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CN1185220C - 对－胺基取代的苯基酰胺葡糖激酶激活剂 - Google Patents

对－胺基取代的苯基酰胺葡糖激酶激活剂 Download PDF

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CN1185220C CNB018092233A CN01809223A CN1185220C CN 1185220 C CN1185220 C CN 1185220C CN B018092233 A CNB018092233 A CN B018092233A CN 01809223 A CN01809223 A CN 01809223A CN 1185220 C CN1185220 C CN 1185220C
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Abstract

本发明涉及对-烷基、芳基、环杂烷基或杂芳基[羰基或磺酰]氨基取代的苯基酰胺，具有葡糖激酶激活剂的活性，能够增加胰岛素分泌，使这类化合物可以用于治疗II型糖尿病。

Description

对-胺基取代的苯基酰胺葡糖激酶激活剂
葡糖激酶(GK)是在哺乳动物中发现的四种己糖激酶之一[Colowick，S.P.，酶(The Enzymes)，Vol.9(P.Boyer编辑)学术出版社(Academic Press)，纽约，NY，第1-48页，1973]。己糖激酶催化葡萄糖代谢的第一步，即将葡萄糖转化成葡萄糖-6-磷酸。葡糖激酶具有有限的细胞分布，其主要被发现于胰β-细胞和肝实质细胞中。此外，GK是这两类细胞中葡萄糖代谢的限速酶，已报道这两类细胞在整个身体的葡萄糖体内平衡起重要作用[Chipkin，S.R.，Kelly，K.L.和Ruderman，N.B.Joslin′s糖尿病(C.R.Khan和G.C.Wier编辑)，Lea和Febiger，Philadelphia，PA，第97-115页，1994]。在GK显示出最高活性的一半时，葡萄糖的浓度大约为8mM。而当葡萄糖在很低浓度(＜1mM)时，另外三种己糖激酶即被饱和。因此，当进食含碳水化合物餐后，随着血中葡萄糖浓度从禁食(5mM)增加至餐后(约等于10-15mM)水平，通过GK途径的葡萄糖流量提高[Printz，R.G.，Magnuson，M.A.，和Granner，D.K.，营养学年度综述(Ann.Rev.Nutrition)Vol.13(R.E.Olson，D.M.Bier，和D.B.McCormick编辑)，年度综述(Annual Review)，Inc.，Palo Alto，CA，第463-496页，1993])。这些发现得益于10年前的假设：GK在β-细胞和肝实质细胞中起到葡萄糖传感器的作用(Meglasson，M.D.和Matschinsky，F.M.美国生理学杂志(Amer.J.Physiol.)246，E1-E13，1984)。近年来，在转基因动物中的研究已经证实GK确实在整个身体的葡萄糖体内平衡中发挥关键作用。不表达GK的动物在出生后几日内死于严重的糖尿病，而过度表达GK的动物已经改善了葡萄糖耐受(Grupe，A.，Hultgren，B.，Ryan，A.等，细胞(Cell)83，69-78，1995；Ferrie，T.，Riu，E.，Bosch，F.等，FASEB J.，10，1213-1218，1996)。葡萄糖暴露的增加通过β-细胞中的GK与增加的胰岛素分泌偶联，通过肝实质细胞中的GK与增加的糖原沉积以及或许降低的葡萄糖产生偶联。
发现II型青年成熟期突发型糖尿病(MODY-2)是由GK基因突变后功能丧失而引起，表明GK在人体中也起葡萄糖传感器的作用(Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.等，生物化学杂志(Biochem.J.)309，167-173，1995)。通过鉴定表达突变型GK并伴随增加的酶活性的患者，提供了进一步的证据支持GK在人的葡萄糖代谢的调节中扮演重要的角色。这些患者表现出与不正常提高的血浆胰岛素水平相关的禁食低血糖(Glaser，B.，Kesavan，P.，Heyman，M.等，新英格兰医学杂志(New England J.Med.)338，226-230，1998)。尽管在大多数II型糖尿病患者中未发现GK基因的突变，能激活GK并由此增加GK传感器系统的敏感性的化合物仍然被用于治疗所有II型糖尿病的高血糖症状。葡糖激酶激活剂能增加β-细胞和肝实质细胞中的葡萄糖代谢的流量，其会偶联到增加的胰岛素分泌。这些药物将用于治疗II型糖尿病。
本发明提供了一种选自下式化合物的酰胺：
其中X为
Figure C0180922300092
或
R为全氟代-低级烷基，低级烷基，
低级烷氧羰基，经环碳原子连接的杂芳环，其含有5到6个环原子且具有1-3个选自氧，硫和氮的杂原子，含有6或10个环碳原子的无取代的芳基，硝基或低级烷基取代的芳基，该芳基含有6或10个环碳原子，经环碳原子连接的、饱和的5-到6-元环杂烷基环，其含有1或2个选自氧，硫和氮的杂原子，或具有5或6个碳原子的环烷基；R1为具有5或6个碳原子的环烷基；R2为经环碳原子连接于所述化合物的其余部分的酰胺基团的5-或6-元杂芳环，该杂芳环含有1-3个选自氧，硫和氮的杂原子，其中第一杂原子是与连接的环碳原子相邻的氮，所述杂芳环无取代或在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被单取代，该取代基选自以下基团：低级烷基，或
Figure C0180922300102
n和y独立地为0到4的整数，R4、R5和R7独立地为氢或低级烷基，和*指不对称碳原子，以及它们的药用盐。
式I的化合物作为葡糖激酶激活剂，用于在II型糖尿病的治疗中增加胰岛素分泌。
本发明还涉及含有式I化合物和药用载体和/或辅料的药物组合物。而且，本发明还涉及该化合物作为治疗活性物质的应用，以及用于制备治疗或预防II型糖尿病的药物的应用。本发明进一步涉及制备式I化合物的方法。另外，本发明还涉及预防或治疗II型糖尿病的方法，该方法包括给人或动物施用式I的化合物。
式I的化合物具有下列实施方案：
和
Figure C0180922300112
其中R，R1，R2，*和y如上所定义；
在式I、IA和IB的化合物中，″*″表示在该化合物中的不对称碳原子，优选R旋光构型。式I化合物可以以R型、或作为在所示不对称碳上具有R和S旋光构型的式I化合物的外消旋或其它混合物的形式存在。优选纯的R对映异构体。
在本申请的上下文中使用的术语″低级烷基″包括具有1-7个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，优选甲基和乙基。本文使用的术语″卤素或卤原子″除非另有说明，表示所有四种卤素，即氟，氯，溴和碘。
本文使用的全氟代-低级烷基指任意低级烷基，其中低级烷基的所有氢均被氟取代或置换。优选的全氟代-低级烷基有三氟甲基，五氟乙基，七氟丙基等，三氟甲基是最优选的。
本文中使用的术语″芳基″指″多环″和单环未被取代的芳香烃基团，例如含有6或10个碳原子的苯基或萘基，式I、IA和IB的化合物中的芳基是苯基和奈基。芳基取代基可以是无取代的，也可以是有取代的，优选被硝基或低级烷基单取代。
R可以是任何含有1-2个选自硫、氧或氮的杂原子的五-或六-元饱和环杂烷基环。任何这些五-或六-元饱和杂环可以用于本发明。在该优选的环中有吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基等。当R为饱和的环杂乙酰基环时，它通过环碳原子连接于式I分子的其余部分。
R和R2定义的杂芳环可以是具有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的五-或六-元杂芳环，其通过环碳原子与所示分子的其余部分连接。R2定义的杂芳环含有一个与连接的环碳原子相邻的第一氮杂原子，并且如果有其它的杂原子，则可以是氧，硫或氮。优选的杂芳环包括吡啶基，嘧啶基和噻唑基。构成R2的这些杂芳环经环碳原子与酰胺基团连接，从而形成式I的酰胺。与酰胺连接形成式I化合物的杂芳环的环碳原子不含任何取代基。当R2为无取代的或单取代的五-或六-元杂芳环时，该环含有与连接的环碳原子相邻的氮杂原子。
在本发明的一个实施方案中，R2为经环碳原子连接于该化合物的其余部分的酰胺基团的五-元杂芳环，例如噻唑基，该杂芳环含有1-3个选自氧，硫和氮的杂原子，其中第一杂原子为氮，其与连接的环碳原子相邻，所述杂芳环无取代或在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被单取代，取代基选自低级烷基和-(CH2)n-C(O)OR7；和n和R7如前面所定义。
在本发明的另一个实施方案中，R2为经环碳原子连接于该化合物的其余部分的酰胺基团的六-元杂芳环，例如吡啶基，该杂芳环含有1-3个选自氧，硫和氮的杂原子，其中第一杂原子为氮，其与连接的环碳原子相邻，所述杂芳环无取代或在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被单取代，取代基选自低级烷基和-(CH2)n-C(O)OR7；和n和R7如前面所定义。
