[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HRP970146A2 - Epoxi-azetidines, preparation and use - Google Patents

Epoxi-azetidines, preparation and use

Info

Publication number
HRP970146A2
HRP970146A2 HR970146A HRP970146A HRP970146A2 HR P970146 A2 HRP970146 A2 HR P970146A2 HR 970146 A HR970146 A HR 970146A HR P970146 A HRP970146 A HR P970146A HR P970146 A2 HRP970146 A2 HR P970146A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methyl
atoms
isoxazol
carbonylamino
chlorophenyl
Prior art date
Application number
HR970146A
Other languages
English (en)
Inventor
Mice Kovacevic
Original Assignee
Mice Kovacevic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mice Kovacevic filed Critical Mice Kovacevic
Priority to HR970146A priority Critical patent/HRP970146A2/hr
Priority to BA980291A priority patent/BA98291A/bs
Priority to EP98104063A priority patent/EP0864570A1/en
Priority to SK304-98A priority patent/SK30498A3/sk
Priority to CA002229019A priority patent/CA2229019A1/en
Priority to CZ98721A priority patent/CZ72198A3/cs
Priority to ARP980101077A priority patent/AR011965A1/es
Priority to CN98108076A priority patent/CN1197071A/zh
Priority to PL98325306A priority patent/PL325306A1/xx
Priority to JP10061199A priority patent/JPH10306093A/ja
Priority to NO981089A priority patent/NO981089L/no
Priority to BG102318A priority patent/BG102318A/xx
Priority to RU98104948A priority patent/RU2144537C1/ru
Priority to HU9800542A priority patent/HUP9800542A3/hu
Priority to KR1019980008418A priority patent/KR19980080207A/ko
Publication of HRP970146A2 publication Critical patent/HRP970146A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblast tehnike kojoj izum pripada Int. klas. C07D 205/08, A61K 31/395.
Izum se odnosi na epoksi-azetidinone koji su novi intermedijeri za sintezu 1-oksapenama i drugih potencijalnih inhibitora betalaktamaza.
Prema našim informacijama o stanju tehnike poznato je da je buten kiselinski radikal na 4-oksoazetidinskom dušiku samo u slučaju 2-halo i 2-propeniloksi derivata preveden u epoksid. Razlog za postojanje tako malog broja epoksi-azetidinona je elektrofilni karakter alkena kod kojih je dvostruka veza u konjugaciji s elektron-akceptorskom grupom kao što su keto grupe, karboksilne grupe zbog čega alkeni teško reagiraju s peroksidima i perkiselinama (The Chem. Het. Comp.; Small Ring Het. part 3, Oxiranes 1985, str. 25.).
Istraživači Sionogi and Co. Ltd. Japan priredili su difenilmetilni ester 2-[2-oksiranilmetoksi-4-okso-3-[[(fenilmetoksi)karbonil]amino]-1azetidinil]-3,3-dimetil oksirankarbonske kiseline kao intermedijer u procesu priprave 7β-amino-1-oksadetiacefalosporina [Ger. Offen. DE 2735408 (1978)]. U drugom poznatom slučaju istraživači Queen's Univ. King. Canada priredili su metilni ester 2-[2-klor-4-okso-3-[[(2,2,2-trikloretoksi) karbonil]amino]-1-azetidinil]-3,3-dimetil oksirankarbonske kiseline [Brit.pat. 1510795 (1978)] i koristili ga također za pripravu 1-oksacefema [Ger. Offen. DE 2531843 (1976)].
Sada je u okviru naših istraživanja pronađeno da i neki derivati 4-oksoazetidin-2-sulfonskih kiselina, koji na azetidinonskorn dušiku posjeduju supstituent s dvostrukom vezom konjugiranom s karbonilnom grupom karboksilne kiseline ili nekog njenog derivata, mogu biti transformirani u odgovarajuće epoksi-azetidinone. Prema našim saznanjima o stanju tehnike epoksidi 4-oksoazetidin-2-sulfonskih kiselinu i njihovih derivata nisu poznati.
