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CN115209884A - 含有格隆溴铵和盐酸奥达特罗的可吸入制剂 - Google Patents

含有格隆溴铵和盐酸奥达特罗的可吸入制剂 Download PDF

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CN115209884A CN202180007515.2A CN202180007515A CN115209884A CN 115209884 A CN115209884 A CN 115209884A CN 202180007515 A CN202180007515 A CN 202180007515A CN 115209884 A CN115209884 A CN 115209884A
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Abstract

本发明涉及液体药物制剂和通过在吸入器中雾化药物制剂来给药的方法。不含推进剂的药物制剂包括：(a)格隆溴铵或其盐(b)奥达特罗或其盐；(b)溶剂；(c)药理学上可接受的防腐剂，和(d)药理学上可接受的稳定剂，以及任选的其他药理学上可接受的添加剂。

Description

含有格隆溴铵和盐酸奥达特罗的可吸入制剂
优先权声明
本申请要求于2020年1月20日提交的申请号为62/963,525的美国临时专利申请的优先权，该申请在此以全文引用的方式援引。
背景技术
格隆溴铵，化学上称为(3RS)-3-[(2SR)-(2-环戊基-2-羟基-2-戊基乙酰基)氧基]-l，l-二甲基吡咯烷鎓溴化物，具有以下化学结构：
Figure BDA0003709171580000011
盐酸奥达特罗，化学上称为2-氢-l,4-苯并恶嗪-3H(4H)-酮，6-羟基-8-[(lR)-1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基]-氨基]乙基]，单盐酸盐，公开于美国专利7,220,742、7,491,719、7,056,916和7,727,984中，具有以下化学结构：
Figure BDA0003709171580000012
格隆溴铵是一种长效毒蕈碱拮抗剂，通常被称为抗胆碱能药，被批准用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者气流阻塞的长期维持治疗，包括慢性支气管炎或肺气肿。在慢性阻塞性肺疾病中，乙酰胆碱被释放到气道平滑肌，并通过突触后毒蕈碱受体可逆地起作用，介导气道平滑肌收缩和粘液分泌。吸入性抗胆碱能药物可阻断气道平滑肌上的毒蕈碱受体以抑制支气管收缩。
奥达特罗是一种长效β-2-肾上腺素能激动剂(LABA)，可激活气道平滑肌上的β-2肾上腺素能受体，引起支气管扩张。β-2受体是支气管平滑肌中的肾上腺素能受体。
这两种化合物具有有价值的药理学特性。格隆铵和奥达特罗可在治疗哮喘或慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎和肺气肿)中提供治疗益处。
本发明涉及溶解在水中的格隆铵和奥达特罗或其药学上可接受的盐与包括pH调节成分在内的非活性成分的无推进剂可吸入制剂，其可以使用软雾或雾化吸入装置给药，以及由此产生的不含推进剂的可吸入气雾剂。本发明公开的药物制剂特别适用于软雾吸入或雾化吸入，与干粉吸入方法相比，它们具有更好的肺沉积(通常高达55-60％)。
本发明的药物制剂特别适用于通过软雾或雾化吸入的方式给药，尤其适用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病。
