično. Termin “halo” uključuje fluoro, kloro, bromo i jodo.
Termin “fenil (C1-C4 alkilenil)” znači razgranati ili linearni alkilni lanac od 1 do 4 ugljikova atoma, supstituiran na nekom mjestu s fenilnim prstenom i uključuje takve skupine kao što su benzil, fenetil, fenpropil i fenbutil.
Termin “heteroaril (C1-C4 alkilenil)” znači razgranati ili linearni alkilni lanac od 1 do 4 ugljikova atoma, supstituiran na nekom mjestu s heterociklom.
Termin “heterocikl” znači stabilne aromatske i ne-aromatske 5- i 6-člane prstenove koji sadržavaju ugljik i od 1 do 3 heteroatoma, odabrana iz skupine koju sačinjavaju dušik, kisik i sumpor, spomenuti prstenovi su po potrebi monobenzokondenzirani. Ovi prstenovi uključuju furil, tienil, piridinil, piridinil-N-oksid, pirolil, N-metilpirolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tiazolil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, i slično. Benzokondenzirani prstenovi uključuju izokinolil, izokinolil-N-oksid, benzoksazolil, benztiazolil, kinolinil, kinolinil-N-oksid, benzofuranil, tionaftil, indolil, i slično.
Iako su svi spojevi iz ovog izuma korisni kao 5-HT1F agonisti, poželjne su određene skupine. Sljedeći odlomci opisuju takve poželjne skupine.
a) A-B je -C=CH-;
a) A-B je -CH-CH2-;
a) R je C1-C6 alkil;
a) R je metil;
a) R je H;
a) X je halo;
a) X je kloro;
a) X je hidroksi;
a) X je C1-C4 alkoksi;
a) X je -NHR1;
a) X je -C(O)OR2;
a) X je C(O)NHR3;
a) R1 je C1-C4 alkil;
a) R1 je fenil(C1-C4 alkilenil);
a) R1 je heteroaril(C1-C4 alkilenil);
a) R2 je vodik;
a) R2 je C1-C4 alkil;
a) R3 je C1-C4 alkil;
a) R3 je fenil;
a) R3 je fenil monosupstituiran s halo ili hidroksi;
a) R3 je halofenil;
a) R3 je hidroksifenil;
a) R3 je heterocikl;
a) spoj je slobodna baza;
a) spoj je sol.
Spojevi iz ovog izuma mogu, ovisno o njihovoj strukturi i načinu sinteze i izolacije, egzistirati kao farmaceutski prihvatljivi solvati. Ti solvati uključuju vodu, metanol, i etanol. Solvatizirani oblici spojeva iz ovog izuma predstavljaju daljnje utjelovljenje ovog izuma.
Spojevi iz ovog izuma gdje X je hidroksi mogu postojati kao smjesa keto/enolnih tautomernih oblika. Ovaj izum obuhvaća keto oblik, enolni oblik, i sve njihove tautomerne smjese.
Spojevi iz ovog izuma su korisni u postupku za povećavanje aktiviranja 5-HT1F receptora, za liječenje raznih poremećaja koji su povezani sa smanjenim neuroprijenosom serotonina kod sisavaca. Poželjno je da sisavac, kojeg treba liječiti primjenom spojeva iz ovog izuma, bude čovjek.
Budući da su spojevi iz ovog izuma amini, oni su bazične prirode i prema tome reagiraju s bio kojom od brojnih anorganskih i organskih kiselina, da formiraju farmaceutski prihvatljive adicijske soli s kiselinama. Poželjno je prevesti slobodne amine u njihove adicijske soli s kiselinama zbog lakoće rukovanja i primjene. Kiseline koje se obično upotrebljavaju za formiranje takvih soli su anorganske kiseline, kao npr. kloridna kiselina, bromidna kiselina, jodidna kiselina, sulfatna kiselina, fosfatna kiselina, i slično, i organske kiseline, kao npr. p-toluen-sulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, oksalna kiselina, p-brom-fenilsulfonska kiselina, karbonatna kiselina, sukcinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, octena kiselina, i slično. Primjeri takvih farmaceutski prihvatljivih soli su, dakle, sulfat, pirosulfat, bisulfat, sulfit, bisulfit, fosfat, monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, metafosfat, pirofosfat, klorid, bromid, jodid, acetat, propionat, dekanoat, kaprilat, akrilat, formijat, izobutirat, kapronat, heptanoat, propiolat, oksalat, malonat, sukcinat, suberat, sebakat, fumarat, maleat, butin-1,4-dioat, heksin-1,6-dioat, benzoat, klorbenzoat, metilbenzoat, dinitrobenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, ftalat, sulfonat, ksilensulfonat, fenilacetat, fenilpropionat, fenilbutirat, citrat, laktat, β-hidroksibutirat, glikolat, tartarat, metansulfonat, propansulfonat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, mandelat, i slično. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli su one formirane s kloridnom kiselinom.
Sljedeća skupina prikazuje spojeve formule I i II predviđene unutar opsega ovog izuma:
5-fluor-3-(1-heksilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-brom-3-(1-benzilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-jod-3-(1-(1-fenilet-2-il)piperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-etoksi-3-(1-pentilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-propoksi-3-(1-butilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-izopropoksi-3-(1-izobutilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[metil]amino)-3-(1-izopropilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[propil]amino)-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[izopropil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[butil]amino)-3-(1-benzilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[fenetil]amino)-3-(1-(1-fenilet-2-il)piperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[fenpropil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[fenbutil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[furilmetil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[piridin-2-iletil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[3-(piridin-4-il-N-oksid)prop-1-il]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[4-(2-pirolil)but-1-il]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[3-furilmetil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[(oksazol-2-il)metil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[(pirimidin-4-il)metil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[(indol-4-il)metil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[(kinolin-6-il)metil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
N-[3-furil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamid;
N-[piridin-2-il]-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamid;
N-[piridin-4-il-N-oksid]-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamid;
N-[pirol-2-il]-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamid;
N-[pirazol-3-il]-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamid;
N-[oksazol-2-il]-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamid;
N-[pirimidin-4-il]-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamid;
N-[indol-4-il]-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamid;
N-[kinolin-6-il]-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamid;
5-fluor-3-(1-heksil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-brom-3-(1-benzil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-jod-3-(1-(1-fenilet-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-etoksi-3-(1-pentil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-propoksi-3-(1-butil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-izopropoksi-3-(1-izobutil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[metil]amino)-3-(1-izopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[propil]amino)-3-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[izopropil]amino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[butil]amino)-3-(1-benzil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[fenetil]amino)-3-(1-(1-fenilet-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[fenpropil]amino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[fenbutil]amino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[3-furilmetil]amino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[piridin-2-iletil]amino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[3-(piridin-4-il-N-oksid)prop-1-il]amino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[4-(2-pirolil)but-1-il]amino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[3-furilmetil]amino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[(oksazol-2-il)metil]amino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[(pirimidin-4-il)metil]amino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[(indol-4-il)metil]amino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
5-(N-[(kinolin-6-il)metil]amino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin;
N-[3-furil]-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamid;
N-[piridin-2-il]-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamid;
N-[piridin-4-il-N-oksid]-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamid;
N-[pirol-2-il]-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamid;
N-[pirazol-3-il]-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamid;
N-[oksazol-2-il]-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamid;
N-[pirimidin-4-il]-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamid;
N-[indol-4-il]-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamid;
N-[kinolin-6-il]-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamid;
Spojevi iz ovog izuma se dobivaju postupkom opisanim u sintetskoj shemi I gdje X’ je halo ili C1-C4 alkoksi; i R je kako je ranije definirano.
[image]
5-supstituirani-pirolo[3,2-b]piridin se kondenzira s 4-piperidonom u nižem alkanolu, tipično metanolu ili etanolu, u prisutnosti prikladne baze. Prikladne baze uključuju kalij ili natrij hidroksid, i natrij alkokside kao npr. natrij metoksid. Reakcija se izvodi pri temperaturi refluksa, da se dobiju odgovarajući 5-supstituirani-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridini iz ovog izuma. Produkt se može izolirati filtracijom ili ekstrakcijom, i može se pročistiti prekristalizacijom ako je potrebno ili poželjno.
5-supstituirani-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridini iz ovog izuma, osim što su i sami korisni kao 5-HT1F agonisti, mogu se hidrogenirati da nastanu 5-supstituirani-3-(piperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridini iz ovog izuma. Tipično se prevođenje provodi u standardnim uvjetima hidrogeniranja, na primjer, hidrogeniranjem otopine supstrata u nižem alkanolu, tipično metanolu ili etanolu, ili smjesi nižeg alkanola i tetrahidrofurana, u prisutnosti plemenitog metalnog katalizatora, tipično ili platine ili paladija na ugljiku.
Spojevi iz izuma, gdje X je C1-C4 alkoksi, su također korisni međuprodukti za dobivanje ostalih spojeva iz izuma, kako je prikazano na sintetskoj shemi II, gdje R2’ je C1-C4 alkil, i A-B, R, i R3 su kako je ranije definirano.
[image]
Prikladni 5-alkoksipirolo[3,2-b]piridin se zagrijava s vodenom kiselinom, tipično bromidnom kiselinom, da se dobije odgovarajući 5-hidroksipirolo[3,2-b]piridin. Ovaj 5-hidroksi derivat se zatim obrađuje s anhidridom trifluormetan-sulfonske kiseline u prikladnom otapalu, tipično piridinu, da se dobije odgovarajući triflat formule III. Triflati formule III su novi i predstavljaju daljnje utjelovljenje ovog izuma.
Triflati formule III su korisni za dobivanje spojeva iz ovog izuma gdje X je -C(O)NHR3 ili C(O)OR2 podvrgavanjem triflata uvjetima karbonilacije katalizirane paladijem, u prisutnosti prikladnog amina ili alkohola. Smjesa triflata, paladij(II) acetata, 1,1’-bis(difenilfosfin)ferocena, protonske klopke kao npr. trietilamina ili kalij karbonata, i prikladnog amina ili alkohola se spoji u prikladnom otapalu, tipično acetonitrilu ili dimetilformamidu. Smjesa se zasiti s ugljik monoksidom i zatim se zagrijava dok reakcija ne završi. Odgovarajući amidi ili esteri se tipično izoliraju standardnim ekstraktivnim postupkom i pročiste kristalizacijom ili kromatografijom. Stručnjak će razumjeti da se spojevi iz izuma gdje X je -C(O)OH dobivaju podvrgavanjem prikladnog estera iz ovog izuma uvjetima kisele ili bazične hidrolize.
Spojevi iz ovog izuma gdje X je -C(O)OH, osim što su vrijedni 5-HT1F agonisti, također su korisni međuprodukti za dobivanje spojeva iz izuma gdje X je C(O)NHR3. Ovi spojevi se dobivaju reakcijom amina formule R3NH2 s prikladnom karboksilnom kiselinom ili derivatom karboksilne kiseline u standardnim uvjetima formiranja amidne veze.
Spojevi iz izuma gdje X je -NHR1 se dobivaju funkcionaliziranjem odgovarajućeg 5-aminopirolo[3,2-b]piridina kroz standardne uvjete acilacije/redukcije ili reduktivne alkilacije. Ukratko, otopina 5-aminopirolo[3,2-b]piridina u prikladnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, dioksan, ili dietil eter, na temperaturi od sobne do oko 0 °C, reagira s prikladnim acilirajućim sredstvom u prisutnosti prikladne baze kao što je piridin ili trietilamin. Taj acilirani produkt se zatim otopi u prikladnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran ili dietil eter, na temperaturi od oko sobne do oko 0 °C, i obrađuje se s prikladnim hidridnim reducirajućim sredstvom kao što je diboran ili litij aluminij hidrid. Reakcijska smjesa se miješa od 1 do 24 sata i zatim se obrađuje s vodenom otopinom natrij sulfata. Dobivena suspenzija se filtrira, i filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom da se dobije željeni produkt.
