CN1197071A - 环氧－氮杂环丁酮及其制备和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的通式Ⅰ的环氧－氮杂环丁酮,该化合物通过使通式Ⅱ的氮杂环丁酮发生环氧化反应而制得。这些化合物是制备有可能成为β－内酰胺酶抑制剂的很有用中间体的。
Description
本发明涉及环氧-氮杂环丁酮，该化合物是合成1-氧青霉烷和其它可能的β-内酰胺酶抑制剂的中间体。
根据我们对现有技术的了解，已知在4-氧氮杂环丁烷氮上的丁烯酸基只有在2-卤和2-丙烯氧基衍生物的情况下才转变为环氧化物，由于具有与接受电子的基团(例如酮基和羧基)共轭的双键的链烯烃的亲电性，只有很少的环氧-氮杂环丁酮，因此链烯烃与过氧化物和过酸的反应难以进行(The Chem.Het.Comp.；Small Ring HetPart 3，Oxiranes1985，p.25)。
2-[2-环氧乙烷基甲氧基-4-氧杂-3-{[(苯基甲氧基)羰基]氨基}-1-氮杂环丁基]-3，3-二甲基环氧乙烷羧酸二苯基甲基酯是由日本Soinogiand Co.Ltd.公司的研究人员把其作为制备7β-氨基-1-氧杂去硫杂头孢菌素[DE2735408(1978)]方法中的中间体而制备的，在另一个已知的例子中，2-[2-氯-4-氧杂-3-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-1-氮杂环丁基]-3，3-二甲基环氧乙烷羧酸甲基酯是由Queen’s Univ.King Canada研究人员制备的[GB1,510,795]，并用于制备1-氧头孢烯[DE2531843(1976)]。
在我们的研究中还发现，一些在与氧杂环丁烷氮上的羧酸或羧酸衍生物的羰基共轭的双键上有取代基的4-氧氮杂环丁烷2-磺酸的衍生物可以转变为适当的环氧-氮杂环丁酮。根据我们对现有技术的了解，4-氧氮杂环丁烷-2-磺酸及其衍生物的环氧化物还不为人所知。
本发明的目的是通式I的环氧-氮杂环丁酮
其中的取代基具有下列意义：R1为异噁唑基羰基氨基、苯二甲酰亚氨基、苯乙酰基氨基、苯氧基乙酰基氨基、α-苯基氨基乙酰氨基、苄氧基羰基氨基、甲硅烷氨基、α-羟基乙基和甲氧基，R2为含有1-4个C原子的烷基氨基磺酰基、苯甲氨基磺酰基、异噁唑基氨基磺酰基、氯磺酰基、含有1-4个C原子的烷氧基磺酰基、芳基磺酰基、含有1-4个C原子的烷氧基和酰氧基，R3为苄氧基、含有1-4个C原子的烷氧基、甲硅烷氧基、羟基、苄氨基、含有1-4个C原子的烷氨基、甲硅烷基氨基、氨基、卤素和含有1-4个C原子的烷基，R4＝R5为氢、卤素、含有1-4个C原子的烷氧基、甲硅烷氧基、羟基和氨基。
本发明的另一个目的是一种制备通式I的环氧-氮杂环丁酮的方法，其中所说的化合物是通过使通式II的氮杂环丁酮环氧化而制得的：其中的取代基具有下列意义：R1为异噁唑基羰基氨基、苯二甲酰亚氨基、苯乙酰基氨基、苯氧基乙酰基氨基、α-苯基氨基乙酰氨基、苄氧基羰基氨基、甲硅烷氨基、α-羟基乙基和甲氧基，R2为含有1-4个C原子的烷基氨基亚磺酰基、含有1-4个C原子的烷基氨基磺酰基、苯甲氨基亚磺酰基、苯甲氨基磺酰基、异噁唑基氨基亚磺酰基、异噁唑基氨基磺酰基、氯亚磺酰基、氯磺酰基、含有1-4个C原子的烷氧基亚磺酰基、含有1-4个C原子的烷氧基磺酰基、芳基磺酰基、含有1-4个C原子的烷氧基和酰氧基，R3为苄氧基、含有1-4个C原子的烷氧基、甲硅烷氧基、羟基、苄基氨基、含有1-4个C原子的烷氨基、甲硅烷基氨基、氨基、卤素和含有1-4个C原子的烷基，R4＝R5为氢、卤素、含有1-4个C原子的烷氧基、甲硅烷氧基、羟基和氨基。
