JP3001111B2 - β―ラクタム誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なセファロスポリンと、その調製と、
前記セファロスポリンを含む医薬用及び獣医学用の組成
物に係わる。

本発明に開示される化合物は、セフェム骨格上に、Ｃ
−４におけるアシル基と、Ｃ−２におけるスルフェニル
基かスルフィニル基かスルホニル基とが、同時に存在す
ることを特徴とする。

本発明によって、次式（Ｉ）のセファロスポリンと、
その薬学上及び獣医学上許容しうる塩が提供される。

前式中、ｍは１か２であり、ｎはゼロか１か２であ
り、 ＡとＢは、両方とも同じであるか又は各々独立に、C₁
−C₁₂直鎖もしくは分枝アルキル;C₂−C₁₀アルケニル;C₂
−C₁₀アルキニル;C₆−C₁₀アリール;C₃−C₈シクロアルキ
ル;C₅−C₈シクロアルケニル；そのアーリル基とシクロ
アルキル基とアルキル基とアルケニル基とアルキニル基
が上記定義の通りである、アラルキルかアラルケニルか
アラルキニルか（シクロアルキル）アルキル;O、Ｓ、Ｎ
から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、且
つ、第２の同様の５員もしくは６員のヘテロ環基もしく
はC₃−C₈シクロアルキル基に場合により縮環した、第１
の５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和ヘテロ環；あ
るいは、そのヘテロ環基とアルキル基とアルケニル基と
アルキニル基が上記の定義の通りである、ヘテロ環アル
キル（heterocyclyl alkyl）かヘテロ環アルケニルかヘ
テロ環アルキニル；のいずれかから選択される有機基で
あり、前記有機基の各々が、置換されていないか、又は
次のグループ、 − ハロ、 − ヒドロキシ、 − ニトロ、 − アジド、 − ジアゾ、 − そのＲ′とＲ″が同一もしくは異なっており、且
つ、C₁−C₇直鎖もしくは分枝アルキルかフェニルかベン
ジルである、アミノ−NH₂、−NHR′、もしくはNR′
Ｒ″、 − ホルミル−CHO、 − そのＲ′が上記定義の通りである、メルカプト−S
H、もしくはSR′、 − シアノ、 − そのＲ′が上記定義の通りである、カルボキシ−CO
₂H、もしくはCO₂R′、 − スルホ−SO H、 − そのＲ′が上記定義の通りであるアシルＣ（Ｏ）
Ｒ′、もしくはトリフルオロアセチルＣ（Ｏ）CF₃、 − カルバモイル−CONH₂、Ｎ−メチルカルバモイル−C
ONHCH₃、もしくはＮ−（カルボキシメチル）カルバモイ
ル−CONH−CH₂CO₂H、 − カルバモイルオキシ−OCONH₂、 − そのＲ′が上記定義の通りである、アシルオキシ−
OC（Ｏ）Ｒ′、もしくはホルミルオキシ−OC（Ｏ）Ｈ、 − そのＲ′が上記定義の通りである、アルコキシカル
ボニル、もしくはベンジルオキシカルボニル−Ｃ（Ｏ）
OR′、 − そのＲ′が上記定義の通りである、アルコキシカル
ボニルオキシ、もしくはベンジルオキシカルボニルオキ
シ−OC（Ｏ）Ｒ′、 − そのＲ′が上記定義の通りである、アルコキシ、フ
ェノキシ、もしくはベンジルオキシ−Ｏ−Ｒ′、 − そのＲ′が上記定義の通りである、アルキルチオ、
フェニルチオ、もしくはベンジルチオ−Ｓ−Ｒ′、 − そのＲ′が上記定義の通りである、アルキルスルフ
ィニル、フェニルスルフィニル、もしくはベンジルスル
フィニル−Ｓ（Ｏ）Ｒ′、 − そのＲ′が上記定義の通りである、アルキルスルホ
ニル、フェニルスルホニル、もしくはベンジルスルホニ
ル−Ｓ（Ｏ）₂R′、 − そのＲがC₁−C₇直鎖もしくは分枝アルキル、フェ
ニル、ベンジル、CH₂CH₂CO₂H、もしくはCH₂CH₂CH₂CO₂H
である、アシルアミノ−NHC（Ｏ）Ｒもしくは−NHC
（Ｏ）OR、 − そのＲ′が上記定義の通りであるスルホンアミド−
NH−SO₂R′、 − グアニジノ−NHC（＝NH）NH₂、 − C₁−C₄アルキル、C₂−C₄アルケニルもしくはアルキ
ニル、 − C₃−C₆シクロアルキル、 − クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、アミノメチル、アジドメチ
ル、シアノメチル、カルボキシメチル、カルバモイルメ
チル、カルバモイルオキシメチル、ヒドロキシメチル、
C₃−C₄アルコキシカルボニルメチル、グアニジノメチル
から選択される、置換C₁−C₄アルキル、 から選択される１つ以上の原子もしくは基によって置換
されており、 更に、R¹は、 （１） 水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、もしくはヨ
ード、 （２） 上記定義の通りのＡ、 （３） そのＡが上記定義の通りであるエーテル−Ｏ−
Ａ、 （４） そのｎが０か１か２であり且つそのＡが上記定
義の通りである、チオエーテル、スルホキシド、もしく
は、スルホン−Ｓ（Ｏ）_nA、 （５） そのＡが上記定義の通りであるアシルオキシ−
OC（Ｏ）Ａ、 （６） そのＡが上記定義の通りであるスルホニルオキ
シ−Ｏ−SO₂A、 又は、 （７） そのＡが上記定義の通りであるアシルアミノ−
NHC（Ｏ）Ａか、あるいは、そのＺが、Ala、Gly、Val、
Leu、Ile、Phe、Proから選択され、且つそのＲが上記
定義の通りである基−Ｃ（Ｏ）Ｒもしくは−Ｃ（Ｏ）
ORによってアシル化されているか遊離型であるかのど
ちらかである末端アミノ基を有する、Ｄ−もしくはＬ−
α−アミノ酸から成るモノペプチドかジペプチドかトリ
ペプチドである、アシルアミノ−NH−Ｚ、 のいずれかを表し、 R²は、 （１） 上記定義の通りのＡ、 （２） クロロ、フルオロ、もしくは水素、 （３） そのＡが上記定義の通りであるオキシ基−Ｏ−
Ａ、 ４） そのｎとＡが上記定義の通りである、スルフェニ
ル、スルフィニル、もしくはスルホニル基−Ｓ（Ｏ）
_nA、 （５） そのＡが上記定義の通りである、アシル基−Ｃ
（Ｏ）Ａ、−Ｃ（Ｏ）OA、もしくは−CO₂H、 （６） そのＡが上記定義の通りであるオキシメチル基
−CH₂−Ｏ−Ａ、 （７） そのｎとＡが上記定義の通りである式−CH₂S
（Ｏ）_nA_nのチオメチル基もしくはその誘導体、 （８） そのＡとＺが上記定義の通りであるアシルオキ
シメチル基−CH₂OC（Ｏ）Ａ、もしくは−CH₂−Ｏ−Ｚ、 （９） そのＡが上記定義の通りであるアシルチオメチ
ル基−CH₂SC（Ｏ）Ａ、 （10） そのＡが上記定義の通りであり、且つ、Ａ′
が、Ａに関して定義された通りであり且つ同一であるか
異なる；あるいは、ＡとＡ′が、それらが結合する窒素
原子と共にヘテロ環を表す、アミノメチル基−CH₂−Ｎ
（Ａ）Ａ′、 （11） そのＡとＡ′が上記定義の通りであり、且つ、
Ａ″が、Ａに関して定義された通りであり且つ同一であ
るか異なる；あるいは、Ａがアルキルであり、且つ、
Ａ′とＡ″が、それらが結合する窒素原子と共にヘテロ
環を表す；あるいは、ＡとＡ′とＡ″が、それらが結合
する窒素原子と共に芳香族ヘテロ環を表す、アンモニオ
メチル 又は、 （12） そのＡとＺが上記定義の通りであるアシルアミ
ノメチル−CH₂NH−Ｃ（Ｏ）Ａもしくは−CH₂−NH−Ｚの
いずれかを表す。

本発明は、塩形成基を有する式（Ｉ）の化合物の塩を
提供し、特に、カルボキシル基か塩基性基（例えばアミ
ノ基かグアニジノ基）か第四アンモニウム基を有する化
合物の塩を提供する。こうした塩は、アルカリ金属塩と
アルカリ土類金属塩（例えばナトリウム塩、リチウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩）や、アンモニウム
塩や、適切な有機アミン又はアミノ酸との塩（例えば、
アルギニン塩、プロカイン塩）や、例えば、塩酸、硫
酸、有機カルボン酸、有機スルホン酸（例えば、酢酸、
トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸）のような
適切な有機酸又は無機酸とで形成される付加塩等の、特
に生理学的に許容される塩である。カルボン酸塩とアン
モニウム基を含む式（Ｉ）の化合物の中には、双性イオ
ンとして存在することが可能なものもある。このような
塩も、本発明の一部である。

本発明は、その全ての可能な立方異性体と互変異性体
及び、それらのラセミ体と光学活性混合物とを包含す
る。しかし、次式（Ｉ′）に示される相対的配置が特に
好ましい。