Alternativno, otopina 5-aminopirolo[3,2-b]piridina u otapalu prikladnom za azeotropno uklanjanje vode, kao što je toluen, benzen ili cikloheksan, reagira pri refluksu s prikladnim aldehidom ili ketonom u prisutnosti 0,1-10% protonskog izvora kao što je p-toluensulfonska kiselina. Kad je reakcija dovršena, hlapljive tvari se uklone pod sniženim tlakom i ostatak se ponovno otopi u alkanolu, kao npr. metanolu ili etanolu. Ova otopina se zatim podvrgne uvjetima hidrogeniranja, ili se obrađuje s prikladnim hidridnim reducirajućim sredstvom, kao npr. natrij borhidridom, ili, poželjno, natrij cijanobor-hidridom, u prisutnosti bezvodne kiseline, kao npr. klorovodika. Produkt se izolira normalnom ekstrakcijom.
Traženi 5-supstituirani pirolo[3,2-b]piridini potrebni za pripravu spojeva iz ovog izuma se mogu pripraviti kako je opisano u sintetskoj shemi III, gdje X” je halo ili C1-C4 alkoksi.
[image]
2-metil-3-nitro-6-supstituirani piridin može reagirati ili s dimetilformamid dimetilacetalom u dimetilformamidu ili tris(dimetilamino)metanom u toluenu na povišenoj temperaturi da se dobije odgovarajući iminoenamin. Kad je X” C1-C4 alkoksi, iminoenamin se hidrogenira u nižem alkanolu, tipično etanolu, ili smjesi nižeg alkanola ili tetrahidrofurana, iznad Raney nikal ili plemenitog metalnog katalizatora, tipično ili platine ili paladija na ugljiku, da nastane odgovarajući 5-(C1-C4 alkoksi)pirolo[3,2-b]piridin. Kad X” je halo, iminoenamin reagira s metalnim željezom u toluenu/octenoj kiselini da nastane željeni 5-halopirolo[3,2-b]piridin. 5-supstituirani pirolo[3,2-b]piridini se mogu pročistiti prekristalizacijom ili kromatografijom po potrebi ili želji, prije upotrebe za dobivanje spojeva iz ovog izuma.
6-supstituirani 3-nitro-2-pikolini potrebni za dobivanje odgovarajućih 5-supstituiranih-pirolo[3,2-b]piridina su ili komercijalno dostupni ili se mogu pripraviti postupcima dobro poznatim stručnjaku.
Traženi 5-supstituirani-pirolo[3,2-b]piridin potreban za dobivanje spojeva iz ovog izuma gdje X je -NHR1 se mogu pripraviti kako je opisano u sintetskoj shemi IV.
[image]
Nitriranje se izvodi dodavanjem jednog ekvivalenta 90%-tne nitratne kiseline otopljene u jednakom volumenu koncentrirane sulfatne kiseline, koja je bila prethodno ohlađena na 0 °C, otopini 6-amino-2-pikolina (6-amino-2-metilpiridina) u pet volumena (s obzirom na volumen otopine nitratne kiseline) koncentrirane sulfatne kiseline pri -6 °C. Otopina nitratne kiseline se dodaje takvom brzinom, da se temperatura reakcijske smjese održava na oko -2 °C. Reakcijska smjesa se miješa pri oko 0 °C jedan sat i zatim se ostavi da se ugrije do oko 10 °C tijekom jednog sata. Temperatura reakcijske smjese se održava pri oko 10 °C jedan sat i zatim se ostavi da se ugrije do oko 20 °C tijekom jednog sata. Reakcijska smjesa se održava pri oko 20 °C 2 sata. Reakcijska smjesa se zatim izlije na led, zaluži (pH oko 9) dodatkom prikladne hidroksidne baze, tipično kalij, natrij, ili amonij hidroksida, održavajući temperaturu pri oko 20 °C dodavanjem leda po potrebi. Dobivena suspenzija se filtrira, ispere s vodom, i osuši da nastane 2:1 smjesa 3-nitro-:5-nitro-6-amino-2-pikolina.
Neželjeni 5-nitro-6-amino-2-pikolin izomer se može ukloniti destilacijom parom, sublimacijom, ili frakcijskom kristalizacijom iz prikladnom otapala, poželjno toluena. Željeni 3-nitro-6-amino-2-pikolin zatim reagira s dimetilformamid dimetilacetalom ili tris(dimetilamino)metanom u prikladnom otapalu, tipično dimetilformamidu. Kad je reakcija završena, reakcijska smjesa se obrađuje ili s vodom ili izopropanolom da se istaloži željeni međuprodukt IV, koji se izolira filtracijom.
Alternativno, međuprodukt IV se može pripraviti direktnim obrađivanjem smjese nitriranih izomera, prethodno opisane, s dimetilformamid dimetilacetalom ili tris(dimetilamino)metanom. Obrađivanjem nastale reakcijske smjese s vodom dolazi do taloženja međuprodukta IV koji se može izolirati filtracijom.
Međuprodukt IV se zatim može hidrogenirati u nižem alkanolu, tipično etanolu, u prisutnosti paladijskog katalizatora, tipično 10%-tnog paladija na ugljiku. Kad je hidrogeniranje završeno, reakcijska smjesa se filtrira i filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom. Željeni 5-(dimetilaminometilimino)pirolo[3,2-b]piridin se može upotrijebiti kako se stvara, u subsekventnim reakcijama ili najprije pročistiti ispiranjem suspenzije ili kromatografijom na silikagelu po potrebi ili želji. Podvrgavanjem 5-(dimetilaminometilimino)pirolo[3,2-b]piridina reakcijskim uvjetima opisanim u sintetskoj shemi I nastaju 5-aminopirolo[3,2-b]piridini potrebni za dobivanje odgovarajućih spojeva iz ovog izuma.
Alternativno, spojevi iz ovog izuma gdje X je -NHR1 se mogu pripraviti postupkom opisanim u sintetskoj shemi V.
[image]
Međuprodukt IV se hidrogenira u metanolu koji sadržava klorovodik u prisutnosti paladijskog katalizatora, tipično 10%-tnog paladija na ugljiku. Dobiveni 1-hidroksi-5-(dimetilaminometanimino)pirolo[3,2-b]piridin dihidroklorid se izolira filtracijom reakcijske smjese i može dalje pročistiti i odvojiti od katalizatora prekristalizacijom. Amidinska funkcionalna skupina na 5-položaju pirolo[3,2-b]piridina se može ukloniti da se dobije odgovarajući amin, zagrijavanjem amidinskog supstrata u etanolu u kiselim uvjetima ili u neutralnim uvjetima za hidrogeniranje. Amidinska funkcionalna skupina na 5-položaju se može ukloniti ili prije ili odmah nakon reakcije s prikladnim 4-piperidonom u uvjetima opisanim za sintetsku shemu I, da se dobiju potrebni 5-aminopirolo[3,2-b]piridini. Bez obzira na to, kad se amidinska funkcionalna skupina ukloni, 1-hidroksi supstituent se uklanja hidrogeniranjem u nižem alkanolu, tipično metanolu, u prisutnosti paladijskog katalizatora, tipično 10%-tnog paladija na ugljiku.
Sposobnost spojeva iz ovog izuma da se vežu na 5-HT1F podtip receptora se izmjeri uglavnom kako je opisano u US Patentu #5.521.196.
Priprava membrana: Membrane se pripreme iz transfektiranih Ltk-stanica koje se uzgoje do 100% pokrivenosti. Stanice se isperu dvaput sa fosfat-puferiranom otopinom soli, ostružu sa posudica za uzgajanje u 5 mL ledene fosfat-puferirane otopine soli, i centrifugiraju pri 200×g 5 minuta pri 4 °C. Peleta se resuspendira u 2,5 mL ledenog Tris-pufera (20 mM Tris HCl, pH = 7,4 pri 23 °C, 5 mM EDTA) i homogenizira pomoću Wheaton uređaja za mljevenje tkiva. Lizat se nakon toga centrifugira pri 200×g 5 minuta pri 4 °C do fragmenata veličine peleta, koji se odbace. Supernatant se sakupi i centrifugira pri 40.000×g 20 minuta pri 4 °C. Peleta koja se dobije tim centrifugiranjem se jednom ispere u ledenom Tris puferu za ispiranje i resuspendira u konačnom puferu koji sadržava 50 mM Tris HCl i 0,5 mM EDTA, pH = 7,4 pri 23 °C. Pripravci membrana se drže na ledu i upotrijebe unutar dva sata za ispitivanja vezanja radioliganda. Koncentracije proteina se odrede Bradford-ovim postupkom (Anal. Biochem., 72, 248-254 (1976)).
Vezanje radioliganda: [3H-5-HT] vezanje se izvede upotrebom malih modifikacija uvjeta za ispitivanje 5-HT1D koje su opisali Herrick-Davis i Titeler (J. Neurochem., 50, 1624-1631 (1988)), uz izostavljanje maskirajućih liganda. Analize vezanja radioliganda su provedene pri 37 °C u ukupnom volumenu od 250 µL pufera (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0,2 mM EDTA, 1 µM pargilin, 0,1% askorbat, pH = 7,4 pri 37 °C) u mikrotitracijskim pločama sa 96 otvora. Analize zasićenja su provedene upotrebom [3H]5-HT u 12 različitih koncentracija koje su se kretale od 0,5 nM do 100 nM. Analize istiskivanja su provedene upotrebom 4,5-5,5 nM [3H]5-HT. Profil vezanja lijekova u pokusima kompeticije je dobiven upotrebom 6-12 koncentracija spoja. Vrijeme inkubacije je bilo 30 minuta i za analize zasićenja i istiskivanja, bazirano na početnim istraživanjima kojima su određeni ravnotežni uvjeti vezanja. Nespecifično vezanje je određeno u prisutnosti 10 µM 5-HT. Vezanje je počelo dodatkom 50 µL homogenata membrana (10-20 µg). Reakcija je završena brzim filtriranjem kroz prethodno namočene (0,5% polietilenimin) filtre pomoću 48R Brandel sakupljača stanica (Gaithersburg, MD). Nakon toga, filtri se ispiru 5 sekundi s ledenim puferom (50 mM Tris HCl, pH = 7,4 pri 4 °C), osuše i stave u bočice koje sadržavaju 2,5 mL Readi-Safe (Beckman, Fullerton, CA) i radioaktivnost se izmjeri pomoću Beckman LS 5000TA tekućinskog scintilacijskog brojača. Efikasnost brojanja [3H]5-HT je bila prosječno između 45-50%. Podaci o vezanju su analizirani nelinearnom regresijskom analizom uz pomoć kompjutora (Accufit i Acucomp, Lunden Software, Chagrin Falls, OH). IC50 vrijednosti su prevedene u Ki vrijednosti pomoću Cheng-Prusoff jednadžbe (Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973). Svi pokusi su izvedeni trostruko.
Ustanovljeno je da reprezentativni spojevi iz ovog izuma imaju afinitet za 5-HT1F receptor, kako je izmjereno postupkom opisanim iznad.
