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CN111494385B - 一种治疗卵巢癌的药物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种治疗卵巢癌的药物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种治疗卵巢癌的药物及其制备方法和用途，属于药物领域。所述药物组合物包括奥拉帕尼和Plasiaticines类生物碱化合物，本发明还提供了所述药物组合物的应用及相关制剂。

Description

一种治疗卵巢癌的药物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种治疗卵巢癌的药物及其制备方法和用途，属于药物领域。
背景技术
卵巢癌是世界范围内最常见和罪恶性的生殖系统肿瘤之一，然而病死率却居妇科恶性肿瘤的首位。近年来，卵巢癌的发病率逐年增加。卵巢癌早期症状隐匿，常在症状出现之前已经出现腹腔转移，60％-70％的患者就诊时已处于晚期。卵巢癌初始治疗以手术为主，化疗为辅，配合放疗、生物学治疗等。尽管经过初次手术和化疗可达到完全缓解，但多数晚期患者仍会在2-3年复发，并最终衍变为化疗耐药而死亡。
NCCN卵巢癌临床实践指南指出，卵巢癌首选的治疗方法是手术治疗，然后是化疗、生物学治疗、激素治疗、放疗等。而卵巢癌的药物治疗最有效的药物为顺铂，并很快被临床广泛应用。随后，抗癌新药不断涌现，主要是治疗卵巢癌的二线有效药如拓朴替康、吉西他滨、口服依托泊苷胶囊、多西他滨、多柔比星脂质体、奥沙利铂等。
近年来，随着医学分子生物学理论和技术的发展，卵巢癌的生物学治疗和小分子靶向治疗成为大家关注的热点，并在临床上取得了较好的疗效和安全性，具有很好的应用前景。全球新批准并上市的抗卵巢癌药物有奥拉帕尼、西地尼布、nintedanib、trebananib以及一些抗卵巢癌药的新剂型品种等
奥拉帕尼(Olaparib，商品名TynparzaTM，原名AZD2281)是一种已经由美国食品及药物管理局(FDA)批准用于治疗BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌的PARP抑制剂，其疗效显著，患者短期耐受性较好，因此原研药厂阿斯利康对奥拉帕尼寄予厚望。但其对于BRCA正常的癌细胞的治疗效果有限，且其耐药性问题也逐渐被重视。因此为了提高奥拉帕尼的疗效，寻找适合与奥拉帕尼具有协同作用的药物是药学研究者的研究热点。
发明内容
本发明的第一方面一种用于治疗卵巢癌的药物组合物，其包括奥拉帕尼和生物碱化合物，所述生物碱化合物选自下列化合物结构中的一种或几种：
Figure BDA0002490398360000021
Plasiaticines B，Plasiaticines C，
Figure BDA0002490398360000022
Plasiaticines C。
Plasiaticines类生物碱化合物首先分离自天然植物中，目前研究表明该类化合物具有一定抗菌抗病毒活性，但对于肿瘤作用的研究目前没有报道。
在一个实施方案中，所述药物组合物中的奥拉帕尼和生物碱化合物的摩尔比为1:0.001-1。
在另一个实施方案中，所述药物组合物中的奥拉帕尼和生物碱化合物的摩尔比为1:0.005-0.5。
在优选的实施方案中，所述药物组合物中的奥拉帕尼和生物碱化合物的摩尔比为1:0.05。
本发明的第二方面是提供所述药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
在一个实施方案中，所述肿瘤选自乳腺癌或卵巢癌。
进一步地，所述肿瘤优选为卵巢癌。
本发明的第三方面是提供一种包含所述组合物的药物制剂，其由所述药物组合物和药学上可接受的载体组成。
在一个实施方案中，所述药物制剂为口服制剂。
本发明发现奥拉帕尼和Plasiaticines类生物碱化合物在治疗卵巢癌方面产生明显的协同作用，这种作用在细胞层面和体内动物模型方面均明显存在。并且Plasiaticines类生物碱化合物在和奥拉帕尼产生协同作用的同时，本发明发现Plasiaticines类生物碱化合物还可以抑制卵巢癌细胞对奥拉帕尼的耐药作用。
具体实施方式
还可进一步通过实施例来理解本发明，其中所述实施例说明了一些制备或使用方法。然而，要理解的是，这些实施例不限制本发明。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和以下要求保护的本发明范围之内。