Predmet ovog izuma su epoksi-azetidinoni opće formule I,
[image]
naznačeni time da supstituenti imaju značenje:
R1 je izoksazolilkarbonilamino, ftalimido, fenilacetilamino, fenoksiacetilamino, alfa-fenilglicilamino, benziloksi karbonilamino sililamino, alfa-hidroksietil i metoksi;
R2 je alkilaminosulfonil s 1 do 4 C-atoma, benzilaminosulfonil, izoksazolilaminosulfonil, klorsulfonil, alkiloksi sulfonil s 1 do 4 C-atoma. arilsulfonil, alkiloksi s 1 do 4 C-atoma i aciloksi;
R3 je benziloksi, alkiloksi s 1 do 4 C-atoma, sililoksi, hidroksi , benzilamino, alkilamino s 1 do 4 C-atoma, sililamino, amino, halogen i alkil s 1 do 4 C-atoma;
R4 = R5 je vodik, halogen, alkiloksi s 1 do 4 C-atoma, sililoksi, hidroksi i amino.
Dalji predmet ovog izuma je postupak za pripravu epoksi-azetidinona opće formule I, naznačen time da se isti dobiva epoksidacijom azetidinona opće formule II,
[image]
kod čega supstituenti imaju značenje:
R1 je izoksazolilkarbonilamiilo, ftalimido, fenilacetilamino, fenoksiacetilamino, alfa-fenilglicilamino, benziloksi karbonilamino sililamino, alfa-hidroksietil i metoksi;
R2 je alkilaminosulfinil s 1 do 4 C-atoma, alkilaminosulfonil s 1 do 4 C-atoma, benzilaminosulfinil, benzilamino sulfonil, izoksazolilaminosulfinil, izoksazolilaminosulfonil, klorsulfinil, klorsulfonil, alkiloksisulfonil s 1 do 4 C-atoma, alkiloksisulfonil s 1 do 4 C-atoma, arilsulfonil, alkiloksi s 1 do 4 C- atoma i aciloksi;
R3 je benziloksi, alkiloksi s 1 do 4 C-atoma, sililoksi, hidroksi, benzilamino, alkilamino s 1 do 4 C-atoma, sililamino, amino, halogen i alkil s 1 do 4 C-atoma;
R4 = R5 je vodik, halogen, alkiloksi s 1 do 4 C-atoma, sililoksi, hidroksi i amino.
Spojevi opće formule II mogu se prirediti prema brojnim poznatim postupcima opisanim i citiranim u knjigama s revijskim pregledima kemije betalaktama [The Org.Chem. of (3-Lactams, 1993; Chem. and Biol. of (3-Lactam Antib. 1982; Ceph. and Penic.: chem. and biol., 1972]. Nadalje, spojevi naznačeni općom formulom II koji za R2 imaju značenje alkilaminosulfinil s 1 do 4 C-atoma, alkilaminosulfonil s 1 do 4 C-atoma, benžilaminosulfinil, benzilamino sulfonil, izoksazolilaminosulfinil, izoksazolilaminosulfonil, klorsulfinil, klorsulfonil, alkiloksisulfonil s 1 do 4 C-atoma, alkiloksisulfonil s 1 do 4 C-atoma mogu se prirediti prema postupcima opisanim u EU pat. 95764 A3 ( 1983), Takeda Chem.Ind.Ltd.; US pat. 5250525 (1993), Pliva d.d. i US pat. 5466686 (1995), Pliva d.cl..
Polazeći od polusintetskog penicilina (kloksacilina) u ovom izumu su opisani i neki novi spojevi opće formule II iz reda 4-oksoazetidin-2sulfinskih kiselina i 4-oksoazetidin-2-sulfonskih kiselina, odnosno njihovi kloridi i amidi koji su generalno predmet našeg ranijeg izuma ( US pat. 5466686 (1995), Pliva d.d.], a za koje je sada pronađena mogućnost transformiranja u epoksi-azetidinone opće formule. I.
Epoksidacija ovako priređenih derivata 4-oksoazetidin-2-sulfinskih ili 4-oksoazetidin-2-sulfonskih kiselina i derivata izvodi se vodikovim peroksidom uz mravlju kiselinu u organskom otapalu najčešće etilacetatu ili kloriranim otapalima, najbolje metilenkloridu kada se radi sa metaklorperbenzojevom kiselinom. Vrijeme reakcije ovisi o tipu supstrata II i najčešće je potrebno kratko intenzivno miješanje kod sobne temperature ili nižih temperatura od -10°C kako bi se izbjegla degradacija azetidinonskog prstena. Epoksidaciju je moguće izvesti i s drugim danas poznatim reagensima opisanim i citiranim u The Chem. of Het. Comp., Small Ring Het.-part 3, Oxiranes, 1985, str. 29-40.