前式中、ｍは１か２であり、ｎは０か１か２であり、 Ａはメチル、C₂−C₁₀直鎖もしくは分枝のアルキルも
しくはアルケニルもしくはアルキニル;C₃−C₈シクロア
ルキル；ジメチルフェニルもしくはジフェニルメチル；
又は、フェニルもしくはベンジルであり；これらのアル
キル基とアルケニル基とアルキニル基とシクロアルキル
基とフェニル基とベンジル基は置換されていないか、又
は、フルオロ、クロロ、カルボキシ、C₁−C₄アルコキシ
カルボニル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、メチ
ルスルホニル、ジアゾ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキ
シ、第三ブトキシ、ベンジルオキシ、アセトキシ、ピバ
ロイルオキシ、ベンズオキシ、もしくはフェニルアセト
キシによって置換されているかのどちらかであり、 Ｂは、 （１′） 場合により置換されたC₁−C₅直鎖もしくは分
枝アルキルもしくはアルケニル、あるいは、C₁−C₆シク
ロアルキル、 （２′） 場合により置換されたフェニル、 （３′） 場合により置換されたアラルキル、 又は、 （４′） Ｏ、Ｓ、Ｎから選択される１つ以上のヘテロ
原子を含み、且つ、第２の同様の５員もしくは６員の炭
素環もしくはヘテロ環に場合により縮環した、置換され
ていてもよい第１の５員もしくは６員の飽和もしくは不
飽和ヘテロ環 のいずれかであり、 （１′）〜（４′）で定義した基に関する置換基が、
ヒドロキシ、C₁−C₃アルコキシ、フェノキシ、ベンジル
オキシ、ベンズヒドリルオキシ、メチルチオ、カルボキ
シ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシ
プロピル、カルボキシメチルチオ、カルバモイル、カル
バモイルメチル、アミノ、アセトアミド、ホルムアミ
ド、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ
エチル、ニトロ、シアノ、スルホ、スルファモイル、テ
トラゾリル、ホルムイミドイル、ウレイド、クロロ、フ
ルオロ、ブロモ、オキソ、C₁−C₅アルキル、ビニル、及
びアリルから選択され、 更に、R¹は、水素あるいは、 （１′） クロロ、フルオロ、もしくはブロモ、 （２′） C₁−C₄アルキル、１−（ヒドロキシ）エチ
ル、１−（ベンジルオキシ）エチル、１−（ベンジルオ
キシカルボニルオキシ）エチル、１−（フェニルアセト
キシ）エチル、２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル、
イソプロピル、フェニル、ベンジル、もしくはアリル、 （３′） メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェ
ノキシ、もしくはベンジルオキシ、 （４′） メチルチオ、 （５′） ホルミルオキシ、アセトキシ、もしくはフェ
ニルアセトキシ、 （６′） メシルオキシ、もしくはトシルオキシ、 （７′） ホルムアミド、アセトアミド、フルオロアセ
トアミド、トリフルオロアセトアミド、もしくはクロロ
アセトアミド、 （８′） そのR^Vがアセチル、第三ブトキシカルボニ
ル、ベンズオキシカルボニル、もしくはHOOC−CH₂CH₂C
（Ｏ）−のいずれかであるR^V−Ala−NH、 （９′） そのR^Vが上記定義の通りであるR^V−Val−N
H、 又は、 （10′） ValかLysかAlaの末端アミノ基の各々が、も
しくはLysのα−アミノ基が、遊離型であるかもしくは
上記定義の通りのR^V基によってアシル化されている、Va
l−Pro−NH、Lys−NH、もしくはAla−Ala−Pro−NH のいずれかであり、 R²は水素あるいは、 （１′） メチル、クロロメチル、ブロモメチル、ベン
ジル、エチル、プロピル、もしくはフェニル、 （２′） クロロ、 （３′） メトキシ、もしくはベンジルオキシ、 （４′） メチルチオ、 （５′） ホルミル、アセチル、ベンゾイル、カルボキ
シ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第三ブ
トキシカルボニル、もしくはベンジルオキシカルボニ
ル、 （６′） メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロ
ポキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェノキシメチ
ル、もしくは３−ピリジルオキシメチル（そのフェニル
環もしくはピリジル環は、置換されていないか、あるい
は、ヒドロキシとカルボキシとアミノとC₁−C₄アルコキ
シカルボニルから選択される１つの基もしくは同一互い
に異なる２つの基によって置換されているかのどちらか
である）、 （７′） メチルチオメチル、フェニルチオメチル、メ
チルスルホニルメチル、フェニルスルフィニルメチル、
もしくはフェニルスルホニルメチル、 （８′） そのHetが次式のヘテロ環から選択されるこ
とが好ましい−CH₂−Ｓ−Het、 （９′） その各々が置換されていないか、あるいは、
カルボキシとヒドロキシとC₁−C₃アルコキシから選択さ
れる１つ以上の基によって置換されているかのどちらか
である、アセトキシメチル、ベンゾキシメチル、フェニ
ルアセトキシメチル、もしくはC₃−C₆アルカノイルオキ
シメチル、 （10′） そのアルキル基がメチルとエチルとプロピル
から選択されるトリアルキルアンモニオメチル、Ｎ−メ
チルピロリジニオメチル、Ｎ−メチルピペリジニオメチ
ル、もしくはＮ−メチルモルホリニオメチル、 又は、 （11′） 置換されていないか、もしくは、フルオロか
クロロかメトキシかヒドロキシかカルボキシかカルバモ
イルによってヘテロ環上で置換されているかのどちらか
である、ピリジニオメチル 及びその薬学上及び獣医学上許容しうる塩 のいずれかである。

更に、式（Ｉ′）の化合物であって、ｎがゼロか１か
２、且つ、ｍが１か２であり、 −Ａは、水素、メチル、エチル、第三ブチル、ネオペン
チル、ベンジル、１−フェニルエチル、ジメチルフェニ
ル、ジフェニルメチル、プロペニル、フェニルエテニ
ル、シクロペンチル、１−カルボキシシクロペンチル、
ジアゾメチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、メト
キシメチル、アセトキシメチル、及びピバロイルオキシ
メチルから選択され、 −Ｂは、 （１″） メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
アリル、カルボキシメチル、２−カルボキシ−２−アミ
ノエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、エトキシ
カルボニルメチル、２−カルボキシエチル、２−スルホ
エチル、もしくは1,2−ジカルボキシエチル、 （２″） フェニル、２−メトキシフェニル、３−メト
キシフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフ
ェニル、４−ニトロフェニル、４−ヒドロキシフェニ
ル、４−カルバモイルフェニル、４−アミノフェニル、
４−アセトアミドフェニル、２−アセトアミドフェニ
ル、２−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニ
ル、４−カルボキシフェニル、４−ベンズヒドリルオキ
シカルボニルフェニル、４−第三ブトキシカルボニルフ
ェニル、３−カルボキシ−４−ニトロフェニル、ペンタ
フルオロフェニル、４−カルボキシメチルフェニル、も
しくは４−スルホフェニル、 （３″） ベンジル、ｐ−カルボキシベンジル、ｐ−第
三ブトキシカルボニルベンジル、ｍ−カルボキシベンジ
ル、ｏ−カルボキシベンジル、ｐ−ベンズヒドリルオキ
シカルボニルベンジル、もしくはｐ−スルホベンジル、 又は、 （４″） 次式中、R^VIが水素、メチル、カルボキシメ
チル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピ
ル、３−ベンズヒドリルオキシカルボニルプロピル、２
−ジメチルアミノエチル、２−スルホエチル、エチル、
プロピル、フェニル、もしくはベンジルである と、 次式中、Ｘが酸素、硫黄、もしくは、NR^VIIであり、
そのR^VIIが水素、メチル、フェニル、もしくはカルボキ
シメチルである と、 次式中、R^VIIIが水素、メチル、ベンジル、もしくは
ベンズヒドリルである から選択されるヘテロ環 のいずれかであり、 −R¹は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メトキシ、
ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミ
ド、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリ
ル、１−（ヒドロキシ）エチル、１−（ベンジルオキシ
カルボニルオキシ）エチル、１−（ベンゾイルオキシ）
エチル、１−（フェニルアセトキシ）エチル、エトキ
シ、プロポキシ、又はイソプロポキシであり、 −R²は、水素、メチル、エチル、ブロモメチル、ヒドロ
キシメチル、メトキシメチル、カルバモイルオキシメチ
ル、カルボキシ、フェノキシメチル、フェニル、アセト
キシメチル、アミノメチル、ピリジニオメチル、ベンジ
ルオキシメチル、３−ピリジルオキシメチル、カルボキ
シメトキシメチル、Ｎ−カルボキシメチルカルバモイル
オキシメチル、カルボキシメチルカルボニルオキシメチ
ル、ｐ−カルボキシベンゾイルオキシメチル、グリシル
オキシメチル、又は、そのHetが次式の基から選択され
ることが好ましいヘテロ環である、CH₂−SHet基であ
る、 及びその薬学上及び獣医学上許容しうる塩の化合物がよ
り一層好ましい。

想定可能な上記の一般式（Ｉ′）の化合物のエノール
形は、式（Ｉ′）の化合物の互変異性体であると考えら
れ、本発明の範囲内に含まれる。

Ａは、ｎが０か１か２であり且つｍが１か２である上
記の式（Ｉ′）において定義される通りであることが好
ましい。

Ｂは、ｎが０か１か２であり且つｍが１か２である上
記の式（Ｉ′）において定義される通りであることが好
ましい。

Ｒ′とＲ″は、互いに独立に、ｎが０か１か２であり
且つｍが１か２である上記の式（Ｉ′）において定義さ
れる通りであることが好ましい。

本発明の好ましい化合物の具体例を、表Ｉと表IIに示
す。

本発明の化合物は、 （ｉ）その式中のＡ、R¹、R²が上記定義の通りであり、
且つ、ｍ′が０か１か２である、次式（II）の化合物
を、 その式中のＡ、R¹、R²、ｍ′が上記定義の通りであり、
且つ、Ｘがハロゲンである、次式（III）の化合物に変
換する段階と、 （ii）その式中のｎ′が０か１か２であり、Ｂが上記定
義の通りであり、且つ、Ｍが水素か金属である、次式
（IV）の化合物と、 前記式（III）の化合物を反応させる段階と、 （iii）必要に応じて、得られる式（Ｉ）の化合物を酸
化することによって、そのｍ及び／又はｎがｍ′及び／
又はｎ′と異なっている式（Ｉ）の別の化合物に変換す
る、並びに／又は式（Ｉ）の化合物をその薬学上又は獣
医学上許容しうる塩に変換する段階 を含むプロセスによって調製可能である。

段階（ｉ）では、ハロゲンＸがクロロかブロモかヨー
ドであることが好ましく、段階（ii）では、前記金属が
ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウム、銀、及び
タリウムから選択されることが好適である。

変換段階（ｉ）は、活性化されたハロゲン原子でのハ
ロゲン化を生じさせるように、当技術分野で公知の条件
下、ハロゲン化試薬で式（II）の化合物を処理すること
によって一般に行われる（例えば、“Advanced Organic
Chemistry",J.March,McGraw−Hill Edに記載又は参照
される、アルデヒド、ケトン、スルホキシド、スルホン
のハロゲン化のための条件を参照されたい）。

適切なハロゲン化試薬は、Ｎ−ハロスクシンイミド、
ハロゲンと混合ハロゲン、ニトロシルハロゲン化物、フ
ェニルヨードソ二ハロゲン化物、スルフリルハロゲン化
物、ヘキサハロエタン、第三ブチルハイポハロゲン化
物、ピロリドンヒドロ三ハロゲン化物、ハロゲン化銅
（II）、五ハロゲン化リンを含む。このハロゲン化は、
−60℃〜＋40℃の範囲の温度において、好ましくは−20
℃〜室温の範囲の温度において、ジクロロメタン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、アセトニト
リル、クロロホルム、ベンゼン、四塩化炭素、メタノー
ル、エタノール、又は酢酸のような、広範囲の有機溶媒
中で行うことが可能である。

ハロゲン化反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、アニリン、ピリジン、ルチジン、コリ
ジン、キノリン、Ｎ−メチル−モルホリン、Ｎ−メチル
−ピロリジン、Ｎ−メチル−ピペリジン、ジアザビシク
ロオクタン（DABCO）のような、三級の脂肪族か芳香族
か脂環式の有機塩基の存在下で、又は、アルカリ性炭酸
水素塩もしくは炭酸塩（例えば炭酸水素ナトリウム、炭
酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム）のような
無機塩基の存在下で、行うのが一般的である。必要に応
じて、その反応を触媒するために、酸化アルミニウムと
シリカゲルを使用することが可能である。