按照本发明的优选的取代基R1为环戊基。
在本发明的一个实施方案中，取代基R为苯基，萘基或硝基取代的苯基或萘基，优选硝基取代的苯基。在本发明的另一个实施方案中，R为无取代的苯基。在本发明的再一个实施方案中，R为经环碳原子连接的杂芳环，其含有5-6个环原子且具有1-3个选自氧，硫和氮的杂原子，其中噻吩基和吡啶基是特别优选的。在本发明的再一个实施方案中，R为低级烷氧基羰基。在本发明的再一个实施方案中，R为低级烷基或全氟代低级烷基。在本发明的再一个实施方案中，R为-N(R4，R5)，R4和R5如权利要求1所定义。
在本发明的一个优选的实施方案中，n和y独立地为0或1。优选R4和R5为低级烷基。
本文使用的术语“药用盐”包括与无机或有机药用酸的任何盐，所述酸例如为盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸等。术语“药用盐”还包括任何药用碱盐，如胺盐，三烷基胺盐等。本领域普通技术人员应用标准技术可以很容易地形成这些盐。
在反应的过程中，多个官能团如游离的羧酸将会被常规的可水解的酯保护基团保护。本文使用的术语″可水解的酯″是指任何常规用于保护羧酸的酯，其可以被水解产生相应的羧基基团。用于该目的的酯基基团的例子有酰基部分衍生于低级链烷酸、芳基低级链烷酸、或低级链烷二羧酸的那些。在可以用于形成这些基团的活化的酸中有酸酐、酰基卤，优选衍生于芳基或低级链烷酸的酰基氯或酰基溴。酸酐的例子有衍生于单羧酸的酸酐，如乙酸酐，苯甲酸酐，和低级链烷二羧酸酐，例如琥珀酸酐，以及氯甲酸酯，例如优选三氯甲酸酯，乙基氯甲酸酯。
在式I-A的酰胺的实施方案中有那些化合物：其中R1为环戊基[式I-A1的化合物]。在式I-A1的化合物的实施方案中是那些化合物，其中R2为5-元杂芳环，优选噻唑基。在R2为5-元杂芳环的式I-A1的化合物的实施方案中是那些化合物，其中R为：
a)芳基，优选苯基；
b)被硝基取代的芳基，优选硝基取代的苯基；
c)杂芳环例如嘧啶基，噻唑基和吡啶基；或
d)低级烷氧羰基。
在式I-A1的化合物的其它实施方案中是那些化合物，其中R2为取代的或无取代的6-元杂芳环，例如吡啶基。在R2为取代的或无取代的6-元杂芳环的式I-A1化合物的实施方案中是那些化合物，其中
a)R为无取代的芳基或杂芳环，特别是吡啶基；
b)R为低级烷氧羰基；或
c)R为全氟代-低级烷基。
在式I-B的化合物的实施方案中是那些化合物，其中R1为环戊基[式I-B1的化合物]。在式I-B1的化合物的实施方案中是那些化合物，其中R2为5-元杂芳环，优选无取代的或取代的噻唑基，优选的实施方案是那些化合物，其中R为：
a)硝基取代的芳基，例如硝基取代的苯基；
b)芳基，例如苯基；
c)低级烷基；
d)全氟代-低级烷基；或
e)
其中R4和R5如前面所定义。
按照本发明的优选的化合物是上式I的那些酰胺，其中X为-C(O)-或-S(O)2-；R为全氟代-低级烷基，低级烷基，-N(R4，R5)，低级烷氧羰基，经环碳原子连接的、含有5-6个环原子且具有1个选自硫和氮的杂原子的杂芳环，苯基，硝基取代的苯基；R1为环戊基；R2为经环碳原子连接于所述化合物的其余部分的酰胺基团的五-或六-元杂芳环，该杂芳环含有1或2个选自硫和氮的杂原子，且第一杂原子为氮，其与连接的环碳原子相邻，所述杂芳环无取代或在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子位置上被单取代，取代基为-(CH2)n-C(O)-OR7；n和y独立地为0或1；R4和R5为低级烷基；R7为氢或低级烷基。
按照本发明的最优选的化合物为：
N-{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-4-硝基苯甲酰胺，
N-{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺，
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-[4-(2-噻吩-2-基-乙酰氨基)-苯基]-丙酰胺，
N-{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-异烟酰胺，
2-(3-环戊基-2-{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-丙酰基氨基)-噻唑-4-羧酸乙酯，
N-{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-烟酰胺，
[2-(3-环戊基-2-{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-丙酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸乙酯，
N-{4-[2-环戊基-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-烟酰胺，
6-(3-环戊基-2-{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-丙酰基氨基)烟酸甲酯，6-(3-环戊基-2-{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-丙酰基氨基)-烟酸，
N-{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-草酰胺酸(oxalamic acid)甲酯，
乙酸{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-甲酯，
3-环戊基-2-(4-甲磺酰氨基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-三氟甲磺酰氨基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙磺酰氨基)-苯基]丙酰胺，N-{4-
[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-二甲基磺酰胺，和
3-环戊基-2-[4-(4-硝基-苯磺酰氨基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺。
是式I-A和I-B的化合物的式I化合物均由下式的化合物制备：
其中R3与其结合的氧原子一起形成可水解的酯保护基团。
按照本发明的实施方案，式II的化合物经下列反应路线转化成式I-A的化合物：
其中R，R1，R2和y如前面所定义，R3与其结合的氧原子一起形成可水解的酯保护基团。
在此反应的第一步中，式II的化合物用式IV的化合物烷基化，形成式V的化合物。用烷基溴或烷基碘将有机酸酯的α碳原子烷基化的任何常规方法均可用于实现该转化，产生式V的化合物。在该反应的下一步中，式V的化合物被水解，从而除去酯保护基团R3。可以使用酯水解的任何常规方法。优选的方法是用在水和四氢呋喃的混合溶剂中的氢氧化锂处理处理式V的化合物。另一方面，在甲醇或其它低级烷醇中的氢氧化钠也可以用于实现水解。通过将硝基还原成胺基使式VI的化合物转化成式VII的化合物。将硝基还原成胺基的任何常规方法均可以用来进行该反应。优选地，在披钯碳催化剂作用下用氢气处理式VI的化合物进行该还原。氢化反应的任何常规条件均可以用来实现该反应。在披钯碳催化剂存在下的氢化反应对式VI化合物的羧酸基团将不起作用。然后通过将VII化合物与式IX的化合物反应，使游离氨基乙酰化，从而将式VII化合物转化成使VIII的化合物。式IX的化合物为酰氯，任何将酰氯与伯胺反应的常规方法均可以用来实现该反应。将式VIII的化合物与式X的伯胺反应转化成式I-A的化合物。任何使羧酸例如式VIII的化合物与伯胺例如式X的化合物相偶联产生酰胺，即式I-A的化合物的常规方法均可以用来实现该偶联反应。
式I-B的化合物可以从上述式VI的化合物经下列反应路线制备：
Figure C0180922300171
其中R，R1，R2和y如前面所定义。
对于磺酰胺的制备，将上述方法制备的式VI的化合物用作起始原料。在该程序中，将式VI的化合物与式X的化合物反应产生式XI的化合物。该反应与应用任何常规酰胺偶联方法将式VIII的化合物转化成式I-A的化合物所述的相同方法进行。在下一步中，将式XI的化合物在存在氢化反应催化剂例如披钯碳的情况下经氢化反应还原。按照前面描述的将式VI的化合物氢化成式VII的化合物的同样方法进行该反应。然后将式XII的化合物与式XV的化合物反应产生式I-B的化合物。通过将式XII的化合物的氨基与式XV的磺酰氯偶联产生式I-B的磺酰胺，来进行该反应。在进行磺酰氯与胺的该偶联反应时，可以使用从磺酰氯和胺形成磺酰胺的任何常规方法。在该方法中，产生式I-B的化合物。
如果需要制备式I化合物R型异构体而无其它对应异构体，可以通过常规化学方法将式VI的化合物从其外消旋体分离成该异构体。优选的化学方法是用旋光的碱与式VI的化合物反应。可以应用任何常规的旋光的碱进行该拆分。其中优选的旋光的碱为旋光的胺的碱，如α-甲基苄基胺，奎宁，脱氢枞胺，和α-甲基萘胺。应用旋光的有机胺的碱拆分有机酸的任何常规技术可以用于进行该反应。
