RU2144537C1 - Эпоксиазетидиноны - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к новым эпоксиазетидинонам общей формулы I, где R¹ представляет собой 3-о-хлорфенил-5-метилизоксазол-4-ил-карбониламино, R² - алкиламиносульфонил, содержащий от 1 до 4 атомов С, R³ - бензилокси, R⁴ = R⁵ и представляет собой водород. Эти соединения пригодны в качестве промежуточных соединений для получения новых потенциальных ингибиторов β-лактамаз. 2 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение касается эпокси-азетидинонов, которые представляют собой новые промежуточные соединения для синтеза 1-оксапенамов и других возможных ингибиторов β-лактамаз.

Согласно нашей информации о существующем уровне техники известно, что радикал бутеновой кислоты при атоме азота 4-оксоазетидина превращается в эпоксид лишь в случае 2-галоген- и 2-пропенилоксипроизводных. Вследствие электрофильного характера алкенов, имеющих двойную связь, сопряженную с электроноакцепторной группой, такой как кетогруппы и карбоксигруппы, существует столь мало эпоксиазетидинонов, и, исходя из этого, очень сложно провести реакцию алкенов с пероксидами и перкислотами (The Chem. Het. Comp.; Small Ring Het., Part 3, Oxiranes 1985, p. 25).

Дифенилметиловый эфир 2-[2-оксиранилметокси-4-оксо-3-{ [(фенилметокси)карбонил] амино} -1- азетидинил]-3,3-диметилоксиранкарбоновой кислоты получали исследователи фирмы Sionogi and Co., Ltd., Япония, в качествепромежуточногосоединениядляполучения7β-амино-1-оксадетиацефалоспорина [DE 2735408 (1978)]. В другом известном случае метиловый эфир 2-[2-хлор-4-оксо-3{ [(2,2,2-трихлорэтокси)карбонил] -амино} -1-азетидинил] -3,3-диметилоксиранкарбоновой кислоты получали исследователи из университета Quenn's Univ. King. , Канада, [GB 1,510,795] и также использовали его при получении 1-оксацефема [DE 2531843 (1976)].

В своих исследованиях мы установили, что некоторые производные 4-оксоазетидин-2-сульфоновых кислот, имеющих заместитель при двойной связи, сопряженной с карбонильной группой карбоновой кислоты, или их производных, образованных замещением при атоме азота азетидина, могут быть преобразованы в соответствующие эпокси-азетидиноны. Согласно нашим сведениям об известном уровне техники, эпоксиды 4-оксоазетидин-2-сульфоновых кислот и их производных неизвестны.

Целью настоящего изобретения являются эпоксиазетидиноны общей формулы (1)

где заместители имеют следующие значения:
R¹ представляет собой 3-о-хлорфенил-5-метилизоксазол-4-ил-карбониламино,
R² представляет собой алкиламиносульфонил, содержащий от 1 до 4 атомов C,
R³ представляет собой бензилокси,
R⁴ = R⁵ представляет собой водород.

Следующей целью настоящего изобретения является использование соединений общей формулы I в качестве промежуточных соединений в процессах получения соединений на основе 1-оксапенама и других соединений на основе β-лактама, обладающих потенциальной ингибиторной активностью в отношении β-лактамаз. Тем самым, подразумеваются также производные 1-оксапенама типа клавуланатов, о которых, имея в виду результаты, полученные с клавулановой кислотой, известно, что они являются потенциальными ингибиторами β-лактамаз.

Настоящее изобретение представлено следующими примерами, и их в целом можно использовать как основу для получения других аналогов азетидинона.

Пример 1.

(5R,6R) Бензиловый эфир 6-[3'-(о-хлорфенил)-5'-метил-4'- изоксазолил]карбониламинопенициллановой кислоты
Клоксациллин-натрий (10 г, 22 ммоль) растворяли в диметилформамиде (600 мл) и при перемешивании добавляли к раствору бензилбромид (2,9 мл, 24 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов реакционную смесь по каплям добавляли к смеси воды со льдом (600 мл). Получившуюся суспензию перемешивали в течение еще 2 часов, раствор декантировали и твердую фазу растворяли в дихлорметане (200 мл). Раствор сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением. При этом оставалось 7,18 г (67,6%) маслянистого продукта.

При помощи хроматографии на колонке с силикагелем в растворителе, представляющем собой систему бензол-этилацетат, выделяли продукт с R_f = 0,54 (бензол-этилацетат = 5:1).

ИК (пленка): 3400m, 1785vs, 1740s, 1670vs, 1600m, 1500m, 1440-1450bm, 1295s, 1200m, 1185m, 750m и 700m см^-1.

