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CN115989032A - 用于吸入施用的组合疗法 - Google Patents

用于吸入施用的组合疗法 Download PDF

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CN115989032A CN202180051794.2A CN202180051794A CN115989032A CN 115989032 A CN115989032 A CN 115989032A CN 202180051794 A CN202180051794 A CN 202180051794A CN 115989032 A CN115989032 A CN 115989032A
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M·梅索普鲁图拉诺
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Chemo Research SL
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Abstract

本发明涉及用于雾化施用的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物包含吸入的皮质类固醇(ICS)、长效β2‑激动剂(LABA)和任选的长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)，该组合物用于治疗呼吸系统疾病，尤其是哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。更具体地，本文的药物组合物包括二丙酸倍氯米松(BPD)、富马酸福莫特罗(FF)和任选的格隆溴铵(GB)。本发明还涉及所述药物制剂在软雾吸入器中的用途。

Description

用于吸入施用的组合疗法
发明领域
本发明涉及用于雾化施用的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物包含吸入的皮质类固醇(ICS)与长效β2-激动剂(LABA)和长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)的两种或三种的组合，该组合物用于治疗呼吸系统疾病，尤其是哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。本发明还涉及所述药物制剂在软雾吸入器中的用途。
更具体地，本文的药物组合物包括二丙酸倍氯米松(BPD)和富马酸福莫特罗(FF)的双重疗法和二丙酸倍氯米松(BPD)、富马酸福莫特罗(FF)和格隆溴铵(GB)的三重疗法。
所述组合物为不含抛射剂的多剂量吸入溶液，预期其用于通过雾化施用。
发明背景
通过吸入输送药物可使药物沉积在呼吸道的不同部位，例如咽喉、气管、支气管和肺泡。通常，粒径越小，则颗粒悬浮在空气中的时间越长，且药物可以输送至呼吸道下游的更远端。
众所周知，剂量气雾剂的应用是治疗呼吸道疾病的疗法的一个重要组成部分，尤其是哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。通常，计量吸入器通过抛射剂气体使用。在认识到这些抛射剂气体的臭氧损坏潜能之后，开发替代品的尝试有所增加。一种替代方案是开发喷雾器，其中，药理学活性物质的溶液和混悬液通过药物递送装置例如喷雾器以雾的形式被施用进入肺部。
喷雾器是一种旨在克服患者肺部局限性的递送装置。喷雾器有时称作“呼吸治疗”，它会产生一种包含药物的雾状物，使药物便利和愉快地吸入肺部。喷雾器需要液体形式的制剂才能正常工作。喷雾器的工作原理是迫使空气通过装有药液的杯子。这会产生微小的雾状液体颗粒，从而可以被深深地吸入气道。其他喷雾器使用超声波机理产生雾。
喷雾器与其他肺部装置的方法相比的主要优势在于，它们无需使用抛射剂气体完全分散；无需吸入与启动之间的患者协调；并且更容易递送更高剂量的药物。在软雾吸入器的情况下，它们是在不使用外部电源的情况下产生雾的便携式吸入器。这是软雾吸入器的有益性之一，但与普通喷雾器相比，还存在其他优势。软雾吸入器递送大部分雾至肺部，只有极少量的药物递送至口腔。软雾吸入器也可以向患者提供全剂量，并且无一浪费到环境中，因此这也是一种更安全的方法。
广泛的以不同操作模式区分的喷雾器作为PCT专利申请WO 97/12687中所述的得到，已知的软雾吸入器商标名为
Figure BDA0004089901380000021
在喷雾器施用过程中，通常活性成分以微粉形式悬浮在盐水中，或在赋形剂例如缓冲剂、稳定剂、表面活性剂和防腐剂存在下溶于水-醇混合物中。
因此，预期通过雾化吸入的药物溶于或混悬于水或乙醇溶液，且根据活性物质的溶解特征，水和乙醇的溶剂混合物也可能是适合的。
在溶液情况中药物的最大浓度取决于在溶剂中的溶解度和实现期望的治疗效果所需的剂量。
这类不含抛射剂的溶液制剂为本领域公知的。乙醇制剂公开在例如WO 97/01329、WO 2014/096115中。水性系统由例如WO 98/27959描述。然而，如果药物成分不足以溶于水，则不能使用吸入用水性制剂。从水性制剂开始，在某些情况下，可以通过添加乙醇至水性系统中来增加制剂成分的溶解度。然而，已经发现乙醇水性气雾剂中的乙醇浓度严重影响喷雾器产生的气雾剂的粒径分布。
WO 02/083113公开了药物组合物，其在药理学适合的流体中包含：(i)福莫特罗或其衍生物；和(ii)类固醇抗炎药或其衍生物，其中该组合物在长期储存观察中保持稳定，并且所述流体包含水和表面活性剂以便溶解类固醇抗炎药。该药物组合物适用于不含抛射剂的喷雾器。
US 2007/293460 A1和US 2007/098644涉及将组合疗法递送至肺系的方法，包含：提供喷雾器；提供包含长效皮质类固醇、长效β-激动剂和长效抗胆碱能药的水溶液；并且使用喷雾器将该水溶液和表面活性剂(以便溶解长效皮质类固醇)施用于患者。
在WO 2012/110462中公开了在有关任意组合方面不含抛射剂的通过使用水和/或醇溶剂、优选乙醇溶液的可吸入溶液，其中毒蕈碱受体拮抗剂溶于包含至少75％v/v的水和任选的与水混溶的共溶剂的溶剂；所述水溶液可以包含95％v/v的水和5％v/v的乙醇或97.5％v/v的水和2.5％v/v的乙醇。
