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CN102026995A - 5，6-二取代的羟吲哚衍生物和其用于治疗加压素依赖性疾病的用途 - Google Patents

5，6-二取代的羟吲哚衍生物和其用于治疗加压素依赖性疾病的用途 Download PDF

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CN102026995A CN2008801263539A CN200880126353A CN102026995A CN 102026995 A CN102026995 A CN 102026995A CN 2008801263539 A CN2008801263539 A CN 2008801263539A CN 200880126353 A CN200880126353 A CN 200880126353A CN 102026995 A CN102026995 A CN 102026995A
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Abstract

本发明涉及新的5-卤素取代的羟吲哚衍生物，含有该羟吲哚衍生物的药物试剂，和其用于治疗加压素依赖性紊乱的用途。其中R1和R2彼此独立地是氢、C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-氟代烷氧基、卤素或CN；R3是氢或C1-C4-烷基；R4是乙氧基、氟化乙氧基或异丙氧基；R5是氢或甲基；R6是Br、C1、F或CN；R7是Cl、F或CN；R8和R9彼此独立地是C1-C3-烷基或C1-C3-氟烷基；X1是O、NH或CH2；X2和X3是N或CH，前提条件是，X2和X3不同时是N；X4是N或CH；a和b彼此独立地是0、1或2；和m、n、o和p彼此独立地是1、2或3。

Description

5，6-二取代的羟吲哚衍生物和其用于治疗加压素依赖性疾病的用途
本发明涉及新的被取代的羟吲哚衍生物，含有该羟吲哚衍生物的药物试剂，和其用于治疗加压素依赖性紊乱的用途。
加压素是内生性激素，其对器官和组织施加各种作用。据怀疑加压素系统在多种病理状态中起作用，所述病理状态为例如心力衰竭和高血压。目前，已知三种受体(V1a、V1b或V3和V2)，通过其加压素介导其许多作用。这些受体的拮抗剂因此正被研究作为用于治疗疾病的可能的新的治疗措施。(M.Thibonnier，Exp.Opin.Invest.Drugs 1998，7(5)，729-740)。
本文中描述了在1位具有苯磺酰基团的新的被取代的羟吲哚类。1-苯磺酰-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮以前被描述为加压素受体的配体。WO93/15051、WO 95/18105、WO 98/25901、WO 01/55130、WO 01/55134、WO 01/164668和WO 01/98295也描述了在羟吲哚结构的1位中具有芳基磺酰基团的衍生物。通过在3位中的取代基，这些化合物显著不同于本发明的化合物。
因此，WO 93/15051和WO 98/25901描述了1-苯磺酰-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮类作为加压素受体的配体，其中羟吲哚结构在3位中被两个烷基取代，所述两个烷基也可一起形成环烷基基团(螺连接)。作为备选方案，螺环可以包括杂原子如氧和氮(任选地具有取代基)。
WO 95/18105描述了1-苯磺酰-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮类作为加压素受体的配体，其在3位中具有氮原子。另外，选自任选被取代的烷基、环烷基、苯基或苄基的基团键合在3位中。
WO 03/008407描述了1-苯基磺酰基羟吲哚类，其中吡啶基哌嗪通过脲基、氨基甲酸酯基或2-氧代乙基在3位中连接到羟吲哚。
WO 2005/030755涉及1-苯基磺酰基羟吲哚类，其中哌啶基哌嗪或哌嗪基哌啶经脲基、氨基甲酸酯基或2-氧代乙基在3位键合到羟吲哚上。但是没有具体记载5，6-二取代的羟吲哚类。
除对于加压素V1b受体的结合亲合性外，其它性能可能有益于治疗和/或预防加压素依赖性疾病，例如：
1.)相比于加压素V1a受体，对加压素V1b受体的选择性，即，对于V1a受体的结合亲合力(Ki(V1a)(以单位“纳摩尔浓度(nM)”测定的)和对于V1b受体的结合亲合力(Ki(V1b))(以单位“纳摩尔浓度(nM)”测定的)的商。商Ki(V1a)/Ki(V1b)越大，V1b选择性越高；
2.)相比于加压素V2受体，对加压素V1b受体的选择性，即，对于V2受体的结合亲合力(Ki(V2)(以单位“纳摩尔浓度(nM)”测定的)和对于V1b受体的结合亲合力(Ki(V1b))(以单位“纳摩尔浓度(nM)”测定的)的商。商Ki(V2)/Ki(V1b)越大，V1b选择性越高；
3.)相比于催产素OT受体，对加压素V1b受体的选择性，即，对于OT受体的结合亲合力(Ki(OT)(以单位“纳摩尔浓度(nM)”测定的)和对于V1b受体的结合亲合力(Ki(V1b))(以单位“纳摩尔浓度(nM)”测定的)的商。商Ki(OT)/Ki(V1b)越大，V1b选择性越高。
4.)代谢稳定性，例如根据在来自各种物种(例如大鼠或人)的肝微粒体中在体外测量的半衰期而测定的；
5.)没有或仅仅低抑制细胞色素P450(CYP)酶：细胞色素P450(CYP)是对于具有酶活性的血红素蛋白(氧化酶)的总科的名称。在哺乳动物生物体中，它们对于外来物质如药物或异生素的分解(新陈代谢)来说也是特别重要的。在人类生物体中的CYP的类型和亚型的重要代表是：CYP1A2，CYP 2C9，CYP 2D6和CYP 3A4。如果同时使用CYP 3A4抑制剂(例如葡萄柚汁，西咪替丁，红霉素)和药物，其被该酶系统分解并且因此在酶上竞争相同的结合部位，其分解可以被延迟并且因此所给予的药物的作用和副作用可能不合意地提高；
6.)在水中的合适的溶解度(mg/ml)；
7.)合适的药物动力学(在血浆中或在组织如脑中本发明的化合物的浓度的时间曲线)。药物动力学可以由以下参数来描述：半衰期(小时)，分布体积(1·kg-1)，血浆清除率(1·h-1·kg-1)，AUC(在曲线下的面积，在浓度-时间曲线下的面积，ng·h·l-1)，口服生物利用率(在口服给予后的AUC和在静脉内给予后的AUC的剂量-归一化比值)，所谓的脑-血浆比值(在脑组织中的AUC和在血浆中的AUC的比值)；
8.)没有或仅仅低阻断hERG通道：阻断hERG通道的化合物可以引起QT时间间隔的延长并且因此导致严重的心搏节律的紊乱(例如所谓的“扭转型室性心动过速(torsade de pointes)”)。用放射性同位素标记的多非利特通过替换分析可以测定化合物阻断hERG通道的潜能，这描述在以下文献中(G.J.Diaz等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods，50(2004)，187-199)。在这种多非利特分析中，IC50越低，潜在的hERG阻断的可能性越大。另外，阻断hERG通道可以通过对已经通过所谓的整体-细胞膜片钳转染以hERG通道的细胞的电生理学实验来测量(G.J.Diaz等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods，50(2004)，187-199)。
因此本发明的目标是提供用于治疗或预防各种加压素-依赖性疾病的化合物。所述化合物应当具有高活性和选择性，特别地对加压素V1b受体的高亲合力和选择性。另外，本发明的物质应当具有上述优点1.)至8.)中的一种或多种。
该目标是通过式I化合物实现的
Figure BPA00001189854800031
其中
R1和R2彼此独立地是氢、C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-氟代烷氧基、卤素或CN；
R3是氢或C1-C4-烷基；
R4是乙氧基、氟化乙氧基或异丙氧基；
R5是H或甲基；
R6是Br、Cl、F或CN；
R7是Cl、F或CN；
R8和R9彼此独立地是C1-C3-烷基或C1-C3-氟烷基；
X1是O、NH或CH2；
X2和X3是N或CH，前提条件是，X2和X3不同时是N；
X4是N或CH；
a和b彼此独立地是0、1或2；和
m、n、o和p彼此独立地是1、2或3；
以及它们的药学可接受盐和前药。
因此，本发明涉及式I化合物(下文也称为“化合物I”)和化合物I的药学可接受的盐和化合物I的前药。
式I化合物的药学可接受的盐，其也被称为生理耐受的盐，通常可通过本发明的化合物I(即根据结构式I的化合物I)的游离碱与合适的酸反应获得。合适的酸的实例列于以下文献中：″Fortschritte der Arzneimittelforschung″，1966，
Figure BPA00001189854800041
Verlag，第10卷，第224-285页。这些包括例如盐酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、马来酸和富马酸。
术语“前药”是指体内代谢为本发明的化合物I的化合物。前药的典型实例描述于以下文献中：C.G.Wermeth(编辑)：The Practice of Medicinal Chemistry，Academic Press，San Diego，1996，第671-715页。这些例如包括磷酸盐/酯、氨基甲酸盐/酯、氨基酸、酯、酰胺、肽、脲等等。在目前的情况下合适的前药可以是例如化合物I，其中外含氮环的外氮原子通过该氮原子在基团R3的位置中由C1-C4-烷基羰基，例如由乙酰基、丙酰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基或叔丁基羰基(新戊酰基)，由苯甲酰基，或由通过CO连接的氨基酸残基，例如通过CO连接的甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸等等取代而形成酰胺键/肽键。其它的合适的前药是烷基羰氧基烷基氨基甲酸盐/酯，其中外含氮环的外氮原子在基团R3的位置中具有式-C(＝O)-O-CHRa-O-C(＝O)-Rb的基团，其中Ra和Rb彼此独立地是C1-C4-烷基。这样的氨基甲酸盐/酯例如描述在以下文献中：J.Alexander，R.Cargill，S.R.Michelson，H.Schwam，J.Medicinal Chem.1988，31(2)，318-322。这些基团然后能够在代谢条件下被脱去并且获得其中R3是H的化合物I。
在本发明范围内，C1-C3-烷基是具有1-3个碳原子的直链或支化的烷基，例如甲基、乙基、正丙基和异丙基。
C1-C4-烷基在本发明的范围中是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在本发明范围内，C1-C3-氟烷基是如上定义的具有1-3个碳原子的直链或支化的烷基，其中至少一个氢原子，例如1、2、3、4或5个氢原子，被氟原子代替。其实例为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-和2-氟乙基、1，1-、1，2-和2，2-二氟乙基、1，1，2-、1，2，2和2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、1，2，2，2-四氟乙基、五氟乙基、1-、2-和3-氟丙-1-基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-和3，3-二氟丙-1-基、1，1，2-、1，2，2-、1，1，3-、2，2，3-、1，2，3-和3，3，3-三氟丙-1-基、1-和2-氟丙-2-基、1，1-和1，3-二氟丙-2-基、1，1，1-三氟丙-2-基等。
C1-C3-烷氧基在本发明的范围中是通过氧原子连接的并且具有1-3个碳原子的直链或支链烷基。实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
在本发明范围内，C1-C3-氟代烷氧基是经由氧原子键合的如上所定义的具有1-3个碳原子的直链或支化的烷基，其中至少一个氢原子，例如1、2、3、4或5个氢原子，由氟原子替代。其实例是氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-和2-氟乙氧基、1，1-、1，2-和2，2-二氟乙氧基、1，1，2-、1，2，2和2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、1，2，2，2-四氟乙氧基、五氟乙氧基、1-、2-和3-氟丙-1-氧基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-和3，3-二氟丙-1-氧基、1，1，2-、1，2，2-、1，1，3-、2，2，3-、1，2，3-和3，3，3-三氟丙-1-氧基、1-和2-氟丙-2-氧基、1，1-和1，3-二氟丙-2-氧基、1，1，1-三氟丙-2-氧基等。
在本发明范围内，氟化乙氧基是其中1、2、3、4或5个氢原子被氟原子替代的乙氧基。实例是1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、1，1-二氟乙氧基、1，2-二氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、1，1，2-三氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、1，2，2，2-四氟乙氧基和1，1，2，2，2-五氟乙氧基。
在本发明范围内，卤素是氟、氯、溴或碘。
本发明的式I的化合物，它们的药理学可接受的盐和它们的前药还能够以溶剂合物或水合物的形式存在。溶剂合物在本发明的范围中是指化合物I或它们的药学可接受的盐或其前药的晶体形式，其包括嵌入在晶格中的溶剂分子。溶剂分子优选地以化学计量比嵌入。水合物是溶剂合物的特定形式；在这种情况下溶剂是水。
以下关于本发明的合适的和优选的特征，特别地关于化合物I的变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X1、X2、X3、X4、a、b、m、n、o和p以及关于本发明方法的特征和根据本发明的用途所进行的说明适用于其本身以及优选地彼此任何可能的组合。
化合物I优选地以游离碱(即根据结构式I)的形式或者以它们的酸加成盐的形式提供。
在优选实施方案中，R1和R2彼此独立地是氢、C1-C3-烷氧基或C1-C3-氟代烷氧基。其中，基团R1和R2的定义中的C1-C3-烷氧基优选是乙氧基或甲氧基和具体是甲氧基。C1-C3-氟代烷氧基优选是C1-C2-氟代烷氧基，也即是氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-和2-氟乙氧基、1，1-、1，2-和2，2-二氟乙氧基、1，1，2-、1，2，2和2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、1，2，2，2-四氟乙氧基、五氟乙氧基，优选是氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基，和具体是三氟甲氧基。
在优选实施方案中，R1是氢、甲氧基、乙氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别优选是氢、甲氧基或三氟甲氧基，更优选是氢或甲氧基和具体是甲氧基。
在优选实施方案中，R2是氢或甲氧基和具体是甲氧基。
在特别优选实施方案中，基团R1和R2的至少一个是甲氧基。R1和R2具体是甲氧基。
在优选实施方案中，R3是氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基，特别优选是氢、甲基或乙基，特别是甲基或乙基和具体是甲基。
在优选实施方案中，R4是乙氧基和R5是H。其中，X4是N或CH和优选是N。
在备选的优选实施方案中，R4是乙氧基和R5是甲基。其中，X4优选是N。
在备选的优选实施方案中，R4是异丙氧基和R5是H。其中，X4优选是N。
在备选的优选实施方案中，R4是氟化乙氧基，优选是2，2-二氟乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基和特别优选是2，2-二氟乙氧基，和R5是H。其中，X4是N或CH和具体是CH。
X4特别优选是N。
R4特别优选是乙氧基和R5是H。其中，X4是N或CH和优选是N。
在优选实施方案中，R6和R7不同时是CN。
基团R6和R7中的至少一个优选是氟。在此情况下，特别优选的是R7为氟和R6是氟、氯、溴或CN，优选是氟、氯或CN和特别优选是Cl或CN。
在优选实施方案中，R8和R9是甲基或乙基。
在优选实施方案中，X1是NH。
在备选的优选实施方案中，X1是O。
在备选的优选实施方案中，X1是CH2。
X1特别优选地是NH或O并且特别地是NH。
在优选实施方案中，变量X2，X3之一是N并且另一个是CH。
在这方面特别优选的实施方案中，X2是N并且X3是CH。
在备选的特别优选的实施方案中，X2是CH并且X3是N。
在备选的优选实施方案中，两个变量X2，X3都是CH。
在优选实施方案中，a和b彼此独立地是0或1和特别是0。
如果a和/或b不等于0，那么理所当然地，基团R8和/或R9键合到m、n、o或p个CH2基团之一，其中它们在每一情况下替代所述CH2基团的一个氢原子。
在优选实施方案中，m、n、o和p彼此独立地是1或2。
相应地，m和n优选为1，或者m和n为2，或者m为1和n是2，或者m是2和n为1。m和n特别优选为2。
相应地，o和p优选为1，或者o和p为2，或者o为1和p是2，或者o是2和p为1。o和p特别优选为2。
在特别优选实施方案中，本发明涉及式I.A的化合物
Figure BPA00001189854800081
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，X1，X2，X3和X4具有前面规定的一般含义或优选具有前面规定的优选含义。
本发明优选涉及式I.A的化合物，其中
R1是氢，甲氧基或三氟甲氧基，优选氢或甲氧基；
R2是氢或甲氧基；
R3是氢，甲基，乙基，正丙基或异丙基，优选氢，甲基或乙基，特别优选甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl，F或CN，优选Cl或CN；
R7是F或Cl，优选F；