300 МГц, ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,32 (6H, s, CMe₂), 2,78 (3H, s, CH₃-изоксазол), 4,33 (1H, s, C₃H), 5,15 (2H, s, CH₂-C₆H₅), 5,44 (1H, d, J = 4,32 Гц, C₅H), 5,76 (1H, dd, J = 4,3 и 9,3 Гц, C₆H), 5,97 (1H, d, J = 9,3 Гц, CONH), 7,57 - 7,26 (9H, m, C₆H₄ и C₆H₅) ppm.

Пример 2
Сульфоксид (5R,6R) бензилового эфира 6-[3'-(о-хлорфенил)-5'- метил-4'-изоксазолил]карбониламинопенициллановой кислоты
(5R, 6R) Бензилового эфира 6-[3'-(о-хлорфенил)-5'-метил-4'-изоксазолил] карбониламинопенициллановой кислоты (7,2 г, 14 ммоль) растворяли в ледяной уксусной кислоте (30 мл) и добавляли к этому раствору при перемешивании 30% перекись водорода (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 часов при комнатной температуре и затем ее добавляли по каплям в смесь воды со льдом (60 мл). Получившуюся суспензию перемешивали в течение приблизительно 5 часов. Полученный осадок фильтровали, промывали водой и сушили. Сырой продукт (4,8 г, 66,5%) кристаллизовали из этилацетата. Т.пл.: 153-155^oC; R_f = 0,36 (бензол-этилацетат = 5:1).

Элементный анализ для C₂₆H₂₄N₃ClO₆S (542,00)
рассч.: C 57,61; H 4,46; N 7,75; Cl 6,54; S 5,92%
найдено: C 57,64; H 4,51; N 7,83; Cl 6,90; S 5,79%
ИК (CH₂Cl₂): 3360s, 1790vs, 1755vs, 1675 vs, 1605s, 1500vs, 1455m, 1340m, 1295m, 1270m, 1205vs, 1035m, 765m, 755s, 735s, 700m см^-1.

300 МГц ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,02 и 1,55 (6H, 2s, CMe₂), 2,73 (3H, s, CH₃-изоксазол), 4,53 (1H, s, C₃H), 4,96 (1H, d, J = 4,6 Гц, C₅H), 5,14 и 5,26 (2H, 2d, J = 11,7 Гц, CH₂-C₆H₅), 6,12 (1H, dd, J = 4,6 и 10,3 Гц, C₆H), 6,90 (1H, d, J = 10,3 Гц, CONH), 7,27 - 7,53 (9H, m, C₆H₄ и C₆H₅) pmm.

Пример 3
(2R, 3R)-1-(1'-Бензилоксикарбонил-2'-метилпропен-1'-ил)-2- изопропиламиносульфонил-3-[3'-(о-хлорфенил)-5'-метилизоксазол-4'-ил] карбониламино -4-оксозетидин
Готовили суспензию CaO (1,22 г, 22 ммоль) в толуоле (200 мл) и затем при помощи колонки Дина-Старка (Dean-Stark column) отгоняли около 20 мл растворителя. В охлажденную (40^oC) суспензию добавляли при перемешивании сульфоксид (5R, 6R) бензилового эфира 6-[3'-(о-хлорфенил)-5'-метил-4'-изоксазолил]- карбониламинопенициллановой кислоты (2,0 г, 3,7 ммоль) и N-хлорсукцинимид (0,55 г, 4,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 90 мин, охлаждали приблизительно до 15^oC и затем добавляли изопропиламин (0,9 мл, 11 ммоль). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение еще трех часов, смесь фильтровали, фильтрат промывали водой (3х30 мл), сушили над Na₂SO₄ и выпаривали под пониженным давлением. Остаток растворяли в дихлорметане (30 мл) и снова выпаривали вплоть до получения почти белого пенистого твердого вещества. Сырой продукт (2,06 г 93%) очищали путем хроматографии на колонке с силикагалем при помощи смеси растворителей дихлорметан-этилацетат. Вследствие различной конфигурации при атоме серы выделялись два эпимера сульфинамидов. R_f = 0,32 (дихлорметан-этилацетат = 4:1); Т.пл.: 53^oC.

ИК (KBr): 4310-3290bm, 1780vs, 1725m, 1675s, 1605m, 1515-1495bm, 1450-1430bm, 1385m, 1365m, 1335m, 1290m, 1210s, 1110m, 1060m, 970m, 695m см^-1.