WO 02/36106公开了包含抗胆碱能药和类固醇的药物组合物，且WO 2006/114379公开了包含一种或多种抗胆碱能药、β模拟物和类固醇，任选地与药学上可接受的赋形剂组合的药物组合物。溶剂可以为水自身或水与乙醇的混合物。乙醇与水相比的相对比例限于70体积百分比的最大值。
WO 07/134968公开了不含抛射剂的用于吸入的水性制剂，其包含一种或多种活性物质、任选的赋形剂和10-50％(v/v)量的乙醇。
US 2003/0181478公开了在水(10vol.％)和乙醇(90vol.％)的混合物的溶液中包含噻托溴铵和布地奈德并且还仅包含苯扎氯铵、用于调节pH的酸和依地酸钠的雾化制剂。
WO 2015/193213公开了配制成吸入溶液的毒蕈碱拮抗剂、尤其是噻托溴铵和糖皮质激素例如环索奈德的组合，该溶液包含单独的水或≤95％V/V乙醇和≥5％V/V水，例如90％V/V乙醇和10％V/V水、苯扎氯铵或稳定剂例如EDTA、丁羟茴醚或丁羟甲苯的混合物。此外，还描述了制剂可以进一步包含β-2肾上腺素受体激动剂，例如沙丁胺醇(salbutamol)(albuterol)。
可以将防腐剂掺入吸入制剂用于雾化，以便将微生物污染的可能性减少至最低限度。抗微生物防腐剂的应用是较不期望的，因为它们中的某些与不良临床反应相关，例如肺部刺激、炎症和支气管痉挛。可以考虑替代方法。
吸入的皮质类固醇(ICS)与长效β2-激动剂(LABA)和/或长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)的组合已经用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。特别地，吸入的皮质类固醇二丙酸倍氯米松(BPD)、长效β-激动剂富马酸福莫特罗(FF)和长效毒蕈碱拮抗剂格隆溴铵(GB)的组合在商标名
Figure BDA0004089901380000041
(87mcg/5mcg/9mcg加压吸入，溶液)下得到，且二丙酸倍氯米松(BPD)、吸入的皮质类固醇和富马酸福莫特罗(FF)、长效β-激动剂的组合在ChiesiFarmaceuticiS.p.A.的商标名
Figure BDA0004089901380000042
(100mcg/6mcg加压吸入，溶液)下得到，两者均为计量吸入器装置。
Figure BDA0004089901380000043
为加压吸入溶液，也称作加压计量吸入器(pMDI)，其包含三种活性物质(无水二丙酸倍氯米松、富马酸莫特罗二水合物和格隆溴铵)，其溶于由诺氟烷(抛射剂)、乙醇(共溶剂)、盐酸(制剂稳定剂)组成的介质。每种递送剂量(脱离喷嘴的剂量)包含87微克的二丙酸倍氯米松、5微克的富马酸福莫特罗二水合物9微克的葡萄糖吡喀(为11微克格隆溴铵)。每一标称计量启动次数(脱离阀的剂量)包含100μg BDP、6μg，FF和10μg葡萄糖吡喀(为12.5微克格隆溴铵)。
二丙酸倍氯米松(BDP)+富马酸福莫特罗(FF)+格隆溴铵(GB)的MDI制剂描述在EP2515853；EP 2515854；EP 2515855；EP 3089735；EP 3096737；EP 315181；EP 3500241中。
Chiesi Ltd.销售的
Figure BDA0004089901380000044
100/6吸入溶液包含100微克的二丙酸倍氯米松、6微克的富马酸福莫特罗脱水物、诺氟烷(HFA-134a)、无水乙醇和盐酸，其用于加压剂量吸入器(pMDI)。产品
Figure BDA0004089901380000045
描述在EP 1787639中。
与雾化相比，包含ICS单独的或与LABA和/或LAMA组合的MDI制剂的缺陷在于存在抛射剂、吸入器启动与患者吸入之间缺乏协调(老年人和儿童的挑战)、低肺部沉积和高口咽沉积。
例如通过雾化、特别是使用软雾吸入器改善施用药物单独的吸入的皮质类固醇或与LABA和/或LAMA组合的方法可能是期望的。
鉴于与目前市售得到的包含吸入的单独的皮质类固醇或其与LABA和/或LAMA的组合的制剂的潜在问题和缺陷，提供溶液形式的制剂可能是非常有利的，其不含抛射剂、稳定剂和/或防腐剂，具有足够的贮存期限，由此允许患者充分耐受的有效气雾剂。
因此，需要提供吸入的皮质类固醇(ICS)与长效β2-激动剂(LABA)和/或长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)的稳定组合物，其不含抛射剂、稳定剂和/或防腐剂。
此外，需要改善递送药物至肺，从而降低递送至口腔的量。此外，将全剂量递送至患者，且无一浪费在环境中(更安全的方法)。另外，软雾吸入器的应用是一种不含抛射剂的便携式系统，其提供更好的治疗功效(无需患者在吸入与启动之间协调)。
发明概述
本发明人已经发现，用于雾化施用的稳定的药物组合物包含吸入的皮质类固醇(ICS)与长效β2-激动剂(LABA)和任选的长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)的组合，其用于治疗呼吸系统疾病，尤其是哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。通过以雾化形式施用，其中全部活性成分溶于醇溶剂，与其他药物形式相比提供更高的活性成分肺部沉积。与混悬液相比，全部成分包括增溶的ICS的溶液，其为将药物递送至肺的更稳定方式，因为混悬液倾向于沉积，且需要在施用药物之前用力振摇颗粒。
因此，本发明的第一个方面涉及如下用于通过喷雾器递送至肺系的药物溶液组合物：
(a)吸入的皮质类固醇(ICS)，
(b)长效β激动剂(LABA)，和
(c)任选的长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)，其溶于药学上可接受的溶剂，其中溶剂包含75-100％v/v的量的乙醇。
更具体地，优选药物溶液组合物，其中吸入的皮质类固醇选自二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松和莫米松；长效β-激动剂选自富马酸福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗、维兰特罗和odolaterol；且长效毒蕈碱拮抗剂选自格隆溴铵、芜地溴铵、阿地溴铵、异丙托溴铵、噻托溴铵和氧托溴铵。
