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CN1247574C - 异吲哚啉－1－酮葡糖激酶激活剂 - Google Patents

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CN1247574C CNB018206107A CN01820610A CN1247574C CN 1247574 C CN1247574 C CN 1247574C CN B018206107 A CNB018206107 A CN B018206107A CN 01820610 A CN01820610 A CN 01820610A CN 1247574 C CN1247574 C CN 1247574C
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Abstract

异吲哚啉-1-酮取代的丙酰胺葡糖激酶激活剂，其在治疗II型糖尿病中能增加胰岛素分泌。

Description

异吲哚啉-1-酮葡糖激酶激活剂
葡糖激酶(GK)是在哺乳动物中发现的四种己糖激酶之一[Colowick，S.P.，The Enzymes，Vol.9(P.Boyer编辑)Academic Press，New York，NY，第1-48页，1973]。己糖激酶催化葡萄糖代谢的第一步，即将葡萄糖转化成葡萄糖-6-磷酸。葡糖激酶具有有限的细胞分布，其主要被发现于胰β-细胞和肝实质细胞中。此外，GK是这两类细胞中葡萄糖代谢的限速酶，已报道这两类细胞对整个身体的葡萄糖体内动态平衡起重要作用[Chipkin，S.R.，Kelly，K.L.和Ruderman，N.B.Joslin′s糖尿病(C.R.Khan，和G.C.Wier编辑)，Lea和Febiger，Philadelphia，PA，第97-115页，1994]。在GK显示出最高活性的一半时，葡萄糖的浓度大约为8mM。而当葡萄糖在很低浓度(＜1mM)时，另外三种己糖激酶即被饱和。因此，当进食含碳水化合物餐后，随着血中葡萄糖浓度从禁食(5mM)增加至餐后(约等于10-15mM)水平，通过GK途径的葡萄糖流量提高[Printz，R.G.，Magnuson，M.A.，和Granner，D.K.，Afzn.Rev.Nutrition Vol.13(R.E.Olson，D.M.Bier，和D.B.McCormick编辑)，Annual Review，Inc.，Palo Alto，CA，第463-496页，1993])。这些发现得益于10年前的假设：GK在β-细胞和肝实质细胞中起到葡萄糖传感器的作用(Meglasson，M.D.和Matschinsky，F.M.Amer.生理学杂志(J.Physiol.)246，E1-E13，1984)。近年来，在转基因动物中的研究已经证实GK确实在整个身体的葡萄糖体内平衡中发挥关键作用。不表达GK的动物在出生后几日内死于严重的糖尿病，而过度表达GK的动物已经改善了葡萄糖耐受(Grupe，A.，Hultgren，B.，Ryan，A.等，细胞(Cell)83，69-78，1995；Ferrie，T.，Riu，E.，Bosch，F.等，FASEB J.，10，1213-1218，1996)。葡萄糖暴露的增加通过β-细胞中的GK与增加的胰岛素分泌偶联，通过肝实质细胞中的GK与增加的糖原沉积以及或许降低的葡萄糖产生偶联。
发现II型青年成熟期突发型糖尿病(MODY-2)是由GK基因突变后功能丧失而引起，表明GK在人体中也起葡萄糖传感器的作用(Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.等，生物化学杂志(Biochem.J.)309，167-173，1995)。通过鉴定表达突变型GK并伴随增加的酶活性的患者，提供了进一步的证据支持GK在人的葡萄糖代谢的调节中扮演重要的角色。这些患者表现出与不正常提高的血浆胰岛素水平相关的禁食低血糖(Glaser，B.，Kesavan，P.，Heyman，M.等，New England J.Med.338，226-230，1998)。尽管在大多数II型糖尿病患者中未发现GK基因的突变，能激活GK并由此增加GK传感器系统的敏感性的化合物仍然被用于治疗所有II型糖尿病的高血糖症状。葡糖激酶激活剂能增加β-细胞和肝细胞中的葡萄糖代谢的流量，其会伴随着增加的胰岛素分泌。这些药物将用于治疗II型糖尿病。
本发明提供了一种含有下式酰胺的化合物：
其中A为未取代的苯基，或被卤素单-或二-取代的苯基，或被低级烷基磺酰基、低级烷硫基或硝基单-取代的苯基；
R1为具有3到9个碳原子的环烷基或具有2到4个碳原子的低级烷基；
R2为未取代的或单取代的五-或六-元杂芳环，其通过环碳原子与所示胺基连接，该五-或六-元杂芳环含有1-3个选自硫、氮和氧的杂原子，其中一个杂原子是氮，其与连接的环碳原子相邻，该环可以是单环或在其两个环碳原子上与苯基稠合，所述单取代的杂芳环在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被选自下列基团的取代基单取代：卤素，低级烷基，硝基，氰基，全氟代-低级烷基；羟基，-(CH2)n-OR3，-(CH2)n-C(O)-OR3，-(CH2)n-C(O)-NH-R3，-C(O)C(O)-OR3，或-(CH2)n-NHR3；其中R3为氢或低级烷基；n为0，1，2，3或4；或其药用盐或其N-氧化物。
R2优选为五-或六-元杂芳环，其通过环碳原子与式I中所示的胺基连接，该五-或六-元杂芳环含有1-3个选自硫、氧和氮的杂原子，其中一个杂原子是氮，其与连接的环碳原子相邻。该环可以是单环或在其两个环碳原子上与苯基稠合。按照本发明的一个实施方案，含氮杂芳环中的相邻的氮可以形成N-氧化物，其中与环碳原子相邻的氮被转化为N-氧化物。另一方面，式I的化合物可以形成药用盐。
已发现式I化合物在体外激活葡糖激酶。在II型糖尿病的治疗中葡糖激酶激活剂用于增加胰岛素分泌。
本发明还涉及含有式I化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。另外，本发明还涉及这些化合物作为治疗活性物质的用途，以及它们在制备用于治疗或预防II型糖尿病的药物中的用途。本发明还涉及式I化合物的制备方法。此外，本发明涉及用于预防或治疗II型糖尿病的方法，其包括对人或动物给药式I化合物。
更具体地说，本发明提供了一种化合物，其包括上述式I的酰胺或上述式I的酰胺的N-氧化物，以及其药用盐。
在式I化合物中，″*″表示在该化合物中的不对称碳原子。式I化合物可以在所示不对称碳原子上呈现为外消旋体。然而，优选该酰胺在不对称碳原子上为“S”构型的“S”对映异构体。当苯环A被低级烷基磺酰基、硝基或低级烷硫基单取代时，优选它在式I所示的5-或6-位上被取代。因此，当A为硝基取代的苯基时，优选该取代在5或6位，例如5-硝基苯基和6-硝基苯基。
在式I的一个实施方案中，上述R2环为单一的、或单环(未稠合环)。当R2为单环时，优选为取代的或未取代的吡啶。在式I的另一个实施方案中，上述R2环是双环，即与苯基稠合。
本申请通篇使用的术语“低级烷基”包括具有1-10，优选3-9个碳原子，特别是2-4个碳原子的直链和支链烷基，例如丙基，异丙基，庚基。
本申请使用的术语“环烷基”指3-到9-元环烷基环，优选5-到8-元环烷基环，例如环戊基，环己基，环庚基，或环辛基。
本申请使用的“全氟代-低级烷基”指其中低级烷基的所有氢都被氟取代或置换的任何低级烷基。优选的全氟代-低级烷基为三氟甲基，五氟乙基，七氟丙基等。
本申请使用的″低级烷硫基″是指上述定义的低级烷基基团，其通过硫基基团中的硫原子结合到该分子的其余部分上。
本申请使用的″低级烷基磺酰基″是指上述定义的低级烷基基团，其通过磺酰基基团中的硫原子结合到该分子的其余部分上。
本申请使用的术语″卤素″可与″卤代″相互替换使用，除非另有说明，其表示所有四种卤素，即氟，氯，溴和碘。
本申请使用的术语“N-氧化物”指带负电荷的氧原子，其与杂芳环中带正电荷的氮原子共价连接。
本申请使用的“杂芳环”指五或六元不饱和的碳环(carbacyclic ring)，其中一个或多个碳被杂原子例如氧、氮或硫置换。杂芳环可以是单环，也可以是双环，即通过两个环稠合而成。
R2定义的杂芳环可以是未取代的或单取代的、具有1-3个选自硫、氮和氧的杂原子的五-或六-元杂芳环，其通过环碳原子与所示酰胺基团的胺基连接。其中至少一个杂原子是氮，其与连接的环碳原子相邻。如果有，其它的杂原子可以是硫、氧或氮。R2定义的环可以是单环。该杂芳环包括，例如，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，异噁唑基，异噻唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，和咪唑基。R2定义的环可以是双环，即可以在其两个游离环碳原子上与苯基稠合。这类环的实例为苯并咪唑基，苯并噻唑基，quinolynyl，苯并噁唑基，等。R2定义的环经环碳原子与酰胺基连接，形成式I的酰胺。经酰胺连接形成式I化合物的杂芳环中的环碳原子不能包含任何取代基。当R2为未取代或单-取代的五-元杂芳环时，优选的环是其中含有的氮杂原子与连接的环碳原子相邻，第二杂原子与连接的环碳原子相邻。
本申请使用的-C(O)OR3代表 等。
本文使用的术语“药用盐”包括与无机或有机药用酸形成的任何盐，无机或有机药用酸为例如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸等。术语“药用盐”还包括任何药用碱盐，如胺盐，三烷基胺盐等。本领域普通技术人员应用标准技术可以很容易地形成这些盐。
式I化合物的前药也是本发明的一部分。前药指药物的代谢前体，当施用给患者后，其降解成为药物和可接受的副产品。本发明的化合物可以被制成任何常规前药。本发明的一个特别的前药是上述N-氧化物。本发明的每一个化合物通常都可以得到前药。
在以下反应路线和讨论中提供的反应过程中，多个官能团例如游离羧酸或羟基基团可以通过可水解的常规酯或醚保护基团保护。本文使用的术语″可水解的酯或醚保护基团″是指任何常规用于保护羧酸或醇的酯或醚，其可以水解分别产生羟基或羧基基团。用于该目的的酯基基团的例子有酰基部分衍生于低级链烷、芳基低级链烷、或低级链烷二羧酸的那些。其中，可以用于形成这些基团的活化的酸有酸酐、酰基卤，优选衍生于芳基或低级链烷酸的酰基氯或酰基溴。酸酐的例子有衍生于单羧酸的酸酐，如乙酸酐，苯甲酸酐，和低级链烷二羧酸酐，例如琥珀酸酐以及氯甲酸酯，例如优选三氯，乙基氯甲酸酯。醇的适当的醚保护基的例如为四氢吡喃基醚，如4-甲氧基-5，6-二羟基-2H-吡喃基醚。其它的为芳酰基甲基醚，如苄基，二苯甲基或三苯甲基醚或α-低级烷氧基低级烷基醚，例如，甲氧基甲基或烯丙基醚或烷基甲硅烷基醚，如三甲基甲硅烷基醚。
同样，术语″氨基保护基团″是指可以裂解产生游离氨基的任何常规的氨基保护基团。优选的保护基团为用于肽合成的常规氨基保护基团。尤其优选的为在pH 2.0-3的中等酸性条件下可裂解的那些氨基保护基团。尤其优选的氨基保护基团为叔丁基氨基甲酸酯(BOC)，苄基氨基甲酸酯(CBZ)，和9-芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)。
在式I的优选化合物中，R1为具有5-8个碳原子的环烷基，R2为未取代或单-取代的五-或六-元杂芳环，其通过环碳原子与所示胺基连接，该五-或六-元杂芳环含有1到2个选自硫、氧和氮的杂原子，其中一个杂原子是氮，其与连接的环碳原子相邻，该环可以是单环，或在其两个环碳原子上与苯基稠合，所述单取代的杂芳环在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被选自卤素或低级烷基的取代基单取代(式AB)。在式AB中所述R2可以是单环(式A)，或者可以是通过与苯基稠合形成的双环(式B)。在式A的化合物中，R2特别优选为取代的或未取代的吡啶。还优选R1为环己基。苯基A优选未被取代。
在式I的一个优选化合物中，R1为环己基，R2为单环(式A-1)。在式A-1的化合物中，优选苯基A是未取代的。特别优选R2为取代的或未取代的吡啶。
在式A-1的一个实施方案中，R2为未取代的吡啶，在另一个实施方案中，R2为单-取代的吡啶。取代基优选是卤素例如溴、氟或氯，或者低级烷基例如甲基。
在式A-1的一个实施方案中，R2为单-取代的嘧啶。取代基优选为低级烷基例如甲基，苯基A是未取代的。式A-1的R2还可以是未取代的嘧啶。优选地，苯基A是未取代的，或在4或7位被低级烷基磺酰基取代。
在式A-1的一个实施方案中，R2为未取代的噻唑。在优选的该化合物中，A为未取代的苯基，或在5和6位被氯取代的苯基，或在5或6位被硝基取代的苯基，或在4或7位被卤素或低级烷基磺酰基取代的苯基。
在式A-1的一个实施方案中，R2为单-取代的噻唑。优选取代基为卤素，A为未取代的苯基，或在5和6位被氯取代的苯基，或在5或6位被硝基取代的苯基，或在4或7位被卤素或低级烷基磺酰基取代的苯基。
在式A-1的一个实施方案中，R2为未取代的吡嗪。A优选为未取代的苯基，或在4或7位被卤素或低级烷基磺酰基取代的苯基。
在R1为环己基和R2为单环的式A-1的一个实施方案中，R2为未取代的咪唑，和苯基和A优选为未取代的苯基。
在式I或式A的另一个实施方案中，苯基A为未取代的，R2为单环，优选R2为取代的或未取代的噻唑(式A-2)。在式A-2的一些化合物中，R1为环戊基，另一些R1为环庚基，再一些R1为环辛基。
在式I的一类优选化合物中，R2为通过在其两个环碳原子与苯基稠合而成的双环杂芳环，R1为环己基(式B-1)。在式B-1的化合物中，优选苯基A是未取代的。进一步优选R2为苯并噻唑，苯并咪唑，苯并噁唑，或喹啉，优选均为未取代的。
在本发明的一个优选实施方案中，A为未取代的苯基，或者在4或7位被氟、低级烷基磺酰基或低级烷基硫基取代的苯基，或者在5或6位或5和6位被氯取代的苯基，或者在5或6位被溴或硝基取代的苯基。在另一个优选的实施方案中，A为未取代的苯基，或者被卤素单-或二-取代的苯基，或者被低级烷基磺酰基或硝基单-取代的苯基。最优选A为未取代的苯基，或被卤素，优选被氟单取代的苯基。
在本发明的一个优选实施方案中，R1为具有3-9，优选5-8个碳原子的环烷基。最优选R1为环戊基或环己基。
在本发明的一个优选实施方案中，R2为未取代或单-取代的五-或六-元杂芳环，其通过环碳原子与所示胺基连接，该五-或六-元杂芳环含有1到2个选自硫、氧或氮的杂原子，其中一个杂原子是氮，其与连接的环碳原子相邻，该环是单环，或在其两个环碳原子上与苯基稠合，所述单取代的杂芳环在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被选自卤素或低级烷基的取代基单取代。在另一个优选实施方案中，R2为选自噻唑基，喹啉基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，咪唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基或苯并噁唑基，所述杂芳环任选地被卤素，优选溴或氯，或低级烷基，优选甲基单取代。更优选残基R2选自噻唑基，嘧啶基，吡嗪基，吡啶基，所述杂芳环任选地被卤素，优选溴或氯，或低级烷基，优选甲基单取代。最优选残基R2为未取代的杂芳环，其选自噻唑基，嘧啶基，吡嗪基或吡啶基，或者单取代的杂芳环，其选自氯取代的噻唑基，或氯、溴或低级烷基，优选甲基取代的吡啶基。
本发明优选的化合物选自下组：
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡啶-2-基丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡啶-2-基丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡啶-2-基丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