Dalji predmet ovog izuma je upotreba spojeva opće formule I kao intermedijera u postupcima priprave 1-oksapenam i drugih betalaktamskih spojeva s potencijalnim inhibitorskim aktivnostima prema betalaktamazama. Tu se pored ostalih misli na 1-oksapenam derivate tipa klavulanata za koje se zna, obzirom na rezultate postignute s klavulanskom kiselinom, da su potencijalni inhibitori betalaktamaza.
Izum je prezentiran niže navedenim primjerima na osnovu kojih je ovaj izum općenito moguće primjeniti i na druge analoge azetidinona opće formule II navedene u opisu ovog izuma i šire.
Primjer 1
(SR,6R) Benzil 6-[3'-(o-klorfenil)-5'-metil-4'-izoksazolil]-karbonilamino-penicilanat
Kloksacilin natrij (10 g, 22 mmola) se otopi u dimetilformamiciu (600 ml) i otopini uz miješanje doda benzil bromid (2.9ml, 24 mmola). Reakcijska otopina se nakon 5 sati miješanja kod sobne temperature dokapa na smjesu led-voda (600 ml). Nastala suspenzija se miješa još dva sata; otopina se odekantira i krutina otopi u diklormetanu (200 ml). Otopina se suši na Na2SO4, filtrira i upari pod sniženim pritiskom. Zaostaje uljni produkt 7.18g (67.6%).
Kromatografijom na stupcu silikagela u sistemu otapala benzen-etilacetat izdvoji se produkt s Rf 0.54 (benzen:etilacetat=5:1);
IR(film): 3400m, 1785vs, 1740s, 1670vs, 1600m, 1500m,14401450bm, 1295s, 1200m, 1 185m, 750m i 700m cm-1;
300 MHz 1H NMR(CDCl3) δ: 1.32 (6H, s ,CMe2), 2.78(3H, s, CH3-izoksazol), 4.33 (1H, s, C3H), 5.15 (2H, s, CH2-C6H5), 5.44 (1H, d, J=4.32 Hz, C5H), 5.76 (1H, dd, J=4.3 i 9.3 Hz, C6H), 5.97 (1H, d, J =9.3 Hz, CONH), 7.57-7.26 (9H, m, C6H4 i C6H5) ppm.
Primjer 2
(SR,6R) Benzil 6-[3'-(o-klorfenil)-5'-metil-4'-izoksazolil]-karbonilaminopenicilanat sulfoksid
(SR, 6R) Benzil 6-[3'-(o-klorfenil)-5'-metil-4'-izoksazolil]-karbonilamino-penicilanat (7.2g, 14 mmola) otopi se u ledenoj octenoj kiselini (30 ml) i uz miješanje doda 30%-tni vodikov peroksid (2.5 ml). Reakcijska smjesa se miješa 10 sati kod sobne temperature i dokapa na smjesu led-voda (60 ml). Nastala suspenzija se miješa cca 5 sati. Izlučeni talog se filtrira, pere vodom i suši te sirovi produkt (4.8g, 66.5%) kristalizira iz etilacetata; tt. 153-5°C; Rf 0.36 (benzen:etilacetat=5: 1 );
Analiza za C26H24N3ClO6S (542,00) rač.: C 57.61; H 4.46; N 7.75; Cl 6.54; S 5.92%,
nađ.: C 57.54; H 4.51; N 7.83; Cl 6.90; S 5.79%.
IR(CH2Cl2): 3360s, 1790vs, 1755vs, 1675vs, 1605s, 1500vs, 1455m, 1340m, 1295m, 1270m, 1205vs, 1035m, 765m, 755s, 735s, 700m cm-1;
300 MHz 1H NMR(CDCl3) δ: 1.02 i 1.55 (6H, 2s, CMe2), 2.73 (3H, s, CH3-izoksazol), 4.53(1H, s, C3H), 4.96 (1H, d, J=4.6Hz, CSH), 5.14 i 5.26 (2H,2d, J =1 1 .7 Hz, CH2-C6H5), 6.12 (1H, dd, J=4.6 i 10.3Hz, C6H), 6.90 (1H, d, J=10.3 Hz, CONH), 7.27-7.53 (9H, m, C6H4 i C6H5) ppm.