本发明还涉及所述药物制剂在喷雾器、特别是在软雾吸入器中的用途。
在另一个方面，本发明涉及本制剂在制备用于预防和/或治疗炎性和/或呼吸道阻塞疾病例如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的药物中的用途。
本发明药物制剂的主要优点在于无需使用抛射剂气体它们完全分散。此外，它们不含稳定剂和/或防腐剂，例如苯扎氯铵(BAC)和依地酸二钠。
有利地，本发明的药物组合物随时间的推移是稳定的。
另外，本发明的药物组合物与混悬液相比提供改善的活性成分溶解度，从而提供稳定的活性成分溶液，通过使用简易的制备方法和肺中等量的制剂中的活性成分浓度来实现，因为喷雾器更有效。因此，得到优于pMDI的空气动力学性能(较低的口咽沉积，较高的肺部沉积)，其中需要较低量的活性成分就能具有类似的治疗效果。
此外，由于制剂的功效和通过例如软雾吸入器的雾化，因此，这类吸入的皮质类固醇和β-激动剂和任选的长效毒蕈碱拮抗剂的疗法显示出体外等量的药物从吸入器递送至肺，并且与从p-MDI制剂中2次喷雾(启动)相比，用1次喷雾(启动)就能够与呼吸部分相当。本发明的制剂与2次喷雾的p-MDI制剂相比使用1次喷雾递送相同量的药物至肺部且最少量的药物递送至口咽区域。
附图简述
图1：布福莫特罗的空气动力学大小分布。NGI的制剂1(70％乙醇)与制剂2(96％乙醇)相比
图2：A)二丙酸倍氯米松、B)格隆溴铵和C)富马酸福莫特罗的空气动力学粒径分布，NGI的
Figure BDA0004089901380000061
pMDI(2次启动)与软雾吸入器(1次启动)相比。
图3：A)二丙酸倍氯米松和B)富马酸福莫特罗的空气动力学粒径分布。NGI的
Figure BDA0004089901380000071
pMDI(2次启动)与软雾吸入器(1次启动)相比。
图4：布地奈德的空气动力学大小分布。NGI的制剂1(70％乙醇)与制剂2(96％乙醇)相比。
图5：福莫特罗的空气动力学大小分布。NGI的制剂1(70％乙醇)与制剂2(96％乙醇)相比。
图6：布地奈德的空气动力学大小分布。NGI的
Figure BDA0004089901380000072
pMDI(1次启动)与软雾吸入器(1次启动)相比。
图7：福莫特罗的空气动力学大小分布。NGI的
Figure BDA0004089901380000073
pMDI(1次启动)与软雾吸入器(1次启动)相比。
发明详述
定义
除非另有指定，否则如本文所用的所有术语应当以本领域公知的其一般含义理解。作为本申请中使用的其他更具体的术语如下所示并且预期一致性地适用于本说明书和权利要求书的自始至终，但特别指出的定义中提供更宽定义的除外。
在贯穿于本说明书和权利要求书的自始至终，措词″包含″和该措词的变化形式并不预期排除其他技术特征、添加剂、成分或步骤。此外，措词“包含”涵盖“由...组成”的情况。下列实施例和附图作为示例提供，而不预期它们对本发明做出限定。此外，本发明涵盖本文所述的具体和优选实施方案的所有可能的组合。
术语″重量百分比”或“％w/w”是指与存在于药物组合物中的全部活性成分总重相比每种活性成分的重量百分比。
在本发明的上下文中，术语“％v/v”是指用于制剂的溶剂的体积百分比。
当本发明上下文中涉及术语“防腐剂”时，其是指有效抑制微生物例如细菌和真菌生长在溶液例如水溶液中生长的物质。实例包括苯扎氯铵(BAC)和不同形式的依地酸盐(乙二胺四乙酸盐)，例如依地酸二钠。
在本发明的上下文中，术语“抛射剂”是指用于推进计量吸入器例如pMDI中的活性成分的物质。典型的抛射剂为氢氟烃，例如诺氟烷。
如本文所用，表述″治疗有效量″是指当施用时足以预防所治疗的障碍或病症的症状的一种或多种发生或缓解至一定程度的化合物的量。根据本发明施用的化合物的具体剂量当然根据围绕该病例的具体情况确定，包括所治疗的具体病症、治疗期限、任何伴随治疗的性质和本领域技术人员公知的任意其他因素。
如本文所用，术语″标称剂量″是指装载剂量，其为在施用于患者之前活性药物成分(″API″)在吸入装置中的量。包含标称剂量的溶液体积称作″装填体积″。
将“细小颗粒部分”(FPF)定义为相对于递送剂量的低于5μm的颗粒的百分比(％)。其也称作“可呼吸部分”。其定义在欧洲药典(European Pharmacopoeia)第2.9.18章(吸入制剂：细颗粒的空气动力学评估(Preparations for inhalation：AerodynamicAssessment of Fine particles))和且等效的美国药典(United StatesPharmacopoeial)章节为USP<601>吸入和鼻部药物产品：气雾剂、喷雾剂和粉末-性能质量测试(Inhalation and Nasal Drug Products：Aerosols，Sprays and Powders-Performance Quality Tests)中。
在这些章节中，细颗粒剂量(FPD)根据《药典》章节，通过任何多级冲击器驱动吸入产品时收集的小于5μm的活性物质质量从而实现粉末的空气动力学粒径分级定义。“空气动力学粒径分布”(APSD)为得自产品启动的多级冲击器中的产品沉积。USP<601>中定义的多级装置设计由冲击器与产品之间的连接器(感应端口)、七阶段和用于极细制剂的微孔收集器(MOC)或内部过滤夹(IFH)组成。各阶段由可拆卸的杯和喷嘴组成，其中各阶段(第1阶段除外)具有多个喷嘴的粒径，随着粉末通过冲击器以递减顺序排列。这些喷嘴的尺寸(μm)决定了每个阶段中产品粉末的空气动力学沉积，因此能够进行前述的FPD计算。
“递送剂量”(DD)为从吸入器中递送的量。该术语定义在欧洲药典章节“Inhalanda：Preparations for inhalation”和USP在先提及的章节USP<601>中。递送剂量得自当在这些章节中定义的标准条件下启动时递送剂量装置中的剂量采集。
溶液制剂
在一个方面，本发明涉及用于通过喷雾器递送至肺系的药物溶液组合物，其包含：
(a)吸入的皮质类固醇(ICS)，
(b)长效β激动剂(LABA)，和