(R)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-5-氯-吡啶-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-4-甲基-吡啶-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-5-甲基-吡啶-2-基丙酰胺，
3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-嘧啶-4-基丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-嘧啶-4-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(7-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-嘧啶-4-基-丙酰胺，
(S)-N-3-环己基-N-(2-甲基-嘧啶-4-基)-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
(R)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(7-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(5-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(6-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酰胺，
(S)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酰胺，
(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺，
(S)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺，
(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺，
(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺，
(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(5-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺，
(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(6-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺，
(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺，
(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N吡嗪-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(7-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-(1H-咪唑-2-基)-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酰胺，
3-环戊基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环戊基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺，
3-环庚基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环庚基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺，
3-环辛基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
(S)-N-苯并噻唑-2-基-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酰胺，
(S)-N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺，
(S)-N-苯并噁唑-2-基-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-喹啉-2-基丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-(1-氧基-吡啶-2-基)-丙酰胺，和
(S)-3-环己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺。
本发明最优选的化合物选自下组：
3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-嘧啶-4-基丙酰胺，
N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环戊基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-5-氯-吡啶-2-基丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡啶-2-基丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-5-甲基-吡啶-2-基-丙酰胺，和
(R)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺。
本发明的化合物可以通过下列反应路线制备，其中苯基A，R1，R2，和R3如式I中所述。
反应路线
反应路线1
Figure C0182061000201
反应路线2
Figure C0182061000202
Ra＝卤素，Rb＝H或卤素
Ra＝硝基，Rb＝H
Ra＝低级烷硫基，低级烷基磺酰基，Rb＝H
反应路线3
Figure C0182061000203
本发明的化合物可以通过如下方法得到，使取代的邻亚苯基二醛1或1′与氨基酸衍生物2或2′在适当的溶剂例如乙腈中反应，以得到羧酸衍生物3或3′。然后在形成酰胺键以得到式I化合物的常规反应条件下，3或3′可以与适当的杂芳胺H2N-R2偶联。
其中苯基A被卤素(从卤代邻苯二甲酸得到)或硝基取代的式I化合物如前面反应路线2所述得到，其中4为适当的商业可获得的取代的邻苯二甲酸。取代的邻亚苯基二醛1或1′可以通过将邻苯二甲酸4还原为二醇中间体，然后氧化得到1′来制备。
其中苯基A被低级烷基磺酰基取代的式I化合物可以从Ra为氟和Rb为氢的邻苯二甲酸开始经过以下多步反应制备：
a)用在甲醇中的硫酸转化为相应的二甲酯；
b)用硫代甲醇钠在适当的溶剂例如二甲亚砜中进行氟的亲核置换，得到其中Ra为低级烷硫基的4；
c)还原得到的其中Ra为低级烷硫基的邻苯二甲酸4，得到二醇，然后氧化成为相应的其中Ra为低级烷硫基的邻亚苯基二醛1；
d)使其中Ra为低级烷硫基的邻亚苯基二醛1与氨基酸2在回流的乙腈中反应，得到低级烷硫基，低级烷硫基羧酸异构体3的混合物；和
e)与H2N-R2偶联，形成其中Ra为低级烷硫基的式I化合物。
其中Ra为低级烷基磺酰基和Rb为氢的式I化合物可以通过以下方法得到，首先用过氧化氢氧化上述步骤(d)的低级烷基异构体，形成式3的低级烷基磺酰基羧酸(Ra为低级烷基磺酰基，Rb为氢)，然后使得到的式3的羧酸与H2N-R2偶联，得到其中Ra为低级烷基磺酰基的式I的化合物。
R1为C3-C9环烷基或C2-C4烷基(R型，S型，或外消旋型)的式I的化合物如上述得到，其中2或2′为适当的商业可获得的氨基酸。氨基酸2或2′还可以按照反应路线3从5得到。5按照文献方法(参见O′Donnell，M.J.；Polt，R.L.J.Org.Chem.1982，47，2663-2666)制备，5可以在碱性条件下与适当的具有所需R1的卤代烷试剂反应，经酸水解后得到任何氨基酸2。卤代烷试剂可以从商业途径得到，也可以用常规方法制备。
在使胺与酸反应的常规条件下，其中R2为如式I所述的式I化合物可以通过使所需杂芳胺(其为商业可获得的或可以通过常规方法制备)与羧酸衍生物3或3′偶联得到。杂芳胺的N-氧化物(例如2-氨基吡啶-N-氧化物)可以偶联于3或3′，或者用获得N-氧化物的已知方法，氧化未取代的R2环可以得到式I的相应化合物。
如果需要产生式I化合物的R或S异构体，可以用常规物理或化学方法将这些化合物拆分成它们的异构体。一种用于拆分的物理方法包括用装备有填充了手性试剂的色谱柱的高效液相色谱装置将式I化合物的对应体对分开。优选的化学方法是使中间体羧酸3或3′与旋光的碱反应。任何常规的旋光的碱可以用于进行该拆分。其中优选的旋光的碱为旋光的胺碱，如α-甲基苄基胺，奎宁，脱氢枞胺，和α-甲基萘胺。应用旋光的有机胺碱拆分有机酸的任何常规技术可以用于进行该反应。
在拆分步骤中，3或3′与旋光的碱在惰性有机溶剂介质中进行反应，以产生3或3′的具有两种R和S异构体的旋光的胺的盐。在形成这些盐当中，温度和压力并不重要，该盐的形成可以在室温和大气压力下进行。可以通过常规方法如分级结晶分离R和S盐。结晶后，通过用酸水解可以将每种盐转化成分别具有R和S构型的3或3′。其中优选的酸为稀的酸水溶液，即从约0.001N-2N的酸水溶液，如硫酸水溶液或盐酸水溶液。在整个反应路线中可用通过该拆分方法制备的3或3′的构型进行反应，以制备所需的式I或II的R或S异构体。通过3或3′的任何低级烷基酯衍生物的酶促酯水解，也可以获得R和S异构体的分离(参见例如Ahmar，M.；Girard，C.；Bloch，R，Tetrahedron Lett，1989，7053)，其导致形成相应的手性酸和手性酯。通过从酯中分离酸的常规方法分离该酯和酸。另一种优选的化合物3或3′的外消旋体的拆分方法是通过形成相应的非对映的酯或酰胺。这些非对映的酯或酰胺可以通过3或3′的羧酸与手性醇或手性胺偶合进行制备。可以通过羧酸与醇或胺的常规偶合方法进行该反应。然后，3或3′的羧酸衍生物的相应的非对映异构体可以应用任何常规的方法进行分离，例如HPLC。然后可以水解得到的纯的非对映异构体的酯或酰胺，以产生相应的纯的R或S异构体。该水解反应可以应用没有外消旋化的水解酯或酰胺的常规已知方法进行。
根据它们激活葡糖激酶的能力，上述式I化合物可以用作治疗II型糖尿病的药物。因此，如上所述，含有式I化合物的药物也是本发明的一个目的，以及制备该药物的方法，该方法包括将一种或多种式I化合物和，必要时，一种或者多种其它的治疗上有价值的物质制成盖仑(galenical)给药剂型，例如，通过将式I化合物与药用载体和/或辅剂组合。
该药物组合物可以口服给药，例如以片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬或者软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或者混悬剂的形式。给药也可以通过直肠进行，例如使用栓剂；局部给药或者经皮肤给药，例如使用软膏剂，霜剂，凝胶剂或者溶液剂；或者胃肠外给药，例如使用可注射溶液的静脉内、肌肉内、皮下、鞘内或经皮给药。并且，给药可以是舌下给药或作为气溶胶例如喷雾剂的形式。为了制备片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬明胶胶囊，本发明的化合物可以与药学惰性的，有机或无机赋形剂一起混合。合适的片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬明胶胶囊的赋形剂的实例包括乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，或者硬脂酸或者其盐。软明胶胶囊的合适的赋形剂包括例如植物油，蜡，脂肪，半固体或者液体多元醇等；但是，根据该活性成分的性质，可能有软明胶胶囊根本不需要任何赋形剂的情况。为了制备溶液剂和糖浆剂，可以使用的赋形剂包括例如水，多元醇，糖类，转化糖和葡萄糖。为了制备注射溶液，可以使用的赋形剂包括例如水，醇，多元醇，甘油，和植物油。为了制备栓剂和局部给药或经皮肤给药用剂，可以使用的赋形剂包括例如天然或者硬化油，蜡，脂肪，半固体或者液体多元醇。该药物组合物还可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂或者抗氧化剂。如上所述，它们也可以含有其它的治疗上有价值的活性剂。先决条件是用于制备该制剂的所有辅剂都是非毒性的。
使用的优选剂型为静脉内、肌肉内或口服给药，最优选口服给药。式I化合物的有效量的给药剂量根据特殊活性成份的性质、患者的年龄和要求以及施用方式来确定。通常，考虑大约1-100mg/kg体重/天的剂量。
通过下列实施例可以更好地理解本发明，其目的是为了举例说明，而不是为了限制后附的权利要求所限定的本发明。
合成实施例
实施例1(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0182061000241
步骤A：(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸
(S)-(+)-α-氨基环己烷丙酸水合物(5.00g；29.2mmol)和邻苯二甲醛(邻苯二甲醛)(4.21g；31.3mmol)的混合物在乙腈中(120mL)在氮气压下回流20h。将混合物冷却到室温，进一步冷却到0℃。过滤出固体，用冷乙腈(50mL)洗涤一次，得到6.54g(78％)白色固体状(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢异氮杂茚-2-基)-丙酸：EI-HRMS m/e C17H21NO3(M+)的计算值为287.1521，实际值287.1521。
步骤B：(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
在0℃下，向(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(步骤A中制备的，286mg；1.0mmol)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(BOP，500mg；1.1mmol)和2-氨基噻唑(125mg；1.2mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加N，N-二异丙基乙胺(0.55mL；3.1mmol)。将混合物升温至室温，搅拌过夜。然后用水分配混合物，用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到粗残留物。快速色谱(Biotage 40S；洗脱液：3％甲醇/二氯甲烷)纯化得到325mg(75％)浅棕色泡沫状(S)-3-环己基2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺：EI-HRMS m/e C20H23N3O2S(M+)的计算值为369.1511，实际值为369.1513。
实施例2(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酰胺