Primjer 3
(2R,3R) 1-(1'-Benziloksikarbonil-2'-metil-prop-1'-enil)-2-izopropilaminosulfinil-3-[3'-(o-klorfenil)-5'-metil-izoksazol-4'-il]-karbonilamino-4-okso-azetidin
Priredi se suspenzija CaO (1.22g, 22 mmola) u toluenu (200 ml) i pomoću Dean-Stark kolone odestilira oko 20 ml otapala. U ohlađenu suspenziju (40°C) uz miješanje doda se (5R, 6R) benzil 6-[3'-(o-klorfenil)-5'-metil-4'-izoksazolil]-karbonilamino-penicilanat sulfoksid (2.0 g, 3.7 mmola) i N-klorsukcinimid (0.55g, 4.15 mmola) i reakcijska smjesa miješa uz refluks 90 min., ohladi na oko 15°C i doda izopropilamin (0.9 ml, 1 1 mmola); miješanje se nastavi kod sobne temperature još tri sata: smjesa se filtrira, filtrat pere vodom (3x30 ml), suši na Na2SO4 i upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se otopi u diklormetanu (30 ml) i ponovo upari do skoro bijele pjenaste krutine. Sirovi produkt (2.06g, 93%) je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela pomoću smjese otapala diklormetan-etilacetat; izdvoje se dva epimerna sulfinamida obzirom na različitost konfiguracije na sumporu:
Rf 0.32 (diklormetan:etilacetat= 4:1); tt. 53°C,
IR (KBr): 4310-3290bm, 1780vs, 1725m, 1675s, 1605m, 15151495bm, 1450-1430bm, 1385m, 1365m, 1335m, 1290m, 1210s, 111Wo, 1060m, 970m, 695m cm-1;
300 MHz 1H NMR (CDCl3): 1.05 (6H, ABq, J=6.3 Hz, CHMe2), 2.09 i 2.22 (6H, 2s, CMe2), 3.3 1-3.38 (2H, m, S-NH i CHMe2j, 4.8 1 (1H, J=5.4Hz, C2H), 5.12 i 5.30 (2H, 2d, J=12.3Hz, CH2-C6H5), 5.71 (1H, dd, J=5.1 i 9.9Hz, C2H), 6.37 (1H, d, J=9.9Hz, CONH), 7.23-7.5 4 (9H, m, C6H5 i C6H5) ppm;
Rf 0.22 (diklormetan:etilacetat= 4:1); tt. 65°C,
IR (KBr): 3410-3220bw, 1780vs, 1720m, 1672s, 1600m, 1580-1495bm, 1385m, 1365m, 1290m, 1215s, 1055s, 970w, 755m, 705w cm-1;
300 MHz 1H NMR (CDCl3): 1.09 (6H, t, J 6.3Hz, CHMe2), l.96 i 2.24 (6H, 2s, CMe2), 2.80 (3H, s, Me-izoksazol), 3.38 (1H, m, CHMe2 ). 3.86 (1H, J=6.3Hz, S-NH), 4.66 (1H, d, J=5.1 Hz, C2H), 5.14 i 5.25 (2H. 2d, J=12.2Hz, CH2-C6H5), 5.73 (1H, 2d, J=4.8 i 9.4Hz, C3H), 6.96 (1H, d, J=9.4Hz, CONH), 7.26-7.55(9H, m, C6H5 i C6H4) ppm.
Primjer 4
(2R,3R) 1-(1'-Benziloksikarbonil-2'-metil-propen-1'-il)-2-izopropilaminosulfonil-3-[3'-(o-klorfenil)-5'-metil
-izoksazol-4'-il)-karbonilamino-4-oksoazetidin
Suspenzija (2R,3R) 1-(1'-benziloksikarbonil-2'-metil-prop-1'-enil)-2-izopropilaminosulfinil-3-[3'-(o-klorfenil)-5'-metil-izoksazol-4'-il]karbonilamino-4-oksoazetidina (4.0g, 6.5 mmola) u diklormetanu (160 ml) se ohladi na 5°C i uz miješanje doda 30%-tni vodikov peroksid (35.0 ml) i mravlja kiselina (13.0 ml). Reakcijska otopina se miješa kod sobne temperature, doda diklormetan (150 ml) i slojevi odijele.Organski dio se pere vodom, suši na Na2SO4 i upari pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt (4.0 g, 98%) se kromatografira na koloni silikagela pomoću smjese otapala diklormetan-etilacetat. Izolira se 3.6 g (89%) produkta s Rf vrijednosti 0.80 (diklormetan:etilacetat= 4:1); tt. 70-5°C;
IR(CH2Cl2): 3400m, 1790vs, 1730s, 1685vs, 1605s, 1520vs, 1440-1425bm, 1390 i 1370m, 1335s, 1290m, 1260m, 1215s, 1060m, 1005m, 895m, 760s, 760m cm-1.