(c)任选的长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)，其溶于药学上可接受的溶剂，其中溶剂包含75-100％v/v的量的乙醇。在一个实施方案中，溶剂包含80-99％v/v的量的乙醇。在另一个实施方案中，溶剂包含85-98％v/v的量的乙醇。在另一个实施方案中，溶剂包含90-97％v/v的量的乙醇。仍然在另一个实施方案中，溶剂包含92-96％v/v的量的乙醇。在又一个实施方案中，溶剂包含94-96％v/v的量的乙醇。仍然在另一个实施方案中，溶剂包含约96％v/v的量的乙醇。
在一个实施方案中，药物溶液组合物包含两种活性成分。在另一个实施方案中，所述两种活性成分为吸入的皮质类固醇、例如二丙酸倍氯米松和长效β-激动剂、例如富马酸福莫特罗。
在一个实施方案中，本发明的制剂包含一种或多种药理学可接受的酸和/或一种或多种用于调节pH的缓冲液。在另一个实施方案中，所述酸为盐酸。在另一个实施方案中，所述缓冲液为柠檬酸盐缓冲液。
在一个实施方案中，本发明的制剂不含抛射剂。在另一个实施方案中，所述抛射剂为氢氟烃。在另一个实施方案中，所述抛射剂为诺氟烷。
本发明的制剂根据本领域众所周知的方法制备，包含混合活性成分与溶剂例如乙醇特定的时间，调节pH，并且进一步混合特定时间。
活性成分
在一个实施方案中，吸入的皮质类固醇选自二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松和莫米松；长效β-激动剂选自富马酸福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗、维兰特罗和odolaterol；和长效毒蕈碱拮抗剂选自格隆溴铵、芜地溴铵、阿地溴铵、异丙托溴铵、噻托溴铵和氧托溴铵。在另一个实施方案中，可以用于本发明的制剂的活性物质优选自二丙酸倍氯米松(BDP)、富马酸福莫特罗(FF)和任选的格隆溴铵(GB)。
如本文所用，二丙酸倍氯米松(BDP)为倍氯米松二酯(也称作倍氯米松)，即一种合成皮质类固醇，研发它用于预防性管理成年人或儿童中的轻度、中度或重度哮喘，并且用于预防性治疗慢性可逆阻塞性气道疾病。化学名为9-氯-11β，17，21-三羟基-16β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17，21-二丙酸酯。
福莫特罗为选择性β2-肾上腺素能受体激动剂。其作为富马酸福莫特罗(FF)商购，并且通过口腔吸入施用。福莫特罗作为支气管扩张药在肺中局部起效。富马酸福莫特罗二水合物的化学名为N-[2-羟基-5-[(1RS)-1-羟基-2-[[(1RS-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺(E)-丁烯二酸盐二水合物。福莫特罗存在两个不对称碳原子，由此可能存在4种异构体，形成两种外消旋体。商品福莫特罗为R，R(-)和S，S(+)对映异构体的外消旋混合物，其通常通过测试特定的比旋度确认。控制活性物质中的对映异构体R＊S＊的含量。
格隆溴铵为长效毒蕈碱拮抗剂。其为合成的季胺，也称作葡萄糖吡喀。它以口服、静脉内和吸入形式得到。格隆溴铵为季铵盐，其具有如下化学名：3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1，1-二甲基吡咯烷鎓。分子式为C19H28NO3。分子中存在两个不对称碳原子。产品为对映异构体的50/50％混合物。因此，该产品不是旋光性的。抗衡离子典型地为溴离子，在这种情况中，长效毒蕈碱拮抗剂为格隆溴铵(GB)。
在一个实施方案中，二丙酸倍氯米松(BDP)与富马酸福莫特罗(FF)的重量百分比(％w/w)通常为30-100％至0.5-50％。在另一个实施方案中，重量百分比分别为50-100％至0.5-25％。在另一个实施方案中，重量百分比分别为70-100％至0.5-10％。仍然在另一个实施方案中，重量百分比分别为80-100％至1-10％。在又一个实施方案中，重量百分比分别为90-100％至2-8％。在另一个实施方案中，重量百分比为94％至6％。
在一个实施方案中，三种活性成分二丙酸倍氯米松(BDP)、富马酸福莫特罗(FF)和格隆溴铵(GB)的重量百分比(％w/w/w)通常分别为30-100％、0.5-50％和0.5-50％。在另一个实施方案中，重量百分比分别为50-100％、0.5-25％和1-25％。在另一个实施方案中，重量百分比分别为70-100％、0.5-10％和2-20％。仍然在另一个实施方案中，重量百分比分别为80-100％、1-10％和5-17％。在又一个实施方案中，重量百分比分别为90-100％、2-8％和7-15％。在另一个实施方案中，重量百分分别比为84％、11％和5％。
喷雾器和软雾吸入器
本发明的雾化制剂必须满足高质量标准。本发明的制剂可以通过口腔或鼻腔吸入。能够雾化吸入器制剂在治疗目的在几秒钟内进入适合于治疗性吸入的所需的剂量中的少量液体的那些气雾剂是特别合适的。在一个实施方案中，喷雾器是这样的喷雾器，其中活性物质溶液小于25微升、优选小于20微升、最优选小于15微升的量可以被雾化，优选以1次喷出的形式，形成具有小于10微米、优选小于5微米的平均粒径(或颗粒直径)的气雾剂，使得气雾剂的可吸入部分已经相当于治疗有效量。
如本文所用，“雾化制剂”是指分散在空气中形成气雾剂的溶液。因此，雾化溶液为气雾剂的颗粒形式。喷雾器为能够生成极细液滴吸入肺的装置。在该装置中，喷雾液体或溶液雾化成具有通过本领域技术人员已知的方法确定的宽尺寸分布的液滴雾，包括、但不限于压缩空气、超声波或振动孔口。喷雾器还可以包含，例如与装置外壳一起的挡板，其通过撞击选择性地从雾中去除大的液滴。软雾吸入器为特殊类型的喷雾器，其中在装置启动过程中、例如通过释放螺旋弹簧生成的高压产生雾。这些喷雾器无需任何外部电源辅助。因此，吸入肺的雾包含细的气雾剂液滴。本文使用的喷雾器包括、但不限于软雾吸入器。
在这类吸入器中，溶液形式的制剂被储存在储器中。重要的是，所用的活性物质制剂在储存时足够稳定，且如果可能，使得同时根据医学目的直接施用它们，无需任何额外的操作。此外，它们必需不含任何与吸入器发生相互作用的成分，按照这种方式，这些成分损害吸入器或药物溶液或产生的气雾剂的质量。
在一个实施方案中，喷雾器为软雾吸入器。如果本发明的制剂使用软雾吸入器技术喷雾，则其物质量以至少97％、优选至少98％1次启动(喷出)排出应相当于不超过25％、优选20％的该质量的耐受范围的确定量。优选5-25mg、更优选10-15mg的制剂作为每次喷出的确定质量递送。