在拆分步骤中，式VI的化合物与旋光的碱在惰性有机溶剂介质中进行反应，以产生具有式VI化合物的两种R和S异构体的旋光的胺的盐。在形成这些盐当中，温度和压力并不重要，该盐的形成可以在室温和大气压力下进行。可以通过任何常规方法如分级结晶分离R和S盐。通过测量式VI化合物的结晶酸的旋光度，可以获知该结晶材料的构型。如果该结晶酸旋光为负，则该结晶酸具有R构型。结晶后，通过用酸水解可以将每种盐转化成分别具有R和S构型的式VI的化合物。其中优选的酸为稀的酸水溶液，即从约0.001N-2N的酸水溶液，如硫酸水溶液或盐酸水溶液。通过该拆分方法制备的式VI的构型在整个反应路线中可保持，从而产生所需的式I的R异构体。通过应用相应于式VI化合物的任何低级烷基酯的酶促酯水解，可以实现R和S异构体的分离(参见例如Ahmar，M.；Girard，C.；Bloch，R，Tetrahedron Lett，1989，7053)，其导致形成相应的手性酸和手性酯。通过从酯中分离酸的常规方法分离该酯和酸。拆分式VI化合物的外消旋体的优选方法是通过形成相应的非对映的酯或酰胺。这些非对映的酯或酰胺可以通过使式VI的羧酸与手性醇或手性胺偶联进行制备。可以通过羧酸与醇或胺的常规偶联方法进行该反应。然后，式VI化合物的相应的非对映异构体可以应用任何常规的方法进行分离。然后可以水解得到的纯的非对映异构体的酯或酰胺，以产生相应的纯的R或S异构体。该水解反应可以应用没有外消旋作用的水解酯或酰胺的常规已知方法进行。
实施例描述的所有化合物均可按照实施例A描述的分析方法在体外激活葡糖激酶。
根据它们激活葡糖激酶的能力，上述式I化合物可以用作治疗II型糖尿病的药物。因此，如上所述，含有式I化合物的药物也是本发明的一个目的，以及制备该药物的方法也是本发明的一个目的，其包括将一种或多种式I化合物以及，必要时，一种或者多种其它的治疗上有价值的物质制成盖仑(galenical)给药剂型，例如，通过将式I化合物与药用载体和/或辅剂组合。
该药物组合物可以口服给药，例如以片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬或者软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或者混悬剂的形式。给药也可以通过直肠进行，例如使用栓剂；局部给药或者经皮肤给药，例如使用软膏剂，霜剂，凝胶剂或者溶液剂；或者胃肠外给药，例如使用例如可注射溶液的静脉内、肌肉内、皮下、鞘内或经皮给药。并且，给药可以是舌下给药或作为气溶胶例如喷雾剂的形式。为了制备片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬明胶胶囊，本发明的化合物可以与药学惰性的，有机或无机赋形剂一起混合。合适的片剂，糖锭剂，硬明胶胶囊的赋形剂的实例包括乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，或者硬脂酸或者其盐。软明胶胶囊的合适的赋形剂包括例如植物油，蜡，脂肪，半固体或者液体多元醇等；但是，根据该活性成分的性质，可能有软明胶胶囊根本不需要任何赋形剂的情况。为了制备溶液剂和糖浆剂，可以使用的赋形剂包括例如水，多元醇，糖类，转化糖和葡萄糖。为了制备注射溶液，可以使用的赋形剂包括例如水，醇，多元醇，甘油，和植物油。为了制备栓剂和局部给药或经皮肤给药用剂，可以使用的赋形剂包括例如天然或者硬化油，蜡，脂肪，半固体或者液体多元醇。该药物组合物还可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂或者抗氧化剂。如前文所述，它们也可以含有其它的治疗上有价值的活性剂。先决条件是用于制备该制剂的所有辅剂都是非毒性的。
使用的优选剂型为静脉内、肌肉内或口服给药，最优选口服给药。给药式(I)化合物的有效量的剂量根据特殊活性成份的性质、患者的年龄和要求以及施用方式来确定。通常，考虑大约1-100mg/kg体重/天的剂量。
通过下列实施例可以更好地理解本发明，其目的是为了举例说明，而不是为了限制本发明，本发明通过后附的权利要求进行限定。
实施例1
{N-{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺
Figure C0180922300201
将新鲜制备的二异丙基酰胺锂(430.55mL 0.3M储备液，129.16mmol)溶液冷却到-78℃，然后用(4-硝基苯基)-乙酸乙酯(26.32g，125.83mmol)在四氢呋喃/六甲基磷酰胺(312.5mL，3∶1)中的溶液处理。将得到的溶液在-78℃下搅拌45min。此时，用碘甲基环戊烷(27.75g，132.1mmol)在六甲基磷酰胺(27.75mL)中的溶液处理反应液。在-78℃下搅拌混合液4h。然后使反应液升温至25℃，在25℃下搅拌16h。此时，滴加饱和的氯化铵水溶液(250mL)淬灭反应混合液。真空浓缩该混合液，用水(250mL)稀释，用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合并的有机萃取液用饱和的氯化锂水溶液(2×250mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，98/2己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯(28.30 g，77.2％)：EI-HRMS m/eC16H21NO4(M+)的计算值291.1470，实测值291.1470。
用氢氧化锂(4.35g，103.67mmol)处理3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯(14.1g，48.06mmol)在四氢呋喃/水(300mL，3∶1)中的溶液。在25℃下搅拌反应液21h。真空除去四氢呋喃。用水(75mL)稀释残留物，然后用二乙基醚(3×75mL)萃取。3N盐酸水溶液将水层酸化至pH＝1，然后用二氯甲烷(3×75mL)萃取。合并的有机萃取液用饱和的氯化钠水溶液(2×100mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到黄色固体状3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸(11.97g，93.6％)：mp119-125℃；EI-HRMS m/e C14H17NO4(M+)的计算值263.1157，实测值263.1162。
用在活性炭上的10％钯处理3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸(100mg，0.38mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液。在60psi氢气、25℃下搅拌反应混合液16h。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，然后用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液得到白色固体状2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酸(120mg，100％)：mp 167-169℃；EI-HRMS m/e C14H19NO2(M+)的计算值：233.1415，实测值233.1413。
N，N-二异丙基乙胺(0.04mL，0.25mmol)和苯甲酰氯(0.02mL，0.21mmol)处理2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酸(49mg，0.21mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应混合液24 h。然后真空浓缩反应混合液。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状2-(4-苯甲酰氨基-苯基)-3-环戊基-丙酸(41mg，57.9％)：mp 192.5-194℃；EI-HRMS m/e C21H23NO3(M+)的计算值337，1677，实测值337.1670。
在25℃下用N，N-二异丙基乙胺(0.25mL，0.18mmol)处理2-(4-苯甲酰氨基-苯基)-3-环戊基-丙酸(20.2mg，0.06mmol)，苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(39.8mg，0.09mmol)，和2-氨基噻唑(9.0mg，0.09mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应混合液16h。此时，将混合液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机萃取液用1N盐酸水溶液(1×25mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状{N-{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺(95％)：mp 285-290℃；EI-ERS m/e C24H25N3O2S(M+)的计算值419.1667，实测值419.1667。
实施例2