Figure C0182061000251
如下方法制备该化合物，按照类似于实施例1，步骤B中描述的制备(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(实施例1中的步骤A制备；120mg；0.42mmol)和2-氨基-5-氯噻唑盐酸盐(90mg；0.51mmol)，得到白色固体状N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酰胺，产率59％：EI-HRMS m/eC20H22ClN3O2S(M+)的计算值为403.1121，实际值为403.1124。
实施例3(S)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酰胺
向(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N噻唑-2-基-丙酰胺(实施例1中制备的；21mg；0.06mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(11mg；0.06mmol)在无水四氯化碳(1.0mL)中的悬浮液中加入过氧化苯甲酰(1mg；0.004mmol)。将混合液在95℃密封管中搅拌。1.5h后，加入N-溴琥珀酰亚胺(2mg)和过氧化苯甲酰(1mg)，将混合液搅拌30min。然后，将混合液冷却到室温，抽真空除去溶剂。将残渣置于乙酸乙酯，用水洗涤。用盐水洗涤有机萃取相，通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。通过快速色谱(Biotage 12S，洗脱液：20％乙酸乙酯/己烷)纯化粗残渣，得到15mg(58％)灰色泡沫状N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酰胺：EI-HRMS m/e C20H23BrN3O2S(M+)的计算值为447.0616，实际值为447.0623。
实施例4(S)-3-环己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺
Figure C0182061000261
步骤A：4，5-二氯-1，2-二-羟基甲苯
在氮气氛下，向冷却到0℃的硼烷四氢呋喃复合物的搅拌溶液(45mL在四氢呋喃/二乙醚中的1.5M溶液)中，在20分钟内滴加四氢呋喃(35mL)中的4，5-二氯邻苯二甲酸(5.013g；21.1mmol)溶液。滴加完全后，将混合液在0℃搅拌2.5h。缓慢加入甲醇淬灭混合液，直到停止产生气体。将混合液在室温下搅拌30分钟，真空挥发溶剂。将残渣置于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水溶液洗涤。干燥有机萃取相(硫酸钠)，过滤和真空浓缩，得到4.41g(100％)白色固体状4，5-二氯-1，2--二-羟基甲苯：ES-LRMS C8H7Cl2O2(M+-1)的计算值为205，实际值为205。
步骤B：4，5-二氯邻苯-1，2-二甲醛(4，5-dichlorophthalic-1，2-dicarboxaldehyde)
在氮气氛、-78℃下，向搅拌中的无水二氯甲烷(35mL)中的草酰氯(2.6mL；29.2mmol)溶液中滴加二甲亚砜(4.2mL；59.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将该溶液搅拌10分钟，然后滴加溶解于16mL 1∶1二氯甲烷/二甲亚砜中的4，5-二氯-1，2-二-羟基甲苯(2.50g；12.1mmol)溶液。得到的混合液在-78℃下搅拌2h。在15分钟内缓慢加入三乙胺(30mL；17.6mmol)，使混合液回温到室温，保持2h。用冰水(150mL)稀释混合液，用二氯甲烷萃取。用1N HCI洗涤萃取液，通过硫酸钠干燥，浓缩得到2.58g黄色固体状4，5-二氯邻苯-1，2-二甲醛：ES-LRMS C8H3O2(M+-1)的计算值为201，实际值为201。
步骤C：(S)-3-环己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸
(S)-(+)-α-氨基环己烷丙酸水合物(1.05g；5.83mmol)和4，5-二氯邻苯二甲醛(步骤B中制备的；1.25g；5.86mmol)在乙腈中(35mL)的混合液在在氩气下回流72h。然后使混合液冷却，在室温下静置2h。过滤出固体，用冷乙腈洗涤一次，得到1.33g(64％)浅棕色固体状(S)-3-环己基-2(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸：EI-HRMS m/e C17H19Cl2NO3(M+)的计算值为355.0742，实际值为355.0747。
步骤D：(S)-3-环己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
按照类似于制备(S)-3环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例1，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(步骤C中制备的；248mg；0.70mmol)和2-氨基噻唑(91mg；0.88mmol)，得到米色泡沫状(S)-3-环己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氢异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，产率35％：EI-HRMS m/e C20H21Cl2N3O2S(M+)的计算值为437.0731，实际值为437.0725。
实施例5(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氢异氮杂茚-2-基)-丙酰胺
该化合物的制备按照类似于制备(S)-3环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例1，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(实施例4，步骤C中制备；250mg；0.70mmol)和2-氨基-5-氯噻唑盐酸盐(154mg；0.88mmol)，得到米色固体N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺，产率37％：EI-HRMS m/eC20H20Cl3N3O2S(M+)的计算值为471.0342，实际值为471.0345。
实施例6(S)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氢异氮杂茚-2-基)-丙酰胺
Figure C0182061000281
该化合物的制备按照类似于制备(S)-3环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例1，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(实施例4，步骤C中制备；248mg；0.70mmol)和2-氨基-5-溴噻唑盐酸盐(154mg；0.89mmol)，得到米色固体N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺，产率40％：EI-HRMS m/eC20H20BrCl2N3O2S(M+)的计算值为514.9837，实际值为514.9836。
实施例7(S)-N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺
Figure C0182061000282
该化合物的制备按照类似于制备(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例9，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(实施例1，步骤A中制备，287mg；1.0mmol)和2-氨基-苯并咪唑(119mg；1.0mmol)，得到粗N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酰胺。粗产品经反相HPLC(Rainin Dynamax SD-1设备)，用10％乙腈/水/0.1％三氟乙酸到100％乙腈的梯度，在C18柱上纯化粗产品。含有产品的混合组分经浓缩除去大多数乙腈，然后用乙酸乙酯萃取。干燥萃取液(硫酸钠)，真空浓缩，得到240mg(60％)(S)-N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺白色固体：EI-HRMS m/e C24H26N4O2(M+)的计算值为402.2056，实际值为402.2056。
实施例8(S)-N-苯并噻唑-2-基-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺
该化合物的制备按照类似于制备(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例9，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(实施例1，步骤A中制备，144mg；0.5mmol)和2-氨基-苯并噻唑(81mg；0.55mmol)，得到粗N-苯并噻唑-2yl-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺。粗产品经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，洗脱液：35％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到185mg(44％)(S)-N-苯并噻唑-2-基-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺白色固体：EI-HRMS m/eC24H25N3O2S(M+)的计算值为419.1667，实际值为419.1661。
实施例9(R)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
步骤A：(R)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸
使(R)-(+)-a-氨基环己烷丙酸盐酸盐(2.69g；15.7mmol)和邻苯二甲醛(2.50g；14.6mmol)在乙腈中(60mL)的混合液在氮气下回流42h。使混合液冷却到室温，进一步冷却到0℃。过滤出固体，用冷乙腈洗涤一次，得到2.65g(63％)(R)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢异氮杂茚-2-基)-丙酸白色固体：EI-HRMS m/e C17H21NO3(M+)的计算值为287.1521，实际值为287.1523。
步骤B：(R)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺
在室温下，向(R)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(步骤A中制备的，144mg；0.5mmol)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(BOP，268mg；0.55mmol)和2-氨基噻唑(50mg；0.5mmol)在无水二氯甲烷(3mL)中的溶液中滴加N，N-二异丙基乙胺(0.20mL；1.15mmol)。搅拌混合液物1h。然后用二氯甲烷稀释混合液，并用水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到粗残留物。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，洗脱液：30％乙酸乙酯/己烷)纯化得到150mg(81％)乳白色泡沫状(R)-3环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺：EI-HRMS m/e C20H23N3O2S(M+)的计算值为369.1511，实际值为369.1511。
实施例10(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺
Figure C0182061000311
该化合物的制备按照类似于制备(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例1，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(实施例1，步骤A中制备，288mg；1.0mmol)和2-氨基喹啉(180mg；1.2mmol)，得到3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺白色固体，产率99％：EI-HRMS m/e C26H27N3O2(M+)的计算值为413.2103，实际值为413.2103。
实施例11
11.1.(S)-3-环己基-2-(5-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺和11.2.(S)-3-环己基-2-(6-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0182061000312
步骤A：4-硝基-1，2-二-羟基甲基苯
在氮气氛下，向冷却到0℃的硼烷四氢呋喃复合物的搅拌溶液(70mL在四氢呋喃/二乙醚中的1.5M溶液)中，在20分钟内滴加四氢呋喃(50mL)中的4-硝基邻苯二甲酸(7.01g；33.2mmol)溶液。滴加完全后，将混合液在0℃搅拌3.5h。将混合液回温到室温，然后回流18h。将混合液冷却到室温，加入甲醇淬灭，真空浓缩。将残渣置于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水溶液洗涤。干燥有机萃取相(硫酸钠)，过滤和真空浓缩，得到5.61g(92％)4-硝基-1，2-二-羟基甲基苯白色固体：ES-LRMSC8H8NO4(M+-1)的计算值为182，实际值为182。
步骤B：4-硝基-邻-苯-1，2-二甲醛(4-nitro-ortho-phenylene-1，2-dicarboxaldehyde)
在氮气-78℃下，向搅拌中的无水二氯甲烷(60mL)中的草酰氯(4.90mL；55.0mmol)溶液中滴加二甲亚砜(8.20mL；115mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。将该溶液搅拌10分钟，然后滴加溶解于20mL 1∶1二氯甲烷/二甲亚砜中的4-硝基-1，2-二-(羟基甲基)苯(3.99g；21.8mmol)溶液。得到的混合液在-78℃下搅拌3h。在15分钟内缓慢加入三乙胺(60mL；426mmol)，使混合液回温到室温，保持2h。用冰水(300mL)稀释混合液，用二氯甲烷萃取。用1N HCI洗涤萃取液，通过硫酸钠干燥，浓缩得到粗4-硝基-邻-苯-1，2-二甲醛，其经快速色谱(Biotage 40M，洗脱液：35％乙酸乙酯/己烷)进一步纯化，得到2.5g(64％)黄色固体状，4-硝基-1，2-二甲醛，其经NMR评价纯度约为40％：ES-LRMS C8H4NO4(M+-1)的计算值为178，实际值为178。
步骤C：(S)-3-环己基-2-(5-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸
(S)-(+)-α-氨基环己烷丙酸水合物(0.708g；3.93mmol)和4-硝基邻苯二甲醛(步骤B中制备的；2.02g；3.95mmol)在乙腈中(20mL)的混合液在在氩气下加热回流。再将余量的(S)(+)-α-氨基环己烷丙酸水合物(0.775g；4.30mmol)在2小时内分几部分加入，使混合液回流过夜。使混合液冷却到室温，过滤出固体，用冷乙腈洗涤一次，得到由(S)-3-环己基-2-(5-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸和区域异构体(regioisomeric)(S)-3-环己基-2-(6-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸以1∶2.7的比率组成的浅棕色固体(0.511g)。然后真空浓缩滤液，残渣从乙腈中重结晶，得到第二批产物(1.01g)，其进一步富集(S)-3-环己基-2-(5-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸，混合液中C17H19N2O5(M+-1)的ES-LRMS计算值为331，实际值为331。
步骤D：(S)-3-环己基-2-(5-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺和(S)-3-环己基-2-(6-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)N-噻唑-2-基-丙酰胺
按照类似于制备(S)-3环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例1，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(5-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(约1∶1区域异构体混合物，步骤C中制备的；301mg；0.91mmol)和2-氨基噻唑(116mg；1.12mmol)，经色谱纯化(Biotage 40M，洗脱液：30％乙酸乙酯/己烷)后，得到131mg 3-环己基-2-(5-硝基1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺：EI-HRMS m/e C20H22N4O4S(M+)的计算值为414.1362，实际值为414.1362，和121mg区域异构体3-环己基-2-(6-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺：EI-HRMS m/e C20H22N4O4S(M+)的计算值为414.1362，实际值为414.1368。
实施例12
12.1.(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(5-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺和12.2.(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(6-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺
Figure C0182061000331
按照类似于制备(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例1，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(5-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(约1∶1的5，6-区域异构体混合物，步骤C中制备的；307mg；0.92mmol)和2-氨基-5-氯噻唑盐酸盐(360mg；2.04mmol)，经色谱纯化(Biotage 40M，洗脱液：25％乙酸乙酯/己烷)后，得到134mg(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(5-硝基-1-氧代-1，3-二氢异氮杂茚-2-基)-丙酰胺：EI-HRMS m/e C20H21ClN4O4S(M+)的计算值为448.0972，实际值为448.0970，和111mg区域异构体(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(6-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺：EI-HRMS m/e C20H21ClN4O4S(M+)的计算值为448.0972，实际值为448.0972。
实施例13
13.1.(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢异氮杂茚-2-基)-丙酰胺和13.2.(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺
Figure C0182061000341
步骤A：3-氟-1，2-二-(羟基甲基)苯
在氮气氛下，向冷却到0℃的硼烷四氢呋喃复合物的搅拌溶液(50mL在四氢呋喃/二乙醚中的1.5M溶液)中，在15分钟内滴加四氢呋喃(40mL)中的3-氟邻苯二甲酸(4.51g；24.0mmol)溶液。滴加完全后，将混合液在0℃搅拌2h。将混合液回温到室温，然后回流20h。将混合液冷却到室温，加入甲醇(30mL)淬灭，真空浓缩。将残渣置于乙酸乙酯(150mL)，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。水层进一步用乙酸乙酯(2×125mL)萃取，合并的萃取液进一步用盐水溶液洗涤。干燥有机萃取相(硫酸钠)，过滤和真空浓缩，得到3.73g(99％)3-氟-1，2-二-(羟基甲基)苯白色固体：ES-LRMSC8H8FO2(M+-1)的计算值为155，实际值为155。
步骤B：3-氟邻苯二甲醛
在氮气氛、-78℃下，向搅拌中的无水二氯甲烷(35mL)中的草酰氯(2.80mL；31.5mmol)溶液中滴加二甲亚砜(4.6mL；64.7mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将该溶液搅拌30分钟，然后滴加溶解于20mL 1∶1二氯甲烷/二甲亚砜中的3-氟-1，2-二-(羟基甲基)苯(2.00g；12.8mmol)溶液。得到的混合液在-78℃下搅拌2.5h。在15分钟内缓慢加入三乙胺(35mL；248.6mmol)，混合液在-78℃下搅拌30分钟，在4h内使混合液回温到室温。将混合液倒入冰水(200mL)，用二氯甲烷萃取。用1N HCI和盐水洗涤萃取液，通过硫酸钠干燥，浓缩得到粗制的3-氟-邻苯二甲醛，其不经进一步纯化：ES-LRMS C8H4FO2(M+-1)的计算值为151，实际值为151。
步骤C：(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸
(S)-(+)-α-氨基环己烷丙酸水合物(0.565g；3.14mmol)和3-氟邻苯二甲醛(步骤B中制备的；1.60g；3.16mmol)在乙腈中(20mL)的混合液在氩气下加热回流。再将余量的(S)-(+)-α-氨基环己烷丙酸水合物(0.437g；2.43mmol)在7小时内分几部分加入，使混合液回流72h。使混合液冷却到室温，保持3h，然后在冰箱中储藏1h。过滤出固体，用冷乙腈洗涤一次，得到由(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢异氮杂茚-2-基)-丙酸和区域异构体(S)-3-环己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸以大约1∶1的比率组成的白色固体(1.39g，77％)：ES-LRMS C17H19FNO3(M+-1)的计算值为304，实际值为304。
步骤D：(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺和(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(7氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺
按照类似于制备(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例9，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酸(约1∶1区域异构体混合物，步骤C中制备的；501mg；1.64mmol)和2-氨基-5-氯噻唑 盐酸盐(643mg；3.64mmol)，经正相HPLC(Waters Prep.500，用二氯甲烷装柱，洗脱液：20％乙酸乙酯/己烷)纯化后，得到194mg(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺：EI-HRMS m/eC20H21ClFN3O2S(M+)的计算值为421.1027，实际值为421.1024；和137mg区域异构体(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺：EI-HRMS m/e C20H21ClFN3O2S(M+)的计算值为421.1027，实际值为421.1031。
实施例14
3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-嘧啶-4-基-丙酰胺
按照类似于制备(R)-3环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例9，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(实施例1，步骤A中制备的；287mg；1.00mmol)和4-氨基嘧啶(108mg；1.14mmol)，经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，洗脱液：50％乙酸乙酯/己烷)纯化后，得到271mg(74％)3-环己基-2-(1-氧代-1，3二氢-异氮杂茚-2-基)-N-嘧啶-4-基-丙酰胺白色泡沫：EI-HRMS m/e C21H24N4O2(M+)的计算值为364.1899，实际值为364.1893。
实施例15(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺
Figure C0182061000371
按照类似于制备(R)-3环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例9，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(实施例1，步骤A中制备的；287mg；1.00mmol)和2-氨基吡嗪(95mg；1.00mmol)，经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，洗脱液：50％乙酸乙酯/己烷)纯化后，得到350mg(96％)(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺白色泡沫：EI-HRMS m/e C21H24N4O2(M+)的计算值为364.1899，实际值为364.1908。
实施例16
(S)-N-苯并噁唑-2-基-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酰胺
Figure C0182061000372
按照类似于制备(R)-3环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例9，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(实施例1，步骤A中制备的；144mg；0.50mmol)和2-氨基苯并噁唑(67mg；0.50mmol)，经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，洗脱液：50％乙酸乙酯/己烷)纯化后，得到161mg(96％)of(S)-N-苯并噁唑-2-基-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺白色泡沫：EI-HRMS m/e C24H25N3O3(M+)的计算值为403.1896，实际值为403.1895。
实施例173-环戊基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0182061000381
步骤A：3-环戊基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸
将2-氨基-3-环戊基-丙酸(0.800g；5.09mmol)和邻苯二甲醛(0.684g；5.10mmol)在乙腈(30mL)中的混合液在氮气下回流3h。将混合液冷却至室温，过滤出固体，用冷乙腈洗涤一次(5mL)，得到1.16g(83％)3-环戊基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸白色固体：EI-HRMS m/eC16H19NO3(M+)的计算值为273.1365，实际值为273.1374。
步骤B：3-环戊基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
按照类似于制备(R)-3环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例9，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(3-环戊基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(步骤A中制备的；273mg；1.00mmol)和2-氨基噻唑(100mg；1.00mmol)，经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，洗脱液：40％乙酸乙酯/己烷)纯化后，得到132mg(37％)3-环戊基-2-(1-氧代-1，3-二氢异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺白色固体：EI-HRMS m/e C19H21N3O2SNa(M++Na+)的计算值为378.1247，实际值为378.1250。
实施例18
N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环戊基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺
Figure C0182061000391
按照类似于制备(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例1，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联3-环戊基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(实施例1步骤A中制备的；277mg；1.01mmol)和2-氨基-5-氯噻唑盐酸盐(397mg；2.30mmol)，经快速色谱(Biotage 40M洗脱液：20％乙酸乙酯/己烷)纯化后，得到290mg(74％)N-(5-氯-噻唑-2-基)-3环戊基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺浅黄色固体：EI-HRMS m/e C19H21N3O2S(M+)的计算值为389.0965，实际值为389.0966。