X1是NH，O或CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
X4是N，
其中X2和X3不同时是N；
以及它们的药学可接受的盐和前药。
备选地，本发明优选涉及式I.A的化合物，其中
R1是氢，甲氧基或三氟甲氧基，优选氢或甲氧基；
R2是氢或甲氧基；
R3是氢，甲基，乙基，正丙基或异丙基，优选氢，甲基或乙基，特别优选甲基或乙基；
R4是2，2-二氟乙氧基或乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl，F或CN，优选Cl或CN；
R7是F或Cl，优选F；
X1是NH，O或CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
X4是CH
其中X2和X3不同时是N；
以及它们的药学可接受的盐和前药。
本发明特别优选涉及式I.A的化合物，其中
R1是氢或甲氧基；
R2是氢或甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl，F或CN，优选Cl或CN；
R7是F或Cl，优选F；
X1是NH，O或CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
X4是N；
其中X2和X3不同时是N；
以及它们的药学可接受的盐和前药。
备选地，本发明特别优选涉及式I.A的化合物，其中
R1是氢或甲氧基；
R2是氢或甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是2，2-二氟乙氧基或乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl，F或CN，优选Cl或CN；
R7是F或Cl，优选F；
X1是NH，O或CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
X4是CH；
其中X2和X3不同时是N；
以及它们的药学可接受的盐和前药。
本发明更优选涉及式I.A的化合物，其中
R1是甲氧基或H；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl，F或CN，优选Cl或CN；
R7是F；
X1是NH，O或CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
X4是N；
其中X2和X3不同时是N；
以及它们的药学可接受的盐和前药。
备选地，本发明更优选涉及式I.A的化合物，其中
R1是甲氧基或H；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl，F或CN，优选Cl或CN；
R7是F；
X1是NH，O或CH2；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
X4是CH；
其中X2和X3不同时是N；
以及它们的药学可接受的盐和前药。
本发明甚至更优选涉及式I.A的化合物，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl或CN；
R7是F；
X1是NH；
X2是N；
X3是CH；
X4是N；
以及它们的药学可接受的盐和前药。
备选地，本发明甚至更优选涉及式I.A的化合物，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl或CN；
R7是F；
X1是NH；
X2是CH；
X3是N；
X4是N；
以及它们的药学可接受的盐和前药。
备选地，本发明甚至更优选涉及式I.A的化合物，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl或CN；
R7是F；
X1是CH2；
X2是N；
X3是CH；
X4是N；
以及它们的药学可接受的盐和前药。
备选地，本发明甚至更优选涉及式I.A的化合物，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl或CN；
R7是F；
X1是CH2；
X2是CH；
X3是N；
X4是N；
以及它们的药学可接受的盐和前药。
备选地，本发明甚至更优选涉及式I.A的化合物，其中
R1是甲氧基或氢；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl或CN；
R7是F；
X1是O；
X2是N；
X3是CH；
X4是N；
以及它们的药学可接受的盐和前药。
备选地，本发明甚至更优选涉及式I.A的化合物，其中
R1是甲氧基或氢；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl或CN；
R7是F；
X1是O；
X2是CH；
X3是N；
X4是N；
以及它们的药学可接受的盐和前药。
备选地，本发明甚至更优选涉及式I.A的化合物，其中
R1是甲氧基或氢；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl或CN；
R7是F；
X1是NH；
X2是N；
X3是CH；
X4是CH；
以及它们的药学可接受的盐和前药。
备选地，本发明甚至更优选涉及式I.A的化合物，其中
R1是甲氧基或氢；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl或CN；
R7是F；
X1是NH；
X2是CH；
X3是N；
X4是CH；
以及它们的药学可接受的盐和前药。
本发明特别涉及式I.A的化合物，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl；
R7是F；
X1是NH；
X2是N；
X3是CH；
X4是N；
以及它们的药学可接受的盐和前药。
本发明还特别涉及式IA的化合物，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl；
R7是F；
X1是NH；
X2是CH；
X3是N；
X4是N；
以及它们的药学可接受的盐和前药。
本发明还特别涉及式I.A的化合物，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl；
R7是F；
X1是CH2；
X2是N；
X3是CH；
X4是N；
以及它们的药学可接受的盐和前药。
本发明还特别涉及式I.A的化合物，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是Cl；
R7是F；
X1是CH2；
X2是CH；
X3是N；
X4是N；
以及它们的药学可接受的盐和前药。
本发明还特别涉及式I.A的化合物，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是CN；
R7是F；
X1是NH；
X2是N；
X3是CH；
X4是N；
以及它们的药学可接受的盐和前药。
本发明还特别涉及式I.A的化合物，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是CN；
R7是F；
X1是NH；
X2是CH；
X3是N；
X4是N；
以及它们的药学可接受的盐和前药。
本发明还特别涉及式I.A的化合物，其中
R1是甲氧基或氢；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是CN；
R7是F；
X1是O；
X2是N；
X3是CH；
X4是N；
以及它们的药学可接受的盐和前药。
本发明还特别涉及式I.A的化合物，其中
R1是甲氧基或氢；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是氢；
R6是CN；
R7是F；
X1是O；
X2是CH；
X3是N；
X4是N；
以及它们的药学可接受的盐和前药。
本发明的优选的实施方案的实例是式I.1至I.60化合物以及其药学可接受的盐和前药，其中在每一种情况下基团X2、X3、R1、R2和R3采用下表1中每行中提及的含义。
Figure BPA00001189854800181
Figure BPA00001189854800191
Figure BPA00001189854800201
Figure BPA00001189854800211
Figure BPA00001189854800221
Figure BPA00001189854800231
Figure BPA00001189854800241
Figure BPA00001189854800251
Figure BPA00001189854800261
Figure BPA00001189854800281
Figure BPA00001189854800291
Figure BPA00001189854800301
表1：
  实施例编号   X2   X3   R1   R2   R3
  A-1.   N   CH   甲氧基   甲氧基   甲基
  A-2.   N   CH   甲氧基   H   甲基
  A-3.   N   CH   乙氧基   H   甲基
  A-4.   N   CH   H   H   甲基
  A-5.   N   CH   H   甲氧基   甲基
  A-6.   N   CH   乙氧基   甲氧基   甲基
  A-7.   N   CH   甲氧基   甲氧基   乙基
  A-8.   N   CH   甲氧基   H   乙基
  A-9.   N   CH   乙氧基   H   乙基
  A-10.   N   CH   H   H   乙基
  A-11.   N   CH   H   甲氧基   乙基
  实施例编号   X2   X3   R1   R2   R3
  A-12.   N   CH   乙氧基   甲氧基   乙基
  A-13.   N   CH   甲氧基   甲氧基   正丙基
  A-14.   N   CH   甲氧基   H   正丙基
  A-15.   N   CH   乙氧基   H   正丙基
  A-16.   N   CH   H   H   正丙基
  A-17.   N   CH   H   甲氧基   正丙基
  A-18.   N   CH   乙氧基   甲氧基   正丙基
  A-19.   N   CH   甲氧基   甲氧基   异丙基
  A-20.   N   CH   甲氧基   H   异丙基
  A-21.   N   CH   乙氧基   H   异丙基
  A-22.   N   CH   H   H   异丙基
  A-23.   N   CH   H   甲氧基   异丙基
  A-24.   N   CH   乙氧基   甲氧基   异丙基
  A-25.   N   CH   甲氧基   甲氧基   H
  A-26.   N   CH   甲氧基   H   H
  A-27.   N   CH   乙氧基   H   H
  A-28.   N   CH   H   H   H
  A-29.   N   CH   H   甲氧基   H
  A-30.   N   CH   乙氧基   甲氧基   H
  A-31.   CH   N   甲氧基   甲氧基   甲基
  A-32.   CH   N   甲氧基   H   甲基
  A-33.   CH   N   乙氧基   H   甲基
  A-34.   CH   N   H   H   甲基
  A-35.   CH   N   H   甲氧基   甲基
  A-36.   CH   N   乙氧基   甲氧基   甲基
  A-37.   CH   N   甲氧基   甲氧基   乙基
  A-38.   CH   N   甲氧基   H   乙基
  A-39.   CH   N   乙氧基   H   乙基
  A-40.   CH   N   H   H   乙基
  A-41.   CH   N   H   甲氧基   乙基
  实施例编号   X2   X3   R1   R2   R3
  A-42.   CH   N   乙氧基   甲氧基   乙基
  A-43.   CH   N   甲氧基   甲氧基   正丙基
  A-44.   CH   N   甲氧基   H   正丙基
  A-45.   CH   N   乙氧基   H   正丙基
  A-46.   CH   N   H   H   正丙基
  A-47.   CH   N   H   甲氧基   正丙基
  A-48.   CH   N   乙氧基   甲氧基   正丙基
  A-49.   CH   N   甲氧基   甲氧基   异丙基
  A-50.   CH   N   甲氧基   H   异丙基
  A-51.   CH   N   乙氧基   H   异丙基
  A-52.   CH   N   H   H   异丙基
  A-53.   CH   N   H   甲氧基   异丙基
  A-54.   CH   N   乙氧基   甲氧基   异丙基
  A-55.   CH   N   甲氧基   甲氧基   H
  A-56.   CH   N   甲氧基   H   H
  A-57.   CH   N   乙氧基   H   H
  A-58.   CH   N   H   H   H
  A-59.   CH   N   H   甲氧基   H
  A-60.   CH   N   乙氧基   甲氧基   H
  A-61.   CH   CH   甲氧基   甲氧基   甲基
  A-62.   CH   CH   甲氧基   H   甲基
  A-63.   CH   CH   乙氧基   H   甲基
  A-64.   CH   CH   H   H   甲基
  A-65.   CH   CH   H   甲氧基   甲基
  A-66.   CH   CH   乙氧基   甲氧基   甲基
  A-67.   CH   CH   甲氧基   甲氧基   乙基
  A-68.   CH   CH   甲氧基   H   乙基
  A-69.   CH   CH   乙氧基   H   乙基
  A-70.   CH   CH   H   H   乙基
  A-71.   CH   CH   H   甲氧基   乙基
  实施例编号   X2   X3   R1   R2   R3
  A-72.   CH   CH   乙氧基   甲氧基   乙基
  A-73.   CH   CH   甲氧基   甲氧基   正丙基
  A-74.   CH   CH   甲氧基   H   正丙基
  A-75.   CH   CH   乙氧基   H   正丙基
  A-76.   CH   CH   H   H   正丙基
  A-77.   CH   CH   H   甲氧基   正丙基
  A-78.   CH   CH   乙氧基   甲氧基   正丙基
  A-79.   CH   CH   甲氧基   甲氧基   异丙基
  A-80.   CH   CH   甲氧基   H   异丙基
  A-81.   CH   CH   乙氧基   H   异丙基
  A-82.   CH   CH   H   H   异丙基
  A-83.   CH   CH   H   甲氧基   异丙基
  A-84.   CH   CH   乙氧基   甲氧基   异丙基
  A-85.   CH   CH   甲氧基   甲氧基   H
  A-86.   CH   CH   甲氧基   H   H
  A-87.   CH   CH   乙氧基   H   H
  A-88.   CH   CH   H   H   H
  A-89.   CH   CH   H   甲氧基   H
  A-90.   CH   CH   乙氧基   甲氧基   H
上述化合物I.1-I.60中优选的是式I.1，I.2，I.5，I.6，I.7，I.10，I.11，I.12，I.15，I.16，I.17，I.20，I.21，I.22，I.25，I.26，I.27，I.30，I.31，I.32，I.35，I.36，I.37，I.40，I.41，I.42，I.45，I.46，I.47，I.50，I.51，I.52，I.55，I.56，I.57和I.60的化合物，其中基团X2，X3，R1，R2和R3在每一情况下优选取表1中每行给出的意义。在这些化合物中进一步优选的是式I.1，I.2，I.6，I.7，I.11，I.12，I.16，I.17，I.21，I.22，I.26，I.27，I.31，I.32，I.36，I.37，I.41，I.42，I.46，I.47，I.51，I.52，I.56和I.57的化合物，其中基团X2，X3，R1，R2和R3在每一情况下取在表1中每行给出的意义。在这些化合物中更优选的是式I.1，I.2，I.6，I.7，I.11，I.12，I.16，I.17，I.21，I.22，I.26和I.27的化合物，其中基团X2，X3，R1，R2和R3在每一情况下取在表1中每行给出的意义。在这些化合物中特别优选的是式I.1，I.2，I.6，I.7，I.11和I.12的化合物，其中基团X2，X3，R1，R2和R3在每一情况下取在表1中每行给出的意义。在这些化合物中非常特别优选的是式I.1和I.2的化合物，其中基团X2，X3，R1，R2和R3在每一情况下取在表1中每行给出的意义。
本发明的化合物I在2-羟吲哚环的3位中具有手性中心。本发明的化合物可以因此是以下形式的：对映异构体的1∶1混合物(外消旋物)或对映异构体的非外消旋混合物，其中富集了两种对映异构体之一，或者使线偏振光的振动面向左侧旋转(即负旋转)的对映异构体(以下(-)对映异构体)或者使线偏振光的振动面向右侧旋转(即正旋转)的对映异构体(以下(+)对映异构体)，或者基本对映异构体纯的化合物，也就是基本对映异构体纯的(-)对映异构体或(+)对映异构体。因为本发明的化合物具有单个不对称中心并且没有手性轴/平面，非外消旋混合物还可能被定义为其中R或S对映异构体占优势的对映异构体的混合物。基本对映异构体纯的化合物可以因此也被定义为基本对映异构体纯的R-对映异构体或基本对映异构体纯的S-对映异构体。
“基本对映异构体纯的化合物”在本发明的范围中是指具有对映异构体过量(ee；％ee＝(R-S)/(R+S)×100或(S-R)/(S+R)×100)为至少80％ee、优选地至少85％ee、更优选地至少90％ee、甚至更优选地至少95％ee和特别地至少98％ee的那些化合物。