式（III）のハロ誘導体は、アセトニトリルかN,N−ジ
メチルホルムアミドかジメチルスルホキシドかＮ−メチ
ルピロリドンかヘキサメチルホスホルアミドのような極
性非プロトン性溶媒中で、必要に応じて有機塩基か無機
塩基の存在下、式（IV）の試薬で処理することによって
式（Ｉ）の化合物に変換される。

その反応温度は−20℃〜＋40℃の範囲であることが好
ましい。

好ましい有機塩基は、上記の通りである。

本発明の化合物は、−60℃〜＋40℃の温度において、
有機もしくは無機の塩基の存在下で、非プロトン性の極
性もしくは無極性溶媒中で、上記定義の通りの式（II）
の化合物を、次式（Ｖ）： の試薬と反応させることを含むプロセスによって調製さ
れることが可能である。

（式中、ｎとＢが上記定義の通りであり、Ｌは脱離基で
ある） 有機もしくは無機の塩基は上記の有機塩基か無機塩基
の１つであることが適切であり、温度は−20℃〜室温で
あることが好ましい。

前記離脱基Ｌは、塩素か臭素かヨウ素のようなハロゲ
ン、メシルかトリフルのようなC₁−C₃アルキルスルホニ
ル、トシルのようなアリールスルホニル、スクシンイミ
ドかフタルイミドのようなイミド基、又は、次式： （式中、Ｂが上記定義の通りであり且つｍが０か１か２
である。）の基であることが好ましい。

好ましい溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホス
ホルアミド、酢酸エチル、ジオキサン、ジメチレングリ
コールジエチルエーテル、1,2−ジクロロエタン、ジメ
トキシエタン、ベンゼン及びスルホランである。収率を
改善し且つ反応を促進するために、ヨウ化ナトリウムか
ヨウ化カリウムのようなアルカリ塩、又は硝酸銀か過塩
素酸銀か銀トリフレート（triflate）か硝酸銅か硝酸水
銀のような重金属塩を、その反応混合物に加えることが
可能である。上記のプロセスでは、必要か所望に応じ
て、従来の方法によって任意の官能基をマスキングし、
プロセス終了時に又は都合のよい時点にそのマスキング
を解除することが可能であるということを理解された
い。更に、上記プロセスの終了時又は任意の段階に、必
要に応じて、R²基を従来の方法によって上記で定義され
たR²基の中に含まれる別のR²基に転換することが可能で
あるということも理解されたい。保護基のこうした変換
又はマスキング／マスキング解除は、セファロスポリン
に関して公知である（例えば、“Cephalosporins and P
enicillins",E.H.Flynn Ed.を参照されたい。

−40℃〜＋40℃の反応温度において、任意に水と混合
した適切な有機溶媒中で、過酢酸かメタクロロ過安息香
酸かOxone（商標、ペルオキシ一硫酸カリウム）か過硫
酸ナトリウムのような有機もしくは無機の過酸又は過酸
の塩を用いて、式（Ｉ）の化合物の酸化を必要に応じて
行ってもよい。

式IIの化合物はEP−Ａ−337704に説明されており、又
は、そのセフェム核の１−位の硫黄原子を望ましい酸化
レベル（ｍ′＝１又は２）に酸化することによって、式
（II）の化合物を、ここで説明されている既知の化合物
から調製することが可能である。

式IVと式Ｖの化合物は公知の化合物であるか、又は、
公知の方法によって公知の化合物から調製することが可
能である。

結合組織の破壊から生じる身体異常の治療におけるプ
ロテアーゼインヒビター療法の可能性は、近年、特別な
注目を集めてきた。ヒト白血球エラスターゼ（HLE）の
インヒビターを探し求めて多くの努力が費やされてきた
が、このヒト白血球エラスターゼは、肺気腫における一
次破壊因子であり、恐らくはリューマチ性関節炎にも関
与している（J.C.Power,Am.Rev.Resp.Diseases 127,S54
−S58,1983;C.H.Hassal他,FEBS Letters,183,n.2,201,1
985,G.WeinbaumとV.V.Damiano,TIPS,８,6,1987;M.Velva
rt,Rheymatol.Int.１,121,1981）。低分子量インヒビタ
ーは、植物又は動物源からの天然の高分子量プロテアー
ゼインヒビターを上回る、幾つかの利点を有すると思わ
れる。即ち、低分子量インヒビターは、（１）大量に得
ることが可能であり、（２）合理的に設計されるか最適
化されることが可能であり、（３）抗原ではなく、
（４）経口的に又はエーロゾルの形で使用されることが
可能であるという利点を有すると思われる。現在までに
発見された低分子量エラスターゼインヒビターの多く
は、反応性の官能基を含む（クロロメチルケトン、イソ
シアナート等）。それらは、タンパク質の官能基と反応
する可能性があり、従って、極めて毒性が高い可能性が
ある。この点で、β−ラクタム化合物が、セリンプロテ
アーゼに対して反応性ではあるが、公知のように非常に
高い濃度においてさえも無毒であるが故に、こうしたβ
−ラクタム化合物は潜在的な重要性を有するものであ
る。

本発明の化合物は、エラスターゼに対する、特にヒト
白血球エラスターゼ（HLE）に対する、高い阻害活性に
よって特徴付けられる。特に、式−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｂ（Ｂ
とｎが上記定義の通りである）の基の導入が、EP−Ａ−
337704に開示されている対応するC₂−非置換化合物（式
II）に比べて予想外の阻害活性の増大をもたらした。

この点を例証するために、表１に、本出願人の（ブタ
膵臓エラスターゼ（PPE）を使用して行われた）予備ス
クリーニングテストの結果を報告する。このテストで
は、本発明の４つの代表的な化合物（式Ｉ）を、対応す
る２つの式IIの２−非置換化合物（対照Ａ、対照Ｂ）と
比較した。（従来技術で公知であるような;Nature1986,
322,192を参照されたい）C₄におけるエステル基によっ
て特徴付けられるセフェムスルホンに同じC₂−置換基を
導入しても、活性が改善されなかった（対照Ｃ、Ｄ）が
故に、上記の結果は全く予想外だった。

ヒト白血球エラスターゼ（HLE）のインヒビターとし
て試験した場合には、式Ｉの化合物は、高い「有効性
（potency）」（定常状態におけるHLE−インヒビター複
合体の見掛け解離定数▲Ｋ^ss _i▼が低い）と、高い「効
率（efficiency）」（HLE−インヒビター複合体の形成
速度K₅/K_iが大きい；速度論的パラメーターの定義とそ
れらの測定条件についてはプロトコルＢを参照された
い）を示した。この点を例証するために、表２に、本発
明の範囲内の３つの代表的な化合物の前記したパラメー
ターが、肺気腫の治療と予防に関する前臨床研究が行わ
れていると報告されている別のβ−ラクタム化合物であ
るMerck S＆ＤのＬ−659,286（Am.Rev.Respir.Dis.198
8,137,204;Agents and Actions,1988,25,60;Journal of
Cellular Biochemistry1989,39,47−53）と比較して、
報告されている。

式Ｉの化合物が、そのＸが電子吸引性基であるか又は
アセトキシのような脱離基である−CH₂XタイプのC₃置換
基（R²基）の存在を必要としないようであるということ
を指摘することが重要である。現在まで、このタイプの
置換が、セフェムスルホンの阻害メカニズムにおいて主
要な役割を果たすと考えられた（Nature1987,327,7
9）。驚くべきことに、式Ｉの化合物では、そうしたタ
イプの活性化は必ずしも必要ではないことが発見され
た。従って、例えば、上記の表IIに例示されるようなR²
がメチルである式Ｉの化合物群は、非常に活性であると
同時に、特にこのC₃での置換の特徴である高レベルの化
学的安定性を保持する。

表１−対応する式IIの化合物とその関連の構造に比較し
た、本発明を特徴付ける式Ｉの４つの代表的な化合物の
PPE−阻害活性¹⁾ １） 条件に関してはプロトコルＡを参照されたい。

２） 対照化合物の構造は次の通りである。

表２−関連したβ−ラクタム化合物に比較した、式Ｉの
３つの代表的な化合物によるHLE−阻害１）に関する速
度論的パラメーター １） 定義と条件に関してはプロトコルＢを参照された
い。

２） 構造： この化合物は、本出願人の実験室において、７−アミ
ノ−３−デスアセトキシセファロスポラン酸から合成さ
れた。その構造上の同一性と純度（≧95％）は、スペク
トルデータと分析データから確認された。

３） 構造については表１の注記２）を参照されたい。

プロトコルＡ− PPE活性の阻害を、30℃、0.05M pH7.
4リン酸塩緩衝液、2.5％MeCNにおいて、基質（Ｎ−ｔ−
Boc−アラニル−アラニル−プロリル−アラリン−ｐ−
ニトロアニリド、0.2mM初期濃度）からのｐ−ニトロア
ニリンの放出を監視すること（410nm、Carlo Erba Stru
mentazione Spectracomp分光光度計）によって調べた。
その結果は、ゼロ時間から6.4分後において、その酵素
活性の50％減少に有効なインヒビター濃度を示してい
る。

プロトコルＢ− HLE活性（Calbiochem、Lot702038）の
阻害を、37℃、0.027M pH7.4リン酸塩緩衝液、１％DMS
O、１％MeCN、NaCl（Ｉ＝0.15）において、基質として
のＮ−メトキシスクシニル−アラニル−プロリル−バリ
ル−７−アミド−４−メチルクマリンからの、７−アミ
ノ−４−メチルクマリンの放出を監視する（蛍光検出）
ことによって、次の式から決定した。

［Ｐ］、［Ｉ］、［Ｓ］＝生成物濃度、インヒビター
濃度、基質濃度、 V_S＝定常状態速度、 V_Z＝ゼロ時間速度、 V_O＝［Ｉ］＝０における速度、 K_m＝（同一の実験条件下で互いに無関係に測定され
た）酵素−基質対のミハエリス定数。

その高いエラスターゼ阻害活性と非常に僅かな毒性
（ネズミにおいてはorientative急性毒性は概ね常に500
mg/Kgである）の故に、本発明の化合物は、ヒトを含む
哺乳類においてタンパク質分解酵素によって引き起こさ
れる炎症性・変性疾病の治療に使用されることが可能で
ある。これらの化合物は、肺と結合組織のタンパク質加
水分解によって引き起こされる疾病の進行を防止又は阻
止し、炎症と発熱を低減させ、痛みを取り除くのに有効
な薬剤を作るために使用されることが可能である。そう
した疾病は、気腫、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、リ
ューマチ性関節炎、変形性関節症、感染性関節炎、リュ
ーマチ熱、脊椎炎、通風、狼瘡、乾癬等である。