实施例19
3-环庚基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0182061000392
步骤A：环庚烷甲醇
在氩气氛、向0℃下的硼烷四氢呋喃复合物的搅拌溶液(95mL在四氢呋喃/乙醚中的1.5M溶液)中，加入在30mL四氢呋喃中的环庚烷羧酸(10.05g；69.3mmol)。2h后，小心加入甲醇淬灭反应混合液，真空浓缩混合液。将残渣置于乙酸乙酯，依次用1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水溶液洗涤。干燥有机层(硫酸钠)，过滤和真空浓缩，得到9.19g(100％)无色油状环庚烷甲醇。
步骤B：环庚基碘甲烷
向搅拌中的冷却到0℃的三苯基膦(24.59g；92.8mmol)和咪唑(6.40g；93.1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，在10分钟内分几部分加入碘(23.52g；92.7mmol)。然后将溶解于二氯甲烷(50mL)中的环庚烷甲醇(9.14g；71.3mmol)溶液在5分钟内加入。撤去冰浴，使混合液回温到室温，搅拌过夜。用二氯甲烷稀释混合液，用水洗涤，干燥有机层(硫酸镁)，过滤和真空浓缩。粗产物经色谱纯化(洗脱液：己烷)，得到15.35g(93％)油状环庚基碘甲烷。
步骤C：2-(二苯亚甲基-氨基)-3-环庚基-丙酸叔-丁基酯
在氮气氛、-78℃下，向搅拌中的(二苯亚甲基-氨基)-乙酸叔-丁基酯(2.56g；8.68mmol)在30mL四氢呋喃的溶液中，滴加二异丙基酰胺锂溶液(10.0mL；1.5M溶液在环己烷中)。30分钟后，滴加环庚基碘甲烷(步骤B中制备的；3.48g；14.6mmol)在20mL四氢呋喃中的溶液，使混合液回温到室温，搅拌18h。用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应混合液。进行相分离，水层用乙酸乙酯。干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤和真空浓缩。粗产物经色谱(Biotage 40M；洗脱液：5％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到2.56g(73％)淡黄色油状2-(二苯亚甲基-氨基)-3-环庚基-丙酸叔-丁基酯。
步骤D：2-氨基-3-环庚基-丙酸
向2-(二苯亚甲基-氨基)-3-环庚基-丙酸叔丁基酯(1.34g；3.31mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中，加入10N HCl溶液(15mL)，将混合液加热至回流。15h后，将混合液冷却到室温，转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯洗涤。然后用浓氢氧化铵溶液中和水层，过滤出白色固体，空气干燥，得到329mg 2-氨基-3环庚基-丙酸。
步骤E：3-环庚基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸
将邻苯二甲醛(248mg；1.80mmol)和2-氨基-3环庚基-丙酸(318mg；1.72mmol)在乙腈中的溶液加热至回流18h。然后将混合液冷却至室温，将混合液储藏于冰箱中3h。过滤出固体。用冷乙腈漂洗，空气干燥，得到424mg(82％)3-环庚基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酸米色固体：EI-HRMS m/e C18H23NO3(M+)的计算值为301.1678，实际值为301.1668。
步骤F：3-环庚基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺
按照类似于制备(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例1，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联3-环庚基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(步骤E中制备的；173mg；0.58mmol)和2-氨基噻唑(97mg；0.94mmol)，经快速色谱(Biotage 40S，洗脱液：35％乙酸乙酯/己烷)纯化后，得到217mg(99％)白色泡沫状3-环庚基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺：EI-HRMS m/e C21H25N3O2S(M+)的计算值为383.1667，实际值为383.1660。
实施例20
N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环庚基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酰胺
Figure C0182061000411
按照类似于制备(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例1，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联3-环庚基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(步骤E中制备的；177mg；0.59mmol)和2-氨基-5-氯噻唑盐酸盐(168mg；0.95mmol)，经快速色谱(Biotage 40S，洗脱液：20％乙酸乙酯/己烷)纯化后，得到99mg(40％)乳白色泡沫状N-(5-氯噻唑-2-基)-3-环庚基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺：EI-HRMS m/e C21H24ClN3O2S(M+)的计算值为417.1278，实际值为417.1289。
实施例21
3-环辛基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0182061000421
步骤A：环辛基碘甲烷
在室温下，向环辛基甲醇(5.00g；35.2mmol)和碘(8.93g；35.2mmol)在无水二氯甲烷(100mL)的搅拌溶液中，在10分钟内分几部分加入三苯基膦(9.23g；35.2mmol)。1h后，用二氯甲烷稀释混合液，用水，然后用饱和亚硫酸氢钠溶液洗涤，干燥有机层(硫酸镁)，过滤和真空浓缩。粗产物经色谱纯化(洗脱液：己烷)，得到5.35g(60％)油状环辛基碘甲烷。
步骤B：2-(二苯亚甲基-氨基)-3-环辛基-丙酸叔-丁基酯
在氩气-78℃下，向搅拌中的(二苯亚甲基-氨基)-乙酸叔-丁基酯(3.00g；10.1mmol)在60mL四氢呋喃中的溶液中，滴加二异丙基酰胺锂溶液(11.5mL；1.5M溶液在环己烷中)。30分钟后，用注射器滴加环辛基碘甲烷溶液(步骤A中制备的；3.83g；15.2mmol)，使混合液回温到室温，搅拌18h。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合液。真空除去大多数四氢呋喃。用水稀释混合液，用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸钠)合并的萃取液，过滤和真空浓缩。粗产物经色谱(洗脱液：4％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到3.34g(79％)淡黄色油状2-(二苯亚甲基-氨基)-3-环辛基-丙酸叔-丁基酯。
步骤C：2-氨基-3-环辛基-丙酸
向2-(二苯亚甲基-氨基)-3-环辛基-丙酸叔丁基酯(2.00g)在甲醇(15mL)中的溶液中，加入10N HCl溶液(30mL)，将混合液加热至回流。20h后，将混合液冷却到室温，用20mL水稀释，转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯洗涤。然后用10N氢氧化钠溶液中和水层，进一步冷却到室温。过滤出白色固体，空气干燥，得到590mg 2-氨基-3-环辛基-丙酸。
步骤D：3-环辛基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸
将邻苯二甲醛(349mg；2.60mmol)和2-氨基-3环庚基-丙酸(500mg；2.51mmol)在乙腈(20mL)中的溶液加热至回流3h。然后将混合液热过滤，以除去不溶物，然后冷却至室温，进一步冷却到0℃。过滤出固体。用冷乙腈漂洗，空气干燥，得到480mg(62％)of 3-环辛基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸白色固体：EI-HRMS m/e C19H25NO3(M+)的计算值为315.1834，实际值为315.1840。
步骤E：3-环辛基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
按照类似于制备(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例9，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联3-环辛基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(步骤D中制备的；200mg；0.65mmol)和2-氨基噻唑(70mg；0.70mmol)，经快速色谱(30％乙酸乙酯/己烷)纯化后，得到226mg(88％)白色泡沫状3-环辛基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺：EI-HRMS m/e C22H27N3O2S(M+)的计算值为397.1824，实际值为397.1825。
实施例22
(R)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺
Figure C0182061000441
按照类似于制备(R)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例9，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(步骤1，步骤A中制备的；287mg；1.00mmol)和2-氨基-5-溴吡啶(173mg；1.00mmol)，经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，洗脱液：30％乙酸乙酯/己烷)纯化后，得到243mg(55％)白色泡沫状(S)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺：EI-HRMS m/e C22H24BrN3O2S(M+)的计算值为441.1052，实际值为441.1036。
实施例23
23.1.(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺和23.2.(S)-3-环己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0182061000442
按照类似于制备(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例9，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酸和(S)-3-环己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酸(499mg；1.63mmol，比例为1∶1的区域异构体混合物)与2-氨基噻唑(376mg；3.64mmol)，经快速色谱(Biotage 40M；洗脱液：30％乙酸乙酯/己烷)纯化后，得到(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(221mg)：EI-HRMS m/e C20H22FN3O2S(M+)的计算值为387.1417，实际值为387.1422；和不纯的(S)-3-环己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，其进一步经径向色谱(洗脱液：35％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到48mg纯的白色泡沫状(S)-3-环己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3二氢-异氮杂茚-2yl)-N-噻唑-2-基-丙酰胺：EI-HRMS m/e C20H22N3O2S(M+)的计算值为387.1417，实际值为387.1415。
实施例24
(S)-3-环己基-N-(1H-咪唑-2-基)-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酰胺
Figure C0182061000451
按照类似于制备(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例1，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(实施例1步骤A中制备的；287mg；1.00mmol)和2-氨基咪唑(241mg；1.79mmol)，经快速色谱(Biotage 40M洗脱液：4％甲醇/二氯甲烷)纯化后，得到320mg(S)-3-环己基-N-(1H-咪唑-2-基)-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酰胺，然后将其从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到209mg纯物质：EI-HRMS m/eC20H24N4O2(M+)的计算值为352.1899，实际值为352.1895。
实施例25
25.1.(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺和25.2.(S)-3-环己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺
Figure C0182061000461
按照类似于制备(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例9，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酸和(S)-3-环己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酸(331mg；1.08mmol，比例为1∶1的区域异构体混合物)与2-氨基吡嗪(232mg；2.41mmol)，经快速色谱(Biotage 40M；洗脱液：30％乙酸乙酯/己烷)纯化后，得到(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺和(S)-3-环己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，其进一步经反相HPLC(Rainin Dynamax SD-1设备)用40％乙腈/水/0.1％三氟乙酸至100％乙腈的梯度，在C18柱上纯化，得到39mg纯的、白色泡沫状(S)-3-环己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氢异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺：EI-HRMS m/e C21H23FN4O2(M+)的计算值为382.1805，实际值为382.1810。