通式II的化合物可以用多种在含有β-内酰胺化学综述的书[TheOrg.Chem.of β-lactams，1993；Chem.and Biol.of β-Lactam Antib.，1982；Ceph.and Penic.：Chem.and Biol.，1972]中描述并引用的已知方法制备。而且，具有通式II(其中R2代表含有1-4个C原子的烷基氨基亚磺酰基、含有1-4个C原子的烷基氨基磺酰基、苯甲氨基亚磺酰基、苯甲氨基磺酰基、异噁唑基氨基亚磺酰基、异噁唑基氨基磺酰基、氯亚磺酰基、氯磺酰基、含有1-4个C原子的烷氧基亚磺酰基、含有1-4个C原子的烷氧基磺酰基)特征的化合物可以按照Takeda化学工业有限公司在EP 95764 A3(1983)及Pliva，d.d.在美国专利5,250,525(1993)和5,466,686(1995)中所述的方法制备。
本发明还描述以半合成的青霉素(邻氯青霉素)为原料从一类4-氧氮杂环丁酮-2-亚磺酸和4-氧氮杂环丁酮-2-磺酸或其氯化物和酰胺(这些化合物总体上是我们的前一发明[US5,466,686(1995)，Pliva，d.d.]的目的)得到的通式II的新化合物，而且现在发现它们可以转变为通式I的环氧-氮杂环丁酮)。
这样制得的4-氧氮杂环丁酮-2-亚磺酸和4-氧氮杂环丁酮-2-磺酸衍生物的环氧化是在甲酸的存在下在有机溶剂(最常用乙酸乙酯或氯代溶剂，当使用氯代过苯甲酸进行反应时优选二氯甲烷)中用过氧化氢进行的。反应时间依赖于原料II的类型，并且在室温下或低于-10℃的温度下反应时一般需要短时间的剧烈的搅拌以避免氮杂环丁酮环的降解。也可以用The Chem.Het.Comp.；Small Ring Het.，Part 3，Oxiranes1985，pp.29-40中描述并引用的其它已知的试剂进行环氧化。
本发明的又一个目的是将通式I的化合物用作制备1-氧青霉烷化合物和其它的可能具有抑制β-内酰胺酶活性作用的β-内酰胺化合物的中间体。因此，这意谓着，就用棒酸得到的结果来说，棒酸盐型的1-氧青霉烷衍生物也是已知的β-内酰胺酶的可能的抑制剂。
本发明以下列的实施例为代表并以其为基础，一般也可以用于其它的、在本发明的说明书中阐述的通式II的氮杂环丁酮类似物以及更宽范围的化合物。实施例1
(5R，6R)-6-[3’-(邻氯苯基)-5′-甲基-4’-异噁唑基]-羰基氨基青霉烷酸苄基酯
把邻氯青霉素钠(10g，22mmol)溶于二甲基甲酰胺(600ml)，在搅拌下，向溶液中加入苄基溴(2.9ml，24mmol)。在室温下搅拌5小时后，把反应混合物滴加到冰水混合物(600ml)。将所得的悬浮液再搅拌2小时，滗去溶液，把固体溶于二氯甲烷(200ml)，溶液用Na2SO4干燥、过滤、减压蒸发，留下7.18g(67.6％)的油状产物。
经以苯-乙酸乙酯为溶剂体系的硅胶柱色谱分离出一个Rf＝0.54(苯∶乙酸乙酯＝5∶1)的产物。
IR(压膜)：3400m，1785vs，1740s，1670vs，1600m，1500m，1440-1450bm，1295s，1200m，1185m，750m和700m cm-1.