在本发明的一种实施方案中，本发明的化合物是以基本对映异构体纯的化合物的形式存在。特别优选的化合物具有至少85％ee、更优选至少90％ee、甚至更优选至少95％ee和特别地至少98％ee的对映异构体过量。
因此本发明涉及纯的对映异构体和其混合物，例如其中一种对映异构体以富集形式存在的混合物，以及外消旋物。本发明还涉及化合物I的纯的对映异构体的药学可接受的盐和前药，和化合物I的药学可接受的盐和前药形式的外消旋的和非外消旋的对映异构体的混合物。
在本发明的范围中关于偏振光的旋转方向所做的陈述优选地涉及正负号[(+)或(-)]，如在作为溶剂的氯仿中或在含氯仿的溶剂混合物中，特别地在氯仿中测量的。
用于制备本发明的羟吲哚衍生物的示例性合成路线描述如下。
本发明的化合物可以通过使用用于合成类似化合物的描述于WO2005/030755和WO 2006/005609中的工序来制备，并且在合成图式1至3中示例性概述了制备方法。这些合成图式中的变量具有与式I中的相同的含义。
通过将金属化的苯或杂环III加成到靛红II的3-酮基上可以获得3-羟基-1，3-二氢吲哚-2-酮类IV。金属化的苯或杂环，例如，相应的格氏化合物(Grignard)(Mg)或有机锂化合物，可以由卤素或烃类以任何常规方式获得。示例性工序存在于以下文献中：Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，第13卷，1-2，关于Mg和Li化合物的章节。靛红II是市售可得的或者以类似于以下文献中所述的方法来制备(Advances in Heterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky and A.J.Boulton，Academic Press，New York，1975，18，2-58；J.Brazil.Chem.Soc.12，273-324，2001)。
在6-元芳族环中例如在5位或6位，也即在基团R6或R7的位置，含有碘的3-羟基羟吲哚类IV，可以在溶剂例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在Pd(0)催化情况下，任选地还添加碱例如K2CO3或者其它碳酸盐或者胺情况下，在更高温度下，用KCN或Zn(CN)2转化为类似的含氰基的3-羟基羟吲哚IV。作为Pd(0)盐可以采用例如过渡金属配合物，其由PdCl2或PdOAc2通过添加膦例如三(邻甲苯基)膦原位制备。同样可以使用商业的钯配合物例如催化剂四(三苯基膦)钯(0)和/或添加膦配体。
3-羟基羟吲哚IV可以被转化为化合物V，其在3位中具有离去基团LG′，其中离去基团LG′是常规的离去基团，例如氯或溴离子。其中例如LG′＝氯的中间产物V可以通过在碱如吡啶存在下在合适的溶剂如二氯甲烷中用亚硫酰氯处理醇IV来制备。
化合物V可以随后与胺如氨在取代反应中进行反应而得到胺VI。在用强碱如叔丁醇钾或氢化钠在DMF中脱质子化成磺酰化产物VIII后，化合物VI可以随后通过用磺酰氯VII处理进行转化。所使用的磺酰氯VII可以购买或者通过已知方法来制备(例如，J.Med.Chem.40，1149(1997))。
通本发明的式I的化合物，其在3位中具有脲基，可以在两步方法中如WO 2005/030755和WO 2006/005609中所述和合成图式1中所示来制备：首先，化合物VIII与氯甲酸苯酯在碱如吡啶存在下反应而得到相应的氨基甲酸苯酯IX。
随后与胺X反应，任选地在升高温度并且在添加辅助的碱如三乙胺或二异丙基乙胺的情况下，获得具有脲桥(Harnstoff-Brück)的通式(I)的本发明的化合物(X1＝NH)。胺X可以购买或者通过文献中已知的方法来制备。其中R3＝H的本发明的化合物I可以通过使用适当的Boc-保护的胺(R3＝Boc)来制备。Boc保护基团可以随后被除去，例如通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理。
合成图式1
Figure BPA00001189854800361
Figure BPA00001189854800371
本发明的通式I的化合物，其在3位中具有氨基甲酸酯基团(X1＝O)，可以如WO 2006/005609中所述和合成图式2中所示来制备：首先，3-羟基化合物IV与氯甲酸苯酯反应而得到碳酸苯酯衍生物XIa和/或XIb。氨基甲酸酯衍生物XII是用过量的胺X获得的并且在通常条件(用强碱如氢化钠或叔丁醇钾在合适的溶剂如DMF中脱质子化，随后用磺酰氯VII处理)下可以随后被转化为具有氨基甲酸酯桥的本发明的化合物I。
合成图式2
Figure BPA00001189854800372
Figure BPA00001189854800381
本发明的通式I的化合物可以如合成图式3所示来制备，其在3位中具有2-氧代乙基(X1＝CH2)。乙酸基团的引入可以如WO 2006/005609中所述在4步序列中进行(1.通过丙二酸二甲酯的钠盐置换V中的离去基团LG′，2.皂化第一酯基，3.热脱羧作用，4.皂化第二酯基)。在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，使用肽化学中已知的标准偶联剂如EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐)和HOBT(1-羟基苯并三唑)，或者在存在碱例如三乙胺或二异丙基乙基胺的情况下，使用BOP(1-苯并三唑基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)可以将胺侧链X偶联至羧酸XV。磺化可以这样进行：用强碱如氢化钠或叔丁醇钾使偶联产物XVI脱质子化，和随后在溶剂如DMF中用磺酰氯VII处理，并且获得具有酰胺桥的本发明的化合物I。
合成图式3
Figure BPA00001189854800391
本发明的进一步的方面涉及药物试剂，其包括至少一种如前详述的通式I的化合物和/或其药学可接受的盐或前药，和药学可接受的载体。合适的载体尤其取决于试剂的剂型并且原则上为本领域技术人员已知。以下描述一些合适的载体。
本发明的进一步的方面涉及式I化合物和/或其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防加压素-依赖性疾病的药物的用途。
加压素-依赖性疾病是其中疾病进程至少部分地取决于加压素的那些，即这样的疾病，其显示出提高的加压素水平，这可能直接或间接地作用于病征。换言之，加压素-依赖性疾病是可以通过调节加压素受体，例如通过给予加压素受体配体(激动剂，拮抗剂，部分拮抗剂/激动剂，逆向激动剂等)而受到影响的那些。
在优选实施方案中，本发明涉及本发明的式I的化合物或药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防选自糖尿病、胰岛素抵抗、夜遗尿、失禁和其中发生血液凝固损伤的疾病之中的疾病和/或用于延缓排尿的药物的用途。术语“糖尿病”是指所有类型的糖尿病，特别地糖尿病(包括I型和特别地II型)，肾性糖尿病和特别地尿崩症。糖尿病的类型优选地是II型糖尿病(具有胰岛素抵抗)或尿崩症。
在另外优选的实施方案中，本发明涉及本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防选自高血压、肺动脉高压、心力衰竭、心肌梗死、冠状动脉痉挛、不稳定心绞痛、PTCA(经皮冠状动脉腔内成形术)、心脏局部缺血、肾系统损伤、水肿、肾血管痉挛、肾皮质坏死、低钠血、低钾血、施瓦茨-巴蒂综合征(Schwartz-Bartter综合征)、胃肠道损伤、胃炎血管痉挛、肝硬化、胃肠溃疡、呕吐、化疗期间发生的呕吐和旅途病之中的疾病的药物的用途。
本发明的式I的化合物或它们的药学可接受的盐或前药或本发明的药物试剂还可用于治疗各种的加压素-依赖性疾病，后者在HPA轴(下丘脑垂体肾上腺轴)具有中枢神经起因或改变，例如对于情感障碍如抑郁症和双相型障碍。这些包括例如情绪障碍、恐惧症、创伤后紧张症、广泛性焦虑症、恐慌症、季节性忧郁症和睡眠障碍。
本发明的式I的化合物和它们的药学可接受的盐或前药或本发明的药物试剂同样可用于治疗焦虑症和压力-依赖性焦虑症，例如广泛性焦虑症、恐惧症、外伤后的焦虑症、恐慌焦虑症、强迫性-强制性焦虑症、急性压力-依赖性焦虑症和社交恐惧症。
本发明的化合物此外还可以用于治疗记忆力损伤、阿尔茨海默氏病、精神病、精神障碍、睡眠障碍和/或库辛氏综合征和全部的压力-依赖性疾病。
因此，本发明的进一步优选的实施方案涉及本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药用于制造治疗情感障碍的药物的用途。
在另外优选的实施方案中，本发明涉及本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药用于制造治疗焦虑症和/或压力-依赖性焦虑症的药物的用途。
在另外优选的实施方案中，本发明涉及本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药用于制造治疗记忆力损伤和/或阿尔茨海默氏病的药物的用途。
在另外优选的实施方案中，本发明涉及本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药用于制造治疗精神病和/或精神障碍的药物的用途。
在另外优选的实施方案中，本发明涉及本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药用于制造治疗库辛氏综合征或其它压力-依赖性疾病的药物的用途。
在另外优选的实施方案中，本发明涉及本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药用于制造治疗睡眠障碍的药物的用途。
在另外优选的实施方案中，本发明涉及本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药用于制造治疗抑郁症的药物的用途。抑郁症的特别形式是所谓的童年情绪发作症(childhood onset mood disorders)，即，在童年中已经起始的抑郁情绪。
在另外优选的实施方案中，本发明涉及本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药用于制造治疗血管舒缩症状和/或体温调节功能障碍如“热潮红”症状的药物的用途。
在另外优选的实施方案中，本发明涉及本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防毒品、药物依赖性和/或由其它因素介导的依赖性、治疗和/或预防由一种或多种介导依赖性的因素的撤回引起的压力和/或治疗和/或预防压力-诱发的复发为毒品或药物依赖性和/或由其它因素介导的依赖性的药物的用途。
在另外优选的实施方案中，本发明涉及本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防精神分裂症和/或精神病的药物的用途。
本发明的进一步的方面涉及治疗和/或预防加压素-依赖性疾病的方法，其中将有效量的至少一种本发明的式I的化合物或其至少一种药学可接受的盐或前药或本发明的药物试剂给予患者。
关于加压素-依赖性疾病的定义，参考上述陈述。
在本发明的优选实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防选自糖尿病、胰岛素抵抗、夜遗尿、失禁和其中发生血液凝固损伤的疾病之中的病症和/或延缓排尿。关于糖尿病的定义，参考上述陈述。
在另外优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防选自高血压、肺动脉高压、心力衰竭、心肌梗死、冠状动脉痉挛、不稳定心绞痛、PTCA(经皮冠状动脉腔内成形术)、心脏局部缺血、肾系统损伤、水肿、肾血管痉挛、肾皮质坏死、低钠血、低钾血、施瓦茨-巴蒂综合征、胃肠道损伤、胃炎血管痉挛、肝硬化、胃肠溃疡、呕吐、化疗期间发生的呕吐和旅途病的病症。
在另外优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防情感障碍。
在另外优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防焦虑症和/或压力-依赖性焦虑症。
在另外优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防记忆力损伤和/或阿尔茨海默氏病。
在另外优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防精神病和/或精神障碍。
在另外优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防库辛氏综合征。
在另外优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防患者的睡眠障碍。
在另外优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防抑郁症。在抑郁症的情况下，还特别提及童年情绪发作症，即，在童年中已经起始的抑郁情绪。
在另外优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防血管舒缩症状和/或体温调节功能障碍如“热潮红”症状。
在另外优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防毒品或药物依赖性和/或由其它因素介导的依赖性，治疗和/或预防由一种或多种介导依赖性的因素的撤回引起的压力和/或治疗和/或预防压力-诱发的复发为毒品或药物依赖性和/或由其它因素介导的依赖性。
在另外优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防精神分裂症和/或精神病。
待用本发明的方法预防性或治疗性地处理的患者优选地是哺乳动物，例如，人或非人的哺乳动物或非人的转基因哺乳动物。特别地，其是人。
如前详述的通式I的化合物，它们的药学可接受的盐和前药可以由本领域技术人员在获知本发明的技术教导的情况下以在实施和/或类似实施本身已知的方法步骤来制备。
化合物I或它们的前药和/或它们的药学可接受的盐特征在于相比于密切相关的加压素/催产素受体亚型(例如加压素V1a，加压素V2和/或催产素)中的至少一种对加压素V1b受体亚型具有选择性。
备选地，或优选地另外地，化合物I或它们的前药和/或它们的药学可接受的盐特征在于具有改进的代谢稳定性。
化合物的代谢稳定性可以例如通过下述方式来测量：用来自特定物质(例如大鼠、狗或人)的肝微粒体培养这种化合物的溶液并且在这些条件下测定该化合物的半衰期(RS Obach，Curr Opin Drug Discov Devel.2001，4，36-44)。在这方面有可能从所观察的更长的半衰期推断出改善了化合物的代谢稳定性。在人肝微粒体的存在下的稳定性是特别有利的，因为这使预测该化合物在人肝中的代谢分解成为可能。具有提高的代谢稳定性的化合物(在肝微粒体试验中测量的)在肝中因此还可能更慢地分解。在肝中更慢的代谢分解可以导致在体内化合物的更高和/或持续更长久的浓度(活性水平)，使得提高了本发明的化合物的清除半衰期。提高的和/或持续更长久的活性水平可以导致在治疗或预防各种加压素-依赖性疾病中的更好的化合物的活性。另外，改善的代谢稳定性可以导致在口服后增加的生物利用率，因为在肠中吸收后化合物经受较小的在肝中的代谢分解(所谓的“首次通过效应”)。由于化合物的提高的浓度(活性水平)，提高的口服生物利用率可以导致口服后的化合物的更好的活性。
备选地，或者优选额外地，化合物I或其前药和/或其药学可接受盐的特点在于，与由现有技术已知的羟吲哚类化合物相比，在患者中或者使得能够用于治疗中的预后陈述的相关动物模型中，具有改进的药理学活性。
在通过各种途径给予后，本发明的化合物是有效的。例如可以静脉内、肌内、皮下、局部、气管内、鼻内、经皮、阴道、直肠、舌下、面颊或口服给予，并且给予往往是静脉内、肌内或特别地口服。
本发明还涉及药物组合物，其包括有效剂量的本发明的化合物I，其药学可接受的盐或前药和合适的药用载体(药物载体)。
这些药物载体根据药用形式和期望的给予方式来选择并且原则上是本领域技术人员已知的。
本发明的式I的化合物或任选地这些化合物的合适的盐可用于制备用于口服、舌下、面颊、皮下、肌内、静脉内、局部、气管内、鼻内、经皮、阴道或直肠给予的药物组合物，并且以均一给予形式给予动物或人，其混合以常规药用载体，用于预防或治疗上述病症或疾病。
合适的给予形式(单位剂量)包括用于口服给予的形式，如用于口服的片剂、明胶胶囊、粉末、颗粒和溶液或混悬液，用于舌下、面颊、气管内或鼻内给予的形式，气雾剂，植入物，皮下、肌内或静脉内给予的形式和直肠给予的形式。
本发明的化合物可被用于局部给予用的乳膏，软膏或洗液中。
为了实现期望的预防或治疗作用，活性成分的剂量可以为0.01-50mg/每kg体重和每天。
每一个单位剂量可以包括0.05至5000mg，优选地1至1000mg的活性成分连同药用载体。这种单位剂量可以一天给予一次至五次，使得给予0.5至25000mg的日剂量，优选地1至5000mg。
如果以片剂的形式制备固体组合物，活性成分混合以固体药用载体如明胶，淀粉，乳糖，硬脂酸镁，滑石，二氧化硅等。
片剂可以涂布以蔗糖、纤维素衍生物或另外合适的物质或者以其它方式处理以便显示出持续或延迟的活性并且连续地释放预定量的活性成分。
通过混合活性成分与增充剂(Streckmittel)并且将所得的混合物包括在软或硬明胶胶囊中，获得了明胶胶囊形式的制剂。
以糖浆或酏剂的形式的或者用于以滴剂的形式给予的制剂可以包含活性成分以及甜味剂，其优选地是无卡路里的，作为防腐剂的羟苯甲酯或羟苯丙酯，调味剂和合适的着色物质。
水可分散的粉末或颗粒可以包括活性成分，混合以分散剂，润湿剂或悬浮剂，如聚乙烯吡咯烷酮，和甜味剂或掩蔽矫味剂。
通过使用栓剂实现了直肠或阴道给予，所述栓剂是用在直肠温度融化的粘合剂(如可可脂或聚乙二醇)制备的。肠胃外给予是通过使用水性悬浮液，等渗盐溶液或无菌且可注射的溶液进行的，后者包括药理学可接受的分散剂和/或润湿剂，如丙二醇或聚乙二醇。
活性成分还可被配制成微胶囊或中心体，如果合适的话，使用一种或多种载体或添加剂。
除本发明的化合物外，本发明的试剂(Mittel)可以包括其它活性成分，其可以有益于治疗如上所述的病症或疾病。
本发明因此还涉及药物试剂，其中多种活性成分存在在一起，其中这些中的至少一种是本发明的化合物I，其盐或前药。
以下通过实施例更详细地解释本发明，但是实施例不应理解为是限制性的。
