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CN113663081A - 千层纸素和pd-1/pd-l1抑制剂在制备肝癌治疗药物中的应用 - Google Patents

千层纸素和pd-1/pd-l1抑制剂在制备肝癌治疗药物中的应用 Download PDF

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张小博
郭青龙
周煜新
杨林
王佩文
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China Pharmaceutical University
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Abstract

本发明公开了千层纸素和PD‑1/PD‑L1抑制剂在制备肝癌治疗药物中的应用，属于医药技术领域。本发明通过千层纸素联用PD‑1/PD‑L1抑制剂治疗小鼠肝癌细胞H22皮下移植肿瘤的实验，证明了千层纸素联用PD‑1/PD‑L1小分子抑制剂或PD‑1单克隆抗体均可显著提高单独使用它们的抗肿瘤效果，并未对实验动物体重产生明显抑制作用，更重要的是明显提高了荷瘤小鼠的生存时间。这表明，千层纸素可能促进了免疫检查点抑制剂对肝癌的疗效，这种联合用药的方式可能在今后的肝癌治疗中发挥较大的作用。

Description

千层纸素和PD-1/PD-L1抑制剂在制备肝癌治疗药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及千层纸素和PD-1/PD-L1抑制剂在制备肝癌治疗药物中的应用。
背景技术
千层纸素(Oroxylin A)是黄芩的活性组分之一，具有明显的抗肿瘤作用，是一个具有广阔应用前景的天然抗肿瘤药物。然而，千层纸素药理作用广泛，其抗肿瘤作用的机制目前尚未完全阐明，文献表明千层纸素可以通过诱导肿瘤细胞凋亡发挥其抗肿瘤作用，也具有抑制肿瘤血管生长的作用。同时，千层纸素的抗癌作用与一般的化疗抗癌药有所区别，能选择性的杀伤肿瘤细胞，而对正常的造血系统影响较小，这是目前肿瘤化疗药物所不具备的。
近年来，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI)掀起了肿瘤治疗领域的一场革命。但百时美施贵宝公司就PD-1抗体(nivolumab)治疗晚期肝癌的III期临床试验(CheckMate-459)结果显示，PD-1抗体治疗组总生存期相比肝癌临床一线药物索拉非尼治疗组没有统计学意义的显著差异。因此，需要探索一些药物与PD-1/PD-L1抑制剂等免疫检查点药物联用，提高肝癌治疗效果。
发明内容
本发明的目的是提供千层纸素和PD-1/PD-L1抑制剂在制备肝癌治疗药物中的应用。
本发明通过千层纸素联用PD-1/PD-L1抑制剂治疗小鼠肝癌细胞H22皮下移植肿瘤的实验，证明了千层纸素联用PD-1/PD-L1小分子抑制剂或PD-1单克隆抗体均可显著提高单独使用它们的抗肿瘤效果，并未对实验动物体重产生明显抑制作用，更重要的是明显提高了荷瘤小鼠的生存时间。这表明，千层纸素可能促进了免疫检查点抑制剂对肝癌的疗效，这种联合用药的方式可能在今后的肝癌治疗中发挥较大的作用。因此，千层纸素可与PD-1/PD-L1抑制剂联用用于制备肝癌药物。
附图说明
图1为千层纸素与PD-1/PD-L1抑制剂BMS-1联用对小鼠肝癌细胞H22皮下移植肿瘤体积影响的结果。
图2为千层纸素与PD-1/PD-L1抑制剂BMS-1联用对荷瘤小鼠体重影响的结果。
图3为千层纸素与PD-1/PD-L1抑制剂BMS-1联用对荷瘤小鼠生存率影响的结果。
图4为千层纸素与PD-1单抗联用对小鼠肝癌细胞H22皮下移植肿瘤体积影响的结果。
图5为千层纸素与PD-1单抗联用对荷瘤小鼠体重影响的结果。
图6为千层纸素与PD-1单抗联用对荷瘤小鼠生存率影响的结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1
本实施例通过构建小鼠肝癌细胞H22皮下移植瘤模型，发现千层纸素联用PD-1/PD-L1抑制剂可有效抑制肿瘤生长，并显著延长动物生存期，并未对实验动物体重产生明显抑制作用。
1、实验材料
1.1受试药物
名称：千层纸素
含量：99.52％
提供单位：中国药科大学药学院
配制方法：千层纸素原料药经气流粉碎后分散于0.5％CMC-Na中，配制药物浓度为15mg/mL，给药体积为0.4mL/20g，即给药浓度为300mg/Kg。
1.2PD-1/PD-L1小分子抑制剂
名称：BMS-1
生产厂家：MedChemExpress
规格：10mg
配制方法：取10mg化合物粉末，先用2mL DMSO溶解，再依次加入8mL PEG300、1mL吐温80、9mL生理盐水，混匀，即得浓度为500μg/mL的BMS-1溶液，给药体积为100μL/20g，即给药浓度为2.5mg/Kg。