优选地，本发明的药物组合如上述具体描述的用于制备药物组合物，其用于治疗阻塞性肺疾病，所述阻塞性肺疾病选自支气管哮喘、重度哮喘、急性哮喘发作、慢性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)，同时，本发明特别优选使用它们制备用于治疗支气管哮喘和COPD的药物。
鉴于上述描述和下列实施例，本领域技术人员能够在不过度实验的情况下实施所要求保护的本发明。上述内容通过参照下列实施例可以得到更好理解，这些实施例详细描述了用于制备本发明制剂的某些方法。
不应将下列实施例视为穷尽的，而仅是本发明关注的许多实施方案中的几个的示例。
实施例
实施例1-乙醇在增溶和空气动力学粒径分布中的影响
进行研究以评估乙醇在二丙酸倍氯米松(BDP)、格隆溴铵(GB)和富马酸福莫特罗(FF)的气雾剂溶液制剂的成分的增溶和空气动力学性能方面的影响。
制剂
将二丙酸倍氯米松(BDP)、格隆溴铵(GLB)、富马酸福莫特罗(FF)和HCl 1N在25℃混合在70％乙醇(制剂1)和96％乙醇(制剂2)中2小时，防止蒸发。过滤两种制剂并且通过反相HPLC测试全部活性成分的各含量分析。
表1.本研究中研究的制剂
Figure BDA0004089901380000131
HPLC分析方法
三种独立的反相HPLC分析方法用于测定全部分析物中的每种活性成分。
二丙酸倍氯米松：等度(1.4mL/min)、HPLC-UV(254nm)检测用于C18柱(Kromasil
Figure BDA0004089901380000132
C18；250x4.6mm；5μm)上的60/40v/v有机(THF∶AcN∶MeOH 94∶434∶472v/v/v)/水(磷酸盐缓冲液pH 2.35)流动相洗脱。该方法中使用稀释(56/44v/v THF∶AcN∶MeOH 94∶434∶472v/v/v/磷酸盐缓冲液pH 2.35)制备的二丙酸倍氯米松外标用于定量相同稀释剂中使用标准和样品溶液的响应因子制备的样品中存在的活性成分的量。根据USP<621>的要求适用典型的系统相容性标准。
格隆溴铵：等度(1.0mL/min)、HPLC-UV(225nm)检测与使用C18柱(Zorbax ExtendRR C18，50x4.6mm，3.5μm)的以61.5∶15∶23.5∶0.3v/v比例的硫酸盐(庚磺酸盐)缓冲液pH5.9/MeOH∶AcN∶硫酸0.05M组成的流动相一起使用。该方法中使用稀释剂(35/65v/v MeOH/水)制备的格隆溴铵外标用于定量相同稀释剂中使用标准和样品溶液的响应因子制备的样品中存在的活性成分的量。根据USP<621>的要求适用典型的系统相容性标准。
富马酸福莫特：等度(1.5mL/min)、HPLC-电化学检测与使用C18柱(SupelcosilLC-ABZ，250x4.6mm，5μm)的76/24v/v磷酸盐缓冲液pH 5.6：AcN v/v组成的流动相一起使用。该方法中使用稀释剂(100％MeOH)制备的富马酸福莫特罗外标用于定量相同稀释剂中使用标准和样品溶液的响应因子制备的样品中存在的活性成分的量。根据USP<621>的要求适用典型的系统相容性标准。
数据分析：将空气动力学大小分布绘制成分段截断直径的函数，作为从感应孔滤器回收到滤器的质量百分比。
空气动力学粒径分布(APSD)
为了进行APSD评估，将制剂1和2填充入与软雾吸入器(
Figure BDA0004089901380000141
)一体化的筒中。使用冲击器即下一代发生冲击器NGI(Copley Scientific Ltd)评估两种制剂的体外空气动力学粒径分布，所述冲击器配备用于插入吸入器的喷嘴适配器、感应端口和内部过滤夹(IFH)以捕获较小颗粒。根据有关软雾吸入器的欧洲药典章节2.9.18(装置E)和US药典章节<601>(装置6)中详细描述的方法测试所述产品。
将NGI冷却至5℃至少75min。然后打开冷却室，且30分钟后，使NGI连接至HCP5真空泵(Copley Scientific Ltd)。对于每次实验，每次NGI启动以30L/min排出10个剂量，每次持续5秒。
在所需的启动次数后，使用合适的稀释剂(甲醇)并且借助于Gentle Rocker(Copley Scientific Ltd)提取沉积在冲击器不同表面上的颗粒。然后通过HPLC，使用用于上述试验测试的相同方法定量活性成分。这根据其空气动力学粒径确立了颗粒分布。
数据分析：将空气动力学分布与作为从入口感应端口过滤器回收至过滤器的质量百分比的阶段截止直径的函数绘图。
结果
下表2中概括的每种活性成分的含量测定，显示在较高活性成分含量(特别是二丙酸倍氯米松和富马酸福莫特罗)方面得到最佳结果的制剂为制剂2-制剂包含96％乙醇的制剂。不受特定理论束缚，将这些结果归因于这些化合物在水中差的溶解度。
表2.过滤后制剂1和2中的活性成分含量。制剂1：70％乙醇；制剂2：96％乙醇。
Figure BDA0004089901380000151
(1)与以百分比表示的与理论量相比的活性成分含量。
此外，当使用等同测定方法比较制剂1&2中的福莫特罗时，图1显示乙醇对空气动力学粒径分布具有影响。实际上，乙醇能够使得粒径在适合呼吸的范围内改变(超细颗粒或较粗糙的颗粒)。
数据显示乙醇含量越高，则产生的粒径越低。超细制剂是非常期望的，因为它们导致肺中吸入治疗更深且分布更均匀。
结论
在本研究中，经证实，倍氯米松和福莫特罗增溶高度依赖于乙醇含量。倍氯米松和福莫特罗不完全溶于70％乙醇(制剂1)，而全部活性成分溶于96％乙醇(制剂2)。
在NGI测试中，制剂2显示比制剂1更好的空气动力学特性。
因此，这些结果启示较高的乙醇含量可以产生对于吸入疗法更有效的制剂。
实施例2-
Figure BDA0004089901380000161
制剂pMDI与软雾吸入器的比较
进行研究以便比较使用软雾吸入器装置
Figure BDA0004089901380000162
与商品
Figure BDA0004089901380000163
pMDI(商购的三重组合产品)递送的三重组合溶液的空气动力学粒径分布和发射的剂量。三重组合由下列活性成分组成：二丙酸倍氯米松(BDP)、格隆溴铵(GB)和富马酸福莫特罗(FF)，其浓度如表3中所示。
在本研究中评估作为三重组合产品代表的产品的销售产品
Figure BDA0004089901380000164
pMDI。
制剂和吸入器系统
在25℃将二丙酸倍氯米松(BDP)、格隆溴铵(GB)、富马酸福莫特罗(FF)和HCl 1N在96％乙醇中混合2小时。然后过滤该溶液并且填充入与软雾吸入器
