CN118059108B - 一种药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，由奥氮平和奥希替尼组成，能够显著提高肿瘤的治疗和/或预防效果，逆转耐药性的产生。本发明通过将奥氮平和奥希替尼组成新的药物组合物，二者协同作用，显著提高了对肺癌细胞增殖和对肺癌肿瘤和类器官生长的抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及医药的技术领域，具体涉及一种药物组合物，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
肺癌是全球范围内导致癌症相关死亡原因的最常见恶性肿瘤之一，其发生率位居第二，且近年来发病率有逐年上升的趋势，严重威胁人类健康。肺癌具有高度异质性，根据病理及临床特征可分为多种亚型，其中约80%-85%是非小细胞肺癌。近年来，分子靶向治疗和免疫治疗的快速发展让部分进展期患者获益，然而由于复发、转移和耐药的出现，仅有少部分肺癌患者获得长期临床疗效。因此，开发新药并制定新的抗肿瘤治疗策略是控制肺癌恶性进展的关键。
奥氮平，是临床应用的非典型抗精神分裂症药物，分子式为C17H20N4S，主要用于治疗精神分裂症和双极性情感疾患，不良反应较少。奥氮平能抑制多巴胺受体，同时还会与5-羟色胺受体结合。目前报道称奥氮平具有一定的抗癌作用，但其具体抗肿瘤机制与作用靶点仍不明确。
第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）奥希替尼是口服不可逆的嘧啶基表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，通过半胱氨酸-797残基与EGFR T790M或EGFR突变形成不可逆的共价键，对EGFR敏感活化突变和T790M耐药突变具有选择性抑制作用。然而与使用第一代或第二代EGFR-TKIs治疗的患者相似，使用奥希替尼治疗的患者最终会产生耐药性。因此，开发新一代治疗和合理联合用药策略以克服EGFR-TKI耐药性迫在眉睫。
发明内容
为克服现有技术的缺陷，本发明要解决的技术问题是提供了一种药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，采用该药物组合物同单独的组分相比，具有更高的抗癌活性，显著提高了对肺癌细胞和肺癌肿瘤的抑制作用，显著抑制肺癌患者来源类器官的生长，同时避免原有抗肺癌药物的耐药性。
本发明的技术方案是：一种药物组合物，其包括：奥氮平和奥希替尼。
优选地，所述的奥氮平和奥希替尼的摩尔比为：1 ～400：0.039～5。
优选地，所述的奥氮平和奥希替尼的摩尔比为：1 00～400：0.039～5。
优选地，所述的奥氮平和奥希替尼的摩尔比为：400：0.039～5。
进一步地，本发明提供了一种药物制剂，包括上述药物有效成分，以及药学上可接受的载体。
优选地，所述药学上可接受的载体为填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂。
优选地，所述药物的制剂形式为口服制剂，具体制剂形式可以为但不局限于口服片剂、颗粒剂、注射剂、胶囊。
本发明还提供了一种药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的抗肿瘤药物用于治疗肺癌。
优选地，所述肿瘤包括小细胞肺癌、非小细胞肺鳞癌、非小细胞肺腺癌、非小细胞腺鳞癌和大细胞肺癌中的一种或多种。
优选地，所述的抗肿瘤药物用于抑制肿瘤细胞增殖，所述的肿瘤细胞为PC-9细胞、H1975细胞或PC-9del19-T790M-C797S细胞。
优选地，所述的抗肿瘤药物用于抑制肿瘤生长，所述的肿瘤为PC-9皮下移植瘤、H1975皮下移植瘤或PC-9del19-T790M-C797S皮下移植瘤。
优选地，所述的抗肿瘤药物用于抑制肿瘤患者来源类器官生长。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1. 本发明通过将奥氮平和奥希替尼组成新的药物组合物，通过两者的协同作用，显著提高了对肺癌细胞和肺癌肿瘤的抑制作用，显著抑制肺癌患者来源类器官的生长，同时逆转奥希替尼耐药。
2. 本发明通过将奥氮平和奥希替尼组成新的药物组合物，两者联合使用的有效剂量均显著低于各自临床用量，符合临床用药安全和功效的要求。
3. 本发明通过将奥氮平和奥希替尼组成复方制剂，两药物的临床施用方式均为口服，组成复方制剂可改善患者药物使用依从性。