従って、本発明は、適切なキャリヤ及び／又は希釈剤
と、活性有効成分としての式（Ｉ）の４−アシルセフェ
ムスルホン又はその薬剤学的もしくは獣医学的に許容し
うる塩とを含む、薬剤用及び獣医薬用組成物をも提供す
る。

式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む薬剤用又は獣医薬
用組成物を、様々の投与形態と投与方法において従来の
無毒性の薬学的キャリヤ又は希釈剤を使用することによ
って従来の方法で調製してもよい。特に、式（Ｉ）の化
合物は次の形で投与されることが可能である。

ａ） 経口投与 前記化合物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用ドロッ
プ、水性もしくは油性の懸濁液、分散可能な粉末もしく
は顆粒、乳剤、ハードカプセルもしくはソフトカプセ
ル、又は、シロップもしくはエリキシル剤として経口投
与可能である。

経口使用が意図された組成物は、薬剤用組成物の製造
のための当業界で公知の任意の方法によって調製される
ことが可能であり、そうした組成物は、薬剤的に味がよ
く且つ口当たりのよい製剤を提供するために、甘味料、
香味料、着色剤、防腐剤から成るグループから選択され
る１つ以上の助剤を含んでもよい。

錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に適切な
賦形剤との混合物の形で活性成分を含む。

こうした賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム，炭酸ナ
トリウム，ラクトース，リン酸カルシウム又はリン酸ナ
トリウムのような不活性希釈剤、例えばトウモロコシデ
ンプン又はアルギン酸のような顆粒化／崩解剤、例えば
デンプン，ゼラチン又はアラビアゴムのような結合剤、
例えばステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸又はタ
ルクのような潤滑剤であってよい。

錠剤は未被覆のままでもよく、又は、胃腸管内での分
解と吸収を遅延させ、より長時間に亙って作用を持続さ
せるために、公知の技術によって錠剤を被覆してもよ
い。例えば、モノステアリン酸グリセリルかジステアリ
ン酸グリセリルのような時間遅延材料を使用してもよ
い。

更に、経口使用のための処方物は、その中で活性成分
が例えば炭酸カルシウム，リン酸カルシウム又はカオリ
ンのような不活性固体希釈剤と混合されている硬ゼラチ
ンカプセルとしても、 又は、その中で活性成分が水か油性媒質（例えば落花生
油、流動パラフィン又はオリーブ油）と混合されている
軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との
混合物の形で活性成分を含む。

そうした賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニ
ルピロリドン、トラガカントゴム又はアラビアゴムのよ
うな懸濁化剤であり、分散剤又は湿潤剤は、例えばレシ
チンのような自然界に産出するホスファチド、脂肪酸と
アルキレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリオキシ
エチレンステアラート）、長鎖脂肪アルコールとエチレ
ンオキシドとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレン
オキシセタノール）、脂肪酸及びヘキシトールから誘導
される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物
（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアー
ト）、又は、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導され
る部分エーテルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例
えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）で
あってよい。更に、前記水性懸濁液は、例えばｐ−ヒド
ロキシ安息香酸エチルかｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プ
ロピルのような１つ以上の防腐剤、１つ以上の着色剤、
１つ以上の香味料又はスクロースかサッカリンのような
１つ以上の甘味料も含むことが可能である。油性懸濁液
を、例えば落花生油，オリーブ油，ごま油又はやし油の
ような植物油中に、又は流動パラフィンのような鉱油中
に活性成分を懸濁することによって調合してもよい。こ
の油性懸濁液は、例えば蜜ろう，硬パラフィン又はセチ
ルアルコールのような増粘剤を含んでもよい。口当たり
のよい経口製剤を与えるために、上記で説明されたよう
な甘味料と香味料を加えてもよい。こうした組成物を、
アスコルビン酸のような酸化防止剤を加えることによっ
て保存してもよい。水を加えることによる水性懸濁液の
調製に適した分散可能な粉末と顆粒は、活性成分を分散
又は湿潤剤と沈殿防止剤と１つ以上の防腐剤と混和した
形で含んでいる。

適切な分散又は湿潤剤と沈殿防止剤の例は、上記で既
に説明されている。

例えば甘味料と香味料と着色料のような追加の賦形剤
も含まれてよい。

更に、本発明の薬剤用組成物は、水中油型の乳剤の形
であってもよい。その油性相は、例えばオリーブ油か落
花生油のような植物油か、例えば流動パラフィンのよう
な鉱油か、又は、これらの混合物であってもよい。適切
な乳化剤は、例えばトラガカントゴムかアラビアゴムの
ような自然界に産出するゴム、例えば大豆レシチンのよ
うな自然界に産出するホスファチド、脂肪酸及び無水ヘ
キシトールから誘導されるエステルもしくは部分エステ
ル（例えばソルビタンモノオレアート）、前記部分エス
テルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリオ
キシエチレンソルビタンモノオレアート）であってよ
い。この乳剤は甘味料と香味料も含んでよい。

シロップとエリキシルを、例えばグリセロールかソル
ビトールかスクロースのような甘味料と共に処方しても
よい。

前記処方物は、粘滑剤と防腐剤と香味剤と着色剤も含
んでよい。

ｂ） 非経口投与 式Ｉの化合物を、皮下に、静脈内に、筋肉内に、胸骨
内に、又は、点滴法によって、注射可能な無菌の水性又
は油性懸濁液の形で非経口投与することが可能である。
その薬剤用組成物は、注射可能な無菌の水性又は油性懸
濁液の形であってよい。

この懸濁液は、上記で既に言及された適切な湿潤剤と
懸濁剤を使用して公知の方法によって調合されることが
可能である。無菌の注射可能な製剤は、例えば1,3−ブ
タンジオール溶液のような、無毒の非経口的に使用可能
な希釈剤か溶媒の中の、無菌の注射可能な溶液か懸濁液
であってもよい。使用されてもよい適切なビヒクルと溶
媒は、水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液であ
る。これに加えて、従来的には、無菌の不揮発性油が溶
媒又は懸濁媒質として使用される。

この目的のために、合成モノグリセリドか合成ジグリ
セリドを含む不揮発性油が使用されてもよい。これに加
えて、オレイン酸のような脂肪酸が注射可能薬物の調製
に使用される。

ｃ） 吸入による投与 式Ｉの化合物を、ネブライザー用のエーロゾル又は溶
液の形で吸入によって投与することが可能である。

ｄ） 直腸からの投与 式Ｉの化合物を、通常の温度では固体であるが直腸温
では液体であり、従って直腸内で融解してその薬物を放
出する適切な非刺激性の賦形剤と薬物を混合することに
よって調製される座薬の形で投与することが可能であ
る。前記材料はカカオバター及びポリエチレングリコー
ルである。

ｅ） 局所的投与 式Ｉの化合物を、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は
懸濁液の形で局所的に投与することが可能である。

本発明の更に別の目的は、炎症性・変性疾病の治療が
必要なヒト又は哺乳類に対して、式Ｉによって包含され
る１つ以上の活性化合物を治療上有効な量投与すること
によって、炎症性・変性疾病を予防する方法を提供する
ことである。

１日当たりの投与量は、該当化合物の活性、治療され
るべき患者の年齢と体重と状態、その疾病のタイプと重
度、投与の頻度と経路に従って、体重1kg当たり約0.5〜
約100mgの範囲内である。ヒトの場合の１日当たりの好
ましい投与量レベルは、50mg〜2gの範囲内である。単一
投与形態とするためにキャリヤと組み合わされてよい活
性成分の量は、治療対象と、その特定の投与方法とに応
じて変化するだろう。

例えば、ヒトに経口投与することが意図された処方
は、その組成物全量の約５〜約95％の範囲内で変化して
よい適切且つ適当な量のキャリヤと調合されて、5mg〜2
gの活性成分を含んでよい。投薬単位形態は、一般的
に、約25mg〜約500mgの活性成分を含むだろう。

実施例１ ２−ブロモ−４−第三ブチルカルボニル−７α−メトキ
シ−３−メチル−３−セフェム1,1−ジオキシド ジクロロメタン（20ml）中の４−第三ブチルカルボニ
ル−７α−メトキシ−３−メチル−３−セフェム1,1−
ジオキシド（300mg）の溶液を、室温において、トリエ
チルアミン（0.015ml）とNBS（178mg）を用いて処理し
た。

30分後に、NBS（178mg）を更に加えた。

更に30分後に、溶媒を真空中で取り除き、その残留物
をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化
合物を白色の粉末として得た（180mg）。

融点144〜145℃。

NMR（200MHz、CDCl₃）δ1.29（9H,s）、1.82（3H,s）、
3.57（3H,s）、4.89（1H,s）、5.16（1H,d,J＝1.9H
z）、5.31（1H,d,J＝1.9Hz）ppm。

実施例２ ４−第三ブチルカルボニル−７α−メトキシ−３−メチ
ル−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−５−
イル）チオ−３−セフェム1,1−ジオキシド（化合物
１） ジメチルホルムアミド（2ml）中の（実施例１で説明
された通りに調製した）２−ブロモ−４−第三ブチルカ
ルボニル−７α−メトキシ−３−メチル−３−セフェム
1,1−ジオキシド（95mg）の溶液を、ナトリウム１−メ
チル−1,2,3,4−テトラゾリル−５−メルカプチド（66m
g）で処理した。

10分後に、その反応混合物をジクロロメタンで希釈
し、ブラインで洗浄した。溶媒を除去し、フラッシュク
ロマトグラフィーにかけて、表題の化合物を黄色がかっ
た固体（55mg）として得た。融点74〜77℃。

IR（KBr）ν_max1795,1700cm^-1 NMR（200MHz、CDCl₃）δ1.29（9H,s）、1.92（3H,s）、
3.56（3H,s）、4.09（3H,s）、4.99（1H,s）、5.12（1
H,d,J＝1.9Hz）、5.18（1H,d,J＝1.9Hz）ppm。

実施例３ ４−第三ブチルカルボニル−７α−メトキシ−３−メチ
ル−２−（２−メチル−５−オキソ−６−ベンズヒドリ
ルオキシ−2,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−３−イ
ル）チオ−３−セフェム1,1−ジオキシド（化合物８） 乾燥アセトニトリル（30ml）中の（実施例１で説明さ
れた通りに調製した）２−ブロモ−４−第三ブチルカル
ボニル−７α−メトキシ−３−メチル−３−セフェム1,
1−ジオキシド（180mg）の溶液を、トリエチルアミン
（0.07ml）と３−メルカプト−２−メチル−５−オキソ
−６−ベンズヒドリルオキシ−2,5−ジヒドロ−1,2,4−
トリアジン（168mg）で処理した。

30分後に、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブ
ラインで洗浄した。

真空中で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィ
ーにかけて、表題の化合物を黄色がかった固体（170m
g）として得た。