实施例1Plasiaticines B和奥拉帕尼对卵巢癌SKOV3细胞的抑制作用
化合物Plasiaticines B由黑龙江中医药大学药学院馈赠，奥拉帕尼购自武汉罗森杰化学科技有限公司。
试验方法：选择对数期生长较好的SKOV3细胞，在经过胰酶消化和PBS清洗后，用含10％FBS的RPMI1640培养基悬浮，以1×105个/ml的密度接种于96孔板中，随机分组(每组6个复孔)，培养24h后，对各组细胞分别添加药物，对照组给予等量培养基，给药方案如下：
给药组1：给予终浓度5μm/L的奥拉帕尼，
给药组2：给予终浓度10μm/L的奥拉帕尼，
给药组3：给予终浓度0.1μm/L的Plasiaticines B，
给药组4：给予终浓度0.5μm/L的Plasiaticines B，
给药组5：给予终浓度10μm/L的奥拉帕尼+0.1μm/L的Plasiaticines B，
给药组6：给予终浓度10μm/L的奥拉帕尼+0.5μm/L的Plasiaticines B。
在给药后，置于常规5％CO2培养箱中进行培养，培养48h后采用MTT法测定各组细胞活性。
细胞活性＝给药组细胞OD值/对照组细胞OD值×100％
结果如下：
细胞活性(％)
对照组 100
给药组1 76.7±3.7
给药组2 57.3±4.1
给药组3 95.9±3.9
给药组4 91.7±2.2
给药组5 49.1±3.5
给药组6 38.7±2.8
根据上述结果，为了评价药物联用组的协同作用，我们采用金正均公式对给药组5和给药组6进行协同作用指数评价，经计算给药组5的协同作用指数为1.13；给药组6的协同作用指数为1.29，由此可知奥拉帕尼和Plasiaticines B的最佳摩尔比为1：0.05。
实施例2 Plasiaticines B对奥拉帕尼耐药SKOV3细胞的抑制作用
试验方法：取对数期生长较好的SKOV3细胞，起始用10μm/L的奥拉帕尼处理24h，然后弃掉药物用10％FBS的RPMI1640培养基培养一周，然后再次处理并且奥拉帕尼剂量翻倍，再次弃去药物培养一周，直至奥拉帕尼刺激浓度达到160μm/L时，收获耐药细胞。
然后，分别采用终浓度20μm/L的奥拉帕尼(给药组1)或20μm/L的奥拉帕尼+1μm/L的Plasiaticines B(给药组2)对耐药细胞进行处理，处理48h后，采用MTT法测定细胞活性。
结果如下：
细胞活性(％)
给药组1 94.1±4.6
给药组2 65.2±3.8
实施例3药物对卵巢癌裸鼠模型的影响
取4-6周龄的裸鼠，在无病原体环境下饲养一周后随机分组，取对数生长期的SKOV3细胞制备单细胞悬液，浓度为107个/ml，然后将100μL细胞悬液接种到裸鼠一侧腹部皮下。然后采用腹腔注射方式进行给药，给药组1按照0.1mM/kg给予奥拉帕尼，给药组2按照5μm/kg给予Plasiaticines B，给药组3给予0.1mM/kg奥拉帕尼+5μm/kg给予PlasiaticinesB，模型组给予等量生理盐水。每天给药一次，给药28天后，处死裸鼠，取出裸鼠皮下肿瘤组织，去除血液后进行称重，然后计算各给药组的抑瘤率，抑瘤率＝(模型组肿瘤重量-给药组肿瘤重量)/模型组肿瘤重量×100％。
结果如下：
Figure BDA0002490398360000051
Figure BDA0002490398360000061

Claims (7)

1.一种用于治疗卵巢癌的药物组合物，其包括奥拉帕尼和生物碱化合物，所述生物碱化合物选自下列化合物结构中的一种或几种：
Figure FDA0002779452530000011
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中的奥拉帕尼和生物碱化合物的摩尔比为1:0.001-1。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中的奥拉帕尼和生物碱化合物的摩尔比为1:0.005-0.5。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中的奥拉帕尼和生物碱化合物的摩尔比为1:0.05。
5.权利要求1-4任一项所述药物组合物在制备治疗卵巢癌的药物中的应用。
6.一种包含权利要求1-4任一项所述组合物的药物制剂，其由所述药物组合物和药学上可接受的载体组成。
7.根据权利要求6的药物制剂，所述药物制剂为口服制剂。
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