发明内容
本发明涉及格隆铵和奥达特罗或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物制剂，其可通过软雾或雾化吸入给药。本发明的药物制剂符合高质量标准。
本发明的一个方面是提供包含格隆铵和奥达特罗或其药学上可接受的盐或溶剂化物的水性药物制剂，其满足使用上文提及的吸入器实现制剂的最佳雾化所需的高标准。制剂中活性物质的稳定性应该是几年的储存时间，优选至少一年，更优选至少三年。
另一方面是提供包含格隆铵和奥达特罗或其药学上可接受的盐或溶剂化物的溶液的不含推进剂的制剂，其使用吸入器装置在压力下雾化，吸入器装置优选为软雾或雾化吸入器装置，由最终雾化产生的气溶胶可重复地落在指定的粒径范围内。
更具体地，另一方面是提供包含格隆铵和奥达特罗或其药学上可接受的盐或溶剂化物和其他赋形剂的水溶液的稳定药物制剂，其可以通过软雾或雾化吸入给药。
附图说明
图1示出了处于受力状态的雾化器截面图。
图2示出了雾化器的计数器元件。
图3示出了当样品IV通过如实施例3中所述的软雾吸入器喷雾时液滴的粒度分布。
图4示出了使用如实施例5中所述的下一代药物撞击器(NGI)确定的空气动力学粒度分布。
具体实施方式
使用合适的吸入器施用不含推进剂气体的活性物质的液体制剂是有利的，以实现活性物质在肺中的更好分布。更重要的是，可以使通过吸入递送的药物的肺沉积最大化。
传统的pMDI(加压计量吸入器)或DPI(干粉吸入器)只能将大约20-30％的药物输送到肺部，导致大量药物沉积在口腔和喉咙上，然后可以进入胃部并通过口服消化系统引起不必要的副作用和/或二次吸收。
因此需要通过增加肺部沉积来改善吸入药物的递送。US20190030268中公开的软雾或化吸入装置可以显著增加可吸入药物的肺部沉积。
这类吸入器可以在几秒钟内将少量液体制剂雾化成适用于治疗性吸入的气雾剂。这类吸入器特别适用于本发明的液体制剂。
适用于施用本发明水性药物制剂的软雾或雾化装置，其可在一次喷射中雾化少于约70微升，例如小于约30微升，更具体地小于约15微升药物溶液，使气雾剂的可吸入部分与治疗有效量相对应。由一个喷射形成的气雾剂的平均粒径小于15微米，或小于10微米。
这类用于计量施用无推进剂的液体药物可吸入制剂的装置已有详细描述，如在US20190030268中。
雾化器中的药物制剂溶液被转化为作用于肺部的气雾剂。药物溶液通过高压方式被雾化器喷出来。
在某些可以与本发明一起使用的吸入器中，药物溶液被存储在容器中。在一实例中，本发明的药物溶液制剂不包含任何可能与吸入器相互作用并影响制剂药物质量或所产生的气雾的成分。在一实例中，本发明的药物制剂在储存时非常稳定并且可以直接使用。
在一实例中，本发明的药物溶液制剂包含添加剂，例如乙二胺四乙酸的二钠盐(sodium edetate)，以减少喷雾异常的发生并稳定制剂溶液。在一实例中，本发明的药物水溶液制剂具有低浓度的乙二胺四乙酸钠。
因此，本发明的一个方面是提供包含格隆铵和奥达特罗或其药学上可接受的盐的水性药物制剂，其满足使用上文提及的吸入器实现溶液的最佳雾化所需的高标准。在一个实施例中，药物制剂中的活性物质是稳定的，并且具有几年的储存时间，例如约一年。
本发明的另一方面是提供包含格隆铵和奥达特罗或其药学上可接受的盐的溶液的无推进剂制剂，其使用吸入器例如软雾吸入器或其他雾化吸入器在压力下雾化，其中所得吸入器产生的气雾剂可重现地落在指定的粒径范围内。
另一方面提供作为溶液的含水药物制剂，其含有格隆铵和奥达特罗或其药学上可接受的盐，以及可以通过吸入给药的其他无活性赋形剂。
根据本发明，格隆铵和奥达特罗的任何药学上可接受的盐或溶剂化物可用于制剂中。在本发明的一方面，格隆铵的药学上可接受的盐或溶剂化物是格隆溴铵，而奥达特罗的药学上可接受的盐或溶剂化物是盐酸奥达特罗。