Kako su opisali R.L. Weinshank, i sur., WO93/14201, 5-HT1F receptor je funkcionalno spojen za G-protein, što se mjeri sposobnošću serotonina i serotonergičnih lijekova da inhibiraju proizvodnju cAMP stimuliranu forskolinom u NIH3T3 stanicama transfektiranim sa 5-HT1F receptorom. Aktiviranje agonista receptora spojenih za G-protein također rezultira otpuštanjem GDP iz α-podjedinice G proteina i subsekventnim vezanjem GTP. Vezanje stabilnog analoga [35S]GTPγS je indikator aktiviranja ovog receptora.
Priprava membrana
Mišje LM(tk-) stanice stabilno transfektirane s ljudskim 5-HT1F receptorom i uzgojene u suspenziji se sakupe centrifugiranjem, resuspendiraju u 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, u alikvotima od 2 × 108 stanica i zamrznu na -70 °C do dana analize. Na dan ispitivanja, alikvot stanica se otopi, resuspendira u 35 mL 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, i centrifugira pri 39.800×g 10 minuta pri 4 °C. Dobivena peleta se resuspendira u 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, inkubira 10 minuta pri 37 °C i centrifugira pri 39.800×g 10 minuta pri 4 °C. Peleta se još jednom resuspendira i centrifugira, i konačna peleta se resuspendira u 4 mM MgCl2, 160 mM NaCl, 0,267 mM EDTA, 67 mM Tris-HCl, pH 7,4, tako da alikvot od 200 µL sadržava približno 15-25 µg proteina.
[35S]GTPγS vezanje
Sve inkubacije se izvedu trostruko u ukupnom volumenu od 800 µL. Otopina lijeka u vodi, 200 µL, koja obuhvaća 6 nakupljenih jedinica, se doda u 400 µL Tris-HCl, pH 7,4, koji sadržava 3 mM MgCl2, 120 mM NaCl, 0,2 mM EGTA, 10 µM GDP, i 0,1 nM [35S]GTPγS. Doda se homogenat membrane, 200 µL, i zatim se epruvete inkubiraju 30 minuta na 37 °C. Zatim se pomoću Brandel sakupljača stanica (model MB-48R, Brandel, Gaithersburg, MD), inkubacije prekinu vakuum filtracijom kroz Whatman GF/B filtre koji su bili navlaženi s vodom ili 20 mM Na4P2O7 i prethodno ohlađeni sa 4 mL ledenog 50 mM Tris-HCl, pH 7,4. Filtri se zatim brzo isperu sa 4 mL ledenog 50 mM Tris-HCl, pH 7,4. Količina radioaktivnosti uhvaćena na filtrima se odredi tekućinskom scintilacijskom spektrometrijom pomoću LS6000IC (Beckman Instruments, Fullerton, CA). GTPγS, 10 µM, određeno nespecifično vezanje. Protein se odredi postupkom prema Bradford-u (Anal. Biochem., 72, 248-254 (1976)).
Statistička analiza
Vrijednosti djelotvornosti za ispitivane spojeve su izražene kao postotak vezanja s obzirom na 10 µM 5-HT. Nelinearna regresijska analiza je provedena na krivuljama koncentracija-odgovor upotrebom logističke jednadžbe s četiri parametra koju su opisali De Lean i sur., (Mol. Pharmacol., 21, 5-16 (1982)). Analiza odstupanja, zatim Tukey-Kramer-ov test signifikantne različitosti (JMP; SAS Institute Inc., Cary, NC) su provedeni za pEC50 vrijednosti i Emax vrijednosti.
Reprezentativni spojevi i ovog izuma su ispitani [35S]GTPγS testom i ustanovljeno je da su agonisti 5-HT1F receptora.
Otkriće, da se bol povezana s migrenom i povezanim poremećajima, inhibira aktiviranjem 5-HT1F receptora primjenom 5-HT1F agonista, zahtijeva analizu podataka iz raznih ispitivanja farmakološke aktivnosti. Da bi se ustanovilo da je 5-HT1F podtip receptora odgovoran za posredovanje neurogene meningealne ekstravazacije koja dovodi do migrenske boli, prvo je izmjeren afinitet vezanja skupine spojeva za serotoninske receptore, upotrebom standardnih postupaka. Na primjer, sposobnost spoja za vezanje za 5-HT1F podtip receptora se ispita kako je opisano iznad. U svrhu usporedbe, afiniteti vezanja spojeva za 5-HT1D, 5-HT1B, i 5-HT1E receptore se također odrede kako je opisano iznad, osim što se upotrijebe drugačiji klonirani receptori umjesto 5-HT1F klona receptora upotrijebljenog ovdje. 5-HT1D i 5-HT1B su nedavno preimenovani, ranije su se nazivali 5-HT1Dα i 5-HT1Dβ, pojedinačno. (Hartig, i sur., Trends in Pharmaceutical Science, 17, 103-105 (1996)). Ista skupina je zatim ispitana u cAMP testu, da bi se odredio njihov agonistički ili antagonistički karakter. Konačno, izmjerena je sposobnost tih spojeva da inhibiraju neuronsku ekstravazaciju proteina, funkcionalno ispitivanje za migrensku bol.
Skupina spojeva upotrijebljenih u ovoj studiji predstavlja distinktivne strukturalne klase spojeva za koje se pokazalo da iskazuju širok raspon afiniteta za ispitane serotoninske receptore. Dodatno, za skupinu spojeva je također pokazano da imaju širok raspon djelovanja u ispitivanjima neuronske ekstravazacije proteina. Skupina spojeva odabranih za ovu studiju je opisana ispod.
Spoj I
3-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-1H-indol-5-metansulfonamid butan-1,4-dioat (1:1)
(Sumatriptan sukcinat)
[image]
Sumatriptan sukcinat je komercijalno dostupan kao Imitrex™ ili se može pripraviti kako je opisano u US Patentu #5.037.845, izdanom 6. kolovoza 1991, koji je ovdje u svojoj cijelosti uklopljen po referenci.
Spoj II
5-fluoro-3-(1-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-4-piperidinil)-1H-indol hidroklorid
[image]
Spoj III
5-hidroksi-3-(4-piperidinil)-1H-indol oksalat
[image]
Spoj IV
8-kloro-2-dietilamino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen hidroklorid
[image]
Spoj V
6-hidroksi-3-dimetilamino-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol
[image]
Dobivanje spojeva II-V je opisano u US Patentu #5.521.196, izdanom 28. svibnja 1996, koji je ovdje u svojoj cijelosti uklopljen po referenci.
Testovi vezanja
Afiniteti vezanja spojeva za razne serotoninske receptore se odrede uglavnom kako je opisano iznad, osim što se upotrijebe drugačiji klonirani receptori umjesto 5-HT1F klona receptora ovdje upotrijebljenog. Rezultati tih pokusa vezanja su prikazani u tablici I.
TABLICA I
VEZANJE ZA SEROTONINSKE (5-HT1) PODTIPOVE RECEPTORA (Ki nM)
[image]
Stvaranje cAMP
Kako su opisali R.L. Weinshank, i sur., WO93/14201, 5-HT1F receptor je funkcionalno spojen za G-protein, što se mjeri sposobnošću serotonina i serotonergičnih lijekova da inhibiraju proizvodnju cAMP stimuliranu forskolinom u NIH3T3 stanicama transfektiranim sa 5-HT1F receptorom. Aktivnost adenilat ciklaze se određuje upotrebom standardnih tehnika. Maksimalni učinak se postiže serotoninom. Emax se odredi dijeljenjem inhibicije test spoja s maksimalnim učinkom i određivanjem postotka inhibicije. (N. Adham, i sur., R.L. Weinshank, i sur., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89, 3630-3634 (1992)), i referencama ondje uklopljenim.
Mjerenje stvaranja cAMP
Transfektirane NIH3T3 stanice (procijenjena Bmax iz studije kompetitivnosti s jednom točkom = 488 fmol/mg proteina) se inkubiraju u DMEM, 5 mM teofilina, 10 mM HEPES (4-[2-hidroksietil]-1-piperazinetansulfonska kiselina) i 10 µM pargilina 20 minuta pri 37 °C, 5% CO2. Zatim se povuku krivulje doza lijeka-efekt, dodavanjem 6 različitih konačnih koncentracija lijeka, nakon čega slijedi dodavanje forskolina (10 µM). Nakon toga, stanice se inkubiraju dodatnih 10 minuta pri 37 °C, 5% CO2. Medij se aspirira i reakcija zaustavi dodavanjem 100 mM HCl. Da se pokaže kompetitivni antagonizam, paralelno se povuče krivulja doza-odgovor za 5-HT, upotrebom fiksne doze metiotepina (0,32 µM). Ploče se pohrane pri 4 °C 15 minuta i zatim centrifugiraju 5 minuta pri 500×g do pelete staničnog ostatka, i supernatant se u alikvotima pohrani pri -20 °C prije ispitivanja formiranja cAMP radioimunoispitivanjem (komplet za radioimunoispitivanje; Advanced Magentics, Cambridge, MA). Radioaktivnost se kvantitativno odredi pomoću Packard COBRA Auto Gamma brojača, opremljenog programom za redukciju podataka.
Svi spojevi iz skupine su ispitani testom formiranja cAMP opisanim iznad, i za sve je ustanovljeno da su agonisti 5-HT1F receptora.
Ekstravazacija proteina
Harlan Sprague-Dawley štakori (225-325 g) ili zamorci iz Charles River Laboratories (225-325 g) se anesteziraju s natrij pentobarbitalom intraperitonejski (65 mg/kg ili 45 mg/kg pojedinačno) i stave u stereotaksični okvir (David Kopf Instruments) s pregradom za zarezivanje namještenom na -3,5 za štakore ili -4,0 za zamorce. Slijedeći središnji sagitalni rez skalpa, izbuše se dva para bilateralnih rupa kroz lubanju (6 mm posteriorno, 2,0 i 4,0 lateralno za štakore; 4 mm posteriorno i 3,2 i 5,2 mm lateralno za zamorce, sve koordinate se odnose na bregmu). Parovi stimulirajućih elektroda od nerđajućeg čelika (Rhodes Medical Systems, Inc.) se spuste kroz rupe u obje hemisfere, do dubine od 9 mm (štakori) ili 10,5 mm (zamorci) od dure.
Izloži se femoralna vena i intravenski se injicira doza test spoja (1 mL/kg). Približno sedam minuta kasnije, također intravenski se injicira 50 mg/kg doza Evans plavila, fluorescentne boje. Evans plavilo stvara komplekse s proteinima iz krvi i djeluje kao marker za ekstravazaciju proteina. Točno deset minuta nakon injekcije test spoja, lijevi trigeminalni ganglij se stimulira 3 minute intenzitetom struje od 1,0 mA (5 Hz, 4 msec trajanje) uz potenciostat/galvanostat Model 273 (EG&G Princeton Applied Research).
Petnaest minuta nakon stimuliranja, životinje se žrtvuju i ukloni im se krv s 20 ml otopine soli. Vrh lubanje se ukloni da se olakša sakupljanje duralnih membrana. Iz obje hemisfere se uzmu uzorci membrana, isperu s vodom, i rašire jednolično na mikroskopska objektna stakalca. Kad se osuše, tkiva se pokriju sa 70%-tnom otopinom glicerol/voda.
Fluorescentni mikroskop (Zeiss) opremljen rešetkastim monokromatorom i spektrofotometrom se upotrijebi za određivanje količine Evans plave boje u svakom uzorku tkiva. Upotrijebi se ekscitacijska valna duljina od približno 535 nm i odredi se intenzitet emisije na 600 nm. Mikroskop je opremljen s motoriziranim stolićem i spojen je s osobnim računalom. To olakšava pomicanje stolića kontrolirano kompjutorom, s mjerenjima fluorescencije na 25 točaka (500 µm koraci) na svakom duralnom uzorku. Srednju i standardnu devijaciju mjerenja određuje kompjutor.