1.3PD-1单克隆抗体
名称：PD-1单抗
生产厂家：苏州盛迪亚
规格：200mg
配制方法：在无菌环境下，用10mL无菌PBS溶解药物，配置成20mg/mL抗体溶液，然后3mL每支分装后存放在-80℃。给药前，取出3mL，用无菌生理盐水稀释为1mg/mL，每只小鼠隔天腹腔注射体积为10μL/g，即10mg/Kg。
1.4实验动物
来源、种系、品系：ICR小鼠，购自杭州医学院(实验动物生产许可证：SCXK(浙)2019-0002)。
日龄：6-8周
性别：雄性
1.5实验动物分组及剂量设置
Figure BDA0003265528870000031
1.6皮下移植瘤
将小鼠肝癌细胞H22细胞接种于小鼠腹腔内，6到8天后形成腹水。无菌条件下处死小鼠并抽取淡黄色腹水，用预冷的用生理盐水稀释，调整细胞密度为5×106个/mL，每只小鼠取0.2mL细胞悬液(共1×106个)接种于右肢皮下。
2、实验方法
构建皮下抑制瘤，对于千层纸素联合小分子抑制剂或单克隆抗体实验，分别设置单独给药组以及阴性对照组。接种肿瘤细胞三天后相应药物治疗，并开始(第1天)记录小鼠体重和肿瘤体积。用游标卡尺测量移植瘤直径，肿瘤直径的测量为每天测1次，连续测量6天。
肿瘤体积(tumor volume,TV)的计算公式为：TV＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长宽。
根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为：RTV＝Vt/V0。其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式如下：
Figure BDA0003265528870000041
其中TRTV为治疗组RTV，CRTV为阴性对照组RTV。
对于荷瘤小鼠生存时间实验，持续30天进行相应各组的药物治疗，并每天观察各组小鼠状态及死亡情况，记录每只小鼠的存活天数，然后绘制生存曲线。
3、实验结果
3.1千层纸素联合PD-1/PD-L1小分子抑制剂对小鼠肝癌H22细胞皮下移植瘤的抑制作用
如图1所示，千层纸素以300mg/Kg灌胃给药，每天给药1次，给药第6天时小鼠肝癌细胞H22皮下移植瘤的相对增殖率为65.09％。PD-1/PD-L1小分子抑制剂(BMS-1)以2.5mg/Kg腹腔注射给药，每天给药1次，给药第6天时小鼠肝癌细胞H22皮下移植瘤的相对增殖率为66.41％。千层纸素与BMS-1联合给药，方法同上，给药第6天时小鼠肝癌细胞H22皮下移植瘤的相对增值率为45.03％。联合用药组显著降低了肿瘤增殖率。
如图2显示，与空白对照组相比，各试验组实验动物体重无统计学差异。
如图3显示，在30天的观察期内，联合用药组小鼠的存活率明显高于单独给药及对照组。
3.2千层纸素联合PD-1单克隆抗体对小鼠肝癌H22细胞皮下移植瘤的抑制作用
如图4所示，千层纸素以300mg/Kg灌胃给药，每天给药1次，给药第6天时小鼠肝癌细胞H22皮下移植瘤的相对增殖率为64.43％。PD-1单抗以10mg/Kg腹腔注射给药，每两天给药1次，给药第6天时小鼠肝癌细胞H22皮下移植瘤的相对增殖率为75.49％。千层纸素与PD-1单抗联合给药，方法同上，给药第6天时小鼠肝癌细胞H22皮下移植瘤的相对增值率为61.28％。联合用药组显著降低了单用PD-1抗体的肿瘤增殖率。
如图5显示，与空白对照组相比，各试验组实验动物体重无统计学差异。
如图6显示，在30天的观察期内，联合用药组小鼠的存活率明显高于单独给药及对照组。
由以上结果可知，在小鼠肝癌细胞H22皮下移植瘤模型中，千层纸素(300mg/Kg)与PD-1/PD-L1小分子抑制剂(2.5mg/Kg)联合给药，肿瘤相对增殖率为65.09％，联合用药组比小分子抑制剂单用组相对肿瘤增殖率下降21.38％；千层纸素(300mg/Kg)与PD-1单抗(10mg/Kg)联合给药，肿瘤相对增殖率为61.28％，联用组比单抗单独使用组的肿瘤相对增殖率下降14.21％。说明两种联合用药方式均显著延长了荷瘤动物生存期。

Claims (4)

1.千层纸素和PD-1/PD-L1抑制剂在制备肝癌治疗药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：PD-1/PD-L1抑制剂为PD-1/PD-L1小分子抑制剂BMS-1或PD-1单抗。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述千层纸素和PD-1/PD-L1小分子抑制剂BMS-1的用量比为300mg：2.5mg。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述千层纸素和PD-1单抗的用量比为300mg：10mg。
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