Figure BDA0004089901380000165
一体化的筒中。
表3概括了本研究中研究的产品。
表3.本研究研究的制剂和装置
Figure BDA0004089901380000166
＊以μg/递送剂量计的理论质量。
空气动力学粒径分布(APSD)
使用下一代发生冲击器NGI(Copley Scientific Ltd)进行体外空气动力学评估，所述冲击器配备用于插入吸入器的喷嘴适配器、感应端口和内部过滤夹(IFH)以捕获较小颗粒。根据有关软雾吸入器的欧洲药典章节2.9.18(装置E)和US药典章节<601>(装置6)中详细描述的方法测试所述产品。
将NGI冷却至5℃至少75min。然后打开冷却室，且30分钟后，使NGI连接至HCP5真空泵(Copley Scientific Ltd)。对于每次实验，以30L/min将10个剂量排入NGI，每次持续5秒。
在所需的启动次数后，使用合适的稀释剂(甲醇)并且借助于Gentle Rocker(Copley Scientific Ltd)提取沉积在冲击器不同表面上的颗粒。然后通过HPLC，使用用于实施例1的相同方法定量活性成分。
数据分析：使用下一代发生冲击器NGI(Copley Scientific Ltd)进行体外空气动力学评估，所述冲击器配备用于插入吸入器的喷嘴适配器、感应端口和内部过滤夹(IFH)以捕获较小颗粒。根据有关软雾吸入器的欧洲药典章节2.9.18(装置E)和US药典章节<601>(装置6)中详细描述的方法测试所述产品。
将NGI冷却至5℃至少75min。然后打开冷却室，且30分钟后，使NGI连接至HCP5真空泵(Copley Scientific Ltd)。对于每次实验，以30L/min将10个剂量排入NGI，每次持续5秒。
在所需的启动次数后，使用合适的稀释剂(甲醇)并且借助于Gentle Rocker(Copley Scientific Ltd)提取沉积在冲击器不同表面上的颗粒。然后通过HPLC，使用用于实施例1的相同方法定量活性成分。
数据分析：将NGI结果对作为从感应端口回收到过滤器的质量阶段截止直径绘图。通过对NGI数据的分析，确定了细颗粒分数(FPF％)、质量中值空气动力学直径(MMAD)、细颗粒剂量(FPD)。
将结果表示为两次NGI分析的平均值。
递送剂量
根据USP<601>，使用剂量单位取样装置(DUSA)以28.3L/min的速度运行4秒，对递送剂量进行测试-吸入体积量不超过2.0L。每个装置进行五次剂量。使用DUSA振荡器(Copley Scientific Ltd)和甲醇定量回收沉积在取样装置中的活性药物成分(API)。然后，通过HPLC，使用与实施例1中所述相同的方法对API进行定量。
将结果表示为5次测量的平均值。
结果
一般而言，来自吸入器的药物颗粒会根据其大小沉积在肺部的不同部位；较粗的颗粒会沉积在口腔和咽喉中，中等大小的颗粒会在主支气管中央气道中沉积，而较小的颗粒会沉积在末端支气管和肺泡中。在本研究中，为了确定
Figure BDA0004089901380000181
pMDI和软雾吸入器的递送剂量和详细的沉积速率，分别使用了剂量单位取样装置和下一代冲击器(NGI)。
表4显示两种装置的1次启动释放相同的剂量。
表4.在软雾吸入器
Figure BDA0004089901380000182
和
Figure BDA0004089901380000183
pMDI中的三重组合倍氯米松、福莫特罗和葡萄糖吡喀。DUSA，
Figure BDA0004089901380000184
pMDI(1次启动)，软雾吸入器(1次启动)。
Figure BDA0004089901380000185
＊RSD：相对标准偏差。
然而，来自NGI测定的结果显示，软雾吸入器的一个单剂量可以在适合呼吸的颗粒-来自阶段1的颗粒-内部过滤夹(IFH)-作为
Figure BDA0004089901380000187
pMDI的两个剂量方面模拟相同的空气动力学粒径分布。此外，软雾吸入器显示在感应端口(IP)中的沉积低于
Figure BDA0004089901380000186
pMDI，这意味着较低量的较粗的颗粒保留在口腔和咽喉中(图2)。
MMAD值约为1.2μm，与所用装置无关。
这些APSD结果共同表明，在包含相同量的药物量/启动1次启动中，软雾吸入器提供了与2次启动的
Figure BDA0004089901380000191
pMDI相同的肺部沉积和更低的口咽沉积，这与每次治疗所需的1次剂量相当。因此，转化为较低数量的所需启动次数可以实现类似的治疗效果，且递送至口咽区域的药物较少。由于可能的副作用，因此，沉积在口咽部是不期望的。
表5.软雾吸入器
Figure BDA0004089901380000192
和
Figure BDA0004089901380000193
pMDI中三重组合倍氯米松、福莫特罗和葡萄糖吡喀的APSD性能。使用NGI的TrimbowpMDI(2次启动)与软雾吸入器(1次启动)。
Figure BDA0004089901380000194
结论
软雾吸入器代表了递送吸入药物的新方法，并且克服了DPI且尤其是pMDI的一些局限性。
在本研究中，尽管软雾吸入器和
Figure BDA0004089901380000195
pMDI显示了类似的递送剂量，但是观察到使用1次启动的软雾吸入器与2次启动的
Figure BDA0004089901380000196
pMDI的相同的肺部沉积-使用软雾吸入器的一个单次启动模拟了2次pMDI启动的肺部沉积特性(和可能相同的治疗效果)。进一步证实，尽管其存在不同的物理-化学特性，但是对于三种活性成分的每一种，实现了类似的粒径分布。因此，基于本发明的理念适用于不同的可吸入药物分子。
实施例3-
Figure BDA0004089901380000197
pMDI与使用软雾吸入器
Figure BDA0004089901380000198
等同制剂的比较
进行研究，以便比较使用软雾吸入器装置递送的双重组合溶液与商购产品
Figure BDA0004089901380000201
pMDI的空气动力学粒径分布。双重组合由下列活性成分组成：二丙酸倍氯米松(BDP)和富马酸福莫特罗(FF)，浓度如表6中所示。
在本研究中评估作为双重组合产品的代表的产品的销售产品
Figure BDA0004089901380000202