在本发明的范围内，优选格隆溴铵和盐酸奥达特罗。
在根据本发明的制剂中，活性物质优选选自格隆溴铵和盐酸奥达特罗的组合。
在根据本发明的制剂中，格隆铵和奥达特罗或其药学上可接受的盐溶解在溶剂中。在一个实施例中，溶剂是水。
最终药物制剂中格隆铵和奥达特罗或其药学上可接受的盐的浓度取决于治疗效果。制剂中格隆溴铵的浓度介于约10mg/100ml和约6g/100ml之间，优选介于约100mg/100ml和约500mg/100ml之间。奥达特罗的浓度在约2mg/100ml和约1.5g/100ml之间，优选在约0.2mg/100ml和约230mg/100ml之间。
在一个实施方案中，格隆溴铵的治疗有效剂量为约50mg/100ml至约300mg/100ml，奥达特罗的治疗有效剂量为约10mg/100ml至约50mg/100ml。
在根据本发明的制剂的一方面，该制剂包括酸或碱作为pH调节剂。在一个实施例中，pH调节剂是柠檬酸或其盐。
其他类似的pH调节剂可用于本发明。其他pH调节剂包括但不限于盐酸和氢氧化钠。
调节pH值可以有利地提供活性物质更好的稳定性。通常，pH值范围为约2.0至约7.5。在一个实施例中，pH范围为约3.0至约5.0。在一个实施例中，pH范围为约3.0至约4.0。
在一个实施方案中，制剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐，例如乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸二钠二水合物，作为稳定剂或络合剂。在一个实施例中，该制剂包含乙二胺四乙酸或其盐。
其他类似的稳定剂或络合剂可用于本发明。稳定剂或络合剂的实例包括但不限于柠檬酸一水合物、无水柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠二水合物。
络合剂是能够进入络合键的分子。优选地，这些化合物具有络合阳离子的作用。稳定剂或络合剂的浓度通常为约1mg/100ml至约500mg/100ml。在一个实施方案中，稳定剂或络合剂的浓度为约10mg/100ml至约200mg/100ml。在一个实施方案中，稳定剂是浓度为约1mg/100ml至约500mg/100ml的乙二胺四乙酸二钠二水合物。
在一个实施方案中，格隆溴铵和盐酸奥达特罗存在于溶液中。
在另一个实施方案中，制剂的所有成分都存在于溶液中。
制剂可以进一步包含添加剂。如本文所用，术语“添加剂”是指任何药理学上可接受的和治疗上有用的物质，其不是活性物质，但可以与活性物质一起配制以改进制剂的质量。优选地，这些物质在所需治疗的背景下没有明显的药理作用或至少没有不期望的药理作用。
添加剂包括但不限于例如其他稳定剂、络合剂、抗氧化剂、表面活性剂和/或防腐剂，它们是能够延长成品药物制剂的保质期、维生素和/或本领域已知的其他添加剂。
在本发明的一个方面，该制剂还包含合适的防腐剂以保护该制剂免受病原细菌的污染。在一个实施例中，防腐剂包括苯扎氯铵、苯甲酸或苯甲酸钠。优选的制剂仅包含苯扎氯铵。防腐剂的量在约2mg/100ml至约1000mg/100ml的范围内。在优选的实施方案中，防腐剂是约20mg/100ml至约50mg/100ml的量的苯扎氯铵。
为了生产根据本发明的不含推进剂的气雾剂，包含格隆铵和奥达特罗或其药学上可接受的盐的药物制剂优选与上文所述类型的吸入器一起使用。
吸入器或喷雾器的进一步的成熟实例US20190030268名为“带有锁定功能和计数器的吸入喷雾器”中有详细描述，其通过引用并入到本文。该软雾雾化器可用于生产根据本发明的可吸入的气雾剂。
药物制剂被雾化器转化成用于肺部的气雾剂。雾化器使用高压喷射制剂。
