CN111728960B - 富马酸比索洛尔联合多西他赛在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及富马酸比索洛尔联合多西他赛在制备抗肿瘤药物中的应用，富马酸比索洛尔与化疗药物多西他赛联用有显著的协同作用，而且可以增加肿瘤对化疗药物的敏感性，在患有心绞痛、心律不齐和高血压合并癌症的患者中联用富马酸比索洛尔与化疗药物多西他赛将同时起到“一举两得”的作用。

Description

富马酸比索洛尔联合多西他赛在制备抗肿瘤药物中的应用

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，具体公开了富马酸比索洛尔联合多西他赛在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤（亦称癌症）主要由于细胞生长增殖机制失控，进而局部浸入正常组织，甚至经由淋巴系统、体内循环系统转移到其他部位而引起的疾病。肝癌是常见的肿瘤之一，中国人的肝癌比例占全世界的一半，肝癌是危害中国人生命的重大疾病。临床中应用的肿瘤治疗主要是通过外科手术，物理治疗，化学治疗和生物治疗。化疗是治疗肝癌的主要手段之一，尤其是对于晚期肝癌的全身性治疗更是起到了主要作用。化疗耐药现象是导致晚期肝癌治疗失败的重要原因，因此找到新的药物治疗方法和提高化疗药物的敏感性，逆转或降低化疗耐药的发生对于肝癌的治疗有着重要意义。寻找安全、低毒、副作用小的药物和化疗增敏是治疗肿瘤和解决化疗耐药的重要手段。

富马酸比索洛尔(Bisoprolol Fumarate)，化学名称为：(±)1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]-苯氧基]-3[(1-甲基乙基)胺基]-2-丙醇富马酸盐，其结构式如下：

富马酸比索洛尔是一个具有心脏高选择性的长效β1受体阻滞剂。临床上用于心绞痛、心律不齐和高血压的治疗。它对支气管和血管平滑肌的β1受体有高亲和力，从而使血管扩张，血压降低。它阻断了神经内分泌系统，更重要的是针对心肌重塑的机制，防止和延缓心肌重塑的发展，改善心肌顺应性，明显改善左室舒张功能，从而使扩大的左室内腔逐渐恢复正常，长期使用富马酸比索洛尔治疗高血压病，在降压的同时，还可以改善心脏收缩与舒张功能，逆转心室重塑，并且具有抗氧化和抗细胞凋亡的作用，从而全面保护心脏功能。临床研究显示，该药口服吸收率较高，半衰期长达10～12h，药效持续时间。在大量的实验研究的基础上，发明人发现富马酸比索洛尔对于化疗药多西他赛具有一定的增敏效果，有望开发作为治疗肿瘤的药物组合物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，为了克服现有技术中抗肿瘤药物化疗耐药的问题，提供富马酸比索洛尔与化疗药物联合使用在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的技术方案可以通过以下技术措施来实现：

本发明提供了包含富马酸比索洛尔与多西他赛的组合物在制备用于抗肿瘤的药物中的应用。

本发明还提供了富马酸比索洛尔在制备化疗药增敏药物中的应用，作为优选，所述化疗药为多西他赛。

本发明所述的富马酸比索洛尔在用于上述任一用途时，其使用剂量范围为按照受药对象的体重，1～200mg/天，优选剂量范围为5～150mg/天。

本发明上述任一用途时，富马酸比索洛尔和多西他赛的质量比为1:1-10，作为优选，二者的质量比为1:1，1:5或1:10。

在一些实施方式中，在所述药物组合物中，所述富马酸比索洛尔和多西他赛分开单独包装。在一些实施方式中，在所述药物组合物中，所述富马酸比索洛尔和多西他赛包装在一起。在一些实施方式中，所述药物组合物为单次给予制剂，其中，所述药物组合物包含1-5mg的富马酸比索洛尔和5-10mg的多西他赛。

本发明还提供一种用于治疗肿瘤的药物组合，包括化疗药物多西他赛，以及用于与所述化疗药物联合使用的富马酸比索洛尔。

本发明所述富马酸比索洛尔为液体制剂、颗粒剂、片剂、冲剂、胶丸、胶囊、缓释剂、滴丸剂、口崩制剂或注射剂，均由富马酸比索洛尔及药学上可接受的载体制成。化疗药多西他赛可处于液体制剂、注射剂、冻干粉剂等剂型。化疗药多西他赛可采用腹腔注射或静脉注射方式。富马酸比索洛尔与化疗药物可以同时、分别或依次给药，此两种药物的联用，对肿瘤有显著的协同效应。

在一些实施方式中，本发明所述的药物组合物的剂型形式可为注射剂或者冻干粉剂（可在临用前复水而满足注射要求）。

在一些实施方式中，本发明所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的药用辅料。所述药学上可接受的药用辅料例如但不限于溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、稳定剂、助流剂、助悬剂、抗氧剂、pH值调节剂、稀释剂等。关于药学上可接受的药用辅料，可参见例如《药用辅料手册》（第4版），R.C. 罗等著，郑泽民主译，2005年，化学工业出版社。

富马酸比索洛尔与多西他赛联用可作用的肿瘤包括：肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部肿瘤、胃癌、胰腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

(1) 富马酸比索洛尔与化疗药物多西他赛联用有显著的协同作用，而且可以增加肿瘤对化疗药物的敏感性。

(2)富马酸比索洛尔与化疗药物多西他赛联用所取得的抗肿瘤作用显著优于单一的富马酸比索洛尔或多西他赛，具有明显协同增效作用，为临床联合应用富马酸比索洛尔和多西他赛抗肿瘤提供了依据，是一种潜在的高效低毒的肿瘤药物。