本发明的化合物可以通过各种合成路线来制备。使用给出的实施例，仅仅举例来说更详细地解释，如在合成图式1、2和3中相应地描述的，所提及的工序，但不仅仅局限于合成路线1、2或3或类似的工序。
实验部分
所用的缩写：
THF：四氢呋喃
DMSO：二甲亚砜
TFA：三氟乙酸
BOP：(1-苯并三唑基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)
p：伪(例如pt伪三重峰)
b：宽(例如bs宽单峰)
s：单峰
d：双重峰
t：三重峰
m：多重峰
dd：双二重峰
dt：双三重峰
tt：三三重峰
I.中间体化合物的制备
5，6-二氟靛红例如可由下面供应商商购获得：ASYMCHEM，BUTT PARK，TIMECHEM和UKRORGSYN-BB。
5-溴-6-氟靛红例如可由下面供应商商购获得：BUTT PARK和UKRORGSYN-BB。
5-氯-6-氟靛红例如可由下面供应商商业获得：UKRORGSYN-BB。
5-氟-6-氯靛红例如可由下面供应商商业获得：BUTT PARK。
a)式IV的3-羟基-1，3-二氢吲哚-2-酮类
a.1 5-溴-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-3-羟基-1，3-二氢吲哚-2-酮
靛红钠盐的形成：在0℃，向250ml THF中的12.5g(51.2mmol)5-溴-6-氟靛红中逐份添加2.46g(51.2mmol)氢化钠(60％，在矿物油中)，和在0℃搅拌该混合物1小时。
格氏试剂的形成：向2-乙氧基-3-碘吡啶(12.76g，51.2mmol)在250ml THF的溶液中滴加溴化乙基镁(61.5mmol，61.5ml的在THF中的1M溶液)，保持温度为15至22℃。然后在室温搅拌该混合物15min。
格氏加成：将该格氏试剂的溶液泵送到靛红钠盐的冰冷却溶液中，并在室温搅拌该反应混合物三小时。将该混合物倾倒到10％的氯化铵溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用水和饱和食盐溶液洗涤，经硫酸镁干燥并在降低压力下浓缩。于室温静置过夜后形成的结晶沉淀物经抽吸并用乙酸乙酯洗涤。得到10.0g作为固体的标题化合物。
ESI-MS：367.00/369.00[M+H]+
a.25-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-3-羟基-1，3-二氢吲哚-2-酮
类似于实施例a.1制备标题化合物，但是使用5-氯-6-氟靛红作为靛红II。
ESI-MS：323.05[M+H]+
a.35-氯-3-[2-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-6-氟-3-羟基-1，3-二氢吲哚-2-酮
类似于实施例a.1制备标题化合物，但是使用5-氯-6-氟靛红作为靛红II和2，2-二氟乙氧基碘代苯(以形成格氏试剂)。
a.45-氯-3-(2-乙氧基苯基)-6-氟-3-羟基-1，3-二氢吲哚-2-酮
类似于实施例a.1制备标题化合物，但是使用5-氯-6-氟靛红作为靛红II和乙氧基碘代苯(以形成格氏试剂)。
a.53-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
将161mg(0.14mmol)四(三苯基膦)钯(0)添加到来自实施例a.1的1.7g(4.63mmol)5-溴-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-3-羟基-1，3-二氢吲哚-2-酮和544mg(4.63mmol)氰化锌在18ml二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中，和该混合物在Biotage微波炉装置中在150℃搅拌1h。该反应溶液用300ml水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)和用饱和氯化钠溶液洗涤(1x)，以进行后处理。合并的有机相经硫酸镁干燥、过滤，和在真空中去除溶剂。得到1.67g 3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈。
ESI-MS：313.10[M+H]+
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]7.85(d，1H)；7.30(t，1H)；7.25(d，1H)；7.05(t，1H)；6.95(d，1H)；6.85(d，1H)；6.80(s，1H)；3.75(m，2H)；0.95(t，3H)。
II.式I化合物的制备
II.1式I的化合物，其中X1是NH(实施例1-37)
实施例1：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
1.13-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
将0.47ml(5.81mmol)吡啶添加到1.3g(4.15mmol)3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈在30ml二氯甲烷中的溶液中。在该反应混合物已经被冷却到0℃后，滴加0.42ml(5.81mmol)亚硫酰氯。在室温下搅拌该混合物1小时和随后倒入冰水中。在搅拌15分钟后，分离出有机相。水相用二氯甲烷萃取数次。合并的有机相经硫酸镁干燥和过滤，和在真空中去除溶剂。得到作为固体的1.13g 3-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈，其未经净化即直接在下一阶段使用。
ESI-MS：332.00[M+H]+
1.23-氨基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
在氮气气氛下，将2.4ml(17.0mmol)7N氨的甲醇溶液滴加到1.13g(3.41mmol)3-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈在20ml二氯甲烷的冷却溶液中，和然后在室温下搅拌该反应混合物过夜.然后该反应混合物与饱和NaCl溶液混合和用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机相经硫酸镁干燥、过滤，和在真空中去除溶剂。残余物与20ml乙醚混合。在搅拌5min后，沉淀出白色固体，将其过滤出来和在真空炉中干燥。得到作为白色固体的800mg标题化合物。
ESI-MS：313.05[M+H]+
1.33-氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
在氮气气氛和在冰浴中冷却条件下，将80mg(1.68mmol)氢化钠(60％分散体，在矿物油中)逐份添加到350mg(1.12mmol)3-氨基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈在15ml无水二甲基甲酰胺的溶液中。在0℃搅拌该混合物10min后和随后添加398mg(1.68mmol)2，4-二甲氧基苯基磺酰氯，和在室温继续搅拌该混合物15min。将该反应混合物倒入冰水中和随后用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、经硫酸镁干燥，和蒸发掉所述溶剂。残余物通过色谱法在硅胶上纯化(Redisep筒，移动相梯度为在乙酸乙酯中的0-3％甲醇).得到作为白色固体的236mg标题化合物。
ESI-MS：513.15[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.25(d，1H)；8.10(m，1H)；7.95(d，1H)；7.75(d，1H)；7.45(d，1H)；7.10(m，1H)；6.75(m，2H)；4.00(m，2H)；3.90(s，3H)；3.75(s，3H)；3.40(m，2H)；0.85(t，3H)。
1.4[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]氨基甲酸苯基酯
将61μl(0.49mmol)氯甲酸苯酯缓慢滴加到冷却到0℃的226mg(0.44mmol)3-氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈在4ml吡啶中的溶液中。5分钟后，蒸发掉所述溶剂。残余物与20ml水混合和用乙醚萃取(2x)。有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥和在降低压力下浓缩。残余物通过色谱法在硅胶上纯化(Redisep筒，移动相梯度为在乙酸乙酯中的0-5％甲醇)。得到200mg标题化合物。
ESI-MS：633.15[M+H]+
1.54-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
在室温下，将50mg(0.07mmol)[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]氨基甲酸苯基酯，26mg(0.14mmol)1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪和5ml干燥THF的混合物搅拌2小时。所述反应混合物用二氯甲烷稀释和用水与饱和氯化钠溶液洗涤，有机相经硫酸镁干燥和在降低压力下浓缩。残余物通过色谱法在硅胶上纯化(Redisep筒，移动相梯度为在二氯甲烷中的0-20％甲醇)。得到作为白色固体的27mg标题化合物。
ESI-MS：722.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，1H)；7.85(d，1H)；7.80(d，1H)；7.70(m，2H)；7.65(s，1H)；7.05(m，1H)；6.70(m，2H)；4.15(m，2H)；3.85(s，3H)；3.50(s，3H)；3.20(m，4H)；2.80(m，2H)；2.35(m，4H)；2.15(m，4H)；1.85(m，2H)；1.65(m，2H)；1.40(m，2H)；1.10(t，3H)。
式I化合物的外消旋体拆分
式I的外消旋化合物可以例如通过在制备手性柱(例如手性OD)上分离而进行拆分。
在589nm波长下于22℃在作为溶剂的氯仿中和以1mg/ml试验物质的浓度测定旋光度值。
实施例1A和实施例1B：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酰胺的外消旋体拆分
来自实施例1的4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酰胺在手性制备柱(Chiralcel OD，流速45ml/min)上用作为洗脱剂的比例为14∶6∶1的庚烷∶乙醇∶叔丁醇进行分离。得到具有正旋光度值的对映异构体(实施例1A)(在氯仿中测得的旋光度值)和具有负旋光度值的对映异构体(实施例1B)(在氯仿中测得的旋光度值)。
实施例1A：
(+)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
α(CHCl3)：正旋光度
ESI-MS：722.25[M+H]+
实施例1B：
(-)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
α(CHCl3)：负旋光度
ESI-MS：722.25[M+H]+
实施例2-37：
根据实施例2-37的式I的化合物类似于实施例1使用合适的靛红II，磺酰氯VII和胺X制备。
其中X1是NH的本发明的化合物I还可以通过结晶和/或制备HPLC(RP，洗脱剂：乙腈/水，0.1％TFA或0.1％乙酸)纯化。任选地，得到作为三氟乙酸盐，双(三氟乙酸)盐或乙酸盐的化合物I。
实施例2：
4-(1-乙基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
ESI-MS：736.15[M+H]+
实施例3：
4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
ESI-MS：722.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，1H)；7.90(d，1H)；7.80(d，1H)；7.70(m，2H)；7.65(s，1H)；7.05(m，1H)；6.70(m，2H)；4.20(m，2H)；3.85(s，3H)；3.80(m，2H)；3.50(s，3H)；2.65(m，2H)；2.45-2.25(m，9H)；2.15(s，3H)；1.60(m，2H)；1.15(m，5H)。
实施例4：
4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
ESI-MS：736.20[M+H]+
实施例5：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
5.13-氨基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
标题化合物使用3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈作为3-羟基-1，3-二氢吲哚-2-酮IV和4-甲氧基苯基磺酰氯作为磺酰氯VII，类似于实施例1.1-1.3制备。
ESI-MS：483.10[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.25(d，1H)；8.15(d，2H)；8.10(m，1H)；7.90(d，1H)；7.45(d，1H)；7.25(d，2H)；7.15(m，1H)；3.95(m，1H)；3.90(s，3H)；3.55(m，1H)；3.05(m，2H)；0.55(t，3H)。
5.2[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]氨基甲酸苯基酯
类似于实施例1.4进行制备。
ESI-MS：603.15[M+H]+
5.34-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
类似于实施例1.5进行制备。
ESI-MS：692.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，1H)；8.00(d，2H)；7.95(d，1H)；7.75(d，1H)；7.65(m，2H)；7.15(d，2H)；7.05(m，1H)；4.10(m，1H)；4.05(m，1H)；3.85(s，3H)；3.75(m，2H)；2.60(m，2H)；2.45(m，4H)；2.30(m，4H)；2.15(m，4H)；1.65(m，2H)；1.15(m，2H)；1.05(t，3H)。
实施例6：
4-(1-乙基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
ESI-MS：706.25[M+H]+
实施例7：
4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
ESI-MS：692.15[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，1H)；8.05(d，2H)；8.00(d，1H)；7.75(d，1H)；7.70(s，1H)；7.65(m，1H)；7.15(d，2H)；7.05(m，1H)；4.10(m，1H)；4.05(m，1H)；3.85(s，3H)；3.20(m，4H)；2.80(m，4H)；2.35(m，2H)；2.15(m，4H)；1.90(m，2H)；1.65(m，2H)；1.40(m，2H)；1.05(t，3H)。
实施例8：
4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
ESI-MS：706.15[M+H]+
实施例9：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基苯基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺，作为三氟乙酸盐
ESI-MS：721.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]10.35(bs，1H)；8.00(s，1H)；7.90(d，1H)；7.75(m，2H)；7.45(d，1H)；7.35(t，1H)；7.00(m，2H)；6.70(m，2H)；4.05(m，1H)；3.90(m，4H)；3.65-3.40(m，9H)；3.30-2.95(m，7H)；2.80(s，3H)；2.30(m，2H)；1.90(m，2H)；1.15(t，3H)。
实施例10：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基苯基)-6-氟-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酰胺，作为三氟-乙酸盐
ESI-MS：691.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CH3OD)：δ[ppm]8.05(d，2H)；7.85(d，1H)；7.55(d，1H)；7.45(d，1H)；7.35(t，1H)；7.10(d，2H)；7.05(t，1H)；7.00(d，1H)；4.05(m，1H)；3.95(m，1H)；3.90(s，3H)；3.70(m，2H)；3.60(m，4H)；3.45(m，1H)；3.25(m，4H)；3.15(m，2H)；2.95(s，3H)；2.40(m，2H)；2.10(m，2H)；1.25(t，3H)。
实施例11：
4-(1-乙基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基苯基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]7.90(d，1H)；7.70(m，2H)；7.60(s，1H)；7.35(m，2H)；6.95(m，2H)；6.70(m，2H)；4.05(m，1H)；3.90(m，4H)；3.50(bs，3H)；3.20(m，4H)；3.00(m，2H)；2.45(m，2H)；2.35(m，4H)；2.20(m，1H)；2.05(m，2H)；1.75(m，2H)；1.45(m，2H)；1.15(t，3H)；1.05(t，3H)。