300 MHz 1H NMR (CDCl3): 1.00 (6H, ABq, J=6.6 Hz, CHMe2), 1.92 i 2.23 (6H, 2s, CMe2), 2.78 (3H, s, Me-izoksazol), 3.29 (1H, m, CHMe2). 3.83 (1H, d, J=8.1 Hz, S-NH), 4.96 (lH, d, J=5.1 Hz, C2H), 5.07 i 5.30 (2H, 2d, J =12.1 Hz, CH2-C6H5), 5.86 (1H, dd, J=5.1 i 10.2Hz, C3H), 6.3 (1H, d, J=10.2 Hz, CONH), 7.27-7.55 (9H, m, C6H5 i C6H4) ppm.
Primjer 5
(1 p R,2R,3R) 1-(1'-Benziloksikarbonil-2'-metil-1',2'-epoksi-prop-1'-il)-2-izopropil-aminosulfonil-3-[3'-(o-klorfenil)-5'-metil-izoksazol-4'-il]-karbonilamino-4-oksoazetidin
Iz sulfonamida
a) (1R, 2R) 1-(1'-Benziloksikarbonil-2'-metil-propen-1'-il)-2-izopropilaminosulfonil-3-[3'-(o-klorfenil)-5'-metil-izoksazol-4'-il]-karbonilamino4-oksoazetidin (2.0 g, 3.25 mmola) se otopi u diklormetanu (100 ml) i uz miješanje doda otopina m-klorperbenzojeve kiseline (0.62 g, 3.57 mmola) u diklormetanu (30 ml). Reakcijska otopina se miješa kod sobne temperature oko 4.0 sati i ekstrahira zasićenom otopinom natrijevog hidrokarbonata (50 ml). Organski sloj se suši na Na2SO4, filtrira i upari pod sniženim pritiskom do skoro bijele pjenaste krutine koja se zatim kromatografira na koloni silikagela pomoću smjese otapala diklormetanetilacetat. Izolira se produkt s Rf vrijednosti 0.47 (diklormetan:etilacetat =10 : 1) i tt. 142-3°C (izopropanol);
m/e 631 (M+ + 1)
Analiza za C29H31N4ClO8S (631.11) rač.: C 55.19; H 4.95; N 8.88; Cl 5.62; S 5.08%
nađ.: C 55.00; H 5.22; N 8.58; Cl 5.95; S 4.86%.
IR (CH2Cl2): 3400m, 3320s, 1800vs, 1755s, 1735m, 1680vs, 1535-1505bs, 1460m, 1420m, 1375m, 1335s, 1270-1240bm, 1125s, 1060m, 1005m, 760s, 735s, 700m cm-1;
300 MHz 1H NMR (CDCl3) δ: 0.98 i 1.17 (6H, 2d, J=6.6 Hz, CHMe2), 1.43 i 1.52 (6H, 2s, CMe2), 2.76 (3H, s, Me-izoksazol), 3.47-3.54 ( 1 H, m, CHMe2), 4.54 (1H, d, J=5.4 Hz, C2H), 4.80 (1H, d, J=7.7 Hz, S-NH), 5.17 i 5.32 (2H, 2d, J=11.8 Hz, CH2-C6H5), 5.91 (1H, dd, J=5.4 i 10.5 Hz, C3H), 6.29 (1H, d, J=10.2 Hz, CONH), 7.27-7.51 (9H, m, C6HS i C6H4) ppm;
b) Postupak iz primjera 5a se ponovi kod temperature -10°C kod čega 1-( 1'-benziloksikarbonil-2'-metil-propen-1'-il)-2-izopropil-aminosulfonil-3-[3'-(o-klorfenil)-5'-metil-izoksazol-4'-il]-karbonilamino-4-oksoazetidin reagira u vremenu od cca. 6.0 sati Nakon čišćenja sirovog produkta na koloni silikagela pomoću smjese otapala diklormetan-etilacetat izolira se produkt identičan sa spojem opisanim u primjeru 5a.
c) Otopina (1R, 2R) 1-(1'-benziloksikarbonil-2'-metil-propen-1'-il)-2-izopropilaminosulfonil-3-[3'-(o-klorfenil)-5'-metil-izoksazol-4'-il]-karbonilamino-4-oksoazetidin (200 mg, 0.32 mmola) u diklormetanu (10 ml) se ohladi na 5°C i doda 30%-tni vodikov peroksid (2.0 ml) i mravlja kiselina (0.60 ml). Reakcijska smjesa se miješa 3.5 sati kod temperature +5°C; slojevi se odvoje, organski sloj opere se vodom (20 ml), suši na Na2SO4, filtrira i upari pod sniženim pritiskom. Kromatografijom na koloni silikagela pomoću smjese otapala diklormetan-etilacetat izolira se produkt identičan onom opisanom u primjeru 5a.