该吸入装置可以由患者携带至任何地方，具有圆柱形形状且小于约8cm至约18cm长，约2.5cm至约5cm宽的便捷尺寸。喷雾器在高压下通过小喷嘴喷出一定体积的药物制剂，以产生可吸入的气雾剂。
优选的吸入装置包括一个喷雾器1，液体2，容器3，液体隔室4，压力发生器5，支架6，驱动弹簧7，输送管9，止回阀10，压力室11，喷嘴12，吸嘴13，气雾剂14，进气口15，上壳16和内部部件17。
喷雾器1具有上述用于喷射药物液体2(例如本发明的药物制剂)的阻挡功能和计数器，其承压状态下如图1所示。上述喷雾器1是无推进剂的便携式吸入器。
图1显示了雾化器的截面，包括承压状态下阻塞功能和计数器。
对于上述典型的喷雾器1，通过液体2的雾化产生可以被患者吸入的气雾剂14，在一实例中，该气雾剂14是本发明的药物制剂。根据患者的患病严重程度，每天至少一次施用所述药物制剂，更具体地说每天多次施用药物制剂，优选在预定的时间间隔给药。
在一实例中，上述喷雾器1具有可替换且可插入的容器3，该容器3容纳有药物液体2。因此，在容器3中形成用于容纳液体2的容器。特别的，液体2位于由容器3中可折叠袋形成的液体隔室4中。
在一实例中，上述用于吸入喷雾器1的液体2的量可以为患者提供足够的量，例如多达约200个剂量。在一实例中，容器3的容积为约2ml至约10ml。喷雾器1中的压力发生器5用于输送和雾化液体2，特别是以预定的剂量。液体2被释放并以单个剂量喷出，例如约5至约30微升进行喷雾。
在一实例中，喷雾器1可具有压力发生器5和支架6，驱动弹簧7，输送管9，止回阀10，压力室11和吸嘴13内的喷嘴12。容器3被支架6锁定在喷雾器1中，从而将输送管9插入容器3中。容器3可以与喷雾器1分离以更换。
在一实例中，当驱动弹簧7沿轴向方向受力时，输送管9和容器3以及支架6将向下移动。然后，液体2将通过输送管9和止回阀10被吸入压力室11。
在一实例中，在释放支架6之后，应力被减轻。在此过程中，输送管9和关闭的止回阀10通过释放驱动弹簧7向上移回原位。导致液体2在压力室11中受压。然后液体2被推动通过喷嘴12，并在压力作用下雾化成气雾剂14。当空气通过进气口15被吸入到吸嘴13中时，患者可以通过吸嘴13吸入气雾剂14。
在一实例中，上述喷雾器1具有上壳体16和内部部件17，该内部部件17可相对于上壳体16旋转。下壳体18可手动操作以附接到内部部件17。下壳体18可以与雾化器1分开，从而可以替换和插入容器3。
在一实例中，上述喷雾器1可具有下部壳体18，下部壳体18承载内部部件17，并且下部壳体18相对于上部壳体16可旋转。作为上部部件17和支架6之间的旋转和接合的结果，支架6在驱动弹簧7的力的作用下轴向移动至计数器，通过齿轮20驱动弹簧7受压。
在处于受压状态的实施例中，容器3向下移动并到达最终位置，如图1所示。驱动弹簧7在这一最终位置下承压。然后支架6被扣紧。容器3和输送管9被阻止向上移动，从而避免驱动弹簧7松开。
在一实例中，雾化过程发生在释放支架6之后。容器3、输送管9和支架6被驱动弹簧7移回起始位置。这种移动被称为大换档(shifting)。当发生大换档时，止回阀10关闭，液体2通过输送管9在压力室11中受到压力，然后液体2在压力作用下被推出并雾化。
在一实例中，上述喷雾器1可以具有夹持功能。在夹紧期间，容器3用于在雾化过程中执行液体2的挤出或收回。齿轮20在上壳体16和/或支架6上具有曲面21，当支架6相对于上壳体16旋转时，曲面21可以使支架6轴向移动。
在一实例中，支架6不会被阻塞太长时间并且可以进行大换挡。液体2被喷出并雾化。
在一实例中，当支架6处于夹紧位置时，曲面21脱离接合。然后齿轮20释放支架6以进行相反的轴向移动。