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-[4-(2-噻吩-2-基-乙酰氨基)-苯基]-丙酰胺
Figure C0180922300221
在25℃下用N，N-二异丙基乙胺(0.04mL，0.25mmol)和噻吩-2-基-乙酰氯(0.02mL，0.21mmol)处理2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酸(实施例1中制备的，49.0mg，0.21mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应液24h。然后真空浓缩反应混合液。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯)纯化，得到棕褐色固体状{N-{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺(61.0mg，81.2％)：mp 165-169℃；EI-HRMS m/e计算值C20H23NO3S(M+)357.1399，实测值357.1398。
在25℃下用三乙胺(0.9mL，0.64mmol)处理3-环戊基-2-[4-(2-噻吩-2-基-乙酰氨基)-苯基]-丙酸(76.6mg，0.21mmol)，苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(142.0mg，0.32mmol)和2-氨基噻唑(32.1mg，0.32mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应混合液16h。然后将该混合液倒入水(50mL)中，用二氯甲烷(2×25mL)萃取。合并的有机萃取液用1N氢氧化钠水溶液(1×25mL)，1N盐酸水溶液(1×25mL)，水(1×25mL)，和饱和的氯化钠水溶液(3×25mL)洗涤。在硫酸镁上干燥有机层，过滤，和真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)纯化，得到棕褐色固体状3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-[4-(2-噻吩-2-基-乙酰氨基)-苯基]-丙酰胺(82.7mg，87.8％)：mp 220-221℃；EI-HRMS m/e C23H25N3O2S2(M+)计算值4391388，实测值439.1379。
实施例3
3-环戊基-2-[4-(4-硝基-苯磺酰氨基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺
将新鲜制备的二异丙基酰胺锂(430.55mL 0.3M储备液，129.16mmol)溶液冷却到-78℃，然后用(4-硝基苯基)-乙酸乙酯(26.32g，125.83mmol)在四氢呋喃/六甲基磷酰胺(312.5mL，3∶1)中的溶液处理。将得到的溶液在-78℃下搅拌45min。此时，用碘甲基环戊烷(27.75g，132.1mmol)在六甲基磷酰胺(27.75mL)中的溶液处理反应液。在-78℃下搅拌混合液4h。然后使反应液升温至25℃，在25℃下搅拌16h。此时，滴加饱和的氯化铵水溶液(250mL)淬灭反应混合液。真空浓缩该混合液，用水(250mL)稀释，用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合并的有机萃取液用饱和的氯化锂水溶液(2×250mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，98/2己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯(28.30g，77.2％)：EI-HRMS m/eC16H21NO4(M+)的计算值291.1470，实测值291.1470。
用氢氧化锂(4.35g，103.67mmol)处理3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯(14.1g，48.06mmol)在四氢呋喃/水(300mL，3∶1)中的溶液。在25℃下搅拌反应液21h。真空除去四氢呋喃。用水(75mL)稀释残留物，然后用二乙基醚(3×75mL)萃取。3N盐酸水溶液将水层酸化至pH＝1，然后用二氯甲烷(3×75mL)萃取。合并的有机萃取液用饱和的氯化钠水溶液(2×100mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到黄色固体状3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸(11.97g，93.6％)：mp 119-125℃；EI-HRMS m/e C14H17NO4(M+)的计算值263.1157，实测值263.1162。
将3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸(131mg，0.5mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液冷却到0℃，然后用2.0M草酰氯在二氯甲烷(1mL，2.0mmol)中的溶液和几滴N，N-二甲基甲酰胺处理。在0℃下搅拌反应混合液15min，然后在25℃下搅拌30min。用2-氨基噻唑(110mg，1.0mmol)在四氢呋喃(5mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.28mL，0.55mmol)中的溶液处理反应混合液。在25℃下搅拌溶液24h。此时，真空浓缩反应液。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色固体状3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(38mg，22.4％)：mp 186-187℃；EI-HRMS m/e C17H19N3O3S(M+)的计算值345.1147，实测值345.1148。
用在活性炭上的10％钯(34.5mg)处理3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(345mg，1.0mmol)在乙酸乙酯(100mL)中的溶液。在60psi氢气、25℃下搅拌反应混合液6h。然后通过硅藻土垫过滤除去催化剂，然后用乙酸乙酯洗。真空浓缩滤液得到黄色固体状2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(288.3mg，91.4％)：mp 102-107℃；EI-HRMS m/e C17H21N3OS(M+)的计算值315.1405，实测值315.1401。
用N，N-二异丙基乙胺(0.04mL，0.24mmol)和4-硝基-苯磺酰氯(49.0mg，0.20mmol)处理2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基N-噻唑-2-基-丙酰胺(63.0mg，0.20mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应混合液21h。此时，真空浓缩反应液。快速色谱(Merck硅胶60，230400目，50/50己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色固体状3-环戊基-2-[4-(4-硝基-苯磺酰氨基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺(47.5mg，47.5％)：mp 120-125℃；FAB-HRMS m/e C23H24N4O5S2(M+H)+的计算值501.1266，实测值501.1264。
实施例4
N-{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-异烟酰胺
Figure C0180922300241
用N，N-二异丙基乙胺(0.082mL，0.47mmol)和异烟酰氯(35.6mg，0.20mmol)处理2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例3制备的，63.0mg，0.20mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应混合液24h。此时，真空浓缩反应液。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，90/10乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到白色固体状N-{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]苯基}-异烟酰胺(65.5mg，77.9％)：mp 225-230℃；FAB-HRMS m/e C23H24N4O2S(M+H)+计算值421.1698，实测值421.1698。
实施例5
N-{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-4-硝基-苯甲酰胺