300 МГц ¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,05 (6H, ABq, J=6,3 Гц, CHMe₂), 2,09 и 2,22 (6H, 2s, CMe₂), 3,31-3,38 (2H, m, S-NH и CHMe₂), 4,81 (1H, J=5,4 Гц, C₂H), 5,12 и 5,30 (2H, 2d, J=12,3 Гц, CH₂-C₆H₅), 5,71 (1H, dd, J=5,1 и 9,9 Гц, C₂H), 6,32 (1H, d, J=9,9 Гц, CONH), 7,23-7,54 (9H, m, C₆H₅ и C₆H₄) ppm.

R_f = 0,22 (дихлорметан-этилацетат = 4:1); Т.пл.: 65^oC.

ИК (KBr): 3410-3220bw, 1780vs, 1720m, 1672s, 1600m, 1580-1495bm, 1385m, 1365m, 1290m, 1215s, 1055s, 970w, 755m, 705w см^-1.

300 МГц ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,09 (6H, t, J=6,3 Гц, CHMe₂), 1,96 и 2,24 (6H, 2s, CMe₂), 2,80 (3H, s, Me-изоксазол), 3,38 (1H, m, CHMe₂), 3,86 (1H, J=6,3 Гц, S-NH), 4,66 (1H, d, J=5,1 Гц, C₂H), 5,14 и 5,25 (2H, 2d, J = 12.2 Гц, CH₆-C₆H₅), 5,73 (1H, 2d, J=4,8 и 9.4 Гц, C₃H), 6,96 (1H, d, J=9,4 Гц, CONH), 7,26-7,55 (9H, m, C₆H₅ и C₆H₄) ppm.

Пример 4
(2R, 3R) 1-(1'-Бензилоксикарбонил-2'-метилпропен-1'-ил)-2- изопропиламиносульфонил-3-[3'-(о-хлорфенил)-5'-метилизоксазол-4'-ил] карбониламино-4-оксоазетидин
Суспензию (2R, 3R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'- метилпропен-1'-ил)-2-изопропиламиносульфинил-3-[3'-(о-хлорфенил)-5'- метилизоксазол-4'-ил] карбониламино-4-оксоазетидина (4,0 г, 6,5 ммоль) в дихлорметане (160 мл) охлаждали до 5^oC и добавляли к ней при перемешивании 30% перекись водорода (35,0 мл) и муравьиную кислоту (13,0 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре, добавляли к нему дихлорметан (150 мл) и слои разделяли. Органическую часть промывали водой, сушили над Na₂SO₄ и выпаривали под пониженным давлением. Сырой продукт (4,0 г, 98%) подвергали хроматографии на колонке с силикагелем при помощи смеси растворителей дихлорметан-этилацетат. При этом выделяли 3,6 г (89%) продукта, имеющего R_f = 0,80 (дихлорметан-этилацетат = 4:1) и Т.пл. 70-75^oC.

ИК (CH₂Cl₂): 3400m, 1790vs, 1730s, 1685vs, 1605s, 1520vs, 1440-1425bm, 1390 и 1370m, 1335s, 1290m, 1260m, 1215s, 1061m, 1005m, 895m, 760s, 760m см^-1.

300 МГЦ ¹H (ЯМР) (CDCl₃): 1,00 (6H, ABq, J=6,6 Гц, CHMe₂), 1,92 и 2,23 (6H, 2s, CMe₂), 2,78 (3H, s, Me-изоксазол), 3,29 (1H, m, CHMe₂), 3,83 (1H, d, J=8,1 Гц, S-NH), 4,96 (1H, d, J=5,1 Гц, C₂H), 5,07 и 5,30 (2H, 2d, J=12,1 Гц, CH₂-C₆H₅), 5,86 (1H, dd, J=5,1 и 10,2 Гц, C₃H), 6,3 (1H, d, J=10,2 Гц, CONH), 7,27-7,55 (9H, m, C₆H₅ и C₆H₄) ppm.

Пример 5
(1₁, R, 2R,3R) 1-(1'-Бензилоксикарбонил-2'-метил-1',2'-эпоксипропен-1'-ил)-2- изопропиламиносульфонил-3-[3'-(о-хлорфенил)-5'-метилизоксазол-4'-ил] карбониламино-4-оксоазетидин
Из сульфонамида:
a) (1R, 2R) 1-(1'-Бензилоксикарбонил-2'-метилпропен-1'-ил)- 2-изопропиламиносульфонил-3-[3'-(о-хлорфенил)-5'-метилизоксазол-4'-ил] карбониламино-4-оксоазетидин (2,0 г, 3,25 ммоль) растворяли в дихлорметане (100 мл) и к этому раствору добавляли при перемешивании раствор м-хлорпербензойной кислоты (0,62 г, 3,57 ммоль) в дихлорметане (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 4 часов и экстрагировали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением вплоть до получения почти белого пенистого твердого вещества, которое затем подвергали хроматографии на колонке с силикагелем при помощи смеси растворителей дихлорметан-этилацетат. Выделяли продукт, имеющий R_f = 0,47 (дихлорметан-этилацетат = 10:1) и Т.пл. 142-143^oC (изопропанол).