Ekstravazacija inducirana električnom stimulacijom trigeminalnog ganglija je ipsilateralni efekt (tj. javlja se samo na strani dure na kojoj se stimulira trigeminalni ganglij). To omogućuje da druga, nestimulirana polovica dure služi kao kontrola. Izračuna se omjer količine ekstravazacije u duri na stimuliranoj strani, u usporedbi s nestimuliranom stranom. Kontrolne otopine soli su rezultirale omjerom od približno 2,0 kod štakora i 1,8 kod zamoraca. Suprotno, spoj koji djelotvorno sprečava ekstravazaciju u duri na stimuliranoj strani bi imao omjer od približno 1,0. Razvije se krivulja doza-odgovor i procijeni se doza koja inhibira ekstravazaciju kod 50% (ID50). Ovi podaci su prikazani u tablici II.
Tablica II
Inhibicija ekstravazacije proteina (ID50 mmol/kg)
Spoj i.v. ID50 mmol/kg
I 2,6 × 10-8
II 8,6 × 10-10
III 8,9 × 10-9
IV 1,2 × 10-7
V 8,7 × 10-9
Da bi se odredio odnos vezanja za razne serotoninske receptore prema inhibiciji neuronske proteinske ekstravazacije, afinitet vezanja svih spojeva za svaki od 5-HT1D, 5-HT1B, 5-HT1E i 5-HT1F receptora se unese u dijagram prema njihovim ID50 vrijednostima u modelu ekstravazacije proteina. Za svaki set podataka se provede linearna regresijska analiza i izračuna se faktor korelacije, R2. Rezultati te analize su sažeti u tablici III.
Tablica III
Faktor korelacije (R2) za specifični afinitet vezanja za 5-HT1 podtip u odnosu na inhibiciju proteinske ekstravazacije
5-HT1 podtip Faktor korelacije (R2)
5-HT1D 0,07
5-HT1B 0,001
5-HT1E 0,31
5-HT1F 0,94
Idealno linearni odnos bi imao faktor korelacije od 1,0, ukazujući na uzročno-posljedičnu povezanost između dvije varijable. Eksperimentalno određeni faktor korelacije između inhibicije neuronske ekstravazacije proteina i afiniteta za vezanje za 5-HT1F je 0,94. Ova skoro idealna ovisnost ID50 vrijednosti u modelu ekstravazacije proteina o afinitetu vezanja za 5-HT1F receptor jasno pokazuje da 5-HT1F posreduje pri inhibiciji ekstravazacije proteina do koje dolazi zbog stimulacije trigeminalnih ganglija.
Sumatriptan pokazuje slabu bioraspoloživost i relativno kratkotrajno djelovanje. Njegov afinitet za određeni broj serotoninskih podtipova receptora povećava neželjene nuspojave, naročito vazokonstrikciju, što ozbiljno ograničava njegovu korisnost u liječenju migrene. Međutim, spojevi iz ovog izuma su vrlo bioraspoloživi iz nekoliko putova primjene, uključujući, ali ne ograničeno na, oralni, bukalni, intravenski, subkutani, intranazalni, intraokularni, transdermalni, rektalni i inhalacijski. Oni pokazuju brz početak djelovanja i dugotrajno djelovanje, tipično zahtijevajući samo jednu dozu dnevno za održavanje terapijske razine. Budući da su spojevi iz ovog izuma snažni agonisti 5-HT1F receptora, za održavanje terapijske razine su potrebne iznimno niske doze. Dodatno, zbog visoke selektivnosti spojeva iz ovog izuma za 5-HT1F receptor, izbjegnute su komplikacije zbog vazokonstrikcije. Spojevi iz ovog izuma također inhibiraju ekstravazaciju proteina ako se primjenjuju prije ili odmah nakon stimulacije trigeminalnih ganglija, što znači da se oni mogu primijeniti prije početka napada migrene da spriječe bol, ili za vrijeme napada migrene da ublaže bol.
Sposobnost agonista 5-HT1F receptora općenito, i spojeva iz ovog izuma specifično, da ublaže bol, je pokazana ispitivanjem u standardnom modelu kronične boli (Clavino, i sur., Behavioural Brain Research, 24, 11-29 (1987); Colpaert, Pain, 28, 201-222 (1987)). Na primjer, kod štakora se može proizvesti stanje slično artritisu nekoliko dana nakon jedne injekcije Freund’s Complete Adjuvant ili sintetičkog adjuvansa kao što je lipoidalni amin (N,N-dioktildecil-N’,N-bis(2-hidroksietil)propandiamin) u ulju (Benslay i Bendele, Agents Actions 34 (1-2), 254-6, (1991); Bendele i sur., J Pharmacol Exp Ther 260 (1), 300-5 (1992); Meacock i sur., Ann Rheum Dis 53(10), 653-8 (1994)). Životinje tretirane na taj način razvijaju kronično otečene i bolne stražnje šape, što rezultira povećanom iritabilnošću, i smanjenom pokretljivošću. Idealni analgetik bi povećao istraživačku aktivnost artritičnih životinja prema normalnima, bez povećavanja ili smanjivanja tog ponašanja kod normalnih životinja. Za analgetske spojeve, na primjer morfin i citalopram, je pokazano da poboljšavaju istraživačko ponašanje kod tih životinja (Larsen i Arnt, Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 57(5), 345-51 (1985)).
Ispitivanje analgezije
Muški Lewis štakori (Harlan-Sprague Dawley, Inc., Indianapolis, IN), teški oko 225 grama se smjeste u prozirne plastične kaveze sa slobodnim pristupom hrani i vodi. Štakori se održavaju u ciklusu 12 sati svjetla i 12 sati tame.
Da se proizvede poliartritis, polovici štakora se subkutano na dorzalnoj bazi repa injicira 7,5 mg/štakoru lipoidalnog amina u 0,1 ml Incomplete Freund’s Adjuvant. Ta jedna injekcija lipoidalnog amina rezultira upalom stražnjih šapa koja postaje očita nakon oko deset dana. Druga polovica štakora prima injekcije vehikuluma. Jedanaest dana nakon injekcije lipoidalnog amina ili vehikuluma, životinje se tretiraju oralno ili subkutano sa test spojem ili vodenim vehikulumom. Jedan sat nakon tretiranja, pojedinačne životinje se stave na monitore aktivnosti (Omnitech Electronics, Columbus, OH) koji predstavljaju novi okoliš. Monitori aktivnosti imaju područje “otvorenog polja” od 42 × 42 cm i, pomoću infracrvenih zraka svjetla i fotoćelija, kvantificiraju istraživačko ponašanje. To se postiže upotrebom rešetke fotosenzora postavljenih u razini poda da se izmjeri horizontalna aktivnost. Kompjutor analizira podatke od senzorskog niza. Istraživačko ponašanje se kvantificira tijekom prvih 5 minuta u komori. Izmjereni parametar upotrijebljen u ovoj studiji je ukupna prijeđena udaljenost tijekom 5 minuta perioda ispitivanja.
Iako je moguće primijeniti spoj upotrijebljen u postupcima iz ovog izuma direktno bez ikakve formulacije, spojevi se obično primjenjuju u obliku farmaceutskih pripravaka koji sadrže farmaceutski prihvatljivi ekscipijent i najmanje jedan aktivni sastojak. Ti pripravci se mogu primijeniti raznim putovima uključujući oralni, bukalni, rektalni, intranazalni, transdermalni, subkutani, intravenski i intramuskularni. Mnogi od spojeva upotrijebljenih u postupcima iz ovog izuma su djelotvorni i kao injektibilni i oralni pripravci. Takvi pripravci se dobivaju na način poznat u farmaceutskoj struci i sadrže najmanje jedan aktivni spoj. Vidi, npr., Remington’s Pharmaceutical Sciences (16th ed. 1980).
U izradi pripravaka upotrijebljenih u ovom izumu aktivni sastojak se obično miješa s ekscipijentom, razrjeđuje s ekscipijentom ili ulaže unutar takvog nosača koji može biti u obliku kapsule, vrećice, papirnog ili drugog spremnika. Kad ekscipijent služi kao razrjeđivač, može biti krutina, polu-krutina, ili tekući materijal, koji djeluje kao vehikulum, nosač ili medij za aktivni sastojak. Dakle, pripravci mogu biti u obliku tableta, pilula, prašaka, pastila, vrećica, kapsula, eliksira, suspenzija, emulzija, otopina, sirupa, aerosola (kao krutina ili u tekućem mediju), masti koje sadrže na primjer do 10% po masi aktivnog spoja, mekih i tvrdih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih injektibilnih otopina, i sterilno pakiranih prašaka.
U pripravi formulacije, može biti potrebno samljeti aktivni spoj da se dobije prikladna veličina čestica, prije spajanja s ostalim sastojcima. Ako je aktivni spoj vrlo netopljiv, redovno se melje do veličine čestica od manje od 200 oka. Ako je aktivni sastojak vrlo topljiv u vodi, veličina čestica se normalno prilagođuje mljevenjem, da se dobije vrlo jednolična raspodjela u pripravku, npr. oko 40 oka.
Neki primjeri prikladnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, škrobove, arapsku gumu, kalcij fosfat, alginate, tragant, želatinu, kalcij silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup, i metil celulozu. Formulacije mogu dodatno uključivati: lubrikante kao npr. talk, magnezij stearat, i mineralna ulja; ovlaživače; sredstva za emulgiranje i suspendiranje; konzervanse kao npr. metil- i propilhidroksibenzoate; zaslađivače; i sredstva za aromatiziranje. Pripravci iz izuma se mogu formulirati tako da pruže brzo, produženo ili odgođeno otpuštanje aktivnog sastojka nakon primjene pacijentu upotrebom postupaka poznatih u struci.
Pripravci se poželjno formuliraju u obliku jedinične doze, svaka doza sadrži od oko 0,001 do oko 100 mg, češće oko 1,0 do oko 30 mg, aktivnog sastojka. Termin “oblik jedinične doze” se odnosi na fizički zasebne jedinice prikladne kao jedinične doze za ljudske subjekte i ostale sisavce, svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivne tvari izračunatu da proizvede željeni terapijski efekt, povezanu s prikladnim farmaceutskim ekscipijentom.
Aktivni spojevi su općenito djelotvorni u širokom rasponu doza. Na primjer, dnevne doze se normalno nalaze unutar opsega od oko 0,0001 do oko 30 mg/kg tjelesne težine. Za liječenje odraslih ljudskih osoba je naročito poželjan opseg od oko 0,1 do oko 15 mg/kg/dan, u jednoj ili podijeljenoj dozi. Međutim, razumljivo je, da će količinu spoja koja će se stvarno primijeniti će odrediti liječnik, s obzirom na određene okolnosti, uključujući stanje koje treba liječiti, odabrani put primjene, spoj ili spojeve koji će se zapravo primjenjivati, dob, težinu, i odgovor pojedinog pacijenta, i ozbiljnost pacijentovih simptoma, i zbog toga gornji opseg doza nije namijenjen da ograničavanju opsega izuma ni na koji način. U nekim uvjetima razina doze ispod donje granice ranije spomenutog opsega može biti više nego dovoljna, dok se u drugim slučajevima mogu upotrijebiti još veće doze bez izazivanja štetnih nuspojava, pod uvjetom da se takve veće doze najprije podijele u nekoliko manjih doza za primjenu tijekom dana.