用N，N-二异丙基乙胺(0.04mL，0.24mmol)和4-硝基-苯甲酰氯(49.0mg，0.26mmol)处理2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例3中制备的，63.0mg，0.20mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应混合液21h。此时，真空浓缩反应液。用二乙基醚研制残留物，得到淡黄色固体状N-{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-4-硝基-苯甲酰胺(73.7mg，79.3％)：mp 236-238℃；FAB-HRMSm/e C24H24N4O4S(M+H)+计算值465.1596，实测值465.1617。
实施例6
N-{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-草酰胺酸甲酯
用N，N-二异丙基乙胺(0.05mL，0.30mmol)和甲基草酰氯(0.02mL，0.25mmol)处理2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例3中制备的，78mg，0.25mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应混合液16h。此时，真空浓缩反应液。高压液相色谱(Chromegasphere SI-60，10μM，60，25cm×23cm ID，70/30庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状N-{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-草酰胺酸甲酯(13.7mg，13.6％)：mp 95-98℃；EI-HRMS m/eC20H23N3O4S(M+)的计算值401.1409，实测值401.1402。
实施例7
乙酸{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-甲酯
Figure C0180922300262
用N，N-二异丙基乙胺(0.068mL，0.40mmol)和乙酰氧基乙酰氯(0.03mL，0.33mmol)处理2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例3中制备的，105mg，0.33mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应混合液5h。此时，真空浓缩反应液。高压液相色谱(Chromegasphere SI60，10μM，60，25cm×23cm ID，50/50庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状乙酸{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-甲酯(31.4mg，22.7％)：mp 90-95℃；EI-HRMSm/e C21H25N3O4S(M+)的计算值415.1565，实测值415.1567。
实施例8
N-{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-二甲基磺酰胺
Figure C0180922300271
用二甲基氨磺酰氯(0.04mL，0.38mmol)处理2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-yI-丙酰胺(实施例3制备的，105mg，0.33mmol)在吡啶(5mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应混合液24h。此时，真空浓缩反应液。将残留物溶解于二氯甲烷，有机相用1N盐酸水溶液，饱和的碳酸氢钠水溶液，和饱和的氯化钠水溶液洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤，和真空浓缩。高压液相色谱(Chromegasphere SI-60，10μM，60，25cm×23cm ID，60/40庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状N-{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-二甲基磺酰胺(sulfamide)(21.3％)：mp 110-112℃；FAB-HRMS m/e C19H26N4O3S2(M+H)+的计算值423.1524，实测值423.1524。
实施例9
N-{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-烟酰胺
用N，N-二异丙基乙胺(0.082mL，0.48mmol)和烟酰氯盐酸盐(35.6mg，0.20mmol)处理2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例3中制备的，63.0mg，0.20mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应混合液24h。此时，真空浓缩反应液。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，90/10乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到白色固体N-{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-烟酰胺(58.9mg，70％)：mp240-242℃；EI-HRMS m/e C23H24N4O2S(M+)计算值420.1619，实测值420.1625。
实施例10
2-(3-环戊基-2-{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}丙酰基氨基)-噻唑-4-羧酸乙酯
将新鲜制备的二异丙基酰胺锂(430.55mL 0.3M储备液，129.16mmol)溶液冷却到-78℃，然后用(4-硝基苯基)-乙酸乙酯(26.32g，125.83mmol)在四氢呋喃/六甲基磷酰胺(312.5mL，3∶1)中的溶液处理。将得到的溶液在-78℃下搅拌45min。此时，用碘甲基环戊烷(27.75g，132.1mmol)在六甲基磷酰胺(27.75mL)中的溶液处理反应液。在-78℃下搅拌混合液4h。然后使反应液升温至25℃，在25℃下搅拌16h。此时，滴加饱和的氯化铵水溶液(250mL)淬灭反应混合液。真空浓缩该混合液，用水(250mL)稀释，用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合并的有机萃取液用饱和的氯化锂水溶液(2×250mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，98/2己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯(28.30g，77.2％)：EI-HRMS m/eC16H21NO4(M+)的计算值291.1470，实测值291.1470。
用氢氧化锂(4.35g，103.67mmol)处理3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯(14.1g，48.06mmol)在四氢呋喃/水(300mL，3∶1)中的溶液。在25℃下搅拌反应液21h。真空除去四氢呋喃。用水(75mL)稀释残留物，然后用二乙基醚(3×75mL)萃取。3N盐酸水溶液将水层酸化至pH＝1，然后用二氯甲烷(3×75mL)萃取。合并的有机萃取液用饱和的氯化钠水溶液(2×100mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到黄色固体状3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸(11.97g，93.6％)：mp 119-125℃；EI-HRMS m/e C14H17NO4(M+)的计算值263.1157，实测值263.1162。
用在活性炭上的10％钯处理3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸(100mg，0.38mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液。在60psi氢气、25℃下搅拌反应混合液16h。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，得到白色固体状2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酸(120mg，100％)：mp 167-169℃；EI-HRMS m/e C14H19NO2(M+)计算值233.1415，实测值233.1413。