Iz sulfinamida
d) Otopini (1R, 2R) 1-(1'-benziloksikarbonil-2'-metil-propen-1'-il)-2izopropil-aminosulfinil-3-[3'-(o-klorfenil)-5'-metil-izoksazol-4'-il]-karbonilamino-4-oksoazetidin (200 mg, 0.33 mmola) u diklormetanu (20 ml) doda se otopina m-klorperbenzojeve kiseline (120 mg, 0.70 mmola). Reakcijska otopina se miješa kod sobne temperature 5.0 sati, nakon čega se obradi kao u primjeru 5a.
Kromatografijom na koloni silikagela pomoću smjese otapala diklormetan-etilacetat iz sirovog produkta izolira se produkt identičan onom opisanom u primjeru 5a.
e) Kromatografijom na koloni silikagela, sirovog produkta dobivenog prema protokolu opisan u primjeru 4, pomoću smjese otapala diklormetan-etilacetat dobije se supstanca identična onoj opisanoj u primjeru 5a.

Claims (11)

1. Epoksi-azetidinoni opće formule I, [image] naznačeni time da radikali imaju značenje: R1 je 3-o-klorfenil-5-metil-izoksazol-4-il-karbonilamino, ftalimido. fenilacetilamino, fenoksiacetilamino, alfa-fenil glicilamino, benziloksikarbonilamino sililamino, alfa-hidroksietil i metoksi; R2 je alkilaminosulfonil s 1 do 4 C-atoma, benzilaminosulfonil, 5-metil izoksazol-3-il-aminosulfonil, klorsulfonil, alkiloksisulfonil s 1 do 4 C-atoma, arilsulfonil, alkiloksi s 1 do 4 C-atoma i aciloksi; R3 je benziloksi, alkiloksi s 1 do 4 C-atoma, sililoksi, hidroksi, benzilamino, alkilamino s 1 do 4 C-atoma, sililamino, amino, halogen i alkil s 1 do 4 C-atoma; R4 = R5 je vodik, halogen, alkiloksi s 1 do 4 C-atoma, sililoksi, hidroksi i amino.
2. Spoj prema zahtjevu l. naznačen time daje R1 3-o-klorfenil-5-metil-izoksazol-4-il-karbonilamino, R2 izopropil aminosulfonil, R3 benziloksi i R4 = R5 vodik;
3. Spoj prema zahtjevu 1. naznačen time daje R1 3-o-klorfenil-5-metil-izoksazol-4-il-karbonilamino, R2 izopropil aminosulfonil, R3 hidroksi i R4 = R5 vodik;
4. Spoj prema zahtjevu 1. naznačen time daje R1 3-o-klorfenil-S-metil-izoksazol-4-il-karbonilamino, R2 izopropil aminosulfonil, R3 benzil,amino i R4 = R5 vodik;
5. Spoj prema zahtjevu 1. naznačen time da je R1 3-o,o'-diklorfenil-5-metil-izoksazol-4-il-karbonilamino, R2 izo propilaminosulfonil, R3 benziloksi i R4 = R5 vodik;
6. Spoj prema zahtjevu 1. naznačen time da je Rl 3-o-klorfenil-5-metilizoksazol-4-il-karbonilamino, R2 5- metil-izoksazol-3-il-aminosulfonil. R3 benziloksi i R4 = R5 vodik;
7. Spoj prema zahtjevu 1. naznačen time da je R1 3-o-klorfenil-5-metilizoksazol-4-il-karbonilamino, R2 klorsulfonil, R3 benziloksi i R4 = R5 vodik;
8. Spoj prema zahtjevu 1. naznačen time da je Rl 3-o-klorfenil-5-metil-izoksazol-4-il-karbonilamino, R2 metoksi, R3 benziloksi i R4 = RS vodik;
9. Spoj prema zahtjevu 1. naznačen time da je R1 3-o-klorfenil-5-metil-izoksazol-4-il-karbonilamino, R2 acetil, R3 benziloksi i R4 = R5 vodik;
10. Postupak za pripravu epoksi-azetidinona opće formule I, gdje radikali imaju značenje kako je navedeno u zahtjevu 1., naznačen time da se azetidinoni opće formule II, [image] gdje radikali imaju značenje: R1 je 3-o-klorfenil-5-metil-izoksazol-4-il-karbonilainino, ftalimido. fenilacetilamino, fenoksiacetilamino, alfa-fenilglicilamino, benziloksikarbonilamino sililamino, alfa-hidroksietil i metoksi; R2 je alkilaminosulfinil s 1 do 4 C-atoma, izopropilaminosulfonil, 5-metil-izoksazol-3-il-aminosulfonil, benzil aminosulfonil, klorsulfinil, klorsulfonil, metoksi, acetil, metilsulfonil i metiltio, metiloksisulfonil, arilsulfonil; R3 je benziloksi, alkiloksi s 1 do 4 C-atoma, sililoksi, hidroksi, benzilamino, alkilamino s 1 do 4 C-atoma, sililamino, amino, halogen i alkil s 1 do 4 C-atoma; R4 = R5 je vodik, halogen, alkiloksi s 1 do 4 C-atoma, sililoksi , hidroksi i amino; podvrgnu epoksidaciji prema protokolu navedenom u primjerima ovog izuma.