附图说明
图1为药物组合物对不同肺腺癌细胞增殖的影响。（A）奥氮平单药对PC-9细胞增殖影响；（B）奥氮平与奥希替尼联合用药对PC-9细胞增殖的影响；（C）奥氮平与奥希替尼联合用药对NCI-H1975细胞增殖的影响。
图2为药物组合物对奥希替尼耐药的PC-9del19-T790M-C797S细胞增殖的影响。
图3为药物组合物对不同肺腺癌患者来源类器官生长影响。（A）不同浓度梯度奥氮平单药对第一例肺腺癌患者类器官生长影响；（B）不同浓度梯度奥希替尼单药以及奥希替尼与奥氮平联用对第一例肺腺癌患者类器官生长影响；（C）不同浓度梯度奥氮平单药对第二例肺腺癌患者类器官生长影响；（D）不同浓度梯度奥希替尼单药以及奥希替尼与奥氮平联用对第二例肺腺癌患者类器官生长影响。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值，以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
实施例中所述的室温为本领域常规的室温，较佳地为15~30℃。
实验结果用均值±标准误表示，经参数或者非参数方差检验，经比较p<0.05认为有显著性差异，p<0.01认为有极其显著性差异。
实施例1
通过CCK8实验进行肿瘤细胞增殖实验，比较奥氮平与奥希替尼单独使用与联合用药对肺癌细胞增殖的影响，实验步骤如下：
在96孔板中按照8000个/孔铺入细胞，待细胞贴壁后分别加入不同浓度奥氮平或奥希替尼单药或两者的联合（溶剂均为DMSO），在37℃，5％二氧化碳培养箱孵育24小时；孵育结束后，向每孔加入 10 μL的 CCK-8 溶液, 将培养板置于培养箱内孵育 1-4 小时, 分别用酶标仪测定在 450 nm 处的吸光度，并计算各组IC50值。
PC-9和NCI-H1975细胞购自武汉普诺赛生命科技有限公司；奥氮平购自MedChemExpress（MCE）公司；奥希替尼购自MCE公司。
结果显示，奥氮平和奥希替尼联合作用于PC-9或NCI-H1975细胞时，抑制细胞增殖作用显著强于奥希替尼单药。当采用不同浓度的奥氮平与奥希替尼进行组合时，表现出不同的联用效果。如图1所示，具体结果如下：
针对PC-9细胞，给予48h奥氮平的IC50为483.1 μM，给予72h奥氮平的IC50为175.7μM；奥希替尼单药24h的IC50为0.871 μM，奥希替尼联合400 μM 的奥氮平后IC50为0.016 μM，奥希替尼联合200 μM的奥氮平后IC50为0.119 μM，奥希替尼联合100 μM的奥氮平后IC50为0.286 μM。
针对NCI-H1975细胞，奥希替尼单药24h的IC50为4.122 μM，奥希替尼联合400 μM奥氮平后IC50为0.213 μM，奥希替尼联合200 μM的奥氮平后IC50为3.189 μM，奥希替尼联合100 μM的奥氮平后IC50为3.139 μM。
实施例2
通过CCK8实验进行肿瘤细胞增殖实验，比较固定浓度奥氮平联合不同浓度奥希替尼对奥希替尼耐药的PC-9del19-T790M-C797S肺癌细胞增殖的影响。实验方法同实施例1。
PC-9del19-T790M-C797S细胞购自南京科佰生物科技有限公司。
抑制率=1-（加药组OD值-空白组OD值）/（对照组OD值-空白组OD值）×100%。
结果如图2和表1显示，奥希替尼联合奥氮平对奥希替尼耐药的细胞抑制率显著高于单独用药组。奥希替尼单药24h的IC50为4.882 μM，奥希替尼联合奥氮平后IC50为1.708 μM，即奥希替尼联合奥氮平对PC-9del19-T790M-C797S细胞具有协同增效的抑制作用。
表1. 固定浓度奥氮平联合不同浓度的奥希替尼对PC-9del19-T790M-C797S细胞的增殖抑制率
本发明发现奥希替尼联合奥氮平对奥希替尼耐药的细胞抑制率显著高于单独用药组，有显著的抗肿瘤药效。联用方案具备降低起效的药物浓度、降低大剂量使用靶向药物带来的副作用的潜力。
实施例3
通过体内实验探究药物组合物对肺癌肿瘤细胞生长的影响。将肺癌细胞（每只1*106/0.1 mL）皮下接种到小鼠右侧。接种后7天待肿瘤生长到80～100mm3体积。将小鼠随机分为4组，每组3只：对照溶剂处理组（生理盐水）、奥氮平单独处理组（0.75 mg/kg, 1.5 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg）、奥希替尼单独处理组（1.25 mg/kg, 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 10mg/kg）、药物组合物处理组（奥氮平（mg/kg）：奥希替尼（mg/kg）：0.75:1.25，0.75:2.5，0.75:5，0.75:10，1.5:1.25，1.5:2.5，1.5:5，1.5:10，3:1.25，3:2.5，3:5，3:10，6:1.25，6:2.5，6:5，6:10）。