IR（CHCl₃）ν_max1795,1675（broad）cm^-1。

NMR（200MHz、CDCl₃）δ1.27（9H,s）、1.79（3H,s）、
3.55（3H,s）、3.69（3H,s）、5.04（1H,d,J＝1.8H
z）、5.10（1H,d,J＝1.8Hz）、5.83（1H,s）、6.71（1
H,s）、7.08〜7.46（10H,m）ppm。

実施例４ ４−第三ブチルカルボニル−７α−メトキシ−３−メチ
ル−２−（２−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−
2,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−３−イル）チオ−
３−セフェム1,1−ジオキシド（化合物９） 実施例３に説明された実験手順に従って調製された４
−第三ブチルカルボニル−７α−メトキシ−３−メチル
−２−（２−メチル−５−オキソ−６−ベンズヒドリル
オキシ−2,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−３−イ
ル）チオ−３−セフェム1,1−ジオキシド（179mg）を、
ジクロロメタン（2ml）中に溶解し、アニソール（0.018
ml）とトリフルオロ酢酸（1ml）を加えた。

15分後に、TFAを真空中で完全に除去し、その残留物
をジクロロメタン（1ml）中に溶解した。イソプロピル
エーテルを加えることによって、表題の化合物を白色の
粉末（125mg）として得た。

融点122〜125℃。

IR（KBr）ν_max1790,1700,1650（broad）cm^-1 NMR（200MHz、CDCl₃）δ1.28（9H,s）、1.84（3H,s）、
3.56（3H,s）、3.82（3H,s）、4.98（1H,d,J＝1.2H
z）、5.19（1H,d,J＝1.2Hz）、5.91（1H,s）ppm。

実施例５ ４−フェニルカルボニル−７α−クロロ−３−メチル−
２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−５−イ
ル）チオ−３−セフェム1,1−ジオキシド（化合物２） ジメチルホルムアミド（1ml）中の、（４−フェニル
カルボニル−７α−クロロ−３−メチル1,1−ジオキシ
ドから出発して、実施例１で説明された実験手順によっ
て調製された）２−ブロモ−７α−クロロ−３−メチル
−４−フェニルカルボニル−３−セフェム1,1−ジオキ
シド（82mg）の溶液を、ナトリウム１−メチル−1,2,3,
4−テトラゾリル−５−メルカプチド（60mg）で処理し
た。

直ちに反応が生じた（TLC監視）。ジクロロメタンで
希釈し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、溶媒を
除去した後の残留物をフラッシュクロマトグラフィーに
かけて、表題の化合物を黄色がかった固体として得た。

融点68〜70℃。

IR（CHCl₃）ν_max1810,1675cm^-1。

NMR（200MHz、CDCl₃）δ1.92（9H,s）、4.11（3H,s）、
5.28（1H,s）、5.32（1H,d,J＝2.0Hz）、5.37（1H,d,J
＝2.0Hz）、7.51〜8.02（5H,m）ppm。

実施例６ ４−（４−第三ブチルフェニル）カルボニル−７α−ク
ロロ−３−メチル−２−（１−メチル−1,2,3,4−テト
ラゾール−５−イル）チオ−３−セフェム1,1−ジオキ
シド（化合物３） ジメチルホルムアミド（2ml）中の、（４−（４−第
三ブチルフェニル）カルボニル−７α−クロロ−３−メ
チル−３−セフェム1,1−ジオキシド（125mg）から出発
して、実施例１で説明された実験手順によって調製され
た）２−ブロモ−４−（４−第三ブチルフェニル）カル
ボニル−７α−クロロ−３−メチル−３−セフェム1,1
−ジオキシド（80mg）の溶液を、ナトリウム１−メチル
−1,2,3,4−テトラゾリル−５−メルカプチド（57mg）
で処理した。

10分後に、その反応混合物をジクロロメタンで希釈
し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、溶媒を除去
した後の残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製
して、表題の化合物を黄色がかった固体（33mg）として
得た。

融点112〜115℃。

IR（CHCl₃）ν_max1810,1675cm^-1 NMR（200MHz、CDCl₃）δ1.36（9H,s）、1.92（3H,s）、
4.10（3H,s）、5.29（1H,s）、5.33（1H,d,J＝2.0H
z）、5.37（1H,d,J＝2.0Hz）、7.71（4H,AB_q,J＝8.6）p
pm。

実施例７ ３−アセトキシメチル−４−第三ブチルカルボニル−７
α−クロロ−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラゾー
ル−５−イル）チオ−３−セフェム1,1−ジオキシド
（化合物10） ジメチルホルムアミド（1ml）中の、（３−アセトキ
シメチル−４−第三ブチルカルボニル−７α−クロロ−
３−セフェム1,1−ジオキシドから出発して、実施例１
で説明された実験手順によって調製された）３−アセト
キシメチル−２−ブロモ−４−第三ブチルカルボニル−
７α−クロロ−３−セフェム1,1−ジオキシド（60mg）
の溶液を、室温において、ナトリウム１−メチル−1,2,
3,4−テトラゾリル−５−メルカプチド（36mg）で処理
した。

直ちに反応が生じた。ジクロロメタンで希釈し、ブラ
インで洗浄し、Me₂SO₄上で乾燥し、真空中で溶媒を除去
した後の残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製
して、表題の化合物を淡黄色の固体（20mg）として得
た。

融点65〜68℃。

IR（CHCl₃）ν_max1810,1730,1695cm^-1 NMR（200MHz、CDCl₃）δ1.30（9H,s）、2.14（3H,s）、
4.08（3H,s）、4.31と4.77（2H,各々d,J＝13.3Hz）、5.
30（1H,d,J＝2.0Hz）、5.40（1H,d,J＝2.0Hz）、5.41
（1H,s）ppm。

実施例８ ４−第三ブチルカルボニル−７α−メトキシ−３−メチ
ル−２−［１−（３−カルボニル−１−プロピル）−1,
2,3,4−テトラゾール−５−イル］チオ−３−セフェム
1,1−ジオキシド（化合物７） 乾燥アセトニトリル（15ml）中の、（実施例１で説明
された通りに調製された）２−ブロモ−４−第三ブチル
カルボニル−７α−メトキシ−３−メチル−３−セフェ
ム1,1−ジオキシド（95mg）の溶液を、トリエチルアミ
ン（0.06ml）と５−メルカプト−［１−（３−カルボキ
シ−１−プロピル）−1,2,3,4−テトラゾール（60mg）
で処理した。

20分後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、生成物
を水性NaHCO₃を用いて抽出した。

HCl（37％）を加え、酢酸エチルで逆抽出し、ブライ
ンで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、溶媒を除去して、粗製
の表題生成物が得られた。これをフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけて精製された表題化合物を黄色がかった
固体（82mg）として得た。

融点70〜73℃。

IR（KBr）ν_max1800,1700（broad）cm^-1 NMR（200MHz、CDCl₃）δ1.29（9H,s）、1.93（3H,s）、
2.31（2H,m）、2.49（2H,m）、4.53（2H,m）、5.16（1
H,s）、5.18（1H,d,J＝2.0Hz）、5.24（1H,d,J＝2.0MH
z）ppm。

実施例９ ４−第三ブチルカルボニル−７α−メトキシ−３−メチ
ル−２−（５−メチル−1,3,4−チアジアゾール−２−
イル）チオ−３−セフェム1,1−ジオキシド（化合物3
2） 乾燥アセトニトリル（10ml）中の、（実施例１で説明
された通りに調製された）２−ブロモ−４−第三ブチル
カルボニル−７α−メトキシ−３−メチル−３−セフェ
ム1,1−ジオキシド（40mg）の溶液を、トリエチルアミ
ン（0.02ml）と２−メルカプト−５−メチル−1,3,4−
チアジアゾール（28mg）で処理した。

15分後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブ
ラインで洗浄した。Na₂SO₄上で乾燥し、溶媒を除去した
後の残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し
て、表題の化合物を淡黄色の固体（25mg）として得た。

融点116〜117℃。

IR（CHCl₃）ν_max1790,1700cm^-1 NMR（200MHz、CDCl）δ1.21（9H,s）、1.9（3H,s）、2.
8（3H,s）、3.5（3H,s）、5.19（1H,d,J＝2.0Hz）、5.2
1（1H,s）、5.26（1H,d,J＝2.0Hz）ppm。

実施例10 ４−第三ブチルカルボニル−７α−クロロ−３−メチル
−２−（２−メチル−５−オキソ−６−ベンズヒドリル
オキシ−2,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−３−イ
ル）チオ−３−セフェム1,1−ジオキシド（化合物４） 乾燥アセトニトリル（30ml）中の、（４−第三ブチル
カルボニル−７α−クロロ−３−メチル−３−セフェム
1,1−ジオキシドから出発して、実施例１に説明された
実験手順によって調製した）２−ブロモ−４−第三ブチ
ルカルボニル−７α−クロロ−３−メチル−３−セフェ
ム1,1−ジオキシド（192mg）の溶液を、トリエチルアミ
ン（0.07ml）と３−メルカプト−２−メチル−５−オキ
ソ−６−ベンズヒドリルオキシ−2,5−ジヒドロ−1,2,4
−チアジン（170mg）で処理した。

30分後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブライ
ンで洗浄した。真空中で溶媒を除去し、フラッシュクロ
マトグラフィーで精製して、表題の化合物を黄色がかっ
た粉末（160mg）として得た。

IR（CHCl₃）ν_max1795,1690,1670cm^-1。

実施例11 ４−第三ブチルカルボニル−７α−クロロ−３−メチル
−２−（２−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−2,
3−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−３−イル）チオ−３
−セフェム1,1−ジオキシド（化合物５） ４−第三ブチルカルボニル−７α−クロロ−３−メチ
ル−２−（２−メチル−５−オキソ−６−ベンズヒドリ
ルオキシ−2,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−３−イ
ル）チオ−３−セフェム1,1−ジオキシド（160mg）から
出発して、実施例４で説明された実験手順によって、純
粋な表題の化合物を黄色がかった粉末（95mg）として得
た。

IR（CHCl₃）ν_max1790,1700,1650（large）cm^-1。

実施例12 ７α−メトキシ−３−メチル−２−（１−メチル−1,2,
3,4−テトラゾール−５−イル）チオ−４−フェニルカ
ルボニル−３−セフェム1,1−ジオキシド（実施例41） ７α−メトキシ−３−メチル−４−フェニルカルボニ
ル−３−セフェム1,1−ジオキシドから出発して、実施
例１で説明された実験手順によって、２−ブロモ−７α
−メトキシ−３−メチル−４−フェニルカルボニル−３
−セフェム1,1−ジオキシドを調製した。乾燥アセトニ
トリル（15ml）中のこの化合物（80mg）の溶液を、ナト
リウム１−メチル−1,2,3,4−テトラゾリル−５−メル
カプチド二水化物（66mg）で処理した。直ちに反応が生
じた。ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、Na
₂SO₄上で乾燥し、溶媒を除去した後の残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物を黄色が
かった固体（75mg）として得た。