在25℃下用N，N-二异丙基乙胺(0.23mL，1.34mmol)和烟酰氯盐酸盐(99mg，0.54mmol)处理2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酸(130mg，0.56mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应混合液48h。此时，真空浓缩反应液。高压液相色谱(Chromegasphere SI-60，10μM，60，25cm×23cm ID，90/10乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到黄色固体状3-环戊基-2-{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-丙酸(40.9mg，21.7％)：mp 160-163℃；EI-HRMS m/e C21H23NO3(M+)的计算值337.1677，实测值337.1670。
将3-环戊基-2-{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-丙酸(233mg，0.66mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却到0℃，然后用2.0M草酰氯在二氯甲烷(0.36mL，0.72mmol)中的溶液和几滴N，N-二甲基甲酰胺处理。在0℃下搅拌反应混合液15min，然后在25℃下搅拌30min。然后用2-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯(367mg，1.45mmol)在四氢呋喃(5mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.40mL，2.31mmol)中的溶液处理反应混合液。在25℃下搅拌该溶液48h。此时，真空浓缩反应液。高压液相色谱(ChromegasphereSI-60，10μM，60，25cm×23cm ID，95/5乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到灰白色的2-(3-环戊基-2-{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}丙酰基氨基)-噻唑-4-羧酸乙酯(40.5mg，12.5％)：mp 222-223℃；EI-HRMS m/e C26H28N4O4S(M+)计算值492.1831，实测值492.1835。
实施例11
[2-(3-环戊基-2-{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-丙酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸乙酯
在25℃下用三乙胺(0.21mL，1.3mmol)，苯并三唑-1基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(332mg，0.75mmol)，和(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸乙酯(140mg，0.75mmol)处理3-环戊基-2-{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-丙酸(实施例10中制备的，169mg，0.50mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应混合液20h。此时，用二氯甲烷(50mL)稀释反应液。用1N盐酸水溶液(1×15mL)，水(1×15mL)，和饱和的氯化钠水溶液(2×25mL)洗涤该溶液。有机层在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，100％乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状[2-(3-环戊基-2-{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-丙酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸乙酯(100.1mg，39.5％)：mp 195-200℃；EI-HRMS m/e C27H30N4O4S(M+)计算值506.1987，实测值506.1985。
实施例12
3-环戊基-2-(4-甲磺酰氨基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
在25℃下用甲磺酰氯(50pL，0.57mmol)处理2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例3制备的，158mg，0.5mmol)在吡啶(5mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应液7h，然后真空浓缩。高压液相色谱(Chromegasphere SI-60，10μM，60，25cm×23cm ID，40/60庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到棕褐色固体状3-环戊基-2-(4-甲磺酰氨基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(98.2mg，49.9％)：mp 85-90℃；EI-HRMS m/e C18H23N3O3S(M+)的计算值393.1180，实测值393.1185。
实施例13
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-三氟甲磺酰氨基-苯基)-丙酰胺
Figure C0180922300312
在25℃下用三氟甲磺酰氯(601L，0.57mmol)处理2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例3中制备的，158mg，0.5mmol)在吡啶(5mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应液7h，然后真空浓缩。高压液相色谱(Chromegasphere SI-60，10μM，60，25cm×23cm ID，40/60庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到棕色固体状3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-三氟甲磺酰氨基-苯基)-丙酰胺(93.8mg，41.9％)：mp 70-74℃；EI-HRMS m/eC18H20F3N3O3S2(M+)的计算值447.0898，实测值447.0894。
实施例14
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙磺酰氨基)-苯基]丙酰胺
在25℃下用2，2，2-三氟乙磺酰氯(63.5L，0.57mmol)处理2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例3中制备的，158mg，0.5mmol)在吡啶(5mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应液48h，真空浓缩。高压液相色谱(Chromegasphere SI-60，10μM，60，25cm×23cm ID，40/60庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到浅黄色油状3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙磺酰氨基)苯基]-丙酰胺(98.1mg，42.4％)：EI-HRMS m/eC19H22F3N3O3S2(M+)的计算值461.1054，实测值461.1064。
实施例15
N-{4-[2-环戊基-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-烟酰胺
Figure C0180922300322
将3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸(实施例1制备的，263mg，1.0mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液冷却到0℃，然后用2.0M草酰氯在二氯甲烷(0.60mL，1.2mmol)中的溶液和几滴N，N-二甲基甲酰胺处理。在0℃下搅拌反应混合液15min，然后在25℃下搅拌1h。然后用2-氨基吡啶(207mg，2.2mmol)在四氢呋喃(5mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.42mL，2.5mmol)中的溶液处理反应液。在25℃下搅拌该溶液24h。此时，真空浓缩反应液。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺(110.2mg，32.5％)：mp 152-154℃；EI-HRMS m/e C19H21N3O3(M+)的计算值339.1582，实测值339.1581。