Primjer formulacije 1
Tvrde želatinske kapsule koje sadrže sljedeće sastojke se pripremaju na sljedeći način:
sastojak količina (mg/kapsula)
spoj iz primjera 7 30,0
škrob 305,0
magnezij stearat 5,0
Gornji sastojci se pomiješaju i napune u tvrde želatinske kapsule u količinama od 340 mg.
Primjer formulacije 2
Formulacija tableta se načini upotrebom sastojaka navedenih ispod:
sastojak količina (mg/tableta)
spoj iz primjera 9 25,0
celuloza, mikrokristalna 200,0
koloidni silicij dioksid 10,0
stearinska kiselina 5,0
Sastojci se pomiješaju i komprimiraju da se formiraju tablete, svaka mase 240 mg.
Primjer formulacije 3
Supozitoriji, svaki sadrži 25 mg aktivnog sastojka, se načine kako slijedi:
sastojak količina
spoj iz primjera 3 25 mg
gliceridi zasićenih masnih kiselina do 2.000 mg
Aktivni sastojak se protisne kroz US sito veličine otvora 60, i suspendira u gliceridima zasićenih masnih kiselina prethodno rastaljenim upotrebom najmanje potrebne temperature. Smjesa se zatim izlije u kalup za supozitorije nominalnog kapaciteta od 2,0 g i ostavi da se ohladi.
Primjer formulacije 4
Intravenska formulacija se može načiniti kako slijedi:
sastojak količina
spoj iz primjera 13 250,0 mg
izotonična otopina soli 1000 ml
Druga poželjna formulacija upotrijebljena u postupcima iz ovog izuma koristi transdermalne sustave primjene (“flasteri”). Takvi transdermalni flasteri se mogu upotrijebiti da pruže kontinuiranu ili diskontinuiranu infuziju spojeva iz ovog izuma u kontroliranim količinama. Konstrukcija i upotreba transdermalnih flastera za davanje farmaceutskih sredstava je dobro poznata u struci. Vidi, npr., US Patent 5.023.252, izdan 11. lipnja, 1991, ovdje uklopljen po referenci. Takvi flasteri mogu biti konstruirani za kontinuirano, pulsirajuće, ili na zahtjev davanje farmaceutskih sredstava.
Često, bit će poželjno ili potrebno uvođenje farmaceutskog pripravka u mozak, bilo direktno ili indirektno. Direktne tehnike obično uključuju postavljanje katetera za davanje lijeka u ventrikularni sustav domaćina, da se zaobiđe krvno-moždana barijera. Jedan takav implantabilni sustav za davanje, koji se upotrebljava za transport bioloških faktora u specifične anatomske regije tijela, je opisan u US Patentu 5.011.472, izdanom 30. travnja, koji je ovdje uklopljen po referenci.
Indirektne tehnike, koje su općenito poželjne, obično uključuju formuliranje pripravaka da se omogući latentacijom lijeka konverzijom hidrofilnih lijekova u lijekove ili pro-lijekove topljive u lipidima. Latentacija se općenito postiže blokiranjem hidroksi, karbonil, sulfat, i primarnih amino skupina prisutnih na lijeku, da lijek postane više topljiv u lipidima i podložan transportu preko krvno-moždane barijere. Alternativno, apsorpcija hidrofilnih lijekova se može pojačati intra-arterijskom infuzijom ili hipertoničnim otopinama koje mogu prolazno otvoriti krvno-moždanu barijeru.
Tip formulacije upotrijebljen za primjenu spojeva koji se koriste u postupcima iz ovog izuma može biti određen pojedinim upotrijebljenim spojevima, tipom farmakokinetičkog profila koji je poželjan za put primjene i spoj(eve), i stanjem pacijenta.
Priprava I
5-trifluormetansulfoniloksi-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin
Otopina 0,90 g (3,89 mmol) 5-hidroksi-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridina u 80 mL piridina se ohladi do 0 °C. Toj otopini se zatim doda 1,71 mL (10,13 mmol) anhidrida trifluormetansulfonske kiseline i reakcijska smjesa se ostavi da se postupno ugrije do sobne temperature. Nakon četiri sata reakcijska smjesa se ugasi dodavanjem zasićenog vodenog natrij bikarbonata i zatim se koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u 3:1 kloroformu:izopropanolu i ova otopina se ispere sa zasićenim vodenim natrij kloridom. Organska faza se osuši iznad natrij sulfata i koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na silikagelu, razvijanjem s diklormetanom koji sadrži od 0-20% metanola. Frakcije koje sadrže produkt se sjedine i koncentriraju pod sniženim tlakom da se dobije 1,12 g (79%) naslovnog spoja.
talište = 171 - 174 °C (raspad)
MS (m/e): 364 (M+1)
Izračunato za C14H16N3O3SF3 · 0,25 H2O: Teorijski: C, 45,73; H, 4,52; N, 11,42. Ustanovljeno: C, 45,63; H, 4,45; N, 11,20.
Priprava II
5-klorpirolo[3,2-b]piridin
6-hidroksi-3-nitro-2-pikolin
Suspenzija 3,0 g (19,6 mmol) 6-amino-3-nitro-2-pikolina u 50 mL vode, koja sadrži 3,5 mL koncentrirane sulfatne kiseline, se zagrije da nastane otopina. Dobivena otopina se ohladi do 0 °C i doda se otopina 2,0 g (29,4 mmol) natrij nitrita u 10 mL vode uz snažno miješanje, takvom brzinom da se reakcijska smjesa održi ≤10 °C. Nakon 4 sata reakcijska smjesa se filtrira. Krutina se ispere s vodom i osuši pod sniženim tlakom da nastane 2,4 g (80%) željenog spoja kao blijedo žute krutine.
MS (m/e): 153 (M+)
6-klor-3-nitro-2-pikolin
Smjesa 2,4 g (15,7 mmol) 6-hidroksi-3-nitro-2-pikolina, 1,0 g fosfor pentaklorida, i 0,5 mL fosfor oksiklorida se zagrijava pri 110 °C 2,5 sata. Reakcijska smjesa se ohladi do sobne temperature i zatim se doda dodatnih 0,5 g fosfor pentaklorida i 0,5 mL fosfor oksiklorida. Grijanje se nastavi još jedan sat, nakon kojeg vremena se reakcijska smjesa ulije u 100 mL smjese led/voda. Dobivena suspenzija se filtrira i krutina se osuši u vakuumu da nastane 2,3 g (85%) željenog spoja kao smeđe krutine.
2-(2-dimetilaminoeten-1-il)-3-nitro-6-klorpiridin
Otopina 5 g (29 mmol) 6-klor-3-nitro-2-pikolina u 40 mL dimetilformamida se obrađuje s 5,83 mL (44 mmol) dimetilformamid dimetilacetala i dobivena smjesa se zagrijava pri 100 °C 1,5 sat. U toj točki, dodaju se 2 kapi trietilamina i zatim 1,9 mL dimetilformamid dimetilacetala i zagrijavanje nastavi još 2 sata. Reakcijska smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom da nastane željeni spoj.
Redukcija/zatvaranje prstena
Smjesa 3,07 g (13,5 mmol) 2-(2-dimetilaminoeten-1-il)-3-nitro-6-klorpiridina, 6,5 g (0,116 mol) željeza i 16,4 g silikagela u 170 mL 5:3 toluena:octene kiseline se zagrijava pri 110 °C 1 sat. Reakcijska smjesa se filtrira kroz filtar celita. Filtrat se ispire sekvencijalno s vodenim natrij bisulfitom, zasićenim vodenim natrij bikarbonatom dok tekućina od ispiranja ne ostaje lužnata, i zasićenim vodenim natrij kloridom. Preostale organske tvari se osuše iznad natrij sulfata i koncentriraju pod sniženim tlakom. Preostala krutina se podvrgne kromatografiji na silikagelu, razvijanjem s diklormetanom koji sadrži od 0-5% metanola. Frakcije koje sadrže produkt se sjedine i koncentriraju pod sniženim tlakom da se dobije naslovni spoj.
MS (m/e): 153 (M+)
Priprava III
5-metoksipirolo[3,2-b]piridin
6-metoksi-3-nitro-2-pikolin
0,46 g (20 mmol) natrija se otopi u 15 mL bezvodnog metanola. Toj otopini se doda 2,3 g 6-klor-3-nitro-2-pikolina u obrocima. Dobivena smjesa se miješa 18 sati na sobnoj temperaturi i zatim 1 sat refluksira. Reakcijska smjesa se izlije u 100 mL ledene vode uz snažno miješanje. Suspenzija se filtrira i krutina suši pri 30 °C pod sniženim tlakom 18 sati da nastane 2,04 g (91%) željenog spoja kao žućkastosmeđe krutine.
2-(2-dimetilaminoeten-2-il)-3-nitro-6-metoksipiridin
Smjesa 2,0 g (11,9 mmol) 6-metoksi-3-nitro-2-pikolina i 16 mL (119 mmol) dimetilformamid dimetilacetala u 20 mL dimetilformamida se zagrijava pri 100 °C 7 sati. Reakcijska smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se obrađuje s toluenom i koncentrira pod sniženim tlakom. Preostala krutina se suši na 50 °C pod sniženim tlakom 1 sat da se dobije 2,70 g (100%) željenog spoja kao crvene krutine.
Redukcija/zatvaranje prstena
Smjesa 2,5 g (11,2 mmol) 2-(2-dimetilaminoeten-2-il)-3-nitro-6-metoksipiridina i 0,30 g 10%-tnog paladija na ugljiku se hidrogenira na sobnoj temperaturi 18 sati uz početni tlak vodika od 30 psi (oko 2 bara). Reakcijska smjesa se filtrira i filtrat koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na silikagelu, razvijanjem s diklormetanom. Frakcije koje sadrže produkt se sjedine i koncentriraju pod sniženim tlakom da se dobije 1,22 g (74%) naslovnog spoja kao bezbojne krutine.
Priprava IV
5-amino-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin
Nitriranje 6-amino-2-pikolina
110 g (1,02 mol) rastaljenog 6-amino-2-pikolina se dodaje kap po kap u 500 mL koncentrirane sulfatne kiseline koja je bila prethodno ohlađena na -15 °C, takvom brzinom da temperatura otopine sulfatne kiseline ostane ispod 20 °C. Otopina se zatim ohladi do oko -6 °C i zatim se kap po kap dodaje otopina 49 mL 90%-tne nitratne kiseline (1,16 mol) u 49 mL sulfatne kiseline prethodno ohlađena na oko 0 °C tijekom oko 30 minuta, održavajući temperaturu pri oko 0 °C. Reakcijska smjesa se miješa na oko 0 °C jedan sat i zatim se ostavi da se ugrije do oko 10 °C tijekom jednog sata. Temperatura reakcijske smjese se održava pri oko 10 °C jedan sat i zatim se ostavi da se ugrije do oko 20 °C tijekom jednog sata. Reakcijska smjesa se održava pri oko 20 °C 2 sata. Reakcijska smjesa se izlije u 8 L leda u snažno miješanje. Reakcijska smjesa se zatim podesi na pH ~9 dodatkom 1,5 L koncentriranog amonij hidroksida, održavajući temperaturu reakcijske smjese na oko 24 °C dodavanjem leda po potrebi. Dobivena suspenzija se filtrira i krutina ispere nekoliko puta s vodom. Krutina se suši na 70 °C pod vakuumom 3 dana da se dobije 135,4 g (87%) 2:1 smjese 3-nitro-:5-nitro-6-amino-2-pikolina.