融点113〜115℃。

IR（KBr）ν_max1800,1680cm^-1 NMR（200MHz、CDCl₃）δ1.90（3H,s）、3.51（3H,s）、
4.08（3H,s）、5.19（1H,s）、5.20（2H,s）、7.48〜7.
91（5H,m）ppm。

実施例13 ４−第三ブチルカルボニル−７α−メトキシ−２−（１
−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−５−イル）チオ−
３−（１−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム1,1−ジオキシド（化合
物42） 段階A:四塩化炭素中の４−第三ブチルカルボニル−７
α−メトキシ−３−メチル−３−セフェム1,1−ジオキ
シド（300mg）の溶液を、NBS（300mg）とアゾ−ビス−
イソブチロニトリル（10mg）の存在下で還流した。４時
間後、溶媒を除去し、クロマトグラフィーにかけて、２
−ブロモ−３−ブロモメチル−４−第三ブチルカルボニ
ル−７α−メトキシ−３−セフェム1,1−ジオキシド（1
20mg）を白色の粉末として得た。

IR（KBr）ν_max1800,1690cm^-1。

NMR（200MHz、CDCl₃）δ1.26（9H,s）、3.58（3H,s）、
3.77と4.03（2H,各々d,J＝11.2Hz）、5.19（1H,d,J＝2.
2Hz）、5.36（1H,d,J＝2.2Hz）、5.46（1H,s）ppm。

段階B:乾燥アセトニトリル（20ml）中の上記段階Ａか
らの化合物（120mg）の溶液を、ナトリウム１−メチル
−1,2,3,4−テトラゾリル−５−メルカプチド二水化物
（70mg）で処理した。15分後、反応混合物をジクロロメ
タンで希釈し、ブラインで洗浄した。溶媒を除去した後
の残留物をSiO₂上でフラッシュクロマトグラフィー（酢
酸エチル−ヘキサンを溶出液として使用）にかけて、表
題の化合物を黄色がかった固体（125mg）として得た。

融点97〜100℃。

IR（KBr）ν_max1800,1700cm^-1。

NMR（200MHz、CDCl₃）δ1.27（9H,s）、3.58（3H,s）、
3.68と4.34（2H,各々d,J＝14.3Hz）、4.11（3H,s）、5.
01（1H,d,J＝1.9Hz）、5.21（1H,d,J＝1.9Hz）、5.55
（1H,s）ppm。

実施例14 ４−第三ブチル−７α−メトキシ−３−メチル−２−
（２−ピリジル）チオ−３−セフェム1,1−ジオキシド
（化合物33） 乾燥アセトニトリル（4ml）中の４−第三ブチル−７
α−メトキシ−３−メチル−３−セフェム1,1−ジオキ
シド（100mg）の溶液を、ビス−（２−ピリジル）ジス
ルフィド（160mg）とジアゾビシクロノナン（DBN）（50
ml）で連続的に処理した。その結果得られた混合物を室
温で30分間に亙って攪拌し、その後でEtOAc/2％水性HCl
の中に注入した。

Na₂SO₄上での乾燥後に、有機相を真空中で濃縮した。
その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ
た（酢酸エチル／シクロヘキサン混合物を溶出液として
使用）。表題の生成物を白色の泡として得た（62mg）。

IR（KBr）ν_max1798,1696cm^-1。

NMR（200MHz、CDCl₃）δ1.27（9H,s）、1.87（3H,s）、
3.54（3H,s）、5.04（1H,d,J＝1.8Hz）、5.16（1H,d,J
＝1.8Hz）、6.10（1H,s）、7.1〜7.3（1H,m）、7.5〜7.
7（1H,m）、8.5（1H,m）ppm。

実施例15 ４−第三ブチル−７α−メトキシ−３−メチル−２−メ
チルチオ−３−セフェム1,1−ジオキシド（化合物110） 実施例14で説明されたのと同様の手順に従い、ビス
（２−ピリジル）ジスルフィドの代わりにメタンチオス
ルホン酸メチルを用いることによって、表題の化合物を
白色の粉末として得た。

IR（KBr）ν_max1795,1700cm^-1。

実施例16 ４−第三ブチル−７α−メトキシ−３−メチル−２−
（ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル）チオ−３−
セフェム1,1−ジオキシド（化合物122） 実施例14で説明されたのと同様の手順に従い、ビス
（２−ピリジル）ジスルフィドの代わりにビス（ベンズ
ヒドリルオキシカルボニルメチル）ジスルフィドを用い
ることによって、表題の化合物を白色の泡として得た。

IR（CHCl₃）1795,1730−1690cm^-1。

実施例17 ４−第三ブチル−７α−メトキシ−３−メチル−２−メ
チル−スルフィニル−３−セフェム1,1−ジオキシド
（化合物111）及び４−第三ブチル−７α−メトキシ−
３−メチル−２−メチル−スルホニル−３−セフェム1,
1−ジオキシド（化合物112） −20℃におけるジクロロメタン（4ml）中の、４−第
三ブチル−７α−メトキシ−３−メチル−２−メチルチ
オ−３−セフェム1,1−ジオキシド（40mg）の溶液を、5
5％ｍ−クロロ過安息香酸（70mg）で処理した。室温で
４時間に亙って攪拌を続けた。その後、水性NaHSO₃と水
性NaHCO₃によって後処理した。有機相を濃縮し、残留物
をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（酢酸エチ
ル／シクロヘキサン2:1中で各々に緩慢に及び迅速に流
した）、表題の生成物を単離した。

スルホキシド（化合物111）、MS（FD）363m/z、 スルホン（化合物112）、MS（FD）379m/z。

実施例18 ４−第三ブチル−７α−メトキシ−３−メチル−２−
（カルボキシメチル）チオ−３−セフェム1,1−ジオキ
シド（化合物26） ジクロロメタン（0.5ml）中の４−第三ブチル−７α
−メトキシ−３−メチル−２−（ベンズヒドリルオキシ
カルボニルメチル）チオ−３−セフェム1,1−ジオキシ
ド（実施例16を参照のこと）（20mg）の溶液に、アニソ
ール（60ml）とトリフルオロ酢酸（0.3ml）を連続して
加えた。混合物を３時間に亙って室温において静置し、
その後で真空中で濃縮した。ジイソプロピルエーテル
（10mg）を攪拌しながら加えた。こうして得られた淡黄
色の粉末を濾過し、真空中で乾燥した（12mg）。

実施例19 ４−第三ブチル−７α−メトキシ−３−メチル−２−
（カルボキシメチル）スルフィニル−３−セフェム1,1
−ジオキシドナトリウム塩（化合物113） −10℃におけるジクロロメタン（2ml）中の、４−第
三ブチル−７α−メトキシ−３−メチル−２−（カルボ
キシメチル）チオ−３−セフェム1,1−ジオキシド（25m
g）の溶液を、80％ｍ−クロロ過安息香酸（13mg）で処
理した。−10℃において10分間に亙って攪拌した後で、
ジメチルスルフィド（10μ）を加え、混合物を室温に加
温した。真空中で溶媒を除去した。残留物を水（0.5m
l）に溶解し、１％水性NaHCO₃をゆっくりと加えなが
ら、そのpHを７に調節した。

その結果として得られた溶液を、水、次いで水／アセ
トニトリル混合物で溶出する逆相カラム（LiChroprep C
−18）の中を通過させた。生成物を含んだ画分を凍結乾
燥して、表題の化合物を白色の粉末（16mg）として得
た。

実施例20 ４−第三ブチルカルボニル−７α−メトキシ−３−メチ
ル−２−（２−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−
2,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−３−イル）チオ−
３−セフェム１α−オキシド（化合物100） ジクロロメタン（40ml）と四塩化炭素（60ml）中の４
−第三ブチルカルボニル−７α−メトキシ−３−メチル
−３−セフェム１α−オキシド（570mg）の溶液を、Ｎ
−ブロモスクシンイミド（420mg）と2,2′−アゾ−ビス
（２−メチルプロビオニトリル）（20mg）で処理し、５
時間に亙って還流加熱した。溶媒を除去し、残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−第三ブチル
カルボニル−７α−メトキシ−２−ブロモ−３−メチル
−３−セフェム１α−オキシド（190mg:より迅速に流れ
る生成物）と４−第三ブチルカルボニル−７α−メトキ
シ−３−ブロモメチル−３−セフェムα−オキシド（18
0mg:より緩慢に流れる生成物）を得た。

その２−ブロモ誘導体を乾燥アセトニトリル（20ml）
中に溶解し、３−メルカプト−２−メチル−５−オキソ
−ベンズヒドリルオキシ−2,5−ジヒドロ−1,2,4−トリ
アジン（315mg）とトリエチルアミン（140ml）で連続的
に処理した。室温において４時間に亙って攪拌した後
に、反応混合物を酢酸エチル／水の中に注入した。有機
相をNa₂SO₄上で乾燥し、蒸発させた。残留物をクロマト
グラフィーにかけて、表題の化合物のベンズヒドリル誘
導体を単離し、これを室温において１時間に亙ってジク
ロロメタン：トリフルオロ酢酸：アニソール10:5:0.5
（10ml）で処理した。

溶媒を真空下で除去した。残留物を少量のCH₂Cl₂で溶
解し、ジイソプロピルエーテルを攪拌しながら加えた。

沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。こう
して表題の生成物を白色の粉末（160mg）として得た。

融点156〜158℃。

IR（KBr）ν_max1780,1690,1650cm^-1。

NMR（200MHz、CDCl₃） δ1.23（9H,s） 1.87（3H,s） 3.55（3H,s） 3.88（3H,s） 4.35（1H,d,J＝1.9Hz） 5.01（1H,d,J＝1.9Hz） 6.38（1H,s）。

実施例21 ４−第三ブチルカルボニル−７α−メトキシ−３−メチ
ル−２−（２−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−
2,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−３−イル）チオ−
３−セフェム１β−オキシド（化合物101） ４−第三ブチルカルボニル−７α−メトキシ−３−メ
チル−３−セフェム１β−オキシドから出発して、実施
例20で説明された手順に従って、表題の生成物を白色の
粉末として得た。

IR（KBr）ν_max1785,1703,1765cm^-1。

NMR（CDCl₃,200MHz） δ1.28（9H,s） 1.86（3H,s） 3.58（3H,s） 3.73（3H,s） 4.62（1H,s） 4.99（1H,s） 5.77（1H,s） 実施例22 ４−第三ブチルカルボニル−７α−メトキシ−３−メチ
ル−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−５−
イル）チオ−３−セフェム１α−オキシド（化合物10
2） 実施例20に説明された通りに調製された４−第三ブチ
ルカルボニル−７α−メトキシ−３−メチル−２−ブロ
モ−３−セフェム１α−オキシド（30mg）をアセトニト
リル（2ml）中に溶解し、ナトリウム１−メチル−1,2,
3,4−テトラゾリル−５−メルカプチド（20mg）で処理
した。室温で２時間に亙って攪拌した後、混合物を酢酸
エチルと水との間に分配した。Na₂SO₄上で乾燥した後
に、有機相を濃縮し、その残留物をフラッシュクロマト
グラフィーにかけて、表題の生成物を白色の固体として
得た。