实施例26
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺
Figure C0182061000462
按照类似于制备(R)-3-环己基-2(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例9，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(实施例1步骤A中制备的；287mg；1.00mmol)和2-氨基吡啶(94mg；1.00mmol)，经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，洗脱液：45％乙酸乙酯/己烷)纯化后，得到186mg白色泡沫状(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢异氮杂茚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺：EI-HRMS m/e C22H25N3O2(M+)的计算值为363.1947，实际值为363.1935。
实施例27
(S)-N-3-环己基-N-(2-甲基-嘧啶-4-基)-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺
Figure C0182061000471
按照类似于制备(R)-3-环己基-2(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例9，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(实施例1步骤A中制备的；150mg；0.52mmol)和2-氨基-6甲基嘧啶(57mg；0.52mmol)，经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，洗脱液：65％乙酸乙酯/己烷)纯化后，得到109mg白色泡沫状(S)-3-环己基-N-(2-甲基-嘧啶-4-基)-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酰胺：EI-HRMS m/e C22H26N4O2(M+)的计算值为378.2056，实际值为378.2054。
实施例28
28.1(S)-3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺和28.2.(S)-3-环己基-2-(7-甲基磺酰基-1-氧代-1，3二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0182061000481
步骤A：3-氟邻苯二甲酸二甲酯
在室温下，将盐酸鼓入搅拌下的3-氟邻苯二甲酸(2.00g；10.9mmol)在无水甲醇中的溶液2分钟。混合液加热回流。回流1h后，加入1mL浓硫酸，继续回流22h。使混合液冷却到室温，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和。用乙酸乙酯萃取得到的混合液。干燥(硫酸钠)萃取液，过滤和真空浓缩，得到1.70g油状3-氟邻苯二甲酸二甲酯。
步骤B：3-硫代甲基邻苯二甲酸
将3-氟邻苯二甲酸二甲酯(2.27g；10.7mmol)和硫代甲醇钠(6.34g；85.9mmol)在DMSO(20mL)中的混合液加热到50℃。24h后，加入碎冰，得到的混合液用1N HCl酸化。用乙酸乙酯萃取溶液，用盐水洗涤萃取液，干燥(硫酸钠)，过滤和真空浓缩。粗产物经反相HPLC(Rainin DynamaxSD-1设备)用0％乙腈/水/0.1％三氟乙酸至100％乙腈梯度，在C18柱上纯化，得到802mg 3-硫代甲基邻苯二甲酸。
步骤C：3-硫代甲基-1，2-二-(羟基甲基)苯
在氩气氛下，向冷却到0℃的硼烷四氢呋喃复合物的搅拌溶液(14.0mL在四氢呋喃/二乙醚中的1.5M溶液)中，加入3-硫代甲基邻苯二甲酸(0.739g；3.48mmol)在20mL四氢呋喃中溶液。加完后，将混合液回流15h。将混合液冷却到室温，用甲醇(20mL)淬灭，回流2h，真空浓缩。将残渣在1N HCl和乙酸乙酯中分配。水层进一步用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤和真空浓缩，得到粗3-硫代甲基-1，2-二-(羟基甲基)苯，其经快速色谱(Biotage 40M；洗脱液：25％-50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化，得到454mg纯的3-硫代甲基-1，2-二-(羟基甲基)苯。
步骤D：3-硫代甲基邻苯二甲醛
在氩气氛、-78℃下，向搅拌中的草酰氯(0.42mL；4.72mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液中，滴加二甲亚砜(0.70mL；9.67mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。将该溶液搅拌10分钟，然后滴加溶解于3mL 1∶1二氯甲烷/二甲亚砜中的3-硫代甲基-1，2-二-(羟基甲基)苯(0.415g；2.25mmol)溶液。得到的混合液在-78℃下搅拌2h。滴加三乙胺(5.5mL；17.4mmol)，将混合液逐渐回温到室温，搅拌20h。将混合液倒入冰水，进行相分离。用盐水洗涤萃取液，通过硫酸钠干燥，浓缩得到粗3-硫代甲基-邻苯二甲醛，其未经进一步纯化。
步骤E：(S)-3-环己基-2-(4-甲硫基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酸
将(S)-(+)-α-氨基环己烷丙酸水合物(0.125g；0.70mmol)和粗制的3-硫代甲基邻苯二甲醛(步骤D中制备；0.250g；1.4mmol)在乙腈(5mL)中的混合液在氩气下加热至回流18h。使混合液冷却到室温，真空浓缩。粗产物经快速色谱(Biotage 40S；洗脱液：5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到260mg比例约为1∶1的(S)-3-环己基-2-(4-甲硫基-1-氧代-1，3-二氢异氮杂茚-2-基)-丙酸和区域异构体(S)-3-环己基-2-(7-甲硫基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸。
步骤F：(S)-3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸
在0℃下，向(S)-3-环己基-2-(4-甲硫基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸和区域异构体(S)-3-环己基-2-(7-甲硫基-1-氧代-1，3二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(0.790g；2.37mmol；约1∶1的混合物)在甲酸(4mL)中的溶液中，滴加30％过氧化氢溶液(1.3mL；12.7mmol)。使混合液回温到室温，搅拌19h。在氮气流下，浓缩混合液，以除去甲酸，得到0.901g粗制的(S)-3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚2-基)-丙酸和区域异构体(S)-3-环己基-2-(7-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸。
步骤G：(S)-3-环己基-2-(7-甲基磺酰基-1-氧代-1，3二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
按照类似于制备(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例9，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢异氮杂茚-2-基)-丙酸和区域异构体(S)-3-环己基-2-(7-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(112mg；0.31mmol)与2-氨基噻唑(54mg；0.52mmol)，经快速色谱(Biotage 40M；洗脱液：乙酸乙酯/二氯甲烷：梯度15％-50％乙酸乙酯)纯化后，得到51mg(S)-3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-1-氧代-1，3二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺：EI-HRMS m/e C21H25N3O4S2(M+-2)的计算值为445.1130，实际值为445.1125，以及39mg(S)-3-环己基-2-(7-甲基磺酰基-1-氧代-1，3二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺：EI-HRMS m/eC21H25N3O4S2(M+)的计算值为447.1286，实际值为447.1280。
实施例29
29.1.(S)-3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺和29.2.(S)-3-环己基-2-(7-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺
Figure C0182061000501
按照类似于制备(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例9，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸和区域异构体(S)-3-环己基-2-(7-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(200mg；0.55mmol)和2-氨基吡嗪(88mg；0.91mmol)，经快速色谱(Biotage 40M；洗脱液：乙酸乙酯/二氯甲烷：梯度20％-60％)纯化后，得到粗混合物，其经反相HPLC(Rainin Dynamax SD-1设备)，用10％乙腈/水/0.1％三氟乙酸至90％乙腈的梯度，在C18柱上进一步纯化，得到21mg(S)-3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺：EI-HRMS m/e C22H24N4O4SNa(M++Na+)的计算值为465.1567，实际值为465.1570，以及13mg(S)-3-环己基-2(7-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺：EI-HRMS m/eC22H24N4O4SNa(M++Na+)的计算值为465.1567，实际值为465.1568。
实施例30
30.1.(S)-3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-嘧啶-4-基-丙酰胺和30.2.(S)-3-环己基-2-(7-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-嘧啶-4-基-丙酰胺
Figure C0182061000511
按照类似于制备(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例9，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸和区域异构体(S)-3-环己基-2-(7-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(200mg；0.55mmol)和4-氨基嘧啶(89mg；0.91mmol)，经快速色谱(Biotage 40S；洗脱液：乙酸乙酯/二氯甲烷：梯度25％-70％乙酸乙酯)纯化后，得到83mg泡沫状(S)-3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-嘧啶-4-基-丙酰胺：EI-HRMS m/e C22H26N4O4SNa(M++Na+)的计算值为465.1567，实际值为465.1568，以及77mg泡沫状(S)-3-环己基-2-(7-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-嘧啶-4-基-丙酰胺：EI-HRMS m/e C22H26N4O4SNa(M++Na+)的计算值为465.1567，实际值为465.1572。
实施例31
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-5-甲基-吡啶-2-基-丙酰胺
Figure C0182061000521
按照类似于制备(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例1，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(实施例1步骤A中制备的；287mg；1.00mmol)和2-氨基-5-甲基吡啶(143mg；1.32mmol)，经快速色谱(Biotage 40S；洗脱液：30％乙酸乙酯/己烷)纯化后，得到352mg白色泡沫状(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-5-甲基-吡啶-2-基-丙酰胺：EI-HRMS m/e C23H27N3O2(M+)的计算值为377.2103，实际值为377.2107。
实施例32
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-4-甲基-吡啶-2-基-丙酰胺
按照类似于制备(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例1，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(实施例1步骤A中制备的；287mg；1.00mmol)和2-氨基-4-甲基吡啶(143mg；1.32mmol)，经快速色谱(Biotage 40S；洗脱液：30％乙酸乙酯/己烷)纯化后，得到344mg白色泡沫状(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-4-甲基-吡啶-2-基-丙酰胺：EI-HRMS m/e C23H27N3O2(M+)的计算值为377.2103，实际值为377.2106。
实施例33
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-5-氯-吡啶-2-基-丙酰胺
Figure C0182061000531