上述成瘤实验所采用的小鼠品系为BALB/C-Nude，所采用的肿瘤细胞株为人肺腺癌细胞株PC-9。每天通过口服灌胃给药，每2天测量一次肿瘤体积，25天后绘制肿瘤生长曲线，称量肿瘤重量，计算小鼠体重下降率。小鼠体重下降率=（1-小鼠当天体重/小鼠第一天体重）×100%；根据肿瘤体积分别计算肿瘤抑制率。（计算方法为：肿瘤抑制率=（1-联合给药组瘤体积/对照组瘤体积）*100%。
如表1所示，综合考虑小鼠肿瘤抑制率和小鼠体重下降率，较优地，奥氮平与奥希替尼组合物的质量比为（0.75～1.5）:（1.25～5）。本发明中组合物使用量远远少于单独使用抗肿瘤药物的常用用量，并且奥氮平增加体重的副作用弥补了奥希替尼对小鼠体重的降低作用，改善生存质量。本发明的药物组合物降低了靶向药物对肿瘤患者的毒副作用和患者治疗成本。
表2. 药物组合物的使用剂量及其对荷瘤小鼠肿瘤抑制率和体重的影响（n=3）
实施例4
通过肺癌类器官3D organoid培养实验探究药物组合物对肺癌细胞生长的影响。将肺癌患者肿瘤组织切碎，利用酶解法消化获得细胞悬液，并进一步加入Matrigel形成3D培养体系。分别检测加入不同梯度浓度奥氮平后的IC50、奥希替尼IC50值以及奥氮平（浓度为其IC30值）联用奥希替尼组合物后的IC50值，结果见图3。结果显示，在2例肺腺癌患者类器官中能观察到单用奥氮平具有抗肿瘤活性（图3A，3C）；IC30浓度的奥氮平联合奥希替尼给药能够显著增加肺癌类器官对奥希替尼的敏感性，显著抑制肺癌类器官生长（图3B，3D）。
实施例1到实施例4的结果表明，奥氮平和奥希替尼联合用药能显著抑制肺癌细胞增殖和肿瘤以及类器官的生长，降低有效药物浓度，改善生存质量。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属本发明技术方案的保护范围。
Claims (11)
1.奥氮平联合奥希替尼在制备治疗肺癌的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的奥氮平和奥希替尼的摩尔比为：1～400：0.039～5。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的奥氮平和奥希替尼的摩尔比为：100～400：0.039～5。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的奥氮平和奥希替尼的摩尔比为：400：0.039～5。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述药物还包括药学上可接受的载体。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述药学上可接受的载体为填充剂、粘合剂或崩解剂。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述药物的制剂形式为口服片剂、颗粒剂、注射剂或胶囊。
8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述肺癌包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌。
9.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述药物用于抑制肿瘤细胞增殖，所述的肿瘤细胞为PC-9细胞、H1975细胞或PC-9del19-T790M-C797S细胞。
10.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述药物用于抑制肿瘤生长，所述的肿瘤为PC-9皮下移植瘤、H1975皮下移植瘤或PC-9del19-T790M-C797S皮下移植瘤。
11.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述药物用于抑制肺癌患者来源类器官生长。
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