融点160〜165℃。

NMR（CDCl₃,200MHz） δ1.25（9H,s） 2.02（3H,s） 3.56（3H,s） 4.10（3H,s） 4.49（1H,d,J＝1.9Hz） 5.02（1H,d,J＝1.9Hz） 5.58（1H,s）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１７ 19/02 ６１９Ａ 19/04 ６１９Ｂ 19/06 ６１９Ｃ 19/00 ６１９ 29/00 ６２９ Ａ６１Ｋ 31/545 ６２９Ａ 31/546 31/545 ６０１ (72)発明者 ペローネ，エツトーレ イタリー国、20010・ボツフアローラ・ テイチーノ（ミラン）、ビア・アルド・ モロ・44 (72)発明者 オレツツイ，ピエールジウセツペ イタリー国、20156・ミラン、ビア・サ プリ・39 (72)発明者 ガツシネーリ，ジウセツペ イタリー国、27058・ボゲーラ（パビ ア）、ビア・ジ・マツテオツテイ・19 (72)発明者 フランセスキ，ジオバンニ イタリー国、20153・ミラン、ビア・タ ツジア・10／２ (56)参考文献 特開 昭59−46292（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−16896（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−49382（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−62272（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−83392（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−77390（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−48690（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式（Ｉ）のセファロスポリン、又はその
   薬学上及び獣医学上許容しうる塩であって、 ［式中、ｍは１か２であり、ｎはゼロか１か２であり、 ＡとＢは、両方とも同じであるか又は各々独立に、C₁−
   C₁₂直鎖もしくは分枝アルキル;C₂−C₁₀アルケニル;C₂−
   C₁₀アルキニル;C₆−C₁₀アリール;C₃−C₈シクロアルキ
   ル;C₅−C₈シクロアルケニル；そのアリール基とシクロ
   アルキル基とアルキル基とアルケニル基とアルキニル基
   が上記定義の通りである、アラルキルかアラルケニルか
   アラルキニルか（シクロアルキル）アルキル;O、Ｓ、Ｎ
   から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、且
   つ、第２の同様の５員もしくは６員のヘテロ環基もしく
   はC₃−C₈シクロアルキル基に場合により縮環した、第１
   の５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和ヘテロ環；も
   しくは、そのヘテロ環基とアルキル基とアルケニル基と
   アルキニル基が上記の定義の通りである、ヘテロ環アル
   キルかヘテロ環アルケニルかヘテロ環アルキニル；のい
   ずれかから選択される有機基であり、前記有機基の各々
   が、置換されていないか、又は次のグループ、 − ハロ、 − ヒドロキシ、 − ニトロ、 − アジド、 − ジアゾ、 − そのＲ′とＲ″が同一もしくは異なっており、且
   つ、 C₁−C₇直鎖もしくは分枝アルキルかフェニルかベンジル
   である、アミノ−NH₂、もしくは、−NHR′もしくはNR′
   Ｒ″、 − ホルミル−CHO、 − そのＲ′が上記定義の通りである、メルカプト−S
   H、 もしくは、SR′、 − シアノ、 − そのＲ′が上記定義の通りである、カルボキシ−CO
   ₂H、もしくはCO₂R′、 − スルホ−SO₃H、 − そのＲ′が上記定義の通りである、アシルＣ（Ｏ）
   Ｒ′、もしくはトリフルオロアセチルＣ（Ｏ）CF₃、 − カルバモイル−CONH₂、Ｎ−メチルカルバモイル−C
   ONHCH₃、もしくはＮ−（カルボキシメチル）カルバモイ
   ル−CONH−CH₂CO₂H、 − カルバモイルオキシ−OCONH₂、 − そのＲ′が上記定義の通りである、アシルオキシ−
   OC（Ｏ）Ｒ′、もしくはホルミルオキシ−OC（Ｏ）Ｈ、 − そのＲ′が上記定義の通りである、アルコキシカル
   ボニル、もしくはベンジルオキシカルボニル−Ｃ（Ｏ）
   OR′、 − そのＲ′が上記定義の通りである、アルコキシカル
   ボニルオキシ、もしくはベンジルオキシカルボニルオキ
   シ−OC（Ｏ）Ｒ′、 − そのＲ′が上記定義の通りである、アルコキシ、フ
   ェノキシ、もしくはベンジルオキシ−Ｏ−Ｒ′、 − そのＲ′が上記定義の通りである、アルキルチオ、
   フェニルチオ、もしくはベンジルチオ−Ｓ−Ｒ′、 − そのＲ′が上記定義の通りである、アルキルスルフ
   ィニル、フェニルスルフィニル、もしくはベンジルスル
   フィニル−Ｓ（Ｏ）Ｒ′、 − そのＲ′が上記定義の通りである、アルキルスルホ
   ニル、フェニルスルホニル、もしくはベンジルスルホニ
   ル−Ｓ（Ｏ）₂R′、 − そのＲがC₁−C₇直鎖もしくは分枝アルキル、フェ
   ニル、ベンジル、CH₂CH₂CO₂H、もしくはCH₂CH₂CH₂CO₂H
   である、アシルアミノ−NHC（Ｏ）Ｒもしくは−NHC
   （Ｏ）OR、 − そのＲ′が上記定義の通りであるスルホンアミド−
   NH−SO₂R′、 − グアニジノ−NHC（＝NH）NH₂、 − C₁−C₄アルキル、C₂−C₄アルケニルもしくはアルキ
   ニル、 − C₃−C₆シクロアルキル、 − クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチ
   ル、トリフルオロメチル、アミノメチル、アジドメチ
   ル、シアノメチル、カルボキシメチル、カルバモイルメ
   チル、カルバモイルオキシメチル、ヒドロキシメチル、
   C₃−C₄アルコキシカルボニルメチル、グアニジノメチル
   から選択される、置換C₁−C₄アルキル、 から選択される１つ以上の原子もしくは基によって置換
   されており、 更に、R¹は、 （１） 水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、もしくはヨ
   ード、 （２） 上記定義の通りのＡ、 （３） そのＡが上記定義の通りであるエーテル−Ｏ−
   Ａ、 （４） そのｎが０か１か２であり且つそのＡが上記定
   義の通りである、チオエーテル、スルホキシド、もしく
   はスルホン−Ｓ（Ｏ）_nA、 （５） そのＡが上記定義の通りであるアシルオキシ−
   OC（Ｏ）Ａ、 （６） そのＡが上記定義の通りであるスルホニルオキ
   シ−Ｏ−SO₂A、 又は、 （７） そのＡが上記定義の通りであるアシルアミノ−
   NHC（Ｏ）Ａか、あるいは、そのＺが、Ala、Gly、Val、
   Leu、Ile、Phe、Proから選択され、且つそのＲが上記
   定義の通りである基−Ｃ（Ｏ）Ｒもしくは−Ｃ（Ｏ）
   ORによってアシル化されているか遊離型であるかのど
   ちらかである末端アミノ基を有する、Ｄ−もしくはＬ−
   α−アミノ酸から成るモノペプチドかジペプチドかトリ
   ペプチドである、アシルアミノ−NH−Ｚ、 のいずれかを表し、 R²は、 （１） 上記定義の通りのＡ、 （２） クロロ、フルオロ、もしくは水素、 （３） そのＡが上記定義の通りであるオキシ基−Ｏ−
   Ａ、 （４） そのｎとＡが上記定義の通りである、スルフェ
   ニル、スルフィニル、もしくはスルホニル基−Ｓ（Ｏ）
   nA、 （５） そのＡが上記定義の通りである、アシル基−Ｃ
   （Ｏ）Ａ、−Ｃ（Ｏ）OA、もしくは−CO₂H、 （６） そのＡが上記定義の通りであるオキシメチル基
   −CH₂−Ｏ−Ａ、 （７） そのｎとＡが上記定義の通りである式−CH₂S
   （Ｏ）nAのチオメチル基もしくはその誘導体、 （８） そのＡとＺが上記定義の通りであるアシルオキ
   シメチル基−CH₂OC（Ｏ）Ａもしくは−CH₂−Ｏ−Ｚ、 （９） そのＡが上記の通りであるアシルチオメチル基
   −CH₂SC（Ｏ）Ａ、 （10） そのＡが上記定義の通りであり、且つ、Ａ′
   が、Ａに関して定義された通りであり且つ同一であるか
   異なる；あるいは、ＡとＡ′が、それらが結合する窒素
   原子と共にヘテロ環を表す、アミノメチル基−CH₂−Ｎ
   （Ａ）Ａ′、 （11） そのＡとＡ′が上記定義の通りであり、且つ、
   Ａ″が、Ａに関して定義された通りであり且つ同一であ
   るか異なる；あるいは、Ａがアルキルであり、且つ、
   Ａ′とＡ″が、それらが結合する窒素原子と共にヘテロ
   環を表す；あるいは、ＡとＡ′とＡ″が、それらが結合
   する窒素原子と共に芳香族ヘテロ環を表す、アンモニオ
   メチル 又は、 （12） そのＡとＺが上記定義の通りであるアシルアミ
   ノメチル−CH₂NH−Ｃ（Ｏ）Ａもしくは−CH₂−NH−Ｚの
   いずれかを表し、 更に、Ａが、メチル、及び、C₂−C₁₀直鎖又は分枝のア
   ルキルとアルケニルとアルキニル、C₃−C₈シクロアルキ
   ル、ジメチルフェニルもしくはジフェニルメチル、フェ
   ニルもしくはベンジルから選択され、これらのアルキル
   基とアルケニル基とアルキニル基とシクロアルキル基と
   フェニル基とベンジル基が置換されていないか、又は、
   フルオロ、クロロ、カルボキシ、C₁−C₄アルコキシカル
   ボニル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、メチルス
   ルホニル、ジアゾ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、
   第三ブトキシ、ベンジルオキシ、アセトキシ、ピバロイ
   ルオキシ、ベンズオキシ、もしくはフェニルアセトキシ
   によって置換されているかのどちらかである時に、 Ｂは、 （１′） 場合により置換されたC₁−C₅直鎖もしくは分
   枝のアルキル、アルケニル、もしくはC₁−C₆シクロアル
   キル、 （２′） 場合により置換されたフェニル、 （３′） 場合により置換されたアラルキル、 又は、 （４′） Ｏ、Ｓ、Ｎから選択される１つ以上のヘテロ
   原子を含み、且つ、第２の同様の５員もしくは６員の炭
   素環もしくはヘテロ環に場合により縮環した、置換され
   ていてもよい第１の５員もしくは６員の飽和もしくは不
   飽和ヘテロ環 のいずれかであり、 （１′）〜（４′）で定義した基に関する置換基が、ヒ
   ドロキシ、C₁−C₃アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオ
   キシ、ベンズヒドリルオキシ、メチルチオ、カルボキ
   シ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシ
   プロピル、カルボキシメチルチオ、カルバモイル、カル