Odvajanje nitriranih izomera sublimacijom
Dijelovi od 20 g smjese od nitriranja se sublimiraju dvaput pod vakuumom pri 125 °C, svaki po 6 sati. 5-nitro izomer sublimira kao svijetlo žuti prašak i odbacuje se. 3-nitro izomer, koji je ostao na dnu aparature za sublimaciju, se sakupi. Ukupno 121 g sublimira, da nastane 60,9 g (75,5%) sirovog 3-nitro izomera. 58 g sirovog 3-nitro izomera se razmulji u 200 mL vrućeg 95:5 etanola:vode. Smjesa se ohladi do sobne temperature i razrijedi s 200 mL vode. Nakon dva sata talog se sakupi filtracijom i ispere nekoliko puta s vodom. Krutina se osuši pod vakuumom na sobnoj temperaturi da nastane 38 g (65% s obzirom na 58 g sirovog) 3-nitro-6-amino-2-pikolina.
MS (m/e): 153 (M+)
Izračunato za C6H7N3O2: Teorijski: C, 47,05; H, 4,61; N, 27,44. Ustanovljeno: C, 47,08; H, 4,53; N, 27,53.
Odvajanje nitriranih izomera prekristalizacijom
Smjesa 20 g smjese od nitriranja i 800 mL toluena se refluksira 15 minuta. Smjesa se filtrira pri 95 °C i izvorna tekućina se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Nakon 4 sata kristalna krutina se sakupi, ispere sa 100 mL toluena, i suši pod sniženim tlakom pri 50 °C 16 sati, da nastane 13,7 g (68%) 3-nitro-6-amino-2-pikolina.
Dobivanje 2-(2-dimetilaminoeten-1-il)-5-nitro-6-(dimetilaminometilimino)pirolo[3,2-b]piridina (međuprodukt IV)
Smjesa 60 g (0,39 mol) 3-nitro-6-amino-2-pikolina u 260 mL dimetilformamida se obrađuje sa 260 mL (1,83 mol) 94%-tnog dimetilformamid dimetilacetala i otopina se refluksira 48 sati. Reakcijska smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom i preostala krutina se razmulji s toluenom. Toluen se upari pod sniženim tlakom. Ovaj postupak se ponovi 5 puta. Konačni ostatak se razmulji sa 300 mL metil tert-butil etera i zatim filtrira. Ova krutina se ispere 3 puta sa 300 mL metil tert-butil etera i crna krutina se konačno osuši pod sniženim tlakom da nastane 90,6 g (88%) željenog spoja.
MS (m/e): 263,1 (M+)
Izračunato za C12H17N5O2: Teorijski: C, 54,74; H, 6,51; N, 26,60. Ustanovljeno: C, 54,85; H, 6,49; N, 26,79.
Dobivanje 5-(dimetilaminometilimino)pirolo[3,2-b]piridina
Smjesa 90 g (0,43 mol) međuprodukta IV i 6 g 10%-tnog paladija na ugljiku u 650 mL etanola se hidrogenira na pri 50 psi (3,45 bar) 45 sati. Reakcijska smjesa se filtrira i filtrat koncentrira pod sniženim tlakom. Preostala krutina se razmulji 30 minuta sa 70:30 metil tert-butil eterom:etil acetatom, filtrira i ispere sa 3 × 300 mL 70:30 metil tert-butil eterom:etil acetatom. Krutina se smrvi i zatim razmulji sa 200 mL 70:30 metil tert-butil etera:etil acetata. Krutina se filtrira i osuši pod sniženim tlakom da nastane 54,5 g (85%) naslovnog spoja kao žute krutine.
MS (m/e): 188,2 (M+)
Kondenzacija s 1-metil-4-piperidonom
Otopina 19,2 g (0,10 mol) 5-(dimetilaminometilimino)pirolo[32-b]piridina u 208 mL metanola se obrađuje s 20 g (0,30 mol)kalij hidroksida, zatim sa 16,3 mL (0,13 mol) 1-metil-4-piperidona. Reakcijska smjesa se refluksira 24 sata i zatim se koncentrira pod sniženim tlakom. Preostala krutina se obrađuje sa 250 mL 9:1 etil acetata:tetrahidrofurana i 50 mL metanola. Otopina se ohladi do 0 °C i zatim se doda 200 mL hladne vode. Faze se odvoje i vodena faza se dobro ekstrahira s 9:1 etil acetatom:tetrahidrofuranom. Sve organske faze se sjedine, osuše iznad natrij sulfata i koncentriraju pod sniženim tlakom. Preostala krutina se razmulji nekoliko puta s hladnom vodom da se uklone crna onečišćenja. Preostala krutina se osuši pod sniženim tlakom da se dobije 17 g (74%) naslovnog spoja kao žutog praška.
MS (m/e): 228,1 (M+)
Izračunato za C13H16N4: Teorijski: C, 68,39; H, 7,06; N, 24,54. Ustanovljeno: C, 68,13; H, 7,06; N, 24,38.
Priprava V
5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin
Smjesa 21 g (89,9 mmol) 5-amino-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridina i 10%-tnog paladija na ugljiku, prethodno navlaženog s 30 mL etanola, u 180 mL metanola se hidrogenira pri 65 psi (4,5 bar) 3 dana. Katalizator se ukloni filtracijom i filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom. Preostala krutina se razmulji u 120 mL etil acetata, filtrira, i ispere sa 3 × 30 mL etil acetata. Preostala krutina se osuši pod sniženim tlakom da nastane 19 g (92%) naslovnog spoja kao svijetlo smeđe krutine.
MS (m/e): 230 (M+)
Izračunato za C13H18N4: Teorijski: C, 67,80; H, 7,88; N, 24,32. Ustanovljeno: C, 67,21; H, 7,79; N, 24,24.
Priprava VI
Alternativna izolacija međuprodukta IV
Otopina 38,8 g (0,25 mol) 3-nitro-6-amino-2-pikolina u 172 mL dimetilformamida se obrađuje sa 172 mL dimetilformamid dimetilacetala i smjesa se zagrijava na oko 97 °C 42 sata. Reakcijska smjesa se zatim ohladi do sobne temperature i razrijedi sa 650 mL izopropanola. Reakcijska smjesa se ostavi da stoji 18 sati na sobnoj temperaturi i zatim se hladi pri 3-5 °C uz miješanje dodatna 2 sata. Suspenzija se filtrira, krutina ispere s 2 × 75 mL izopropanola, i suši pod sniženim tlakom pri 45 °C 16 sati, da se dobije 58,9 g (88%) međuprodukta IV.
Priprava VII
Sinteza međuprodukta IV iz smjese nitriranih izomera
Smjesa 133 g (0,86 mol) 2:1 smjese 3-nitro-:5-nitro-6-amino-2-pikolina u 500 mL dimetilformamida se obrađuje sa 500 mL (3,5 mol) 94%-tnog dimetilformamid dimetilacetala i refluksira 40 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcijska smjesa se podijeli na pola i svaka polovica se ulije u 10 L vode pri 0 °C uz snažno miješanje. Nakon 10 minuta, smjesa se filtrira i krutina se razmulji/ispere sa 3 × 1 L vode. Krutina se suši pod vakuumom pri 65 °C 2,5 dana, da se dobije 183 g (81%) naslovnog spoja kao crvene krutine.
Priprava VIII
Alternativna sinteza 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridina
Dobivanje 1-hidroksi-5-(dimetilaminometilimino)pirolo[3,2-b]piridin dihidroklorida
Smjesa 23,4 g (89 mmol) međuprodukta IV i 0,7 g 10%-tnog paladija na ugljiku u 234 mL bezvodnog metanola se obrađuje sa 140 mL 5,9 N etanolnog klorovodika. Dobivena smjesa se hidrogenira 1,5 sat pod početnim tlakom vodika od 30 psi (2,01 bar). Reakcijska smjesa se razrijedi sa 585 mL etanola i miješa na sobnoj temperaturi 1 sat. Talog se sakupi i ispere s 50 mL etanola. Krutina se stavi u 1,1 L metanola, filtrira, i zatim koncentrira pod sniženim tlakom. Preostala krutina se osuši pod sniženim tlakom da nastane 20,5 g (83%) željenog spoja (koji sadržava 5% 5-(dimetilaminometilimino)pirolo[3,2-b]piridina) kao žute krutine.
Dobivanje 1-hidroksi-5-(dimetilaminometilimino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridina
Smjesa 13,5 g (48,7 mmol) 1-hidroksi-5-(dimetilaminometilimino)pirolo[3,2-b]piridina i 17,5 g (155 mmol) 1-metil-4-piperidona u 270 mL bezvodnog etanola se miješa dok ne postane homogena. Tad se doda 19,4 mL (109 mmol) 5,6 N dimetilamina u etanolu i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 4 sata. Žuti talog se filtrira, ispere s 2 × 27 mL etanola, i osuši pod sniženim tlakom pri 45 °C da nastane 13,4 g (92%) željenog spoja kao žute krutine.
Hidrogeniranje/hidrogenoliza
Smjesa 0,28 g (0,94 mmol) 1-hidroksi-5-(dimetilaminometilimino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridina i 0,10 g 10%-tnog paladija na ugljiku u 20 mL metanola se hidrogenira oko 18 sati pod početnim tlakom vodika od 50 psi (3,44 bar). Reakcijska smjesa se filtrira i filtrat koncentrira pod sniženim tlakom da se dobije 0,21 g (96%) naslovnog spoja.
PRIMJER 1
5-(N-[etil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin
Smjesa 0,200 g (0,74 mmol) 5-(N-[acetil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridina i 0,125 g (3,31 mmol) litij aluminij hidrida u 40 mL tetrahidrofurana se zagrijava pri 75 °C 18 sati. Reakcijska smjesa se ohladi do 0 °C i zatim se obrađuje s natrij sulfat dekahidratom. Nakon snažnog miješanja reakcijska smjesa se filtrira kroz filtar celita i filtrat koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se podvrgne flash kromatografiji na silikagelu, razvijanjem s diklormetanom koji sadrži 0-20% metanola. Frakcije koje sadrže produkt se sjedine i koncentriraju pod sniženim tlakom da se dobije 0,10 g (54%) naslovnog spoja.
talište = 132,5 - 133,9 °C
MS (m/e): 258 (M+)
PRIMJER 2
5-(N-[benzil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin
Smjesa 0,25 g (1,09 mmol) 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridina, 0,5 g molekulskih sita, i 0,22 mL (2,17 mmol) benzaldehida u 10 mL metanola se zagrijava pri 40 °C 5 sati. Reakcijska smjesa se zatim ohladi do sobne temperature i zatim se doda 0,124 g (3,27 mmol) natrij borohidrida. Reakcijska smjesa se zatim miješa 30 minuta na sobnoj temperaturi i zatim se reakcijska smjesa ugasi s 1N natrij hidroksidom. Reakcijska smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom i vodeni ostatak se dobro ekstrahira s 3:1 kloroformom:izopropanolom. Organska faza se sjedini, ispere sa zasićenim vodenim natrij kloridom, osuši iznad natrij sulfata i koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se podvrgne flash kromatografiji na silikagelu, razvijanjem s diklormetanom koji sadrži 0-10% metanola. Frakcije koje sadrže produkt se sjedine i koncentriraju pod sniženim tlakom da se dobije naslovni spoj.
MS (m/e): 321 (M+1)
PRIMJER 3
5-(N-[tien-2-ilmetil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin
Počevši s 0,25 g (1,09 mmol) 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridina i 0,20 mL (2,17 mmol) tiofen-2-karboksaldehida, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 2.