11. Upotreba epoksi-azetidinona opće formule I kao intermedijera za pripravu novih oksapenam analoga, posebno potencijalnih inhibitora betalaktamaza.
HR970146A 1997-03-13 1997-03-13 Epoxi-azetidines, preparation and use HRP970146A2 (en)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR970146A HRP970146A2 (en) 1997-03-13 1997-03-13 Epoxi-azetidines, preparation and use
BA980291A BA98291A (bs) 1997-03-13 1998-03-04 Epoksi-azetidinoni priprava i upotreba
EP98104063A EP0864570A1 (en) 1997-03-13 1998-03-06 Epoxy-azetidinones, preparation and use thereof
SK304-98A SK30498A3 (en) 1997-03-13 1998-03-06 Epoxy - azetidinones, the preparation and use thereof
CA002229019A CA2229019A1 (en) 1997-03-13 1998-03-10 Epoxy-azetinidones preparation and use thereof
CZ98721A CZ72198A3 (cs) 1997-03-13 1998-03-10 Epoxy-azetidinony, jejich příprava a použití
ARP980101077A AR011965A1 (es) 1997-03-13 1998-03-11 Compuestos epoxi-azetidinonas, un procedimiento para su preparacion y uso de dichos compuestos como intermedios para la preparacion de nuevos analogosde oxapenam
CN98108076A CN1197071A (zh) 1997-03-13 1998-03-12 环氧－氮杂环丁酮及其制备和用途
PL98325306A PL325306A1 (en) 1997-03-13 1998-03-12 Epoxyazetidiones, method of obtaining them and their application
JP10061199A JPH10306093A (ja) 1997-03-13 1998-03-12 エポキシ−アゼチジノン、その製造方法及びその使用
NO981089A NO981089L (no) 1997-03-13 1998-03-12 Epoksy-azetidinoner, fremstilling og anvendelse derav
BG102318A BG102318A (en) 1997-03-13 1998-03-12 Epoxy-azetidinons, their preparation and application
RU98104948A RU2144537C1 (ru) 1997-03-13 1998-03-12 Эпоксиазетидиноны
HU9800542A HUP9800542A3 (en) 1997-03-13 1998-03-12 Epoxy-azetidinones, preparation and use thereof
KR1019980008418A KR19980080207A (ko) 1997-03-13 1998-03-13 에폭시-아제티디논, 이의 제조법 및 이의 용도

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR970146A HRP970146A2 (en) 1997-03-13 1997-03-13 Epoxi-azetidines, preparation and use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP970146A2 true HRP970146A2 (en) 1998-10-31

Family

ID=10946554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR970146A HRP970146A2 (en) 1997-03-13 1997-03-13 Epoxi-azetidines, preparation and use

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0864570A1 (hr)
JP (1) JPH10306093A (hr)
KR (1) KR19980080207A (hr)
CN (1) CN1197071A (hr)
AR (1) AR011965A1 (hr)
BA (1) BA98291A (hr)
BG (1) BG102318A (hr)
CA (1) CA2229019A1 (hr)
CZ (1) CZ72198A3 (hr)
HR (1) HRP970146A2 (hr)
HU (1) HUP9800542A3 (hr)
NO (1) NO981089L (hr)
PL (1) PL325306A1 (hr)
RU (1) RU2144537C1 (hr)
SK (1) SK30498A3 (hr)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1510794A (en) * 1974-08-06 1978-05-17 Univ Kingston 1-oxacephems and intermediates therefor
GB1510795A (en) * 1974-08-06 1978-05-17 Univ Kingston 2-(2'-chloro-3'-substituted-4-oxo)azetidinyl-3-methyl-3-butenoates
JPS609514B2 (ja) * 1976-08-05 1985-03-11 塩野義製薬株式会社 ７−アミノ−３′−ノルセファロスポラン酸類
US4937331A (en) * 1988-03-25 1990-06-26 President And Fellows Of Harvard College Chiral azetidinone epoxides