100/6μgpMDI。
制剂和吸入器系统
在25℃将二丙酸倍氯米松(BDP)、富马酸福莫特罗(FF)和HCl 1N混入96％乙醇2小时。然后过滤该溶液并且填充入与软雾吸入器一体化的筒。
表6概括了本研究中研究的产品。
表6.本研究中研究的制剂和装置
Figure BDA0004089901380000203
＊以μg/递送剂量计的理论质量。
空气动力学粒径分布(APSD)
使用下一代发生冲击器NGI(Copley Scientific Ltd)进行体外空气动力学评估，所述冲击器配备用于插入吸入器的喷嘴适配器、感应端口和内部过滤夹(IFH)以捕获较小颗粒。根据有关软雾吸入器和pMDI的欧洲药典和US药典中详细描述的方法测试所述产品。
将NGI冷却至5℃至少75min。然后打开冷却室，且30分钟后，使NGI连接至HCP5真空泵(Copley Scientific Ltd)。对于每次实验，以30L/min将10个剂量排入NGI，每次持续5秒。
在所需的启动次数后，使用合适的稀释剂(甲醇)并且借助于Gentle Rocker(Copley Scientific Ltd)提取沉积在冲击器不同表面上的颗粒。然后通过HPLC，使用用于实施例1的相同方法定量活性成分。
数据分析：使用下一代发生冲击器NGI(Copley Scientific Ltd)进行体外空气动力学评估，所述冲击器配备用于插入吸入器的喷嘴适配器、感应端口和内部过滤夹(IFH)以捕获较小颗粒。根据有关软雾吸入器的欧洲药典章节2.9.18(装置E)和US药典章节<601>(装置6)中详细描述的方法测试所述产品。
将NGI冷却至5℃至少75min。然后打开冷却室，且30分钟后，使NGI连接至HCP5真空泵(Copley Scientific Ltd)。对于每次实验，以30L/min将10个剂量排入NGI，每次持续5秒。
在所需的启动次数后，使用合适的稀释剂(甲醇)并且借助于Gentle Rocker(Copley Scientific Ltd)提取沉积在冲击器不同表面上的颗粒。然后通过HPLC，使用用于实施例1的相同方法定量活性成分。
数据分析：将NGI结果对作为从感应端口回收到过滤器的质量的阶段截止直径绘图。通过对NGI数据的分析，确定了细颗粒分数(FPF％)和质量中值空气动力学直径(MMAD)。
将结果表示为两次NGI分析的平均值。
结果
用下一代发生冲击器测定
Figure BDA0004089901380000211
pMDI和软雾吸入器的沉积速率。结果表明，软雾吸入器的一个单剂量双倍于1次启动的
Figure BDA0004089901380000212
pMDI的FPF值。MMAD值约为1.2μm，与所用装置无关(表7和图3)。
表7.软雾吸入器和
Figure BDA0004089901380000213
pMDI APSD的性能。NGI、Foster pMDI(2次启动)与软雾吸入器(1次启动)。
Figure BDA0004089901380000221
结论
来自本研究的结果表明，使用软雾吸入器的一个单次启动可以模拟2次pMDI启动的肺部沉积速率(和可能相同的治疗效果)。
这些APSD结果共同表明与实施例2中得到的结果一致，并且表明软雾吸入器不仅对于三重组合疗法，而且对于双重组合治疗具有潜能。
实施例4-乙醇在双重组合疗法的空气动力学粒径分布中的影响
进行研究以便评估乙醇在使用软雾吸入器装置
Figure BDA0004089901380000222
递送的双重组合溶液的空气动力学粒径分布中的影响。双重组合由下列活性成分组成：布地奈德(BU)和富马酸福莫特罗(FF)，浓度如表8中所示。
制剂和吸入器系统
在25℃将布地奈德(BU)和富马酸福莫特罗(FF)混入70％乙醇(制剂1)和96％乙醇(制剂2)2小时，防止蒸发。然后过滤两种制剂，并且填充入与软雾吸入器
Figure BDA0004089901380000223
一体化的筒。
表8概括了本研究中研究的产品。
表8.本研究中研究的制剂
Figure BDA0004089901380000224
＊以μg/递送剂量计的理论质量。
HPLC分析方法
一种反相HPLC-UV分析方法用于测定两种活性成分。
等度(1.0mL/min)、HPLC-UV检测(布地奈德波长：240nm，富马酸福莫特罗波长：214nm)与使用C18柱(Hypersil BDS，250x4.6mm，5μm)的由50/50v/v ACN/0.1％甲酸组成的流动相一起使用。用方法稀释剂(75/25v/v MeOH/水)制备的富马酸福莫特罗和布地奈德外标用于定量使用标准和样品溶液的响应因子在相同稀释剂中制备的样品中存在的活性成分的量。根据USP<621>要求应用典型系统适用性标准。
空气动力学粒径分布(APSD)
为了APSD评估，将制剂1和2填充入与软雾吸入器
Figure BDA0004089901380000231
一体化的筒。使用冲击器，即下一代发生冲击器NGI(Copley Scientific Ltd)进行体外空气动力学评估，所述冲击器配备用于插入吸入器的喷嘴适配器、感应端口和内部过滤夹(IFH)以捕获较小颗粒。根据有关软雾吸入器的欧洲药典章节2.9.18(装置E)和US药典章节<601>(装置6)中详细描述的方法测试所述产品。
将NGI冷却至5℃至少75min。然后打开冷却室，且30分钟后，使NGI连接至HCP5真空泵(Copley Scientific Ltd)。对于每次实验，每次NGI启动以28.3L/min排出10个剂量，每次持续5秒。
在所需的启动次数后，使用合适的稀释剂(75/25v/v MeOH/水)并且借助于GentleRocker(Copley Scientific Ltd)提取沉积在冲击器不同表面上的颗粒。然后如上所述通过HPLC定量活性成分。
数据分析：将NGI结果对作为从感应端口回收到过滤器的质量的阶段截止直径绘图。通过对NGI数据的分析，确定了细颗粒分数(FPF％)、质量中值空气动力学直径(MMAD)、细颗粒剂量(FPD)。
将结果表示为两次NGI分析的平均值。
结果
用下一代发生冲击器测定制剂1和制剂2的沉积速率。结果证实乙醇对空气动力学粒径分布具有影响(表9和图4和5)。实际上，较高的乙醇含量导致FPF值增加和较低的粒径分布。超精细粒径分布是非常期望的，因为它们在吸入疗法中产生更有效的治疗。
表9.使用软雾吸入器递送的制剂1和制剂2的APSD性能