300MHz 1H NMR(CDCl3)δ：1.32(6H，s，CMe2)，2.78(3H，s，CH3-异噁唑)，4.33(1H，s，C3H)，5.15(2H，s，CH2-C6H5)，5.44(1H，d，J＝4.32Hz，C5H)，5.76(1H，dd，J＝4.3和9.3Hz，C6H)，5.97(1H，d，J＝9.3Hz，CONH)，7.57-7.26(9H，m，C6H4和C6H5)ppm.实施例2
(5R，6R)-6-[3′-(邻氯苯基)-5′-甲基-4’-异噁唑基]-羰基氨基青霉烷酸苄基酯亚砜
把(5R，6R)6-[3′-(邻氯苯基)-5′-甲基-4’-异噁唑基]-羰基氨基青霉烷酸苄基酯(7.2g，14mmol)溶于冰乙酸(30ml)中，在搅拌下，向溶液中加入30％的过氧化氢(2.5ml)。反应混合物在室温下搅拌10小时后，把反应混合物滴加到冰水混合物(60ml)上。将所得悬浮液再搅拌5小时，过滤得到的沉淀用水洗涤并干燥，粗产物(4.8g，66.5％)用乙酸乙酯结晶；熔点：153-155℃；Rf＝0.36(苯∶乙酸乙酯＝5∶1)。
C26H24N3ClO6S(542.00)的分析：计算值： C 57.61；H 4.46；N 7.75；Cl 6.54；S 5.92％测定值： C 57.54；H 4.51；N 7.83；Cl 6.90；S 5.79％.
IR(CH2Cl2)：3360s，1790vs，1755vs，1675vs，1605s，1500vs，1455m，1340m，1295m，1270m，1205vs，1035m，765m，755s，735s，700m cm-1.
300MHz 1H NMR(CDCl3)δ：1.02和1.55(6H，2s，CMe2)，2.73(3H，s，CH3-异噁唑)，4.53(1H，s，C3H)，4.96(1H，d，J＝4.6Hz，C5H)，5.14和5.26(2H，2d，J＝11.7Hz，CH2-C6H5)，6.12(1H，dd，J＝4.6和10.3Hz，C6H)，6.90(1H，d，J＝10.3Hz，CONH)，7.27-7.53(9H，m，C6H4和C6H5)ppm.实施例3
(2R，3R)-1-(1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙烯-1′-基)-2-异丙基氨基-亚磺酰基-3-[3′-(邻氯苯基)-5′-甲基-异噁唑-4′-基]-羰基氨基-4-氧氮杂环丁烷
制备CaO(1.22g，22mmol)的甲苯(200ml)悬浮液，然后用迪安-斯达克柱子蒸去大约20ml溶剂，在搅拌下向冷却(40℃)的悬浮液中加入(5R，6R)-6-[3′-(邻氯苯基)-5′-甲基-4’-异噁唑基]-羰基氨基青霉烷酸苄基酯亚砜(2.0g，3.7mmol)和N-氯-琥珀酰亚胺(0.55g，4.15mmol)，将反应化合物回流搅拌90分钟，冷却到大约15℃，然后加入异丙胺(0.9ml，11mmol)，在室温下再继续搅拌3小时，过滤混合物，滤液用水(3×30ml)洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸发，把残留物溶于二氯甲烷(30ml)，再次蒸发到接近白色的泡沫样固体，粗产物(2.06g，93％)通过使用二氯甲烷-乙酸乙酯的溶剂混合物的硅胶柱色谱纯化，由于硫原子上的构型不同而分离出两个亚磺酰胺差向异构体。Rf＝0.32(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；m.p.：53℃.
IR(KBr)：4310-3290bm，1780vs，1725m，1675s，1605m，1515-1495bm，1450-1430bm，1385m，1365m，1335m，1290m，1210s，1110m，1060m，970m，695m cm-1.