US5250525A (en) * 1991-02-12 1993-10-05 Pliva Handels Gmbh 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and their salts, processes for the preparation thereof and their use
DE4230053A1 (de) * 1992-09-08 1994-03-10 Pliva Handels Gmbh 4-Oxo-azetidin-2-sulfonsäureamide und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
RU2144537C1 (ru) 2000-01-20
AR011965A1 (es) 2000-09-13
SK30498A3 (en) 1998-10-07
JPH10306093A (ja) 1998-11-17
EP0864570A1 (en) 1998-09-16
CA2229019A1 (en) 1998-09-13
CZ72198A3 (cs) 1998-11-11
BG102318A (en) 1999-08-31
HU9800542D0 (en) 1998-05-28
HUP9800542A2 (hu) 1998-11-30
KR19980080207A (ko) 1998-11-25
CN1197071A (zh) 1998-10-28
NO981089D0 (no) 1998-03-12
PL325306A1 (en) 1998-09-14
BA98291A (bs) 2000-11-06
HUP9800542A3 (en) 1999-01-28
NO981089L (no) 1998-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR930008223B1 (ko) 소염제 및 퇴화 억제제로서 유용한 치환된 아제티디논
MATSUO et al. Synthesis and antibacterial activity of 3-acylamino-2-azetidinone-1-sulfonic acid derivatives
HRP970146A2 (en) Epoxi-azetidines, preparation and use
EP0167100B1 (en) Penem derivatives
AU647067B2 (en) Beta-lactam derivatives
US5580865A (en) 2,2-disubstituted cephem sulphones
EP0088488B1 (en) Antibacterial agents, their preparation and use
JP2848538B2 (ja) ２環性アミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの中間体たる２環性アミン
HU195663B (en) Process for producing beta-lactame compounds and pharmaceutical compositions containing them
US4340539A (en) Derivatives of 6-bromo penicillanic acid
JPS5921693A (ja) 抗菌性ペネム誘導体
JPS6143357B2 (hr)
US4380512A (en) 2β-Chloromethyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid sulfone and salts and esters thereof
YOSHIDA et al. STUDIES ON MONOCYCLIC β-LACTAM ANTIBIOTICS II. SYNTHESIS AND ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF 3-ACYLAMINO-2-AZETIDINONE-1-OXYSULFONIC ACIDS
JPS61176563A (ja) ４，４‐ジアルキル‐２‐アゼチジノン類の製造法
US4444687A (en) 2β-Chloromethyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid sulfone methylene diol mixed esters
CA1175809A (en) 2.beta.-CHLOROMETHYL-2.alpha.-METHYLPENAM-3.alpha.-CARBOXYLIC ACID SULFONE AND SALTS AND ESTERS THEREOF
GB2206348A (en) 2-oxo-1(((substituted sulfonyl)amino)-carbonyl)azetidines
KAWANO et al. Synthesis and Antibacterial Activity of 3-Acylamin0-2-azetidin0ne-1-sulfonic Acid Derivatives” TAISUKE MATSUO (the late), TQHRU SUGAWARA, HIROTOMO MASUYA
KR100359151B1 (ko) 2환성 아미노기로 치환된 피리돈카르복실산 유도체, 그의 에스테르 및 그의 염 및 이들의 중간체인 2환성 아민
JPS62212388A (ja) （１ｒ）−１−置換カルバペネム−３−カルボン酸誘導体
GB2070592A (en) ???-Lactamase inhibitor
JP4178251B2 (ja) チアゾリン製造用触媒、チアゾリン化合物の製法、オキサゾリン製造用触媒及びオキサゾリン化合物の製法
KAWABATA et al. Studies on β-lactam antibiotics XII. Synthesis and activity of new 3-ethynylcephalosporin
CA2196909A1 (en) Derivatives of 3-bromo- and 3, 3-dibromo-4-oxo-1-azetidines, processes for the preparation thereof and their use

Legal Events

Date Code Title Description
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
ODBI Application refused