按照类似于制备(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例1，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(实施例1步骤A中制备的；287mg；1.00mmol)和2-氨基-5-氯吡啶(129mg；1.00mmol)，经快速色谱(洗脱液：25％乙酸乙酯/己烷)纯化后，得到160mg白色泡沫状(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-5-氯-吡啶-2-基-丙酰胺：EI-HRMS m/e C22H24N3O2ClNa(M++Na+)的计算值为420.1449，实际值为420.1451。
实施例34
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-(1-氧基-吡啶-2-基)-丙酰胺
按照类似于制备(R)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例9，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(实施例1步骤A中制备的；287mg；1.00mmol)和2-氨基吡啶N-氧化物(110mg；1.00mmol)，经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，洗脱液：2％甲醇/乙酸乙酯)纯化后，得到340mg(55％)乳白色泡沫状(S)-N-(吡啶-N-氧化物-2-基)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺。NMR显示产物不纯，因此经反相HPLC(Rainin Dynamax SD-1设备)用10％乙腈/水/0.1％三氟乙酸至100％乙腈梯度，在C18柱上进一步纯化，得到188mg纯的(S-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-(1-氧基-吡啶-2-基)-丙酰胺：ES-LRMS m/e C22H25N3O3(M++H+)的计算值为380，实际值为380。
实施例35
35.1.(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡啶-2-基丙酰胺和35.2.(S)-3-环己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺
Figure C0182061000542
按照类似于制备(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例9，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酸(比例约为1∶1的区域异构体的混合物，实施例13步骤C中制备的；501mg，1.64mmol)和2-氨基吡啶(643mg；3.64mmol)，经反相HPLC(Rainin Dynamax SD-1设备)用40％乙腈/水/0.1％三氟乙酸至70％乙腈梯度，在C18柱上纯化后，得到157mg(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺：ES-LRMS m/e C22H24FN3O2Na(M++Na+)的计算值为404.1745，实际值为404.1748；以及99mg区域异构体(S)-3-环己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺：EI-HRMS m/eC22H24FN3O2Na(M++Na+)的计算值为404.1745，实际值为404.1749。
实施例36
36.1.(S)-3-环己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺和36.2.(S)-3-环己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0182061000551
步骤A：3-氯-1，2-二-(羟基甲基)苯
按照实施例13步骤A中所述的类似于制备3-氟-1，2-二-(羟基甲基)苯的方法，使3-氯邻苯二甲酸经硼烷还原，制备3-氯-1，2-二-(羟基甲基)苯，产率为97％。按照Fertel，L.B.等.J.Org.Chem.1993，58(1)，261-263的文献方法制备3-氯邻苯二甲酸。
步骤B：3-氯邻苯二甲醛
按照实施例13，步骤B中所述的制备3-氟邻苯二甲醛的类似方法，经3-氯-1，2-二-(羟基甲基)苯(步骤A中制备)的氧化，制备3-氯邻苯二甲醛，粗产物不经进一步纯化直接进入下一步使用。
步骤C：(S)-3-环己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸和：(S)-3-环己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸
按照实施例13，步骤C所述的制备(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸和(S)-3-环己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸的类似方法，通过使(S)-(+)-α-氨基环己烷丙酸水合物与3-氯邻苯二甲醛(步骤B中制备的)缩合，制备(S)-3-环己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸和(S)-3-环己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酸(约1∶1的混合物)。
步骤D：(S)-3-环己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺和(S)-3-环己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
按照类似于制备(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例9，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酸(约1∶1区域异构体混合物，步骤C中制备的；326mg；1.0mmol)和2-氨基噻唑(231mg；2.23mmol)，经色谱(Biotage 40M柱，洗脱液：5％到30％梯度的乙酸乙酯/己烷)纯化后，得到132mg(S)-3-环己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺：ES-LRMS m/e C20H22ClN3O2S(M++Na+)的计算值为426.1013，实际值为426.1016；以及91mg区域异构体(S)-3-环己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3-二氢异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺：EI-HRMSm/e C20H22ClN3O2SNa(M++Na+)的计算值为426.1013，实际值为426.1017。
实施例37
37.1.(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氢异氮杂茚-2-基)-丙酰胺和37.2.(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺
按照类似于制备(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例9，步骤B描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酸(约1∶1比例的区域异构体混合物，实施例36，步骤C制备；151mg；0.47mmol)和2-氨基-5-氯噻唑盐酸盐(186mg；1.05mmol)，经色谱(Biotage 40M柱，洗脱液：5％到20％梯度的乙酸乙酯/己烷)纯化后，得到67mg(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺：EI-HRMS m/eC20H21Cl2N3O2S(M++Na+)的计算值为437.0731，实际值为437.0727；46mg区域异构体(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酰胺：EI-HRMS m/e C20H21Cl2N3O2S(M++Na+)的计算值为437.0731，实际值为437.0726。
实施例38
38.1.(S)-3-环己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺和38.2.(S)-3-环己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3-二氢异氮杂茚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺
按照类似于制备(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例9，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酸(约1∶1比例的区域异构体混合物，实施例36，步骤C制备；201mg；0.62mmol)和2-氨基吡啶(132mg；1.39mmol)，经色谱(Biotage 40S柱，洗脱液：30％乙酸乙酯/己烷)纯化后，得到107mg(S)-3-环己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡啶-2-基丙酰胺：EI-HRMS m/e C22H24ClN3O2(M+)的计算值为397.1557，实际值为397.1563；46mg区域异构体(S)-3-环己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺：EI-HRMS m/eC22H24ClN3O2(M+)的计算值为397.1557，实际值为397.1551。
实施例39
39.1.(S)-3-环己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基丙酰胺和39.2.(S)-3-环己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺
按照类似于制备(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例9，步骤B中描述)的方法，经BOP偶联(S)-3-环己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酸(约1∶1比例的区域异构体混合物，实施例36，步骤C制备；243mg；0.76mmol)和2-氨基吡嗪(170mg；1.77mmol)，经色谱(Biotage 40M柱，洗脱液：20％乙酸乙酯/己烷)纯化后，得到53mg(S)-3-环己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基丙酰胺：EI-HRMS m/e C21H23ClN4O2(M+)的计算值为398.1510，实际值为398.1520；41mg区域异构体(S)-3-环己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺：EI-HRMS m/eC21H23ClN4O2(M+)的计算值为398.1510，实际值为398.1507。
生物活性实施例
通过生物活性实施例A的方法测定，本发明的所有化合物包括实施例中阐述的化合物都能够在体外激活葡糖激酶。在该方式中，这些化合物增强葡萄糖代谢的流量，其导致胰岛素分泌增强。因此，式I化合物是用于增强胰岛素分泌的葡糖激酶激活剂。
生物活性实施例A：体外葡糖激酶活性
葡糖激酶分析：通过葡萄糖-6-磷酸的产生与NADH的产生相偶联，来分析葡糖激酶(GK)，其中NADH的产生有来自肠系膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH，0.75-1kunits/mg；Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)作为偶联酶(反应路线2)。
Figure C0182061000591
                   反应路线2
重组人肝GK1在大肠杆菌中作为谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白(GST-GK)被表达[Liang等，1995]，并在谷胱甘肽琼脂糖凝胶4B亲合柱上用生产商(Amersham Pharmacia Biotech Piscataway，NJ)提供的方法色谱纯化。以前的研究已经证明天然GK和GST-GK的酶的性质基本上相同(Liang等，1995；Neet等，1990)。
在25℃下，在来自Costar(Cambridge，MA)的96孔平底组织培养板中进行分析，终培养体积为120μl。培养混合物含有：25mM Hepes缓冲液(pH，7.1)，25mM KCI，5mM D-葡萄糖，1mM ATP，1.8mM NAD，2mMMgCl2，1μM山梨糖醇-6-磷酸，1mM二硫苏糖醇，实验药物或10％DMSO，1.8单位/ml G6PDH，和GK(见下)。所有有机试剂纯度＞98％，除了D-葡萄糖和Hepes来自Sigma Chemical Co，St Louis，MO，其它来自Boehringer Mannheim。将测试化合物溶解于DMSO，然后加入体积为12μl的不含GST-GK的培养混合物，至DMSO的终浓度为10％。将该混合物置于SPECTRAmax 250微平板分光光度计(Molecular DevicesCorporation，Sunnyvale，CA)的控温槽中预保温10分钟，使温度平衡，然后加入20μl GST-GK起始反应。
加入酶后，监测10分钟的保温期中，340nm处的光密度(OD)的增加，作为GK活性的测量。加入足够的GST-GK，以使含10％DMSO、而无测试化合物的孔在10分钟的保温期中，OD340从0.08增加到0.1单位。初步实验表明，GK反应在这个时间段中呈线性，甚至在产生GK活性增加了5倍的激活剂存在时也如此。比较了对照孔与含测试GK激活剂的孔中的GK活性，并计算使GK活性增加50％的激活剂的浓度，即SC1.5。
除了实施例9的SC1.5为36μM，本发明合成实施例中描述的其它所有化合物的SC1.5都低于30μM。这些结果显示GK激活剂的活性。
生物活性实施例A的参考文献：
Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.，Niswender，K.，Tanizawa，Y.，Permut，M.A.，Magnuson，M.，和Matschinsky，F.M.与年轻人的成熟-开始(maturity-onset)糖尿病(MODY)有关的葡糖激酶突变对底物相互作用和酶稳定性的关系的可变性影响(Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth(MODY)-associated glucokinase mutations on the substrate interactions and stability ofthe enzyme).Biochem.J.309：167-173，1995.