300MHz 1H NMR(CDCl3)：1.05(6H，ABq，J＝6.3Hz，CHMe2)，2.09和2.22(6H，2s，CMe2)，3.31-3.38(2H，m，S-NH和CHMe2)，4.81(1H，J＝5.4Hz，C2H)，5.12和5.30(2H，2d，J＝12.3Hz，CH2-C6H5)，5.71(1H，dd，J＝5.1和9.9Hz，C2H)，6.32(1H，d，J＝9.9Hz，CONH)，7.23-7.54(9H，m，C6H5和C6H4)ppm.Rf0.22(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；m.p.65℃.
IR(KBr)：3410-3220bw，1780vs，1720m，1672s，1600m，1580-1495bm，1385m，1365m，1290m，1215s，1055s，970w，755m，705w cm-1.
300MHz 1H NMR(CDCl3)：1.09(6H，t，J 6.3Hz，CHMe2)，1.96和2.24(6H，2s，CMe2)，2,80(3H，s，Me-异噁唑)，3,38(1H，m，CHMe2)，3.86(1H，J＝6.3Hz，S-NH)，4.66(1H，d，J＝5.1Hz，C2H)，5.14和5.25(2H，2d，J＝12.2Hz，CH2-C6H5)，5.73(1H，2d，J＝4.8和9.4Hz，C3H)，6.96(1H，d，J＝9.4Hz，CONH)，7.26-7.55(9H，m，C6H5和C6H4)ppm.实施例4
(2R，3R)-1-(1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙烯-1′-基)-2-异丙基氨基-磺酰基-3-[3′-(邻氯苯基)-5′-甲基-异噁唑-4′-基]-羰基氨基-4-氧氮杂环丁烷
把(2R，3R)-1-(1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙烯-1′-基)-2-异丙基氨基-亚磺酰基-3-[3′-(邻氯苯基)-5′-甲基-异噁唑-4′-基]-羰基氨基-4-氧氮杂环丁烷(4.0g，6.5mmol)的二氯甲烷(160ml)悬浮液冷却到5℃，在搅拌下加入30％的过氧化氢(35.0ml)和甲酸(13.0ml)，在室温下搅拌反应液，往其中加入二氯甲烷(150ml)，分出两层。有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸发，粗产物(4.0g，98％)通过使用二氯甲烷-乙酸乙酯溶剂混合物的硅胶柱色谱纯化，分离出3.6g(89％)Rf＝0.80(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝4∶1)、熔点为70-75℃的一种产物。
IR(CH2Cl2)：3400m，1790vs，1730s，1685vs，1605s，1520vs，1440-1425bm，1390和1370m，1335s，1290m，1260m，1215s，1060m，1005m，895m，760s，760mcm-1.
300MHz 1H NMR(CDCl3)：1.00(6H，ABq，J＝6.6Hz，CHMe2)，1.92和2.23(6H，2s，CMe2)，2.78(3H，s，Me-异噁唑)，3.29(1H，m，C
HMe2)，3.83(1H，d，J＝8.1Hz，S-NH)，4.96(1H，d，J＝5.1Hz，C2H)，5.07和5.30(2H，2d，J＝12.1Hz，CH2-C6H5)，5.86(1H，dd，J＝5.1和10.2Hz，C3H)，6.3(1H，d，J＝10.2Hz，CONH)，7.27-7.55(9H，m，C6H5和C6H4)ppm.实施例5
(1R，2R，3R)-1-(1′-苄氧羰基-2′-甲基-1′，2′-环氧-丙烯-1′-基)-2-异丙基氨基-磺酰基-3-[3′-(邻氯苯基)-5′-甲基-异噁唑-4′-基]-羰基氨基-4-氧氮杂环丁烷从磺酰胺制备：a)把(1R，2R)-1-(1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙烯-1′-基)-2-异丙基氨基-磺酰基-3-[3′-(邻氯苯基)-5′-甲基-异噁唑-4′-基]-羰基氨基-4-氧氮杂环丁烷(2.0g，3.25mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，在搅拌下加入间-氯过苯甲酸(0.62g，3.57mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液，反应混合物在室温下搅拌大约4.0小时，用饱和的碳酸氢钠溶液(50ml)萃取。有机层用Na2SO4干燥、过滤、减压蒸发到接近白色的泡沫样固体，然后通过使用二氯甲烷-乙酸乙酯溶剂混合物的硅胶柱色谱纯化，分离出Rf＝0.47(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1)、熔点为142-143℃(异丙醇)的一种产物。m/e 631(M++1).