在一实例中，喷雾器1包括图2所示的计数器。计数器具有蜗杆24和计数环26。在一实例中，计数环26是环形的并且在底部具有齿状部分。蜗杆24具有上端齿轮和下端齿轮。上端齿轮与上壳体16接触。上壳体16具有内部凸出部25。在使用喷雾器1时，上壳体16旋转；当凸出部25通过蜗杆24的上端齿轮时，蜗杆24被驱动旋转。蜗杆24的旋转通过下端齿轮驱动计数器26旋转。这就产生了计数效应。
在一实例中，锁止机构主要由两个突起实现。突起A位于内部部件的下部单元的外壁上。突起B位于计数器的内壁。内部部件的下部单元嵌套在计数器中。计数器可以相对于内部部件的下部单元旋转。由于计数器的旋转，计数器上显示的数字可以随着驱动次数的增加而变化，可以被患者观察到。每次驱动后，计数器上显示的数字都会改变。一旦达到预定的驱动次数，突起A和突起B将相互接触，计数器将无法进一步旋转。这会阻塞雾化器，防止其继续使用。该装置的驱动次数可以被计数器统计。
上述喷雾器适合于雾化根据本发明的药物制剂以形成适于吸入的气雾剂。然而，根据本发明的制剂还可以使用除上述吸入器之外的其他吸入器雾化，例如超声波振动网格雾化器和压缩空气雾化器。
具体实施例
材料和试剂：
购自默克的50％苯扎氯铵水溶液；
购自默克的乙二胺四乙酸二钠二水合物；
购自默克的柠檬酸；
购自泰坦试剂的氢氧化钠；
购自泰坦试剂的盐酸；
市售可购自南京大秦药业有限公司的格隆溴铵；
市售可得并且可从上海凯鲁鲁姆制药发现有限公司购买的奥达特罗。
实施例1
样品I、样品II和样品III吸入溶液制备如下：
将表1和表2中提供的量的50％苯扎氯铵水溶液和乙二胺四乙酸二钠溶于90ml纯化水中，并且用柠檬酸、盐酸或氢氧化钠将所得溶液调节至目标pH值。将根据表1和表2中提供的量的格隆溴铵和盐酸奥达特罗加入溶液中，并将所得混合物超声处理直至完全溶解。最后，加入纯净水至终体积为100ml。
表1 100ml吸入溶液制剂样品I成分含量
Figure BDA0003709171580000071
Figure BDA0003709171580000081
表2 100ml吸入制剂样品II和样品III成分含量
组分 样品II 样品III
格隆溴铵 5.65g 5.65g
盐酸奥达特罗 1.25g 1.25g
乙二胺四乙酸二钠 0.5g 0.5g
50％苯扎氯铵水溶液 1g 1g
柠檬酸或氢氧化钠 至pH 4.0 至pH 6.0
纯水 加至100ml 加至100ml
实施例2
如下制备样品IV吸入溶液：
将表4中提供的量的50％苯扎氯铵水溶液和二水乙二胺四乙酸二钠溶于90ml纯净水中，所得溶液用柠檬酸、盐酸或氢氧化钠调节至目标pH值。将根据表4中提供的量的格隆溴铵和盐酸奥达特罗加入溶液中，并将所得溶液超声处理直至完全溶解。最后，加入纯净水至终体积为100ml。
表4 100ml吸入制剂IV成分含量
组分 样品IV
格隆溴铵 113mg
盐酸奥达特罗 25mg
乙二胺四乙酸二钠 10mg
50％苯扎氯铵水溶液 20mg
柠檬酸或氢氧化钠 至pH 4.0
纯水 加至100ml
实施例3
使用软雾吸入装置喷洒样品IV。使用Malvern Spraytec(STP5311)仪器测量液滴的粒径。结果如表5所示。
表5软雾吸入法样品IV的粒径分布
Figure BDA0003709171580000091
实施例4
不同pH值对稳定性的影响：
格隆溴铵(称为GB)和盐酸奥达特罗(称为OH)溶液的稳定性高度依赖于pH。制备了七个样品，pH分别为2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0和未调整的pH。将表6中的50％苯扎氯铵水溶液和依地酸二钠二水合物溶解在190ml纯净水中，用柠檬酸、盐酸或氢氧化钠将所得溶液调节至目标pH值。将根据表6中提供的量的格隆溴铵和盐酸奥达特罗加入溶液中，并将所得混合物超声直至完全溶解。最后，加入纯净水以提供200ml的最终体积。
7个样品的配方见表6。制备方法同实施例1。影响因素的实验结果见表7。