MS (m/e): 327 (M+1)
PRIMJER 4
5-klor-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin
Otopini 0,66 g (4,3 mmol) 5-klorpirolo[3,2-b]piridina u 50 mL metanola se doda 1,09 g (47,6 mmol) natrija. Reakcijska smjesa se miješa dok se sav natrij ne otopi i zatim se doda 1,6 mL (13 mmol) 1-metil-4-piperidona. Reakcijska smjesa se refluksira 7,5 sati i zatim ohladi do 0 °C. Toj smjesi se zatim dodaje kloridna kiselina dok pH otopine ne bude oko 8. Reakcijska smjesa se zatim koncentrira pod sniženim tlakom do ulja. Ovo ulje se otopi u 3:1 kloroformu:izopropanolu i dobivena otopina se ispere sekvencijski sa zasićenim vodenim natrij bikarbonatom i zasićenim vodenim natrij kloridom. Preostale organske tvari se osuše iznad natrij sulfata i koncentriraju pod sniženim tlakom. Ostatak se podvrgne flash kromatografiji na silikagelu, razvijanjem s diklormetanom koji sadrži 0-10% metanola. Frakcije koje sadrže produkt se sjedine i koncentriraju pod sniženim tlakom da se dobije 0,30 g (28%) naslovnog spoja.
talište = 230 °C (raspad)
MS (m/e): 247 (M+)
Izračunato za C13H14N3Cl: Teorijski: C, 63,03; H, 5,70; N, 16,96. Ustanovljeno: C, 63,20; H, 5,90; N, 16,82.
PRIMJER 5
5-metoksi-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin
Otopina 0,20 g (1,35 mmol) 5-metoksipirolo[3,2-b]piridina, 0,23 mg (0,05 mmol) kalij hidroksida, i 0,31 g (2,03 mmol) 4-piperidon hidroklorid monohidrata u 5 mL metanola se refluksira 18 sati. Reakcijska smjesa se zatim koncentrira pod sniženim tlakom i ostatak razdijeli između vode i 3:1 kloroforma:izopropanola. Organska faza se ispere sa zasićenim vodenim natrij kloridom, osuši iznad natrij sulfata i koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se podvrgne radijalnoj kromatografiji (2 mm silikagel ploča) razvijanjem s diklormetanom koji sadrži 20-40% metanola i 1% amonij hidroksida. Frakcije koje sadrže produkt se sjedine i koncentriraju pod sniženim tlakom da se dobije 0,21 g (68%) naslovnog spoja kao žute krutine. Analitički uzorak se prekristalizira iz metanola.
MS (m/e): 229 (M+)
Izračunato za C13H15N3O: Teorijski: C, 68,10; H, 6,59; N, 18,33. Ustanovljeno: C, 68,03; H, 6,74; N, 18,50.
PRIMJER 6
5-metoksi-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin
Počevši s 0,80 g (5,4 mmol) 5-metoksipirolo[3,2-b]piridina i 1,2 mL (10,1 mmol) 1-metil-4-piperidona, dobije se 1,1 g (84%) naslovnog spoja kao žute krutine postupkom uglavnom kako je opisano u primjeru 5. Analitički uzorak se prekristalizira iz metanola.
talište = 202,9 °C (sublimacija)
MS (m/e): 243 (M+)
Izračunato za C14H17N3O: Teorijski: C, 69,11; H, 7,04; N, 17,27. Ustanovljeno: C, 69,22; H, 7,13; N, 17,47.
PRIMJER 7
5-metoksi-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin
Počevši s 0,50 g (2,1 mmol) 5-metoksi-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridina, dobije se 0,294 g (57%) naslovnog spoja, postupkom uglavnom kako je opisano u primjeru 5. Analitički uzorak se prekristalizira iz vodenog etanola.
MS (m/e): 245 (M+)
Izračunato za C14H19N3O: Teorijski: C, 68,54; H, 7,81; N, 17,13. Ustanovljeno: C, 68,40; H, 7,52; N, 16,90.
PRIMJER 8
5-hidroksi-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin
Otopina 1,00 g (4,1 mmol) 5-metoksi-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridina u 20 mL bromovodika (30% u octenoj kiselini) se refluksira 48 sati. Dodatni alikvoti od 5 mL bromovodika u octenoj kiselini se dodaju nakon oko 8 i 24 sata. Reakcijska smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom i ostatak obrađuje s 1mL zasićenog vodenog natrij bikarbonata. Dobivena smjesa se stavi u metanol i propusti preko VARIAN BOND ELUT SCX™ (Varian, Harbor City, CA, SAD) stupca za izmjenu iona koji je bio prethodno aktiviran s 10%-tnom octenom kiselinom u etanolu. Stupac se ispere s tri volumena metanola koji se odbace, i zatim s metanolom koji sadrži amonijak. Frakcije koje sadrže produkt se sjedine i koncentriraju pod sniženim tlakom da se dobije 0,892 g (94%) naslovnog spoja. Analitički uzorak se dalje podvrgne flash kromatografiji na silikagelu, razvijanjem s diklormetanom koji sadrži 10-40% metanola. Frakcije koje sadrže produkt se sjedine i koncentriraju pod sniženim tlakom. Ostatak se prekristalizira iz metanola.
MS (m/e): 231 (M+)
Izračunato za C13H17N3O: Teorijski: C, 67,51; H, 7,41; N, 18,17. Ustanovljeno: C, 67,24; H, 7,37; N, 18,38.
PRIMJER 9
metil 3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksilat
Smjesa 0,225 g (0,62 mmol) 5-trifluoro-metansulfoniloksi-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridina, 0,035 g (0,15 mmol) paladij(II) acetata, 0,17 g (1,2 mmol) trietilamina i 0,75 mL (18,5 mmol) metanola u 15 mL dimetilformamida se zasiti s ugljik monoksidom propuštanjem mjehurića ugljik monoksida kroz reakcijsku smjesu oko 5 minuta. Reakcijska smjesa se zagrijava pri 60 °C pod atmosferom ugljik monoksida koja se održava pomoću balona 24 sata. Reakcijska smjesa se razrijedi sa zasićenim vodenim natrij kloridom i zatim dobro ekstrahira s 3:1 kloroformom:izopropanolom. Organska faza se sjedini, osuši iznad natrij sulfata i koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se podvrgne flash kromatografiji na silikagelu, razvijanjem s diklormetanom koji sadrži 0-20% metanola. Frakcije koje sadrže produkt se sjedine i koncentriraju pod sniženim tlakom da se dobije 0,10 g (59,3%) naslovnog spoja.
talište = 199,7 - 201,0 °C
MS (m/e): 273 (M+)
Izračunato za C15H19N3O2: Teorijski: C, 65,91; H, 7,01; N, 15,37. Ustanovljeno: C, 65,62; H, 6,77; N, 15,07.
PRIMJER 10
N-[etil] 3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamid
Smjesa 0,150 g (0,41 mmol) 5-trifluoro-metansulfoniloksi-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridina, 0,023 g (0,10 mmol) paladij(II) acetata, 0,12 g (0,21 mmol) 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocena, i 0,457 g (3,30 mmol) kalij karbonata u 40 mL acetonitrila se zasiti s ugljik monoksidom pri 0 °C. Ovoj smjesi se zatim doda 0,202 g (2,48 mmol) etilamin hidroklorida i reakcijska smjesa se zagrijava pri 65 °C pod atmosferom ugljik monoksida koja se održava pomoću balona. Nakon 72 sata reakcijska smjesa se razrijedi s vodom i zatim ekstrahira jednom s etil acetatom i nakon toga s 3:1 kloroformom:izopropanolom. Organska faza se sjedini, osuši iznad natrij sulfata i koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se podvrgne flash kromatografiji na silikagelu, razvijanjem s diklormetanom koji sadrži 0-20% metanola. Frakcije koje sadrže produkt se sjedine i koncentriraju pod sniženim tlakom da se dobije 0,10 g (84%) naslovnog spoja.
talište = 117 - 120 °C
MS (m/e): 286 (M+)
Izračunato za C16H22N4O: Teorijski: C, 67,11; H, 7,74; N, 19,56. Ustanovljeno: C, 67,17; H, 7,61; N, 19,43.
PRIMJER 11
N-[fenil] 3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamid
Počevši sa 0,125 g (0,34 mmol) 5-trifluoro-metansulfoniloksi-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridina i 0,16 mL (1,72 mmol) anilina, 0,065 g (56%) naslovnog spoja se pripravi postupkom uglavnom kako je opisano u primjeru 10.
MS (m/e): 334 (M+)
PRIMJER 12
N-[2-hidroksifenil] 3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamid
Počevši sa 0,125 g (0,34 mmol) 5-trifluoro-metansulfoniloksi-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridina i 0,19 mL (1,72 mmol) 2-hidroksianilina, 0,093 g (77%) naslovnog spoja se pripravi postupkom uglavnom kako je opisano u primjeru 10.
MS (m/e): 351 (M+1)
PRIMJER 13
N-[4-fluorofenil] 3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksamid
Počevši sa 0,15 g (0,41 mmol) 5-trifluoro-metansulfoniloksi-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridina i 0,12 mL (1,24 mmol) 4-flluoroanilina, 0,058 g (40%) naslovnog spoja se pripravi postupkom uglavnom kako je opisano u primjeru 10.
talište = 114 - 116 °C
MS (m/e): 353 (M+1)
Izračunato za C20H21N4OF: Teorijski: C, 68,16; H, 6,01; N, 15,90. Ustanovljeno: C, 68,40; H, 6,08; N, 16,07.
PRIMJER 14
3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksilna kiselina dihidroklorid
Otopina 0,125 g (0,46 mmol) metil 3-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-5-karboksilata u 30 mL 1N kloridne kiseline se refluksira 18 sati. Reakcijska smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom da nastane 0,10 g (87%) naslovnog spoja.
MS (m/e): 259 (M+1)
Claims (11)
1. Spoj formule I:
[image]
naznačen time, što
A-B je -C=CH- ili -CH-CH2-;
R je H, C1-C6 alkil, benzil, ili feniletil;
X je halo, hidroksi, C1-C4 alkoksi, -NHR1, -C(O)OR2, ili -C(O)NHR3 gdje:
R1 je C1-C4 alkil, fenil (C1-C4 alkilenil), ili heteroaril (C1-C4 alkilenil);
R2 je vodik ili C1-C4 alkil;
R3 je C1-C4 alkil, heterocikl, ili fenil opcionalno monosupstituiran s halo ili hidroksi; i njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli s kiselinama i solvati, pod uvjetom da kad A-B je -C=CH-, onda X nije hidroksi, halogen ili C1-C4 alkoksi.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što A-B je -CH-CH2-.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što X je -C(O)NHR3.
4. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što sadrži, zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem, razrjeđivačem, ili ekscipijentom, spoj formule I:
[image]
gdje
A-B je -C=CH- ili -CH-CH2-;
R je H, C1-C6 alkil, benzil, ili feniletil;
X je halo, hidroksi, C1-C4 alkoksi, -NHR1, -C(O)OR2, ili -C(O)NHR3 gdje:
R1 je C1-C4 alkil, fenil (C1-C4 alkilenil), ili heteroaril (C1-C4 alkilenil);
R2 je vodik ili C1-C4 alkil;
R3 je C1-C4 alkil, heterocikl, ili fenil opcionalno monosupstituiran s halo ili hidroksi; i njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli s kiselinama i solvate, pod uvjetom da kad A-B je -C=CH-, onda X nije hidroksi, halogen ili C1-C4 alkoksi.