C29H31N4ClO8S(631.11)的分析：计算值： C 55.19；H 4.95；N 8.88；Cl 5.62；S 5.08％；测定值： C 55.00；H 5.22；N 8.58；Cl 5.95；S 4.86％.
IR(CH2Cl2)：3400m，3320s，1800vs，1755s，1735m，1680vs，1535-1505bs，1460m，1420m，1375m，1335s，1270-1240bm，1125s，1060m，1005m，760s，735s，700m cm-1.
300MHz 1H NMR(CDCl3)δ：0.98和1.17(6H，2d，J＝6.6Hz，CHMe2)，1.43和1.52(6H，2s，CMe2)，2.76(3H，s，Me-异噁唑)，3.47-3.54(1H，m，CHMe2)，4.54(1H，d，J＝5.4Hz，C2H)，4.80(1H，d，J＝7.7Hz，S-NH)，5.17和5.32(2H，2d，J＝11.8Hz，CH2-C6H5)，5.91(1H，dd，J＝5.4和10.5Hz，C3H)，6.29(1H，d，J＝10.2Hz，CONH)，7.27-7.51(9H，m，C6H5和C6H4)ppm.b)在-10℃的温度下重复实施例5a)的方法，其中(1R，2R)-1-(1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙烯-1′-基)-2-异丙基氨基-磺酰基-3-[3′-(邻氯苯基)-5′-甲基-异噁唑-4′-基]-羰基氨基-4-氧氮杂环丁烷的反应时间大约为6.0小时，粗产物通过使用二氯甲烷-乙酸乙酯溶剂混合物的硅胶柱色谱纯化后，分离出了一种与实施例5a)的方法中所述的化合物相同的产物。c)把(1R，2R)-1-(1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙烯-1′-基)-2-异丙基氨基-磺酰基-3-[3′-(邻氯苯基)-5′-甲基-异噁唑-4′-基］-羰基氨基-4-氧氮杂环丁烷(200mg，0.32mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液冷却到5℃，加入30％的过氧化氢(2.0ml)和甲酸(0.60ml)，在5℃的温度下搅拌反应混合物3.5小时，分出两层。有机层用水(20ml)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤、减压蒸发，通过使用二氯甲烷-乙酸乙酯溶剂混合物的硅胶柱色谱纯化后，分离出了一种与实施例5a)的方法中所述的化合物相同的产物。从亚磺酰胺制备：d)向(1R，2R)-1-(1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙烯-1′-基)-2-异丙基氨基-亚磺酰基-3-[3′-(邻氯苯基)-5′-甲基-异噁唑-4′-基]-羰基氨基-4-氧氮杂环丁烷(200mg，0.33mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(120mg，0.70mmol)的溶液，反应混合物在室温下搅拌5.0小时，然后按照实施例5a)的方法处理，粗产物通过使用二氯甲烷-乙酸乙酯溶剂混合物的硅胶柱色谱纯化后，分离出了一种与实施例5a)的方法中所述的化合物相同的产物。e)从实施例4中所述的方法得到的粗产物，通过使用二氯甲烷-乙酸乙酯溶剂混合物的硅胶柱色谱纯化后，得到了一种与实施例5a)的方法中所述的化合物相同的产物。