   バモイルメチル、アミノ、アセトアミド、ホルムアミ
   ド、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ
   エチル、ニトロ、シアノ、スルホ、スルファモイル、テ
   トラゾリル、ホルムイミドイル、ウレイド、クロロ、フ
   ルオロ、ブロモ、オキソ、C₁−C₅アルキル、ビニル、及
   びアリルから選択され、 R¹は、水素あるいは、 （１′） クロロ、フルオロ、もしくはブロモ、 （２′） C₁−C₄アルキル、１−（ヒドロキシ）エチ
   ル、１−（ベンジルオキシ）エチル、１−（ベンジルオ
   キシカルボニルオキシ）エチル、１−（フェニルアセト
   キシ）エチル、２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル、
   イソプロピル、フェニル、ベンジル、もしくはアリル、 （３′） メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェ
   ノキシ、もしくはベンジルオキシ、 （４′） メチルチオ、 （５′） ホルミルオキシ、アセトキシ、もしくはフェ
   ニルアセトキシ、 （６′） メシルオキシ、もしくはトシルオキシ、 （７′） ホルムアミド、アセトアミド、フルオロアセ
   トアミド、トリフルオロアセトアミド、もしくはクロロ
   アセトアミド、 （８′） そのR^Vがアセチル、第三ブトキシカルボニ
   ル、ベンズオキシカルボニル、もしくはHOOC−CH₂CH₂C
   （Ｏ）−のいずれかであるR^V−Ala−NH、 （９′） そのR^Vが上記定義の通りであるR^V−Val−N
   H、 又は、 （10′） ValかLysかAlaの末端アミノ基の各々が、も
   しくはLysのα−アミノ基が、遊離型であるか、もしく
   は上記定義の通りのR^V基によってアシル化されている、
   Val−Pro−NH、Lys−NH、もしくはAla−Ala−Pro−NH のいずれかであり、 R²は水素あるいは、 （１′） メチル、クロロメチル、ブロモメチル、ベン
   ジル、エチル、プロピル、もしくはフェニル、 （２′） クロロ、 （３′） メトキシ、もしくはベンジルオキシ、 （４′） メチルチオ、 （５′） ホルミル、アセチル、ベンゾイル、カルボキ
   シ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第三ブ
   トキシカルボニル、もしくはベンジルオキシカルボニ
   ル、 （６′） メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロ
   ポキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェノキシメチ
   ル、もしくは３−ピリジルオキシメチル（そのフェニル
   環もしくはピリジル環は置換されていないか、あるい
   は、ヒドロキシとカルボキシとアミノとC₁−C₄アルコキ
   シカルボニルから選択される１つの基もしくは同一であ
   るか互いに異なる２つの基によって置換されているかの
   どちらかである）、 （７′） メチルチオメチル、フェニルチオメチル、メ
   チルスルホニルメチル、フェニルスルフィニルメチル、
   もしくはフェニルスルホニルメチル、 （８′） そのHetが次式のヘテロ環から選択されるこ
   とが好ましい−CH₂−Ｓ−Het、 （９′） その各々が置換されていないか、あるいは、
   カルボキシとヒドロキシとC₁−C₃アルコキシから選択さ
   れる１つ以上の基によって置換されているかのどちらか
   である、アセトキシメチル、ベンズオキシメチル、フェ
   ニルアセトキシメチル、もしくはC₃−C₆アルカノイルオ
   キシメチル、 （10′） そのアルキル基がメチルとエチルとプロピル
   から選択されるトリアルキルアンモニオメチル、Ｎ−メ
   チルピロリジニオメチル、Ｎ−メチルピペリジニオメチ
   ル、もしくはＮ−メチルモルホリニオメチル、 又は、 （11′） 置換されていないか、もしくは、フルオロか
   クロロかメトキシかヒドロキシかカルボキシかカルバモ
   イルによってヘテロ環上で置換されているかのどちらか
   である、ピリジニオメチル のいずれかであり、 R¹がCH₃O基である時に、R²はCH₃基であり、且つ、Ｂは
   次式の基であり、 その時にＡは水素である］ のセファロスポリン、又はその薬学上もしくは獣医学上
   許容しうる塩。
2. 【請求項２】ｎがゼロか１か２であり、且つ、ｍが１か
   ２である式 （Ｉ′）の化合物であって、 −Ａは、水素、メチル、エチル、第三ブチル、ネオペン
   チル、ベンジル、１−フェニルエチル、ジメチルフェニ
   ル、ジフェニルメチル、プロペニル、フェニルエテニ
   ル、シクロペンチル、１−カルボキシシクロペンチル、
   ジアゾメチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、メト
   キシメチル、アセトキシメチル、及びピバロイルオキシ
   メチルから選択され、 −Ｂは、 （１″） メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
   アリル、カルボキシメチル、２−カルボキシ−２−アミ
   ノエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、エトキシ
   カルボニルメチル、２−カルボキシエチル、２−スルホ
   エチル、もしくは1,2−ジカルボキシエチル、 （２″） フェニル、２−メトキシフェニル、３−メト
   キシフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフ
   ェニル、４−ニトロフェニル、４−ヒドロキシフェニ
   ル、４−カルバモイルフェニル、４−アミノフェニル、
   ４−アセトアミドフェニル、２−アセトアミドフェニ
   ル、２−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニ
   ル、４−カルボキシフェニル、４−ベンズヒドリルオキ
   シカルボニルフェニル、４−第三ブトキシカルボニルフ
   ェニル、３−カルボキシ−４−ニトロフェニル、ペンタ
   フルオロフェニル、４−カルボキシメチルフェニル、も
   しくは４−スルホフェニル、 （３″） ベンジル、ｐ−カルボキシベンジル、ｐ−第
   三ブトキシカルボニルベンジル、ｍ−カルボキシベンジ
   ル、ｏ−カルボキシベンジル、ｐ−ベンズヒドリルオキ
   シカルボニルベンジル、もしくはｐ−スルホベンジル、 又は、 （４″） 次式中、R^VIが水素、メチル、カルボキシメ
   チル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピ
   ル、３−ベンズヒドリルオキシカルボニルプロピル、２
   −ジメチルアミノエチル、２−スルホエチル、エチル、
   プロピル、フェニル、もしくはベンジルである と、 次式中Ｘが酸素、硫黄、もしくは、NR^VIIであり、そのR
   ^VIIが水素、メチル、フェニル、もしくはカルボキシメ
   チルである と、 次式中、R^VIIIが水素、メチル、ベンジル、もしくはベ
   ンズヒドリルである と、 から選択されるヘテロ環 のいずれかであり、 −R¹は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メトキシ、
   ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミ
   ド、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリ
   ル、１−（ヒドロキシ）エチル、１−（ベンジルオキシ
   カルボニルオキシ）エチル、１−（ベンゾイルオキシ）
   エチル、１−（フェニルアセトキシ）エチル、エトキ
   シ、プロポキシ、又はイソプロポキシであり、 −R²は、水素、メチル、エチル、ブロモメチル、ヒドロ
   キシメチル、メトキシメチル、カルバモイルオキシメチ
   ル、カルボキシ、フェノキシメチル、フェニル、アセト
   キシメチル、アミノメチル、ピリジニオメチル、ベンジ
   ルオキシメチル、３−ピリジルオキシメチル、カルボキ
   シメトキシメチル、Ｎ−カルボキシメチルカルバモイル
   オキシメチル、カルボキシメチルカルボニルオキシメチ
   ル、ｐ−カルボキシベンゾイルオキシメチル、グリシル
   オキシメチル、又は、そのHetが次式の基から選択され
   るヘテロ環であるCH₂−Ｓ−Het基である、 請求項１に記載の化合物及びその薬学上及び獣医学上許
   容しうる塩。
3. 【請求項３】（ｉ）その式中のＡ、R¹、R²が請求項１に
   定義された通りであり、且つ、ｍ′が０か１か２であ
   る、次式（II）の化合物を、 その式中のＡ、R¹、R²、ｍ′が上記定義の通りであり、
   且つ、Ｘがハロゲンである、次式（III）の化合物に変
   換する段階と、 （ii） その式中のｎ′が０か１か２であり、Ｂが請求
   項１に定義された通りであり、且つ、Ｍが水素か金属で
   ある、次式（IV）の化合物と、 式（III）の化合物を反応させる段階と、 （iii） 必要に応じて、得られる式（Ｉ）の化合物
   を、酸化することによって、そのｍ及び／又はｎがｍ′
   及び／又はｎ′と異なる式（Ｉ）の別の化合物に変換す
   る、並びに／又は式（Ｉ）の化合物をその薬学上又は獣
   医学上許容しうる塩に変換する段階 を含む、請求項１に定義された通りの式（Ｉ）の化合
   物、又は、その薬学上もしくは獣医学上許容しうる塩を
   調製する方法。
4. 【請求項４】（ｉ）−60℃〜＋40℃の温度において、有
   機塩基か無機塩基の存在下、非プロトン性の極性もしく
   は無極性溶媒中で、請求項３に定義された通りの式（I
   I）の化合物を、その式中のｎとＢが請求項１に定義さ
   れた通りであり且つＬが脱離基である次式（Ｖ）の試薬
   と反応させる段階と、 （ii）必要に応じて、得られる式（Ｉ）の化合物を酸化
   する、ことによって、ｍ及び／又はｎがｍ′及び／又は
   ｎ′と異なる別の式（Ｉ）の化合物に変換する、並びに
   ／又は式（Ｉ）の化合物をその薬学上又は獣医学上許容
   しうる塩へ変換する段階を含む、請求項１に定義された
   通りの式（Ｉ）の化合物、又はその薬学上もしくは獣医
   学上許容しうる塩を調製する方法。
5. 【請求項５】適切な担体及び／もしくは希釈剤と、活性
   有効成分として、請求項１又は２に記載の化合物か、又
   は、その薬学上もしくは獣医学上許容しうる塩とを含
   む、タンパク質分解酵素によって引き起こされる炎症性
   疾患と変性疾患の治療のための医薬用もしくは獣医学用
   組成物。
6. 【請求項６】ヒトを含む哺乳類においてタンパク質分解
   酵素によって引き起こされる炎症性疾患と変性疾患の治
   療に使用するための請求項１又は２に記載の化合物。
7. 【請求項７】気腫、成人性突発性呼吸窮迫症候群、リュ
   ーマチ熱、脊椎炎、通風、狼瘡、又は、乾蘚の治療に使
   用するための請求項６に記載の化合物。