实施例12：
4-(1-乙基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基苯基)-6-氟-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺，作为三氟乙酸盐
ESI-MS：705.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]10.05(bs，1H)；8.05(m，3H)；7.75(d，1H)；7.65(m，2H)；7.35(t，1H)；7.15(d，2H)；7.00(t，1H)；6.95(d，1H)；3.95-2.90(m，20H)；2.30(m，2H)；1.90(m，2H)；1.25(t，3H)；1.10(t，3H)。
实施例13：
4-(1-乙基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[1-苯基磺酰基-5-氰基-3-(2-乙氧基苯基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺，作为三氟乙酸盐
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]10.10(bs，1H)；8.10(d，2H)；8.05(s，1H)；7.80(m，2H)；7.65(m，4H)；7.35(t，1H)；7.05(t，1H)；6.95(d，1H)；3.95-3.75(m，3H)；3.65(m，3H)；3.45-2.90(m，11H)；2.30(m，2H)；1.95(m，2H)；1.25(t，3H)；1.10(t，3H)。
实施例14：
4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基苯基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺，作为三氟乙酸盐
ESI-MS：721.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CH3OD)：δ[ppm]8.00(d，1H)；7.85(d，1H)；7.65(d，1H)；7.35(t，1H)；7.25(d，1H)；7.00(d，1H)；6.95(t，1H)；6.65(d，1H)；6.60(s，1H)；4.15(m，1H)；4.05(m，3H)；3.90(s，3H)；3.65(m，4H)；3.55(m，6H)；3.35(m，2H)；2.95(s，3H)；2.80(m，2H)；2.05(m，2H)；1.55(m，2H)；1.30(t，3H)。
实施例15：
4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基苯基)-6-氟-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺，作为三氟乙酸盐
ESI-MS：691.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.00(d，2H)；7.75(m，2H)；7.60(m，2H)；7.35(t，1H)；7.15(d，2H)；7.00(t，1H)；6.95(d，1H)；3.95-3.80(m，7H)；3.55-3.05(m，8H)；2.85(m，4H)；2.60(m，2H)；1.90(m，2H)；1.30(m，2H)；1.10(t，3H)。
实施例16：
4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基苯基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺，作为三氟乙酸盐
ESI-MS：735.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]7.90(d，1H)；7.75(m，3H)；7.40(d，1H)；7.35(t，1H)；6.95(m，2H)；6.70(m，2H)；4.05(m，1H)；3.95-3.85(m，6H)；3.55-2.95(m，14H)；2.65(m，2H)；1.85(m，2H)；1.30(m，2H)；1.20(m，6H)。
实施例17：
4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基苯基)-6-氟-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺，作为三氟乙酸盐
ESI-MS：705.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.00(d，2H)；7.80(s，1H)；7.75(d，1H)；7.60(m，2H)；7.35(t，1H)；7.15(d，2H)；7.00(t，1H)；6.95(d，1H)；3.95-3.80(m，7H)；3.70-3.15(m，11H)；2.65(m，2H)；1.95(m，2H)；1.35(m，2H)；1.25(t，3H)；1.10(t，3H)。
实施例18：
4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸-[1-苯基磺酰基-5-氰基-3-(2-乙氧基苯基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺，作为三氟乙酸盐
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.10(d，2H)；7.85(s，1H)；7.80(m，2H)；7.65(m，4H)；7.35(t，1H)；7.00(t，1H)；6.95(d，1H)；4.25(m，2H)；3.95(m，2H)；3.85(m，2H)；3.70-3.15(m，11H)；2.65(m，2H)；1.95(m，2H)；1.35(m，2H)；1.25(t，3H)；1.10(t，3H)。
实施例19：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
19.13-氨基-5-氯-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮
类似于实施例1.1-1.3，使用5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-3-羟基-1，3-二氢吲哚-2-酮作为3-羟基-1，3-二氢吲哚-2-酮IV和2，4-二甲氧基苯基磺酰氯作为磺酰氯VII，制备3-氨基-5-氯-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮。5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-3-羟基-1，3-二氢吲哚-2-酮类似于实施例a.1制备。
ESI-MS：522.10[M+H]+
19.2[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]氨基甲酸苯基酯
类似于实施例1.4制备标题化合物。
ESI-MS：642.10[M+H]+
19.34-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
类似于实施例1.5制备标题化合物。
ESI-MS：731.20[M+H]+
实施例20：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[1-苯基磺酰基-5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
20.13-氨基-1-苯基磺酰基-5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮
类似于实施例1.1-1.3，使用5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-3-羟基-1，3-二氢吲哚-2-酮作为3-羟基-1，3-二氢吲哚-2-酮IV和苯基磺酰氯作为磺酰氯VII，制备标题化合物。5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-3-羟基-1，3-二氢吲哚-2-酮类似于实施例a.1制备。
ESI-MS：462.00[M+H]+
20.2[1-苯基磺酰基-5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]氨基甲酸苯基酯
类似于实施例1.4制备标题化合物。
ESI-MS：582.00[M+H]+
20.34-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[1-苯基磺酰基-5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
类似于实施例1.5制备标题化合物。
ESI-MS：671.05[M+H]+
实施例21：
4-(1-乙基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，1H)；7.90(d，1H)；7.65(m，2H)；7.60(s，1H)；7.50(d，1H)；7.00(m，1H)；6.70(m，2H)；4.20(m，2H)；3.85(s，3H)；3.50(s，3H)；3.25(m，4H)；2.90(m，2H)；2.35(m，6H)；2.15(m，1H)；1.85(m，2H)；1.65(m，2H)；1.35(m，2H)；1.15(t，3H)；0.95(t，3H)。
实施例22：
4-(1-乙基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[1-苯基磺酰基-5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
ESI-MS：685.20[M+H]+
实施例23：
4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
ESI-MS：731.20[M+H]+
实施例24：
4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸-[1-苯基磺酰基-5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
ESI-MS：671.10[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，1H)；8.10(d，2H)；7.90(d，1H)；7.80-7.60(m，5H)；7.40(d，1H)；7.05(m，1H)；4.15(m，1H)；4.05(m，1H)；3.80(m，2H)；2.60(m，2H)；2.50-2.25(m，9H)；2.20(s，3H)；1.65(m，2H)；1.15(m，2H)；1.05(t，3H)。
实施例25：
4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸-[1-苯基磺酰基-5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
ESI-MS：685.20[M+H]+
实施例26：
1’-甲基[4，4’]联哌啶基-1-甲酸-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
ESI-MS：
实施例27：
1’-乙基[4，4’]联哌啶基-1-甲酸-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
ESI-MS：744.15[M+H]+
实施例28：
4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸-[5-氯-3-[2-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
ESI-MS：766.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.00(d，1H)；7.75(m，2H)；7.65(s，1H)；7.45(m，1H)；7.20(d，1H)；7.05(d，1H)；7.00(t，1H)；6.80(m，2H)；6.45(t，J＝70Hz，1H)；4.55(m，1H)；4.40(m，1H)；3.95(s，3H)；3.90(m，2H)；3.55(s，3H)；2.70(m，2H)；2.55(m，4H)；2.40(m，5H)；2.20(s，3H)；1.70(m，2H)；1.25(m，2H)。
实施例29：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氯-3-[2-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
ESI-MS：766.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]7.95(d，1H)；7，65(m，2H)；7.60(s，1H)；7.35(t，1H)；7.10(d，1H)；6.95(m，1H)；6.90(t，1H)；6.75(d，1H)；6.70(m，1H)；6.35(t，J＝70Hz，1H)；4.45(m，1H)；4.30(m，1H)；3.85(s，3H)；3.45(s，3H)；3.20(m，4H)；2.75(m，2H)；2.35(m，4H)；2.15(m，4H)；1.85(m，2H)；1.65(m，2H)；1.40(m，2H)。
实施例30：
1’-甲基[4，4’]联哌啶基-1-甲酸-[5-氯-3-[2-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
ESI-MS：765.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]7.90(d，1H)；7.65(m，2H)；7.55(s，1H)；7.35(t，1H)；7.10(d，1H)；6.95(m，1H)；6.90(t，1H)；6.75(d，1H)；6.70(s，1H)；6.35(t，J＝70Hz，1H)；4.45(m，1H)；4.30(m，1H)；3.90(s，3H)；3.85(m，2H)；3.45(s，3H)；2.80(m，2H)；2.55(m，2H)；2.15(s，3H)；1.85(m，2H)；1.55(m，4H)；1.15(m，3H)，0.95(m，3H)。
实施例31：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺，作为三氟乙酸盐
ESI-MS：715.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.05(m，2H)；7.85(m，1H)；7.25(t，1H)；7.10(m，2H)；6.75(m，1H)；6.60(d，1H)；6.40(s，1H)；4.55(m，2H)；3.85(s，3H)；3.75-3.50(m，10H)；3.10(m，4H)；2.90(m，2H)；2.80(s，3H)；2.45(m，4H)；2.15(m，2H)；1.45(t，3H)。
实施例32：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[1-苯基磺酰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
ESI-MS：655.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.10(m，3H)；7.80(m，1H)；7.65(m，1H)；7.50(m，2H)；7.20(d，1H)；7.15(t，1H)；6.80(m，1H)；6.70(s，1H)；4.55(m，2H)；3.20(m，4H)；2.90(m，2H)；2.45(m，4H)；2.25(m，4H)；1.95(m，2H)；1.75(m，2H)；1.60(m，2H)；1.45(t，3H)。
实施例33：
4-(1-乙基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
ESI-MS：729.30[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.10(m，1H)；7.90(d，1H)；7.75(m，2H)；7.70(s，1H)；7.35(t，1H)；7.00(m，1H)；6.70(d，1H)；6.65(m，1H)；4.20(m，2H)；3.85(s，3H)；3.50(s，3H)；3.20(m，4H)；2.90(m，2H)；2.35(m，6H)；2.15(m，1H)；1.85(m，2H)；1.70(m，2H)；1.35(m，2H)；1.10(t，3H)；0.95(t，3H)。
实施例34：
4-(1-乙基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[1-苯基磺酰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
ESI-MS：669.20[M+H]+
实施例35：
4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺，作为三氟乙酸盐
ESI-MS：715.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.05(m，2H)；7.80(m，1H)；7.25(t，1H)；7.00(m，2H)；6.75(m，1H)；6.60(d，1H)；6.40(s，1H)；4.50(m，2H)；3.95(m，2H)；3.85(s，3H)；3.60(m，8H)；3.55(s，3H)；3.25(m，1H)；3.35(s，3H)；2.25(m，2H)；2.00(m，2H)；1.60(m，2H)；1.45(t，3H)。
实施例36：
4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸-[1-苯基磺酰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺
ESI-MS：655.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.10(m，3H)；7.80(m，1H)；7.65(m，1H)；7.55(m，2H)；7.30(d，1H)；7.25(t，1H)；6.80(m，1H)；6.70(s，1H)；4.55(m，2H)；3.75(m，2H)；2.70(m，2H)；2.60-2.40(m，8H)；2.35(m，1H)；2.30(s，3H)；1.75(m，2H)；1.45(t，3H)；1.35(m，2H)。
实施例37：
4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-酰胺，作为三氟乙酸盐
ESI-MS：729.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，1H)；7.90(d，1H)；7.70(s，1H)；7.65(m，1H)；7.60(d，1H)；7.35(t，1H)；7.00(m，1H)；6.70(m，2H)；4.20(m，2H)；3.95(m，2H)；3.85(s，3H)；3.55-2.85(m，14H)；2.65(m，2H)；1.85(m，2H)；1.30(m，2H)；1.20(t，3H)；1.15(t，3H)。
II.2式I的化合物，其中X1是O(实施例38-55)
实施例38：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基苯磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯
38.15-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-3-苯氧基羰氧基-2，3-二氢吲哚-1-甲酸苯酯
将330μl(2.62mmol)氯甲酸苯酯缓慢滴加到冷却到0℃的342mg(0.66mmol；60％纯度)3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈(来自实施例a.2的母液)在8ml吡啶中的溶液中，和然后在室温搅拌该反应混合物过夜。该反应混合物用二氯甲烷稀释和用水萃取。有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥和在降低压力下浓缩。残余物通过色谱法在硅胶上纯化(Redisep筒，移动相梯度为在二氯甲烷中的0-5％甲醇)。得到291mg标题化合物。
ESI-MS：554.15[M+H]+
38.24-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯
在室温，将291mg(0.53mmol)5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-3-苯氧基羰氧基-2，3-二氢吲哚-1-甲酸苯酯，289mg(1.58mmol)1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪和6ml干燥四氢呋喃(THF)的混合物搅拌过夜。所述反应混合物在降低压力下浓缩和用甲醇搅拌。沉淀的固体经过滤出来和在真空干燥炉中干燥。得到作为白色固体的158mg标题化合物。
ESI-MS：523.20[M+H]+
38.34-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯
在氮气气氛和在用冰浴冷却条件下，将9.2mg(0.19mmol)氢化钠(50％分散体，在矿物油中)添加到50mg(0.10mmol)4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯在2ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中。在0℃搅拌该混合物10min和随后添加29mg(0.12mmol)2，4-二甲氧基苯基磺酰氯，和在室温继续搅拌30min。将该反应混合物倒入冰水中和随后用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤和经硫酸镁干燥，和蒸发掉所述溶剂。残余物通过色谱法在硅胶上纯化(Redisep筒，移动相梯度为在二氯甲烷中的0-20％甲醇)。得到作为白色固体的34mg标题化合物。
ESI-MS：723.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，2H)；7.90(d，1H)；7.85(m，2H)；7.15(m，1H)；6.70(m，2H)；4.15(m，2H)；3.85(s，3H)；3.55(s，3H)；3.05(m，2H)；2.80(m，2H)；2.45(m，2H)；2.30(m，2H)；2.15(m，4H)；1.90(m，2H)；1.65(m，2H)；1.40(m，2H)；1.05(t，3H)。
实施例39-55：
根据实施例39-55，其中X1是O的式I的化合物类似于实施例38使用合适的式IV的3-羟基-1，3-二氢吲哚-2-酮类、磺酰氯VII和胺X进行制备。
实施例39：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯
ESI-MS：693.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDC13)：δ[ppm]8.15(m，1H)；8.05(d，2H)；7.95(d，1H)；7.90(d，1H)；7.20(d，1H)；7.00(m，3H)；4.25(m，2H)；3.85(s，3H)；3.55(m，2H)；3.10(m，1H)；3.05(m，1H)；2.95(m，2H)；2.60(m，1H)；2.50(m，1H)；2.40(m，2H)；2.30(m，4H)；2.05(m，2H)；1.75(m，2H)；1.65(m，2H)；1.20(t，3H)。
实施例40：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[1-苯基磺酰基-5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯
ESI-MS：663.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，1H)；8.10(d，2H)；7.90(d，1H)；7.85(d，1H)；7.70(m，2H)；7.60(m，1H)；7.30(m，1H)；7.15(m，1H)；4.10(m，1H)；3.95(m，1H)；3.60(m，2H)；3.30(m，2H)；3.00(m，2H)；2.75(m，1H)；2.65(s，3H)；2.45(m，3H)；2.35(m，2H)；1.85(m，2H)；1.65(m，2H)；0.95(t，3H)。
实施例41：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯
41.15-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-3-苯氧基羰氧基-2，3-二氢吲哚-1-甲酸苯酯
ESI-MS：563.10[M+H]+
41.24-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯
ESI-MS：
41.34-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯
ESI-MS：732.25[M+H]+
1H-NMR(400MHz，CH3OD)：δ[ppm]8.15(m，2H)；7.95(d，1H)；7.85(d，1H)；7.20(d，1H)；7.10(t，1H)；6.65(m，2H)；4.25(m，2H)；3.90(s，3H)；3.65(m，5H)；3.20(m，2H)；2.95(m，2H)；2.60(m，2H)；2.45(m，2H)；2.30(m，4H)；2.05(m，2H)；1.85(m，2H)；1.55(m，2H)；1.20(t，3H)。
实施例42：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯
ESI-MS：702.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.15(m，1H)；8.05(m，2H)；7.95(d，1H)；7.85(d，1H)；6.95(m，4H)；4.25(m，2H)；3.85(s，3H)；3.55(m，2H)；3.10(m，2H)；2.90(m，2H)；2.65-2.35(m，4H)；2.25(m，4H)；1.95(m，2H)；1.75(m，2H)；1.55(m，2H)；1.25(t，3H)。
实施例43：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-1-(2-甲氧基苯基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯
ESI-MS：702.15[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.15(m，2H)；7.90(m，2H)；7.55(t，1H)；7.05(t，1H)；7.00(d，1H)；6.95(m，2H)；4.30(m，2H)；3.65(s，3H)；3.55(m，2H)；3.10(m，2H)；2.90(m，2H)；2.60-2.20(m，8H)；1.90(m，2H)；1.70(m，2H)；1.55(m，2H)；1.25(m，3H)。
实施例44：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基-2-三氟甲氧基苯基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯
ESI-MS：786.15[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.20(d，1H)；8.15(m，1H)；7.90(m，2H)；6.95(m，2H)；6.85(m，2H)；4.25(m，2H)；3.85(s，3H)；3.55(m，2H)；3.20-2.85(m，4H)；2.60-2.35(m，4H)；2.35(m，4H)；1.95(m，2H)；1.70(m，2H)；1.60(m，2H)；1.25(t，3H)。
实施例45：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[1-苯基磺酰基-5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯
ESI-MS：672.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，1H)；8.10(d，2H)；7.80(m，1H)；7.65(m，3H)；7.45(d，1H)；7.30(m，1H)；7.15(m，1H)；4.10(m，1H)；3.95(m，1H)；3.60(m，2H)；3.20(m，2H)；3.00(m，2H)；2.85(m，2H)；2.65(s，3H)；2.45(m，3H)；2.30(m，2H)；1.85(m，2H)；1.65(m，2H)；0.95(t，3H)。
实施例46：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[6-氯-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯
46.16-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-氟-2-氧代-3-苯氧基羰氧基-2，3-二氢吲哚-1-甲酸苯酯
ESI-MS：563.50[M+H]+
46.24-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[6-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯
ESI-MS：532.20[M+H]+
46.34-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[6-氯-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯
ESI-MS：732.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.10(m，2H)；8.05(d，1H)；7.90(d，1H)；6.95(m，1H)；6.80(d，1H)；6.55(d，1H)；6.40(s，1H)；4.25(m，2H)；3.85(s，3H)；3.60(s，3H)；3.55(m，2H)；3.15(m，2H)；2.90(m，2H)；2.60-2.35(m，4H)；2.25(m，4H)；1.95(m，2H)；1.70(m，2H)；1.55(m，2H)；1.25(t，3H)。
实施例47：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[6-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-氟-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯
ESI-MS：702.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.15(m，1H)；8.05(m，3H)；7.90(d，1H)；6.95(m，3H)；6.80(d，1H)；4.25(m，2H)；3.85(s，3H)；3.55(m，2H)；3.10(m，2H)；2.90(m，2H)；2.65-2.35(m，4H)；2.25(m，4H)；1.95(m，2H)；1.75(m，2H)；1.55(m，2H)；1.25(t，3H)。
实施例48：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[6-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-氟-1-(4-甲氧基-2-三氟甲氧基苯基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯
ESI-MS：786.15[M+H]+
1H-NMR(500MHz，MeOD)：δ[ppm]8.15(d，1H)；8.10(m，2H)；8.05(d，1H)；7.05(m，3H)；6.95(s，1H)；4.25(m，2H)；3.90(s，3H)；3.60(m，2H)；3.10(m，2H)；2.90(m，2H)；2.55(m，2H)；2.40(m，2H)；2.25(m，4H)；2.00(m，2H)；1.80(m，2H)；1.55(m，2H)；1.20(t，3H)。
实施例49：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[1-苯基磺酰基-6-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯
ESI-MS：672.20[M+H]+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.15(m，3H)；8.05(d，1H)；7.90(d，1H)；7.85(d，1H)；7.65(t，1H)；7.55(m，2H)；6.95(m，1H)；6.75(d，1H)；4.25(m，2H)；3.55(m，2H)；3.00(m，4H)；2.60-2.25(m，8H)；2.05(m，2H)；1.75(m，2H)；1.65(m，2H)；1.25(t，3H)。
实施例50：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[6-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-氟-1-(2-甲氧基苯基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯
ESI-MS：702.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.15(m，3H)；7.90(d，1H)；7.55(t，1H)；7.05(t，1H)；6.95(m，2H)；6.80(d，1H)；4.30(m，2H)；3.65(s，3H)；3.55(m，2H)；3.10(m，2H)；2.90(m，2H)；2.60-2.20(m，8H)；1.90(m，2H)；1.70(m，2H)；1.55(m，2H)；1.25(m，3H)。
实施例51：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯
51.14-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯
ESI-MS：516.25[M+H]+
51.24-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯
ESI-MS：716.30[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.15(m，1H)；8.05(d，1H)；7.95(m，2H)；6.95(m，1H)；6.85(t，1H)；6.55(d，1H)；6.40(s，1H)；4.30(m，2H)；3.85(s，3H)；3.65(s，3H)；3.55(m，2H)；3.15(m，2H)；2.90(m，2H)；2.65-2.35(m，4H)；2.25(m，4H)；1.95(m，2H)；1.75(m，2H)；1.55(m，2H)；1.25(m，3H)。
实施例52：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5，6-二氟-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯
ESI-MS：686.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.15(m，1H)；8.05(d，2H)；7.90(d，1H)；7.85(m，1H)；6.95(m，3H)；6.80(t，1H)；4.25(m，2H)；3.85(s，3H)；3.55(m，2H)；3.20-3.00(m，2H)；2.90(m，2H)；2.65-2.35(m，4H)；2.25(m，4H)；1.95(m，2H)；1.75(m，2H)；1.55(m，2H)；1.25(m，3H)。
实施例53：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5，6-二氟-1-(2-甲氧基苯基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯
ESI-MS：686.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.15(m，2H)；7.95(m，1H)；7.90(d，1H)；7.55(t，1H)；7.05(t，1H)；6.95(m，2H)；6.85(t，1H)；4.30(m，2H)；3.65(s，3H)；3.55(m，2H)；3.10(m，2H)；2.90(m，2H)；2.65-2.20(m，8H)；1.95(m，2H)；1.75(m，2H)；1.55(m，2H)；1.30(m，3H)。
实施例54：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5，6-二氟-1-(4-甲氧基-2-三氟甲氧基苯基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯
ESI-MS：770.20[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.25(d，1H)；8.15(m，1H)；7.90(m，2H)；6.95(m，1H)；6.85(m，3H)；4.25(m，2H)；3.85(s，3H)；3.55(m，2H)；3.20-2.90(m，4H)；2.65-2.35(m，4H)；2.30(m，4H)；1.95(m，2H)；1.70(m，2H)；1.55(m，2H)；1.25(m，3H)。
实施例55：
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸-[1-苯基磺酰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]酯
ESI-MS：656.25[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.15(m，3H)；7.90(m，1H)；7.85(m，1H)；7.65(m，1H)；7.55(m，2H)；6.95(m，1H)；6.80(t，1H)；4.20(m，2H)；3.55(m，2H)；3.10-2.95(m，4H)；2.55(m，1H)；2.50(m，1H)；2.35(m，2H)；2.30(m，4H)；2.05(m，2H)；1.75(m，2H)；1.65(m，2H)；1.20(t，3H)。
II.3式I的化合物，其中X1是CH2
实施例56：
(+)-5-氯-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-3-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1，3-二氢吲哚-2-酮，作为三氟乙酸盐
56.12-[5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]丙二酸二甲酯
将7.26ml(63.5mmol)丙二酸二甲酯缓慢滴加到冷却到10℃的2.311g(57.8mmol，60％w/w)氢化钠在150ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中。然后在室温搅拌该反应混合物30分钟和随后逐份添加物质形式(in Substanz)的6.57g(19.26mmol)3，5-二氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮(使用5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-3-羟基-1，3-二氢吲哚-2-酮类似于实施例1.1制备)。然后在室温下再搅拌该反应溶液15分钟。反应进程通过薄层色谱法监测(硅胶，庚烷/乙酸乙酯1∶1)。所述混合物通过搅拌到冷1N HCl中和添加二氯甲烷进行后处理。所述各相经分离，和含水相用二氯甲烷进行萃取(1x)。合并的有机相先用水洗涤(1x)和然后用饱和氯化钠溶液洗涤(1x)，经硫酸镁干燥、过滤，和在真空中去除溶剂。然后将残余物重新溶解在一些二氯甲烷中，并添加戊烷。得到数种晶体级分。总共得到作为白色固体的3.23g标题化合物和作为米色固体的1.62g标题化合物。
ESI-MS：437.10[M+H]+
56.2[5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]乙酸甲酯
将50ml 2N氢氧化钠水溶液添加到4.85g(11.10mmol)2-[5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]丙二酸二甲酯在5ml乙醇中的溶液中，和在室温搅拌该混合物1小时。此后不再能根据DC监测(硅胶，庚烷/乙酸乙酯1∶1)检查到原料物。将反应混合物搅拌到冰冷却的1N盐酸中并与二氯甲烷混合。所述各相经分离和用二氯甲烷萃取该水相一次。合并的有机相先用水洗涤(1x)和随后用饱和氯化钠溶液洗涤(1x)，经硫酸镁干燥和过滤，和在真空中去除溶剂。所得固体，2-[5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]丙二酸单甲酯(4.58g)，在真空干燥炉中于40℃干燥。
ESI-MS：423.10[M+H]+
所得2-[5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]丙二酸单甲酯(4.58g)在用氮气惰性化的单颈烧瓶中加热到150℃。在此期间，放出CO2气体和形成[5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]乙酸甲酯。将反应混合物冷却到室温，并将所述物质与甲醇混合。在冰箱中于5℃存放过夜后形成晶体。固体经抽吸过滤和用少量甲醇洗涤。得到作为白色固体的3.286g(8.68mmol，80％收率)标题化合物。
ESI-MS：379.05[M+H]+
56.35-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]乙酸
首先将5ml水和随后将2.3ml 50％氢氧化钠水溶液添加到3.28g(8.66mmol)[5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]乙酸甲酯在70ml乙醇中的溶液中。反应混合物在室温搅拌5小时。根据TLC监测(硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1)，该反应完成。所述反应混合物通过在旋转蒸发器中浓缩和用1N盐酸调节到pH 1-2进行后处理。将该白色悬浮液存放在冰箱中4小时，沉淀出的固体经过滤出来，和所得固体在真空干燥炉中于40℃干燥。得到3.12g(8.55mmol，理论收率的99％)标题化合物。
ESI-MS：365.15[M+H]+
对映异构体的分离
将2.518g(8.55mmol)(+)-金鸡纳定(在CHCl3中的旋光度值：+218°)添加到3.12g(8.55mmol)[5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]乙酸在30ml甲醇中的溶液中。所述反应混合物在64℃搅拌30分钟和随后缓慢冷却。沉淀出的固体在～40℃经过滤出来，用温甲醇和乙醚洗涤和随后在真空干燥炉中于40℃干燥(288mg)。在室温过滤出另一结晶级分，用温甲醇和乙醚洗涤和随后在真空干燥炉中于40℃干燥(1.24g)。将反应溶液存放在冰箱中数小时和随后沉淀出的固体用温甲醇和乙醚洗涤和在真空干燥炉中于40℃干燥(175mg)。在将母液浓缩到50ml后，再次过滤出沉淀出的固体，用温甲醇和乙醚洗涤和随后在真空干燥炉中于40℃干燥(355mg)。
将4个晶体级分各自溶于乙酸乙酯和水的1∶1混合物中和随后用浓HCl调节到pH 1-0。在搅拌15分钟后，分离出该相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相先用水洗涤(1x)和随后用饱和氯化钠溶液洗涤(1x)，经硫酸镁干燥和过滤，和在真空中去除溶剂。
第1级分：175mg(在CHCl3中的旋光度值：+70°)
第2级分：749mg(在CHCl3中的旋光度值：+65°)
第3级分：109mg(在CHCl3中的旋光度值：+74°)
第4级分：208mg(在CHCl3中的旋光度值：+72°)
ESI-MS：365.15[M+H]+
56.45-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-3-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1，3-二氢吲哚-2-酮
将200mg(0.45mmol)BOP，1.07ml(6.17mmol)二异丙基乙基胺和随后79mg(0.43mmol)1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪添加到150mg(0.41mmol)[5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]乙酸在2ml二氯甲烷中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将6ml 2-摩尔浓度NaOH添加到该反应溶液中，并在室温将其搅拌15分钟。所述反应混合物经乙酸乙酯稀释。所述各相经分离和含水相用乙酸乙酯萃取(1x)。合并的有机相再次用水(1x)和饱和氯化钠溶液(1x)洗涤，经硫酸镁干燥和过滤，和在真空中蒸发掉所述溶剂。残余物通过色谱法在硅胶上纯化(Redisep筒，移动相梯度为在二氯甲烷中的2-50％甲醇)。得到作为白色固体的181mg标题化合物。
ESI-MS：530.50[M+H]+
56.5(+)-5-氯-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-3-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1，3-二氢吲哚-2-酮
将16.3mg(0.41mmol，60％w/w)氢化钠和，在10分钟后，将96mg(0.41mmol)2，4-二甲氧基苯基磺酰氯添加到冷却到0℃的180mg(0.34mmol)5-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-3-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1，3-二氢吲哚-2-酮在2ml二甲基甲酰胺的溶液中。让所述反应混合物温热到室温并继续搅拌50分钟。反应过程继之以薄层色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇15∶5)。将水和乙酸乙酯添加到该反应混合物中。然后进行两相分离和将水相再用乙酸乙酯萃取一次(1x)。合并的有机相用水(1x)和饱和氯化钠溶液洗涤(1x)，经硫酸镁干燥和过滤，和在真空中蒸发掉所述溶剂。残余物经制备HPLC(RP，洗脱剂乙腈/水，0.01％TFA)纯化。得到作为白色固体的116mg(0.16mmol，46％，99％纯度)标题化合物。
旋光度值α(CHCl3)：正旋光
ESI-MS：730.55[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]10.20(bs，1H)；8.10(m，1H)；7.95(m，1H)；7.85(d，1H)；7.70(d，1H)；7.35(d，1H)；7.05(t，1H)；6.65(m，2H)；4.10(m，2H)；3.95(m，2H)；3.85(s，3H)；3.65(s，3H)；3.60(m，2H)；3.35(m，4H)；3.00(m，5H)；2.80(s，3H)；2.50(s，2H)；2.25(m，2H)；1.85(m，2H)；1.00(t，3H)。
IV.生物活性的测定
1.加压素V1b受体结合试验：
物质：
测试物质以10-2M的浓度溶于DMSO中并且在DMSO中进一步稀释至5x10-4M至5x10-9M。这些DMSO预稀释液系列用试验缓冲液以1∶10稀释。在试验混合物中物质浓度以1∶5被进一步稀释(2％DMSO，在混合物中)。
膜制备：
收集具有稳定表达的人加压素V1b受体的CHO-K1细胞(克隆3H2)并且在50mM Tris-HCl中和在蛋白酶抑制剂(Roche complete Mini#1836170)的存在下使用Polytron匀浆器在中间设置下均化2x10秒，和随后在40000x g离心1小时。膜粒料再次均化并且如所述进行离心和随后容纳在50mM Tris-HCl中，pH 7.4，均化和等份试样地于-190℃在液氮中冷冻存储。
结合试验：
通过基于Tahara等(Tahara A等，Brit.J.Pharmacol.125，1463-1470(1998))的方法进行结合试验。
培养缓冲液是：50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4。
在试验混合物(250μl)中，来自具有稳定表达的人V1b受体的CHO-K1细胞(细胞系hV1b_3H2_CHO)的膜(50μg/mL蛋白，在培养缓冲液中)在培养缓冲液(50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4)(总结合)中用1.5nM 3H-AVP(8-Arg-加压素，PerkinElmer#18479)或者另外用提高浓度的测试物质(替换实验)培养。用1M AVP(Bachem#H1780)测定非特异性结合。以三次重复测定的形式进行全部测定。在培养(60分钟，在室温下)后，通过Wathman GF/B玻璃纤维过滤器垫由真空过滤(Skatron细胞收集器7000)滤出游离的放射性配体，将滤器(Filter)转移到闪烁管中。在2000或2200CA型Tricarb仪器(Packard)中进行液体闪烁测量。在标准猝灭系列的协助下进行所测量的cpm转化为dpm。
分析：
在SAS中通过非线性回归计算结合参数。程序算法类似于LIGAND分析程序(Munson PJ和Rodbard D，Analytical Biochem.107，220-239(1980))操作。重组人V1b受体的3H-AVP的Kd是0.4nM并且用于测定Ki。
2.加压素V1a受体结合试验：
物质：
测试物质以10-2M的浓度溶于DMSO中。在培养缓冲液(50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4)中进一步稀释这些DMSO溶液。
膜制备：
收集具有稳定表达的人加压素V1a受体的CHO-K1细胞(克隆5)并且在50mM Tris-HCl中和在蛋白酶抑制剂(Roche complete Mini#1836170)的存在下使用Polytron匀浆器在中间设置下均化2x10秒，和随后在40000x g离心1小时。膜粒料如所述再次均化并且离心和随后容纳在50mM Tris-HCl中，pH 7.4，均化和等份试样地在-190℃在液氮中冷冻储存。
结合试验：
通过基于Tahara等(Tahara A等，Brit.J.Pharmacol.125，1463-1470(1998))的方法进行结合试验。
培养缓冲液是：50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4。
在试验混合物(250μl)中，来自具有稳定表达的人V1a受体的CHO-K1细胞(细胞系hV1a_5_CHO)的膜(20μg/mL蛋白，在培养缓冲液中)在培养缓冲液(50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4)(总结合)中用0.04nM 125I-AVP(8-Arg-加压素，NEX 128)或者另外用提高浓度的测试物质(替换实验)培养。用1μM AVP(Bachem#H1780)测定非特异性结合。进行三次重复测定。
在培养(60分钟，在室温下)后，通过Wathman GF/B玻璃纤维过滤器垫由真空过滤(Skatron细胞收集器7000)滤出游离的放射性配体，将滤器转移到闪烁管中。
在2000或2200CA型Tricarb仪器(Packard)中进行液体闪烁测量。在标准猝灭系列的协助下进行所测量的cpm转化为dpm。
分析：
在SAS中通过非线性回归计算结合参数。程序算法类似于LIGAND分析程序(Munson PJ和Rodbard D，Analytical Biochem.107，220-239(1980))操作。在饱和实验中测定重组hV1a受体的125I-AVP的Kd。1.33nM的Kd用于测定Ki。
3.加压素V2受体结合试验：
物质：
测试物质以10-2M的浓度溶于DMSO中。在培养缓冲液(50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4)中进一步稀释这些DMSO溶液。
膜制备：
收集具有稳定表达的人加压素V2受体的CHO-K1细胞(克隆23)并且在50mM Tris-HCl中和在蛋白酶抑制剂(Roche complete Mini#1836170)的存在下使用Polytron匀浆器在中间设置下均化2x10秒，和随后在40000x g离心1小时。膜粒料如所述进行再次均化并且离心和随后容纳在50mM Tris-HCl中，pH 7.4，均化和以等份试样在-190℃在液氮中冷冻存储。
结合试验：
通过基于Tahara等(Tahara A等，Brit.J.Pharmacol.125，1463-1470(1998))的方法进行结合试验。
培养缓冲液是：50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4。