m/e 631 (M⁺+1)
Элементный анализ для C₂₉H₃₁N₄ClO₈S (631,11)
рассч.: C 55,19; H 4,95; N 8,88; Cl 5,62; S 5,08%;
найдено: C 55,00; H 5,22; N 8,58; Cl 5,95; S 4,86%.

ИК (CH₂Cl₂): 3400m, 3320s, 1800vs, 1755s, 1735m, 1680vs, 1535-1505bs, 1460m, 1420m, 1375m, 1335s, 1270-1240bm, 1125s, 1060m, 1005m, 760s, 735s, 700m см^-1.

300 МГц ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 0,98 и 1,17 (6H, 2d, J=6,6 Гц, CHMe₂), 1,43 и 1,52 (6H, 2s, CMe₂), 2,76 (3H, s, Me-изоксазол), 3,47-3,54 (1H, m, CHMe₂), 4,54 (1H, d, J=5,4 Гц, C₂H), 4,80 (1H, d, J=7,7 Гц, S-NH), 5,17 и 5,32 (2H, 2d, J=11,8 Гц, CH₂-C₆H₅), 5,91 (1H, dd, J=5,4 и 10,5 Гц, C₃H), 6,29 (1H, d, J=10,2 Гц, CONH), 7,27-7,51 (9H, m, C₆H₅ и C₆H₄) ppm.

b) Способ примера 5а) повторяли при температуре -10^oC, при которой реакция (1R, 2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил- 2'-метилпропен-1'-ил)-2-изопропиламиносульфонил-3-[3'-(о-хлорфенил)-5'- метилизоксазол-4'-ил] карбониламино-4-оксоазетидина происходила за период времени около 6 часов. После очистки сырого продукта на колонке с силикагелем при помощи смеси растворителей дихлорметан-этилацетат выделяли продукт, идентичный соединению, описанному в примере 5а).

с) Раствор (1R,2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпропен-1'-ил)- 2-изопропиламиносульфонил-3-[3'-(о-хлорфенил)-5'-метилизоксазол-4'-ил] карбониламино-4-оксоазетидина (200 мг, 0,32 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждали до 5^oC и к этому раствору добавляли 30% перекись водорода (2,0 мл) и муравьиную кислоту (0,60 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 часов при температуре 5^oC. Слои разделяли, органический слой промывали водой (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением. Путем хроматографии на колонке с силикагелем при помощи смеси растворителей дихлорметан-этилацетат выделяли продукт, идентичный продукту, описанному в примере 5а).

Из сульфинамида:
d) К раствору (1R,2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпропен-1'-ил)-2-изопропиламиносульфинил- 3-[3'-(о-хлорфенил)-5'-метилизоксазол-4'-ил] карбониламино-4-оксоазетидина (200 мг, 0,33 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли раствор м-хлорпербензойной кислоты (120 мг, 0,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,0 часов, а затем ее обрабатывали как в примере 5а). Из сырого продукта путем хроматографии на колонке с силикагелем при помощи смеси растворителей дихлорметан-этилацетат выделяли продукт, идентичный продукту, описанному в примере 5а).

e) Из сырого продукта, полученного как описано в примере 4, путем хроматографии на колонке с силикагелем при помощи смеси растворителей дихлорметан-этилацетат получали вещество, идентичное веществу, описанному в примере 5а).

Claims (3)

1. Эпоксиазетидиноны общей формулы I

где R₁ - 3-о-хлорфенил-5-метилизоксазол-4-ил-карбониламино;
R₂ - алкиламиносульфонил, содержащий 1 - 4 атомов С;
R₃ - бензилокси;
R₄ = R₅ и представляет собой водород.

2. Соединение по п. 1, где R₁ - 3-о-хлорфенил-5-метилизоксазол-4-ил-карбониламино, R₂ - изопропиламиносульфонил, R₃ - бензилокси, R₄ = R₅ и представляет собой водород.

3. Эпоксиазетидиноны общей формулы I по любому из пп.1 и 2 в качестве промежуточных веществ для получения новых аналогов оксапенама, в особенности потенциальных ингибиторов β-лактамаз.