Figure BDA0004089901380000241
结论
在吸入疗法中，超精细制剂可以导致更深和更均匀的肺部分布。在本研究中，经证实较高的乙醇含量提供了较低的粒径分布，因此为制剂提供了更好的空气动力学特性。结果与实施例1一致，并且证实乙醇必然产生更有效的用于吸入疗法的制剂。
实施例5-
Figure BDA0004089901380000242
pMDI与使用软雾吸入器
Figure BDA0004089901380000243
递送的等同的乙醇制剂的比较
进行研究，以便比较软雾吸入器装置
Figure BDA0004089901380000244
递送的双重组合乙醇溶液与商品
Figure BDA0004089901380000245
pMDI(商购双重组合产品)的空气动力学粒径分布。双重组合由下列活性成分组成：布地奈德(BU)和富马酸福莫特罗(FF)，浓度如表10中所示。
在本研究中评估了市售产品
Figure BDA0004089901380000246
160/4.5μg pMDI，作为制剂中不含乙醇的双重组合产品的代表。
制剂和吸入器系统
在25℃将布地奈德(BU)和富马酸福莫特罗(FF)混入96％乙醇2小时，防止蒸发。然后过滤该溶液，并且填充入与软雾吸入器
Figure BDA0004089901380000251
一体化的筒。
表10概括了本研究中研究的产品。
表10.本研究中研究的制剂
Figure BDA0004089901380000252
＊以μg/递送剂量计的理论质量。
空气动力学粒径分布(APSD)
使用冲击器，即下一代发生冲击器NGI(Copley Scientific Ltd)进行体外空气动力学评估，所述冲击器配备用于插入吸入器的喷嘴适配器、感应端口和内部过滤夹(IFH)以捕获较小颗粒。根据有关软雾吸入器和pMDI的欧洲和US药典中详细描述的方法测试所述产品。
将NGI冷却至5℃至少75min。然后打开冷却室，且30分钟后，使NGI连接至HCP5真空泵(Copley Scientific Ltd)。对于每次实验，每次NGI启动以28.3L/min排出10个剂量，每次持续5秒。
在所需的启动次数后，使用合适的稀释剂(75/25v/v MeOH/水)并且借助于GentleRocker(Copley Scientific Ltd)提取沉积在冲击器不同表面上的颗粒。然后通过HPLC，使用与实施例4中所述相同的方法得到定量活性成分。
数据分析：将NGI对作为从感应端口回收到过滤器的质量的阶段截止直径绘图。通过对NGI数据的分析，确定了细颗粒分数(FPF％)和质量中值空气动力学直径(MMAD)。
将结果表示为两次NGI分析的平均值。
结果
用下一代冲击器测定
Figure BDA0004089901380000261
pMDI和软雾吸入器的沉积速率。结果显示软雾吸入器组合物对空气动力学粒径分布具有影响(表11和图6和7)。软雾吸入器组合物产生较小的粒径分布，使得MMAD值约为1.1μm。这是非常积极的，因为小的粒径分布导致更深且更均匀的肺部分布。
此外，使用软雾吸入器递送的乙醇溶液使得FPF值约高于pMDI产品1.5-倍。
表11.
Figure BDA0004089901380000262
pMDI和软雾吸入器的APSD性能。NGI、
Figure BDA0004089901380000263
pMDI(1次启动)与软雾吸入器(1次启动)。
Figure BDA0004089901380000264
结论
在本研究中，经证实软雾吸入器组合物产生较小的粒径分布。因此，导致更深和更有效的肺分布。此外，使用软雾吸入器递送的溶液显示出较高的FPF值，导致实现相似治疗效果所需的低于pMDI的剂量和可能的较低的副作用，这归因于递送至口咽区域的药物较少。

Claims (16)

1.用于通过喷雾器递送至肺系的药物溶液组合物，其包含：
(a)吸入的皮质类固醇(ICS)，
(b)长效β激动剂(LABA)，和
(c)任选的长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)，其溶于药学上可接受的溶剂，其中溶剂包含75-100％v/v的量的乙醇。
2.根据权利要求1的药物溶液组合物，其中所述溶剂包含80-99％v/v的量的乙醇。
3.根据权利要求1或2的药物溶液组合物，其中所述溶剂包含90-97％v/v的量的乙醇。
4.根据权利要求1-3任一项的药物溶液组合物，其中吸入的皮质类固醇选自二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松和莫米松；长效β-激动剂选自富马酸福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗、维兰特罗和odolaterol；且长效毒蕈碱拮抗剂选自格隆溴铵、芜地溴铵、阿地溴铵、异丙托溴铵、噻托溴铵和氧托溴铵。
5.根据权利要求4的药物溶液组合物，其中吸入的皮质类固醇为二丙酸倍氯米松，长效β-激动剂为富马酸福莫特罗，且长效毒蕈碱拮抗剂为格隆溴铵。
6.根据权利要求1-5任一项的药物溶液组合物，其中ICS与LABA的重量百分比(％w/w)为30-100％至0.5-50％。
7.根据权利要求1-5任一项的药物溶液组合物，其中ICS、LABA和LAMA的重量百分比(％w/w/w)分别为30-100％、0.5-50％和0.5-50％。
8.根据权利要求1-7任一项的药物溶液组合物，其中该溶液还包含一种或多种药理学可接受的酸和/或用于调节pH的缓冲液。
9.根据权利要求1-8任一项的药物溶液组合物，其中该组合物不含任何抛射剂，诸如氢氟烃，例如诺氟烷。
10.根据权利要求1-9任一项的药物溶液组合物，其中所述组合物不含任何防腐剂，诸如苯扎氯铵。
11.容器，其包含权利要求1-10任一项的药物溶液组合物，其中所述容器为适用于与喷雾器一起使用的形式。
12.根据权利要求11的容器，其中喷雾器为软雾吸入器。
13.药盒，其包含根据权利要求11或12的容器和喷雾器。
14.根据权利要求13的药盒，其中所述喷雾器为为软雾吸入器。
15.根据权利要求1-12的药物溶液组合物，用于预防和/或治疗炎性和/或呼吸道阻塞疾病。
16.根据权利要求15的用于预防和/或治疗炎性和/或呼吸道阻塞疾病的药物溶液组合物，其中所述疾病为哮喘或COPD。
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