Neet，K.，Keenan，R.P.，和Tippett，P.S.单体葡糖激酶动力学缓慢改变的观察(Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase).Biochemistry 29；770-777，1990.
生物活性实施例B：体内活性
葡糖激酶激活剂体内筛选方案：禁食2小时后，以50mg/kg体重的剂量通过管饲法对C57BL/6J小鼠经口给药葡糖激酶(GK)激活剂。在给药后6小时研究期中，进行血中葡萄糖测定5次。
给小鼠(n＝6)称重，在经口给药前禁食2小时。将GK激活剂浓度配制成6.76mg/ml(在Gelucire载体(乙醇：Gelucire 44/14：PEG400适量4∶66∶30v/w/v)中)。小鼠经口给药7.5μL制剂/克体重，即等于50mg/kg体重的剂量。即将给药前，通过剪掉动物尾部的一小部分(～1mm)，收集15μL血到涂肝素的毛细管中进行分析，得到每剂量的(0时)血糖含量。给药GK激活剂后，在给药后1，2，4和6小时，从相同尾部伤口得到其它的血糖含量。通过在6小时研究期间比较通过载体处理的6个小鼠和用GK激活剂处理的6个小鼠的平均血糖值，对结果进行分析。由于本发明的化合物在两个连续检验时间点比单用载体显示出血糖在统计学上显著地(p≤0.05)降低，因此认为本发明的化合物是有活性的。
按照生物活性实施例B描述的分析法，口服给药后，经测试发现实施例1、18、22、23.1、25.1、26、14、15、31、33的化合物具有优异的体内葡糖激酶激活剂活性。
实施例A
可以按照常规方法制备含有下列成份的片剂：
 成份   mg/片
 式I化合物   10.0-100.0
 乳糖   125.0
 玉米淀粉   75.0
 滑石   4.0
硬脂酸镁 1.0
实施例B
可以按照常规方法制备含有下列成份的胶囊剂：
 成份   mg/胶囊
 式(I)化合物   25.0
 乳糖   150.0
 玉米淀粉   20.0
 滑石   5.0

Claims (19)

1.含有下式酰胺的化合物：
Figure C018206100002C1
其中
A为未取代的苯基，或被卤素单-或二-取代的苯基，或被低级烷基磺酰基、低级烷硫基或硝基单-取代的苯基；
R1为具有3到9个碳原子的环烷基或具有2到4个碳原子的低级烷基；
R2为未取代的或单取代的五-或六-元杂芳环，其通过环碳原子与所示胺基连接，该五-或六-元杂芳环含有1-3个选自硫、氧或氮的杂原子，其中一个杂原子是氮，其与连接的环碳原子相邻，该环可以是单环或在其两个环碳原子上与苯基稠合，所述单取代的杂芳环在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被选自下列基团的取代基单取代：卤素，低级烷基，硝基，氰基，全氟代-低级烷基；羟基，-(CH2)n-OR3，-(CH2)n-C(O)-OR3，-(CH2)n-C(O)-NH-R3，-C(O)C(O)-OR3，或-(CH2)n-NHR3；
R3为氢或低级烷基；和
n为0，1，2，3或4；
其中“低级烷基”是指具有1-10个碳原子的直链和支链烷基；
“*”表示在该化合物中的不对称碳原子；
或其药用盐。
2.按照权利要求1的化合物，其中A为未取代的苯基，或在4或7位可被氟、低级烷基磺酰基或低级烷硫基取代，或在5或6位、或5和6位可被氯取代，或在5或6位可被溴或硝基取代的苯基，其中“低级烷基”如权利要求1所定义。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中该酰胺在所示不对称碳原子上为S构型。
4.按照权利要求1的化合物，其中A为未取代的苯基，或可被卤素单-或二-取代、或可被低级烷基磺酰基或硝基单-取代的苯基，其中“低级烷基”如权利要求1所定义。
5.按照权利要求1的化合物，其中A为未取代的苯基，或被卤素单取代的苯基。
6.按照权利要求1的化合物，其中R1为具有3-9个碳原子的环烷基。
7.按照权利要求1的化合物，其中R1为环戊基或环己基。
8.按照权利要求1的化合物，其中R2为未取代或单-取代的五-或六-元杂芳环，其通过环碳原子与所示胺基连接，该五-或六-元杂芳环含有1或2个选自硫、氧或氮的杂原子，其中一个杂原子是氮，其与连接的环碳原子相邻，该环是单环或在其两个环碳原子上与苯基稠合，所述单-取代的杂芳环在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被选自卤素或低级烷基的取代基单取代，其中“低级烷基”如权利要求1所定义。
9.按照权利要求1的化合物，其中R2为选自噻唑基，喹啉基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，咪唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基或苯并噁唑基的杂芳环，所述杂芳环任选被卤素或低级烷基单取代，其中“低级烷基”如权利要求1所定义。
10.按照权利要求1的化合物，其中R2为选自噻唑基，嘧啶基，吡嗪基或吡啶基的杂芳环，所述杂芳环任选被卤素或低级烷基单取代，其中“低级烷基”如权利要求1所定义。
11.按照权利要求1的化合物，其中R2为选自噻唑基，嘧啶基，吡嗪基或吡啶基的未取代杂芳环，或者为选自氯取代的噻唑基或氯、溴或低级烷基取代的吡啶基的单取代杂芳环，其中“低级烷基”如权利要求1所定义。
12.按照权利要求1的化合物，其中A为未取代的苯基，或可被卤素单-或二-取代、或可被低级烷基磺酰基或硝基单-取代的苯基；R1为具有5-8个碳原子的环烷基；R2为未取代或单-取代的五-或六-元杂芳环，其通过环碳原子与所示胺基连接，该五-或六-元杂芳环含有1或2个选自硫、氧或氮的杂原子，其中一个杂原子是氮，其与连接的环碳原子相邻，该环可以是单环或在其两个环碳原子上与苯基稠合，所述单-取代的杂芳环在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被选自卤素或低级烷基的取代基单取代，其中“低级烷基”如权利要求1所定义。
13.权利要求1的化合物，选自下组：
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡啶-2-基丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
(R)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-5-氯-吡啶-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-4-甲基-吡啶-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-5-甲基-吡啶-2-基-丙酰胺，
3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-嘧啶-4-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-嘧啶-4-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(7-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-嘧啶-4-基-丙酰胺，
(S)-N-3-环己基-N-(2-甲基-嘧啶-4-基)-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
(R)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(7-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(5-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(6-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺，
(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酰胺，
(S)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酰胺，
(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺，
(S)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺，
(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺，
(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺，
(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(5-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺，
(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(6-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺，
(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺，
(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(7-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-(1H-咪唑-2-基)-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酰胺，
3-环戊基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环戊基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酰胺，
3-环庚基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环庚基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酰胺，
3-环辛基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
(S)-N-苯并噻唑-2-基-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酰胺，
(S)-N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基-丙酰胺，
(S)-N-苯并噁唑-2-基-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-(1-氧基-吡啶-2-基)-丙酰胺，和
(S)-3-环己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺。
14.权利要求1的化合物，选自下组：
3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-嘧啶-4-基-丙酰胺，
N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环戊基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-5-氯-吡啶-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-5-甲基-吡啶-2-基丙酰胺，和
(R)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环己基-2-(1-氧代-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙酰胺。
15.含有权利要求1-14任何一项的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
16.制备按照权利要求15的药物组合物的方法，其包括将按照权利要求1-14中任何一项的式I化合物与药用载体和/或辅剂组合。
17.按照权利要求1-14中任何一项的化合物，其用作治疗活性物质。
18.按照权利要求1-14中任何一项的化合物在制备用于治疗或预防II型糖尿病的药物中的用途。
19.制备式I化合物的方法，所述方法包括：
在形成酰胺键的常规反应条件下，将式3的化合物
Figure C018206100008C1
其中A和R1如权利要求1所定义；
与式H2N-R2的适当的杂芳胺偶联，
其中R2如权利要求1所定义；
得到式I化合物
Figure C018206100008C2
其中*，A，R1和R2如权利要求1所定义。
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