5. Postupak za aktiviranje 5-HT1F receptora kod sisavaca, naznačen time, što sadrži davanje sisavcu, kojem je takvo aktiviranje potrebno, djelotvorne količine spoja formule II:
[image]
gdje
A-B je -C=CH- ili -CH-CH2-;
R je H, C1-C6 alkil, benzil, ili feniletil;
X je halo, hidroksi, C1-C4 alkoksi, -NHR1, -C(O)OR2, ili -C(O)NHR3 gdje:
R1 je C1-C4 alkil, fenil (C1-C4 alkilenil), ili heteroaril (C1-C4 alkilenil);
R2 je vodik ili C1-C4 alkil;
R3 je C1-C4 alkil, heterocikl, ili fenil opcionalno monosupstituiran s halo ili hidroksi; i njegovih farmaceutski prihvatljivih adicijskih soli s kiselinama i solvata.
6. Postupak prema zahtjevu 5, naznačen time, što 5-HT1F posredovani poremećaj je migrena.
7. Postupak za prevenciju migrene kod sisavaca, naznačen time, što sadrži davanje sisavcu, koji pati od migrene, djelotvorne količine spoja formule II:
[image]
gdje
A-B je -C=CH- ili -CH-CH2-;
R je H, C1-C6 alkil, benzil, ili feniletil;
X je halo, hidroksi, C1-C4 alkoksi, -NHR1, -C(O)OR2, ili -C(O)NHR3 gdje:
R1 je C1-C4 alkil, fenil (C1-C4 alkilenil), ili heteroaril (C1-C4 alkilenil);
R2 je vodik ili C1-C4 alkil;
R3 je C1-C4 alkil, heterocikl, ili fenil opcionalno monosupstituiran s halo ili hidroksi; i njegovih farmaceutski prihvatljivih adicijskih soli s kiselinama i solvata.
8. Postupak za prevenciju ili inhibiciju neuronske proteinske ekstravazacije, naznačen time, što sadrži davanje sisavcu, kojem je to potrebno, djelotvorne količine spoja formule II:
[image]
gdje
A-B je -C=CH- ili -CH-CH2-;
R je H, C1-C6 alkil, benzil, ili feniletil;
X je halo, hidroksi, C1-C4 alkoksi, -NHR1, -C(O)OR2, ili -C(O)NHR3 gdje:
R1 je C1-C4 alkil, fenil (C1-C4 alkilenil), ili heteroaril (C1-C4 alkilenil);
R2 je vodik ili C1-C4 alkil;
R3 je C1-C4 alkil, heterocikl, ili fenil opcionalno monosupstituiran s halo ili hidroksi; i njegovih farmaceutski prihvatljivih adicijskih soli s kiselinama i solvata.
9. Spoj formule III:
[image]
naznačen time, što
A-B je -C=CH- ili -CH-CH2-; i R je H, C1-C6 alkil, benzil, ili feniletil; i njegove adicijske soli s kiselinama.
10. Spoj prema zahtjevu 9, naznačen time, što A-B je -CH-CH2-.
11. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, što R je metil.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/970,637 US5905084A (en) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | 5-HTIF -agonists effective in treating migraine |
PCT/US1998/024256 WO1999025348A1 (en) | 1997-11-14 | 1998-11-13 | 5-ht1f agonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20000297A2 true HRP20000297A2 (en) | 2000-12-31 |
Family
ID=25517243
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20000297A HRP20000297A2 (en) | 1997-11-14 | 2000-05-12 | 5-ht1f agonists |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5905084A (hr) |
EP (1) | EP0916670B1 (hr) |
JP (1) | JP2001522887A (hr) |
KR (1) | KR20010032085A (hr) |
CN (1) | CN1284874A (hr) |
AT (1) | ATE240326T1 (hr) |
AU (1) | AU1407299A (hr) |
BR (1) | BR9814188A (hr) |
CA (1) | CA2310248A1 (hr) |
DE (1) | DE69814563T2 (hr) |
DK (1) | DK0916670T3 (hr) |
EA (1) | EA200000522A1 (hr) |
ES (1) | ES2198657T3 (hr) |
HR (1) | HRP20000297A2 (hr) |
HU (1) | HUP0004317A3 (hr) |
ID (1) | ID25478A (hr) |
IL (1) | IL135634A0 (hr) |
NO (1) | NO20002408L (hr) |
PL (1) | PL340459A1 (hr) |
PT (1) | PT916670E (hr) |
TR (1) | TR200001724T2 (hr) |
WO (1) | WO1999025348A1 (hr) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001012629A1 (en) * | 1999-08-12 | 2001-02-22 | Nps Allelix Corp. | Azaindoles having serotonin receptor affinity |
WO2001029263A1 (en) * | 1999-10-19 | 2001-04-26 | Genaissance Pharmaceuticals, Inc. | Drug target isogenes: polymorphisms in the 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 1e gene |
TWI263497B (en) | 2002-03-29 | 2006-10-11 | Lilly Co Eli | Pyridinoylpiperidines as 5-HT1F agonists |
JP2006523692A (ja) | 2003-04-18 | 2006-10-19 | イーライ リリー アンド カンパニー | 5−ht1f作用薬としての(ピペリジニルオキシ)フェニル、(ピペリジニルオキシ)ピリジニル、(ピペリジニルスルファニル)フェニル、および(ピペリジニルスルファニル)ピリジニル化合物 |
UA82711C2 (en) | 2003-09-12 | 2008-05-12 | Эли Лилли Энд Компани | Substituted 2-carbonylamino-6-piperidinaminopyridines and substituted 1-carbonylamino-3-piperidinaminobenzenes as 5-ht1f agonists |
DE602004008338T2 (de) | 2003-12-17 | 2008-05-29 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Substituierte (4-aminocyclohexen-1-yl) phenyl and (4-aminocyclohexen-1-yl) pyridinyl verbindungen als 5-ht1f agonisten |
US8030344B2 (en) * | 2007-03-13 | 2011-10-04 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
WO2011123654A1 (en) | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of synthesis of pyridinoylpiperidine 5-ht1f agonists |
TWI776175B (zh) | 2019-07-09 | 2022-09-01 | 美商美國禮來大藥廠 | 大規模製備2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺半琥珀酸鹽的方法及中間體,以及2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺醋酸鹽之製備 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1990007926A1 (en) * | 1989-01-20 | 1990-07-26 | Pfizer Inc. | 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridines |
US5521196A (en) * | 1994-10-05 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 5-HT1F agonists for the treatment of migraine |
GB9423460D0 (en) * | 1994-11-21 | 1995-01-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5521197A (en) * | 1994-12-01 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists |
CZ288897A3 (cs) * | 1995-03-20 | 1998-02-18 | Eli Lilly And Company | V poloze 5-substituovaný 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol a 3-(piperidin-4-yl)indol a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
AU7261196A (en) * | 1995-10-10 | 1997-04-30 | Eli Lilly And Company | N-{2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl}-amides: new 5-ht1f agonists |
ZA979961B (en) * | 1996-11-15 | 1999-05-05 | Lilly Co Eli | 5-HT1F agonists |
-
1997
- 1997-11-14 US US08/970,637 patent/US5905084A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-11-13 WO PCT/US1998/024256 patent/WO1999025348A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-11-13 AT AT98309321T patent/ATE240326T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-13 ID IDW20000837A patent/ID25478A/id unknown
- 1998-11-13 ES ES98309321T patent/ES2198657T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-13 IL IL13563498A patent/IL135634A0/xx unknown
- 1998-11-13 DE DE69814563T patent/DE69814563T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-13 TR TR2000/01724T patent/TR200001724T2/xx unknown
- 1998-11-13 EP EP98309321A patent/EP0916670B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-13 EA EA200000522A patent/EA200000522A1/ru unknown
- 1998-11-13 JP JP2000520781A patent/JP2001522887A/ja not_active Withdrawn
- 1998-11-13 AU AU14072/99A patent/AU1407299A/en not_active Abandoned
- 1998-11-13 HU HU0004317A patent/HUP0004317A3/hu unknown
- 1998-11-13 DK DK98309321T patent/DK0916670T3/da active
- 1998-11-13 KR KR1020007005209A patent/KR20010032085A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-11-13 CA CA002310248A patent/CA2310248A1/en not_active Abandoned
- 1998-11-13 CN CN98812914A patent/CN1284874A/zh active Pending
- 1998-11-13 PT PT98309321T patent/PT916670E/pt unknown
- 1998-11-13 PL PL98340459A patent/PL340459A1/xx unknown
- 1998-11-13 BR BR9814188-0A patent/BR9814188A/pt not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-05-09 NO NO20002408A patent/NO20002408L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-05-12 HR HR20000297A patent/HRP20000297A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5905084A (en) | 1999-05-18 |
ATE240326T1 (de) | 2003-05-15 |
DK0916670T3 (da) | 2003-09-15 |
DE69814563D1 (de) | 2003-06-18 |
EP0916670A3 (en) | 2001-05-23 |
EP0916670A2 (en) | 1999-05-19 |
DE69814563T2 (de) | 2004-04-08 |
JP2001522887A (ja) | 2001-11-20 |
KR20010032085A (ko) | 2001-04-16 |
CN1284874A (zh) | 2001-02-21 |
CA2310248A1 (en) | 1999-05-27 |
EA200000522A1 (ru) | 2000-10-30 |
PL340459A1 (en) | 2001-02-12 |
HUP0004317A2 (hu) | 2001-10-28 |
BR9814188A (pt) | 2000-10-03 |
WO1999025348A1 (en) | 1999-05-27 |
NO20002408L (no) | 2000-07-12 |
TR200001724T2 (tr) | 2000-11-21 |
PT916670E (pt) | 2003-09-30 |
EP0916670B1 (en) | 2003-05-14 |
IL135634A0 (en) | 2001-05-20 |
NO20002408D0 (no) | 2000-05-09 |
ID25478A (id) | 2000-10-05 |
AU1407299A (en) | 1999-06-07 |
HUP0004317A3 (en) | 2002-03-28 |
ES2198657T3 (es) | 2004-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5817671A (en) | 5-HT1F agonists | |
US5521197A (en) | 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists | |
US5721252A (en) | 5HT1F agonists for the treatment of migraine | |
US6358972B1 (en) | 5-HT1F agonists | |
US5698571A (en) | 5-HT1F mediated inhibition of neurogenic meningeal extravasation: a method for the treatment of migraine | |
US5874427A (en) | Substituted heteroaromatic 5-HT1F agonists | |
WO2003084949A1 (en) | Pyridinoylpiperidines as 5-ht1f agonists | |
EP0978514B1 (en) | Indazole derivatives as 5-HT1F agonists | |
US5905084A (en) | 5-HTIF -agonists effective in treating migraine | |
EA011274B1 (ru) | Замещенные 2-карбониламино-6-пиперидинаминопиридины и замещенные 1-карбониламино-3-пиперидинаминобензолы как агонисты 5-ht | |
US6608079B1 (en) | Indole derivatives and their use as 5-HT1F agonists | |
Filla et al. | 5-HT IF-agonists effective in treating migraine | |
MXPA00004480A (en) | 5-ht1f | |
CZ20001716A3 (cs) | 5-HT1F agonisté | |
EP1082958A2 (en) | 5-HT1F agonists in chronic pain | |
Filla et al. | 5-HT 1F agonists intermediates | |
Filla et al. | Substituted heteroaromatic 5-HT 1F agonists | |
Krushinski Jr et al. | 5-HT 1F agonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
OBST | Application withdrawn |