用在活性炭上的10％钯(50mg)处理3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺(130mg，0.38mmol)在乙酸乙酯(50mL)和甲醇(5mL)中的溶液。在60psi氢气、25℃下振摇反应混合液18h。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，得到棕褐色油状2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺(99.9mg，84.3％)：EI-HRMS m/eC21H23N3O(M+)的计算值309.1841，实测值309.1849。
在25℃下用N，N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.63mmol)和烟酰氯盐酸盐(47mg，0.26mmol)处理2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺(81.7mg，0.26mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。在25℃下搅拌得到的反应混合液48h。此时，真空浓缩反应液。高压液相色谱(Chromegasphere SI-60，10μM，60，25cm×23cm ID，90/10乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到黄色固体状N-{4-[2-环戊基-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-烟酰胺(40.9mg，21.7％)：mp 160-163℃；EI-HRMS m/eC25H26N4O2(M+)的计算值414.2055，实测值414.2056。
实施例16
6-(3-环戊基-2-{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-丙酰基氨基)-烟酸甲酯
Figure C0180922300331
将3-环戊基2-(4-硝基-苯基)-丙酸(实施例1制备的，526mg，2.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液冷却到0℃，然后用2.0M草酰氯在二氯甲烷(1.2mL，2.4mmol)中的溶液和几滴N，N-二甲基甲酰胺处理。在0℃下搅拌反应混合液10min，然后在25℃下搅拌30min。然后用6-氨基-烟酸甲酯(532mg，3.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.84mL，4.82mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液处理反应混合液。在25℃下搅拌反应混合液48h。此时，真空浓缩反应液。高压液相色谱(Chromegasphere SI-60，10μM，60，25cm×23cm ID，50/50庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到淡橙色油状6-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯(353.9mg，44.6％)：EI-HRMS m/e C21H23N3O5(M+)的计算值397.1637，实测值397.1631。
用在活性炭上的10％钯(30mg)处理6-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯(300mg，0.75mmol)在乙酸乙酯(30mL)和甲醇(5mL)中的溶液。在60psi氢气、25℃下振摇反应混合液16h。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，然后用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，得到淡黄色玻璃状6-[2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-烟酸甲酯(277.4mg，quant)：mp 65-68℃；EI HRMS m/e C21H25N3O3(M+)的计算值367.1893，实测值367.1899。
在25℃下用N，N-二异丙基乙胺(0.27mL，1.54mmol)和烟酰氯盐酸盐(115mg，0.64mmol)处理6-[2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-烟酸甲酯(236.1mg，0.65mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应混合液48h。此时，真空浓缩反应液。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，90/10乙酸乙酯/己烷)纯化，得到白色固体状6-(3-环戊基-2-{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-丙酰基氨基)-烟酸甲酯(219.6mg，72.3％)：mp 110-115℃；EI-HRMS m/e C27H28N4O4(M+)的计算值472.2110，实测值472.2109。
实施例17
6-(3-环戊基-2-{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-丙酰基氨基)-烟酸
Figure C0180922300341
用氢氧化锂(17.0mg，0.41mmol)处理6-(3-环戊基-2-{4-[(吡啶e-3-羰基)-氨基]-苯基}-丙酰基氨基)-烟酸甲酯(实施例16制备的，87.2mg，0.18mmol)在四氢呋喃(8mL)和水(2mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应液20h。此时，真空浓缩反应液。用水(25mL)稀释残留物，用二乙基醚(1×20mL)萃取。用水层3N盐酸将水溶液酸化至pH＝1，然后用二氯甲烷(3×50mL)萃取。用水(1×50mL)和饱和的氯化钠水溶液(2×50mL)洗涤合并的有机萃取液，通过硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。高压液相色谱(Chromegasphere SI-60，10uM，60，25cm×23cm ID，100％乙酸乙酯，有乙酸)纯化，得到淡黄色油状6-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰基氨基]-烟酸(6.4mg，7.5％)：EI-HRMS m/e C16H26N4O4(M+)的计算值458.1954，实测值458.1967。
生物活性实施例：体外葡糖激酶活性
葡糖激酶分析：通过葡萄糖-6-磷酸的产生与NADH的产生相偶联，来分析葡糖激酶(GK)，其中NADH的产生中具有来自肠系膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH，0.75-1kunits/mg；Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)作为偶联酶(反应路线2)。
Figure C0180922300351
反应路线2
重组GK1在大肠杆菌中作为谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白(GST-GK)被表达[Liang等，1995]，并在谷胱甘肽琼脂糖凝胶4B亲合柱上用生产商(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)提供的方法色谱纯化。以前的研究已经证明天然GK和GST-GK的酶的性质基本上相同(Liang等，1995；Neet等，1990)。
在25℃下，在来自Costar(Cambridge，MA)的96孔平底组织培养板中进行分析，终培养体积为120μl。培养混合物含有：25mM Hepes缓冲液(pH，7.1)，25mM KCl，5mM D-葡萄糖，1mM ATP，1.8mM NAD，2mM MgCl2，1μM山梨糖醇-6-磷酸，1mM二硫苏糖醇，测试药物或10％DMSO，1.8单位/ml G6PDH，和GK(见下)。所有有机试剂纯度＞98％，除了D-葡萄糖和Hepes来自Sigma Chemical Co，St Louis，MO，其它来自Boehringer Mannheim。将实验化合物溶解于DMSO，然后加入体积为12μl的不含GST-GK的培养混合物，至DMSO的终浓度为10％。将该混合物置于SPECTRAmax 250微平板分光光度计(Molecular DevicesCorporation，Sunnyvale，CA)的控温槽中预保温10分钟，使温度平衡，然后加入20μl GST-GK起始反应。