在试验混合物(250μl)中，来自具有稳定表达的人V2受体的CHO-K1细胞(细胞系hV2_23_CHO)的膜(50μg/mL蛋白，在培养缓冲液中)在培养缓冲液(50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4)(总结合)中用1-2nM 3H-AVP(8-Arg-加压素，PerkinElmer#18479)或者另外用提高浓度的测试物质(替换实验)培养。用1μM AVP(Bachem#H1780)测定非特异性结合。进行三次重复测定。
在培养(60分钟，在室温下)后，通过Wathman GF/B玻璃纤维过滤器垫由真空过滤(Skatron细胞收集器7000)滤出游离的放射性配体，将滤器转移到闪烁管中。
在2000或2200CA型Tricarb仪器(Packard)中进行液体闪烁测量。在标准猝灭系列的协助下进行所测量的cpm转化为dpm。
分析：
在SAS中通过非线性回归计算结合参数。类似于LIGAND分析程序(Munson PJ和Rodbard D，Analytical Biochem.107，220-239(1980))实现程序算法。重组hV2受体的3H-AVP的Kd是2.4nM并且用于测定Ki。
4.催产素受体结合试验
物质：
物质以10-2M的浓度溶于DMSO中并且用培养缓冲液(50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4)稀释。
细胞制备：
在750x g在室温下离心具有瞬间表达重组人催产素受体的融合HEK-293细胞5分钟。将残余物容纳在冰冷却的裂解缓冲液(50mMTris-HCl，10％甘油，pH 7.4和Roche完全蛋白酶抑制剂)中并且在4℃经受渗透压休克20分钟。裂解的细胞然后在750x g在4℃离心20分钟，将残余物容纳在培养缓冲液中，制备等份试样形式的107个细胞/mL。等份试样在-80℃被冷冻直到使用。
结合试验：
在实验当天，融化细胞，用培养缓冲液稀释，和使用Multipette Combitip(Eppendorf，Hamburg)进行均化。0.250mL的反应混合物由以下组成：在测试物质(抑制曲线)或仅仅培养缓冲液(总结合)的存在下，2至5x104个重组细胞，3-4nM 3H-催产素(PerkinElmer，NET 858)。用10-6M催产素(Bachem AG，H2510)测定非特异性结合。设置三次重复测定。在Skatron细胞收集器7000的协助下用Whatman GF/B玻璃纤维过滤器在真空条件下通过过滤分离结合的和游离的放射性配体。在Tricarb Beta计数器，2000或2200CA型(Packard)中通过液体闪烁测量法测定结合放射性。
分析：
类似于Munson和Rodbard的LIGAND程序(Analytical Biochem 1980；107：220-239)通过非线性回归分析(SAS)计算结合参数。重组hOT受体的3H-催产素的Kd是7.6nM并且用于测定Ki。
5.测定微粒体半衰期：
在以下试验中测定本发明的化合物的代谢稳定性。
如下以0.5μM的浓度培养测试物质：
在37℃在微量滴定板中在pH 7.4的0.05M磷酸钾缓冲液中将0.5μM测试物质与来自不同物种(来自大鼠、人或其它物种)的肝微粒体(0.25mg的微粒体蛋白/ml)一起预培养5分钟。通过添加NADPH(1mg/mL)开始反应。在0，5，10，15，20和30分钟后，取出50μl等份试样并且立即用相同体积的乙腈停止反应和冷却。冷冻样品直到分析。通过MSMS测定剩余浓度的未分解的测试物质。由测试物质信号/单位时间曲线的斜度测定半衰期(T1/2)，假定为一阶动力学，能够从化合物浓度随时间的降低，计算测试物质的半衰期。由以下方法计算微粒体清除(mCl)：mCl＝ln2/T1/2/(微粒体蛋白的含量，mg/ml)x1000[ml/min/mg](由以下文献修改：Di，The Society for Biomoleculur Screening，2003，453-462；Obach，DMD，1999卷27.N 11，1350-1359)。
6.用于体外测定细胞色素P450(CYP)抑制的方法
2C9和3A4的发光底物：
在37℃在pH 7.4的0.05M磷酸钾缓冲液中用待研究的测试物质(0-20μM)，CYP-特异性底物，预培养0.4mg/ml人肝微粒体10分钟。CYP2C9的Cyp-特异性底物是荧光素H，CYP 3A4的Cyp-特异性底物是荧光素BE。通过添加NADPH开始反应。在室温培养30分钟后，添加荧光素检测试剂，测量所得的发光信号(由以下参考文献修改：Promega，Technical Bulletin P450-GLOTM Assays)。
咪达唑仑CYP 3A4时间依赖性抑制
试验由两部分组成。首先，测试物质用肝微粒体预培养(其中用NADPH＝预培养，然后添加底物；在第二部分中，底物和测试物质同时添加＝共培养。
预培养：
在50mM磷酸钾缓冲液中用0-10μM(或50μM)测试物质预培养0.05mg/ml微粒体蛋白(人肝微粒体)5分钟。用NADPH开始反应。在30分钟后，添加4μM咪达唑仑(最后浓度)，并且继续培养10分钟。在10分钟后取出75μl的反应溶液，并且用150μl的乙腈溶液终止。
共培养：
在50mM磷酸钾缓冲液中用4μM咪达唑仑(最后浓度)和0-10μM(或50μM)测试物质预培养0.05mg/ml微粒体蛋白(人肝微粒体)5分钟。用NADPH开始反应。在10分钟后取出75μl的反应溶液，并且用150μl的乙腈溶液终止。样品被冷冻直到MSMS分析(由以下参考文献修改：Obdach，Journal of Pharmacology&Experimental Therapeutics，第316卷，1，336-348，2006；Walsky，Drug Metabolism and Disposition第32卷，6，647-660，2004)。
7.用于测定水中溶解度(mg/ml)的方法
例如通过所谓的摇瓶方法(如以下文献中所述：ASTM International：E 1148-02，Standard test methods for measurement of aqueous solubility，Book of Standards Volume 11.05.)，可以测定本发明的化合物在水中的溶解度。这需要将过量的固体化合物带入具有特定的pH的缓冲溶液(例如pH 7.4的磷酸盐缓冲液)，并且摇动或搅拌所得的混合物直到已经建立平衡(通常24或48小时，有时甚至至多7天)。然后通过过滤或离心作用除去不溶解的固体，通过UV光谱或高压液相色谱(HPLC)利用适当的校准曲线来测定被溶解的化合物的浓度。
8.结果
受体结合研究的结果表示为受体结合常数[Ki(V1b)]或选择性[Ki(V1a)/Ki(V1b)]。代谢稳定性的研究的结果表示为微粒体清除(mCl)。
在这些试验中，本发明的化合物显示出对于V1b受体的非常高的亲合力(最大地100nM，或最大地10nM，通常＜1nM)。化合物也显示出相对于V1a受体和催产素(OT)受体的高选择性和良好的代谢稳定性，按微粒体清除来测量。
结果列于表2中。化合物编号引用了合成实施例。
表2
  实施例   Ki(h-V1b)*[nM]   Ki(h-V1a)/Ki(h-V1b)*   Ki(h-OT)/Ki(h-V1b)*
  1   +++   +++   +++
  2   +++   +++   +++
  3   +++   ++   +++
  4   +++   ++   +++
  5   ++   +++   +++
  6   ++   +++   +++
  7   ++   +   +++
  8   ++   ++   +++
  10   ++   ++   +
  11   +++   +++   +++
  12   ++   +++   +++
  13   ++   ++   +++
  14   ++   +   +++
  15   ++   +   +++
  16   +++   +   +++
  17   ++   +   +++
  18   ++   +   +++
  实施例   Ki(h-V1b)*[nM]   Ki(h-V1a)/Ki(h-V1b)*   Ki(h-OT)/Ki(h-V1b)*
  19   +++   ++   ++
  20   ++   +   ++
  21   +++   ++   +++
  22   ++   +   +++
  23   +++   +   +++
  26   +++   +   +++
  31   +   +++   +
  33   ++   +++   +++
  35   ++   +   +
  38   +++   +++   +++
  39   +++   ++   +++
  40   ++   +   +++
  41   +++   +   +
  42   +++   +   +
  43   +++   ++   +++
  45   ++   +   +++
  46   ++   ++   +
  50   +   +   ++
  51   ++   +++   ++
  52   ++   ++   +
  53   ++   ++   ++
*h＝人
说明：
  Ki(V1b)   Ki(h-V1a)/Ki(h-V1b)   Ki(h-OT)/Ki(h-V1b)
  +   ＞10-100nm   10-＜25   10-＜25
  ++   1-10nm   25-75   25-75
  +++   ＜1nm   ＞75   ＞75

Claims (47)

1.式I的化合物：
Figure FPA00001189854700011
其中
R1和R2彼此独立地是氢、C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-氟代烷氧基、卤素或CN；
R3是氢或C1-C4-烷基；
R4是乙氧基、氟化乙氧基或异丙氧基；
R5是氢或甲基；
R6是Br、Cl、F或CN；
R7是Cl、F或CN；
R8和R9彼此独立地是C1-C3-烷基或C1-C3-氟烷基；
X1是O、NH或CH2；
X2和X3是N或CH，前提条件是，X2和X3不同时是N；
X4是N或CH；
a和b彼此独立地是0、1或2；和
m、n、o和p彼此独立地是1、2或3；
以及它们的药学可接受盐和前药。
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢、甲氧基、乙氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
3.权利要求2的化合物，其中R1是氢、甲氧基或三氟甲氧基。
4.权利要求3的化合物，其中R1是氢或甲氧基。
5.前述权利要求任一项的化合物，其中R2是氢或甲氧基。
6.权利要求5的化合物，其中R2是甲氧基。
7.前述权利要求任一项的化合物，其中R1和R2是甲氧基。
8.前述权利要求任一项的化合物，其中R3是氢、甲基或乙基。
9.权利要求8的化合物，其中R3是甲基或乙基。
10.前述权利要求任一项的化合物，其中R4是乙氧基并且R5是H。
11.权利要求1-9任一项的化合物，其中R4是2，2-二氟乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基并且R5是H。
12.前述权利要求任一项的化合物，其中R6和R7不同时是CN。
13.前述权利要求任一项的化合物，其中基团R6和R7中的至少一个是F。
14.权利要求13的化合物，其中R7是F，并且R6是F、C1、Br或CN。
15.权利要求14的化合物，其中R7是F，并且R6是Cl或CN。
16.前述权利要求任一项的化合物，其中R8和R9是甲基或乙基。
17.前述权利要求任一项的化合物，其中X2是N并且X3是CH。
18.权利要求1-16任一项的化合物，其中X2是CH并且X3是N。
19.权利要求1-16任一项的化合物，其中X2是CH并且X3是CH。
20.前述权利要求任一项的化合物，其中X1是O。
21.权利要求1-19任一项的化合物，其中X1是NH。
22.前述权利要求任一项的化合物，其中X4是N。
23.前述权利要求任一项的化合物，其中a和b是0。
24.前述权利要求任一项的化合物，满足式I.A
Figure FPA00001189854700031
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X1、X2、X3和X4具有前述权利要求任一项中给出的含义。
25.权利要求24的化合物，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是H；
R6是Cl或CN；
R7是F；
X1是NH；
X2是N；
X3是CH；和
X4是N。
26.权利要求24的化合物，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是H；
R6是Cl或CN；
R7是F；
X1是NH；
X2是CH；
X3是N；和
X4是N。
27.权利要求24的化合物，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是H；
R6是Cl或CN；
R7是F；
X1是CH2；
X2是N；
X3是CH；和
X4是N。
28.权利要求24的化合物，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是H；
R6是Cl或CN；
R7是F；
X1是CH2；
X2是CH；
X3是N；和
X4是N。
29.权利要求24的化合物，其中
R1是甲氧基或H；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是H；
R6是Cl或CN；
R7是F；
X1是O；
X2是N；
X3是CH；和
X4是N。
30.权利要求24的化合物，其中
R1是甲氧基或H；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是H；
R6是Cl或CN；
R7是F；
X1是O；
X2是CH；
X3是N；和
X4是N。
31.权利要求24的化合物，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基或乙基；
R4是乙氧基；
R5是H；
R6是Cl或CN；
R7是F；
X1是NH；
X2是N；
X3是CH；和
X4是CH。
32.药物试剂，其包括至少一种如前述权利要求中任一项所限定的式I化合物和/或至少一种其药学可接受的盐或前药以及至少一种药学可接受的载体。
33.如权利要求1至31中任一项所限定的式I化合物或者其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防加压素-依赖性疾病的药物的用途。
34.如权利要求1至31中任一项所限定的式I化合物或者其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防选自糖尿病、胰岛素抵抗、夜遗尿、失禁和其中发生血液凝固损伤的疾病之中的疾病和/或用于延迟排尿的药物的用途。
35.如权利要求1至31中任一项所限定的式I化合物或者其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防选自高血压、肺动脉高压、心力衰竭、心肌梗死、冠状动脉痉挛、不稳定心绞痛、PTCA(经皮冠状动脉腔内成形术)、心脏局部缺血、肾系统损伤、水肿、肾血管痉挛、肾皮质坏死、低钠血、低钾血、施瓦茨-巴蒂综合征、胃肠道损伤、胃炎血管痉挛、肝硬化、胃肠溃疡、呕吐、化疗期间发生的呕吐和旅途病之中的疾病的药物的用途。
36.如权利要求1至31中任一项所限定的式I化合物或者其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防选自情感障碍的疾病的药物的用途。
37.如权利要求1至31中任一项所限定的式I化合物或者其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防选自焦虑症和压力-依赖性焦虑症之中的疾病的药物的用途。
38.如权利要求1至31中任一项所限定的式I化合物或者其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防选自记忆力损伤和阿尔茨海默氏病之中的疾病的药物的用途。
39.如权利要求1至31中任一项所限定的式I化合物或者其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防选自精神病和精神障碍之中的疾病的药物的用途。
40.如权利要求1至31中任一项所限定的式I化合物或者其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防选自库兴氏综合征及其它压力-依赖性疾病中的疾病的药物的用途。
41.如权利要求1至31中任一项所限定的式I化合物或者其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防选自睡眠障碍的疾病的药物的用途。
42.如权利要求1至31中任一项所限定的式I化合物或者其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防选自抑郁症的疾病的药物的用途。
43.权利要求42的用途，用于治疗和/或预防童年情绪发作症。
44.如权利要求1至31中任一项所限定的式I化合物或者其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防血管舒缩症状和/或体温调节功能障碍的药物的用途。
45.如权利要求1至31中任一项所限定的式I化合物或者其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防毒品或药物依赖性和/或由其它因素介导的依赖性；由一种或多种介导依赖性的因素的撤回引起的压力；和/或压力-诱发的复发毒品或药物依赖性和/或由其它因素介导的依赖性的药物的用途。
46.如权利要求1至31中任一项所限定的式I化合物或者其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防选自精神分裂症和精神病中的疾病的药物的用途。
47.治疗如权利要求33至46中任一项所限定的疾病的方法，其中将有效量的至少一种如权利要求1至31中任一项所限定的式I化合物或者至少一种其药学可接受的盐或前药或如权利要求32限定的药物试剂给予患者。
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