Claims (11)
1.通式I的环氧-氮杂环丁酮
其中的取代基具有下列意义：R1为3-邻氯苯基-5-甲基-异噁唑-4-基羰基氨基、苯二甲酰亚氨基、苯基乙酰基氨基、苯氧基乙酰基氨基、α-苯基氨基乙酰氨基、苄氧基羰基氨基、甲硅烷氨基、α-羟基乙基和甲氧基，R2为含有1-4个C原子的烷基氨基磺酰基、苯甲氨基磺酰基、5-甲基-异噁唑-3-基氨基磺酰基、氯磺酰基、含有1-4个C原子的烷氧基磺酰基、芳基磺酰基、含有1-4个C原子的烷氧基和酰氧基，R3为苄氧基、含有1-4个C原子的烷氧基、甲硅烷氧基、羟基、苄基氨基、含有1-4个C原子的烷基氨基、甲硅烷基氨基、氨基、卤素和含有1-4个C原子的烷基，R4＝R5为氢、卤素、含有1-4个C原子的烷氧基、甲硅烷氧基、羟基和氨基。
2.权利要求1的化合物，其特征在于R1是3-邻氯苯基-5-甲基-异噁唑-4-基羰基氨基，R2是异丙基氨基磺酰基，R3为苄氧基，而R4＝R5为氢。
3.权利要求1的化合物，其特征在于R1是3-邻氯苯基-5-甲基-异噁唑-4-基羰基氨基，R2是异丙基氨基磺酰基，R3为羟基，而R4＝R5为氢。
4.权利要求1的化合物，其特征在于R1是3-邻氯苯基-5-甲基-异噁唑-4-基羰基氨基，R2是异丙基氨基磺酰基，R3为苄基氨基，而R4＝R5为氢。
5.权利要求1的化合物，其特征在于R1是3-二邻氯苯基-5-甲基-异噁唑-4-基羰基氨基，R2是异丙基氨基磺酰基，R3为苄氧基，而R4＝R5为氢。
6.权利要求1的化合物，其特征在于R1是3-邻氯苯基-5-甲基-异噁唑-4-基羰基氨基，R2是5-甲基-异噁唑-3-基氨基磺酰基，R3为苄氧基，而R4＝R5为氢。
7.权利要求1的化合物，其特征在于R1是3-邻氯苯基-5-甲基-异噁唑-4-基羰基氨基，R2是氯磺酰基，R3为苄氧基，而R4＝R5为氢。
8.权利要求1的化合物，其特征在于R1是3-邻氯苯基-5-甲基-异噁唑-4-基羰基氨基，R2是甲氧基，R3为苄氧基，而R4＝R5为氢。
9.权利要求1的化合物，其特征在于R1是3-邻氯苯基-5-甲基-异噁唑-4-基羰基氨基，R2是乙酰基，R3为苄氧基，而R4＝R5为氢。
10.一种制备通式I的环氧-氮杂环丁酮的方法，式中取代基的定义如权利要求1中所述，其特征在于使通式II的氮杂环丁酮发生环氧化反应其中的取代基具有下列意义：
R1为3-邻氯苯基-5-甲基-异噁唑-4-基羰基氨基、苯二甲酰亚氨基、苯基乙酰基氨基、苯氧基乙酰基氨基、α-苯基氨基乙酰氨基、苄氧基羰基氨基、甲硅烷氨基、α-羟基乙基和甲氧基，
R2为含有1-4个C原子的烷基氨基亚磺酰基、异丙基氨基磺酰基、5-甲基-异噁唑-3基-氨基磺酰基、苯甲氨基磺酰基、氯亚磺酰基、氯磺酰基、甲氧基、乙酰基、甲基磺酰基和甲硫基、甲氧基磺酰基、芳基磺酰基，
R3为苄氧基、含有1-4个C原子的烷氧基、甲硅烷氧基、羟基、苄基氨基、含有1-4个C原子的烷基氨基、甲硅烷基氨基、氨基、卤素和含有1-4个C原子的烷基，
R4＝R5为氢、卤素、含有1-4个C原子的烷氧基、甲硅烷氧基、羟基和氨基。
11.通式I的环氧-氮杂环丁酮作为制备新的氧青霉烷类似物、特别是作为制备有可能成为β-内酰胺酶抑制剂的中间体的用途。
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