加入酶后，监测10分钟的保温期中，340nm处的光密度(OD)的增加，作为GK活性的测量。加入足够的GST-GK，以使含10％DMSO、而无测试化合物的孔在10分钟的保温期中，OD340增加0.08到0.1单位。预备实验表明，GK反应在这个时间段中呈线性，甚至存在产生GK活性增加5倍的激活剂时也如此。比较了对照孔与含测试GK激活剂的孔中的GK活性，并计算使GK活性增加50％的激活剂的浓度，即SC1.5。合成实施例描述的所有式I化合物的SC1.5都低于或等于30μM。
实施例A
可以按照常规方法制备含有下列成份的片剂：
成份 mg/片
式(1)化合物 10.0-100.0
乳糖 125.0
玉米淀粉 75.0
滑石 4.0
硬脂酸镁 1.0
实施例B
可以按照常规方法制备含有下列成份的胶囊剂：
成份 mg/胶囊
式(1)化合物 25.0
乳糖 150.0
玉米淀粉 20.0
滑石 5.0

Claims (25)

1.选自下式化合物的酰胺
其中X为
或
Figure C018092230002C2
R为全氟代-低级烷基，低级烷基，
低级烷氧羰基，经环碳原子连接的杂芳环，其含有5到6个环原子且具有1-3个选自氧，硫和氮的杂原子，含有6或10个环碳原子的无取代的芳基，硝基或低级烷基取代的、含有6或10个环碳原子的芳基，或经环碳原子连接的、饱和的5-到6-元环杂烷基环，其含有1或2个选自氧，硫和氮的杂原子，或具有5或6个碳原子的环烷基；
R1为具有5或6个碳原子的环烷基；
R2为经环碳原子连接于所述化合物的其余部分的酰胺基团的5-或6-元杂芳环，该杂芳环含有1-3个选自氧，硫和氮的杂原子，其中第一杂原子是与连接的环碳原子相邻的氮，所述杂芳环无取代或在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被单取代，该取代基选自以下基团：低级烷基，或
n和y独立地为0到4的整数；
R4、R5和R7独立地为氢或低级烷基；和
*指不对称碳原子，
以及它们的药用盐。
2.权利要求1的酰胺，其中所述化合物为
其中R，R1，R2和y如权利要求1所定义。
3.权利要求1的酰胺，其中所述化合物为
Figure C018092230003C3
其中R，R1，R2和y如权利要求1所定义。
4.权利要求1-3之一的酰胺，其中R1为环戊基。
5.权利要求1的酰胺，其中R2为经环碳原子连接于所述化合物的其余部分的酰胺基团的5-元杂芳环，该杂芳环含有1-3个选自氧，硫和氮的杂原子，其中第一杂原子是与连接的环碳原子相邻的氮，所述杂芳环无取代或在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被单取代，取代基选自以下基团：低级烷基和-(CH2)n-C(O)OR7；且n和R7如权利要求1所定义。
6.权利要求1的酰胺，其中R2为经环碳原子连接于所述化合物的其余部分的酰胺基团的6-元杂芳环，该杂芳环含有1-3个选自氧，硫和氮的杂原子，其中第一杂原子是与连接的环碳原子相邻的氮，所述杂芳环无取代或在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被单取代，取代基选自以下基团：低级烷基和-(CH2)n-C(O)OR7；且n和R7如权利要求1所定义。
7.权利要求1的酰胺，其中R2为经环碳原子连接于所述化合物的其余部分的酰胺基团的噻唑基，所述噻唑基可任选地在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被单取代，取代基选自以下基团：低级烷基或-(CH2)n-C(O)OR7；且n和R7如权利要求1所定义。
8.权利要求1的酰胺，其中R2为经环碳原子连接于所述化合物的其余部分的酰胺基团的吡啶基，所述吡啶基可任选地在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被单取代，取代基选自以下基团：低级烷基或-(CH2)n-C(O)OR7；且n和R7如权利要求1所定义。
9.权利要求1的酰胺，其中R为苯基，萘基或硝基取代的苯基或萘基。
10.权利要求1的酰胺，其中R为硝基取代的苯基。
11.权利要求1的酰胺，其中R为无取代的苯基。
12.权利要求1的酰胺，其中R为经环碳原子连接的杂芳环，其含有5-6个环原子且具有1-3个选自氧，硫和氮的杂原子。
13.权利要求1的酰胺，其中R为噻吩基或吡啶基。
14.权利要求1的酰胺，其中R为低级烷氧羰基。
15.权利要求1的酰胺，其中R为低级烷基或全氟代低级烷基。
16.权利要求1的酰胺，其中R为-N(R4，R5)，R4和R5如权利要求1所定义。
17.权利要求1的酰胺，其中n和y独立地为0或1。
18.权利要求1的酰胺，其中R4和R5为低级烷基。
19.权利要求1的酰胺，其中X为-C(O)-或-S(O)2-；R为全氟代-低级烷基，低级烷基，-N(R4，R5)，低级烷氧羰基，经环碳原子连接、含有5-6个环原子且具有1个选自硫和氮的杂原子的杂芳环，苯基，硝基取代的苯基；R1为环戊基；R2为经环碳原子连接于所述化合物的其余部分的酰胺基团的五-或六-元杂芳环，该杂芳环含有1或2个选自硫和氮的杂原子，其中第一杂原子为与连接的环碳原子相邻的氮，所述杂芳环无取代或在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子位置上被单取代，取代基为-(CH2)n-C(O)-OR7；n和y独立地为0或1；R4和R5为低级烷基；和R7为氢或低级烷基。
20.权利要求1的酰胺，选自下列化合物：
N-{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-4-硝基-苯甲酰胺，
N-{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺，
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-[4-(2-噻吩-2-基-乙酰氨基)-苯基]-丙酰胺，
N-{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-异烟酰胺，
2-(3-环戊基-2-{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-丙酰基氨基)-噻唑-4-羧酸乙酯，
N-{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-烟酰胺，
[2-(3-环戊基-2-{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-丙酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸乙酯，
N-{4-[2-环戊基-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-烟酰胺，
6-(3-环戊基-2-{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-丙酰基氨基)-烟酸甲酯，
6-(3-环戊基-2-{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-丙酰基氨基)-烟酸，
N-{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}-草酰胺酸甲酯，
乙酸{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-甲酯，
3-环戊基-2-(4-甲磺酰氨基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-三氟甲磺酰氨基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙磺酰氨基)-苯基]丙酰胺，
N-{4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯基}二甲基磺酰胺，和
3-环戊基-2-[4-(4-硝基-苯磺酰氨基)-苯基]-N-噻唑-2-基丙酰胺。
21.含有权利要求1-20之一的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
22.权利要求21的药物组合物的制备方法，包括组合权利要求1-20之一的式I的化合物与药用载体和/或辅剂。
23.权利要求1-20之一的化合物用于制备治疗或预防II型糖尿病的药物的用途。
24.权利要求2的式I-A的化合物的制备方法，该方法包括使式VIII的化合物：
其中R，R1和y如权利要求1所定义；
与式X的伯胺：
R2-NH2            X
其中R2如权利要求1所定义；
反应产生式I-A的化合物：
其中R，R1，R2和y如权利要求1所定义。
25.权利要求2的式I-B的化合物的制备方法，该方法包括使式XII的化合物：
其中R1和R2如权利要求1所定义；
与式XV的磺酰氯：
Figure C018092230007C2
其中R和y如权利要求1所定义；
反应产生式I-B的化合物：
其中R，R1，R2和y如权利要求1所定义。
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