（3）富马酸比索洛尔与化疗药物多西他赛联用将既可大大降低各自药物的用量，减小毒副作用，也可显著增强药效，克服肿瘤细胞的单药抗性。

(4)现有技术中多西他赛与其他抗癌药联用时通常不是以药物组合物的形式同时给药的，大都采用按照顺序先后依次给药，而本发明将多西他赛与富马酸比索洛尔的药物组合物可同时制成注射剂，同时给药治疗肝癌，极大地方便患者的使用，提高了癌症治疗的顺应性。

（5）富马酸比索洛尔本身是临床上治疗心绞痛、心律不齐和高血压的常用药，在患有上述疾病合并癌症的患者中联用富马酸比索洛尔与化疗药物多西他赛将同时起到“一举两得”的作用。

具体实施方式

实施例1本发明药物组合物对人肝癌Huh7细胞裸鼠移植瘤生长的影响

1材料与方法

1.1细胞株

肝癌细胞株Huh7细胞株，购自武汉大学中国典型培养物保藏中心。

1.2药品和试剂

RPMI1640培养基，新生小牛血清，0.25％胰蛋白酶为Gibco公司产品，多西他赛注射液1ml（40mg），购自齐鲁制药有限公司；富马酸比索洛尔片（2.5mg），购自北京华素制药股份有限公司，其余试剂均为国产分析纯。

1.3人肝癌裸鼠移植瘤治疗实验

SPF级BALB/c-nu小鼠100只，购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司，6周龄，体质量18g-20g。取对数生长期Huh7细胞，用无菌PBS调整Huh7细胞浓度为3×10⁷/mL，在BALB/c-nu小鼠背部皮下接种上述Huh7细胞的PBS悬液0.1ml，待皮下移植瘤体积达75mm³左右时，按瘤体积和荷瘤鼠体重均衡原则分为7组，每组12只。按照如下给药方案，向各组小鼠给药：

模型对照组：腹腔注射等量的生理盐水；

多西他赛组：腹腔注射10mg/kg；

富马酸比索洛尔组：腹腔注射10mg/kg；

富马酸比索洛尔+多西他赛A组：腹腔注射1mg/kg富马酸比索洛尔+5mg/kg多西他赛；

富马酸比索洛尔+多西他赛B组：腹腔注射5mg/kg富马酸比索洛尔+5mg/kg多西他赛；

富马酸比索洛尔+多西他赛C组：腹腔注射1mg/kg富马酸比索洛尔+10mg/kg多西他赛；

富马酸比索洛尔+多西他赛D组：腹腔注射5mg/kg富马酸比索洛尔+10mg/kg多西他赛；

隔日给药1次，共计8次，给药期间每4日用游标卡尺测量移植瘤最长径和最短径。末次给药48h后脱臼处死小鼠，切除移植瘤，称取瘤重。瘤重抑制率IR (％)＝(1-实验组瘤重均值/对照组瘤重均值)×100％。通过瘤重的比较来体现药物对人肝癌Huh7细胞裸鼠抑制瘤生长的影响。

1.4统计学处理

数据以均数±标准差表示，采用SPSS15.0软件进行方差分析。

2结果

试验结果见表1：

表1 本发明药物组合物对人肝癌Huh7细胞裸鼠移植瘤生长的影响

组别	瘤重/mg	抑瘤率/%
			模型对照组	426.50 ± 92.15	——
多西他赛组	241.50 ± 55.12<sup>*</sup>	43.38
			富马酸比索洛尔组	425.65±33.75	0
1mg/kg富马酸比索洛尔+5mg/kg多西他赛	150 ± 71.88<sup>**#</sup>	64.79
			5mg/kg富马酸比索洛尔+5mg/kg多西他赛	145.75 ± 65.33<sup>**#</sup>	65.83
1mg/kg富马酸比索洛尔+10mg/kg多西他赛	90.55±20.51<sup>**#</sup>	78.77
			5mg/kg富马酸比索洛尔+10mg/kg多西他赛	87.37±44.27<sup>**#</sup>	79.51

^*与模型对照组相比，p＜0.05，^**与模型对照组相比，p＜0.01；

^#与多西他赛组相比，p＜0.01。

试验结果表明：

（1）与模型对照组相比，多西他赛组对人肝癌Huh7细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用具有显著性差异（p＜0.05），富马酸比索洛尔单药组对人肝癌Huh7细胞裸鼠移植瘤生长的无抑制作用，富马酸比索洛尔+多西他赛各组对人肝癌Huh7细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用均具有极显著差异（p＜0.01）。

（2）与多西他赛单药组相比，富马酸比索洛尔+多西他赛各组对人肝癌Huh7细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用具有极显著性差异(p＜0.01)，显示出了协同作用。

最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (8)

1.一种用于治疗肝癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含质量比为1:1-10的富马酸比索洛尔和多西他赛。

2.根据权利要求1所述的用于治疗肝癌的药物组合物，其中，在所述药物组合物中，所述富马酸比索洛尔和多西他赛分开单独包装。

3.根据权利要求1所述的用于治疗肝癌的药物组合物，其中，在所述药物组合物中，所述富马酸比索洛尔和多西他赛包装在一起。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的用于治疗肝癌的药物组合物，其中，所述药物组合物为单次给予制剂，其中，所述药物组合物包含1-5mg的富马酸比索洛尔和5-10mg的多西他赛。

5.根据权利要求4所述的用于治疗肝癌的药物组合物，其中，所述药物组合物的剂型形式为注射剂或冻干粉剂。

6.权利要求1-5任一项所述的药物组合物在制备用于抗肝癌的药物中的应用。

7.富马酸比索洛尔在制备化疗药增敏药物中的应用，所述化疗药为多西他赛。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，富马酸比索洛尔和多西他赛的质量比为1:1-10。