表6不同pH值下GB和OH化合物的配方设计筛选
Figure BDA0003709171580000092
表7不同pH值下的稳定性
Figure BDA0003709171580000101
GB-J是格隆溴铵的主要降解产物。GB-J的化学名称为2-环戊基-2-羟基-2-苯乙酸。
上述研究证实了格隆溴铵和盐酸奥达特罗溶液的稳定性高度依赖于制剂的pH值。从表7可以看出，GB和OH配方在pH 2.5-6.0稳定，pH 3.0-4.0稳定性最高。
实施例5
空气动力学粒度分布：
使用下一代药物撞击器(NGI)确定空气动力学粒度分布。将软雾吸入器靠近NGI入口，直到看不到气溶胶。NGI的流速设置为30L/分钟，并在环境温度和90％的相对湿度(RH)下操作。
将样品2的溶液排放到NGI中。根据部分的粒度，将剂量的部分沉积在NGI的不同阶段。每个级分都从台上洗掉并使用HPLC进行分析。
粒度分布以质量中值空气动力学直径(MMAD)和几何标准偏差(GSD)表示。结果表明，格隆溴铵和富马福莫特罗的MMAD值均小于6μm，格隆溴铵和富马福莫特罗的GSD值均小于2μm。样品是如实施例4中所述的样品2(GB 1.13mg/ml；pH 3.0)。结果在下表8中提供。利用TB-OH独创的研究装置和新一代级联撞击器对样品2的空气动力学粒径分布进行了研究。结果如图4所示。
表8空气动力学粒度分布
粒度参数 格隆溴铵 盐酸奥达特罗
MMAD(μm) 4.05 4.01
GSD 1.77 1.79
实施例6
稳定性实验：
样品V-VII吸入溶液制备如下：
将表9中提供的量的50％苯扎氯铵水溶液和乙二胺四乙酸二钠二水合物溶解在190ml纯净水中，并用柠檬酸、盐酸或氢氧化钠将所得溶液调节至目标pH。将根据表9中提供的量的格隆溴铵和盐酸奥达特罗加入溶液中，并将所得溶液搅拌直至完全溶解。最后加入纯净水至终体积为200ml，将溶液充分混合。
表9 100ml吸入溶液制剂样品V-VII成分含量
组分 样品V 样品VI 样品VII
格隆溴铵 226mg 226mg 226mg
盐酸奥达特罗 50mg 50mg 50mg
乙二胺四乙酸二钠 40mg 40mg 40mg
50％苯扎氯铵水溶液 20mg 20mg 20mg
无水柠檬酸 调至pH 3.0 调至pH 3.5 调至pH 4.0
纯水 200ml 200ml 200ml
将所得溶液装入LDPE容器中并用铝箔密封，并在40℃±2℃/75％±5％RH下储存。稳定性数据见表10-12。
表10样品V的稳定性结果(条件：40℃±2℃/75％±5％RH)
初始 1个月 6个月
性状 无色透明溶液 无色透明溶液 无色透明溶液
pH 3.0 3.0 3.1
GB-J杂质 未检出 0.11％ 0.54％
未知最小杂质 0.06％ 未检出 未检出
总杂质 NA 0.21％ 0.90％
苯扎氯铵含量 99.45％ 99.27％ 98.45％
乙二胺四乙酸二钠 100.30％ 100.60％ 102.29％
NA：小于0.05％
表11样品VI的稳定性结果(条件：40℃±2℃/75％±5％RH)
初始 1个月 6个月
性状 无色透明溶液 无色透明溶液 无色透明溶液
pH 3.5 3.6 3.6
GB-J杂质 未检出 0.13％ 0.74％
未知最小杂质 0.1％ 0.13％ 0.74％
总杂质 0.1％ 0.23％ 1.21％
苯扎氯铵含量 89.40％ 88.59％ 87.24％
乙二胺四乙酸二钠 101.50％ 101.00％ 104.29％
表12样品VII的稳定性结果(条件：40℃±2℃/75％±5％RH)
初始 1个月 6个月
性状 无色透明溶液 无色透明溶液 无色透明溶液
pH 4.0 3.9 3.9
GB-J杂质 未检出 0.20％ 1.19％
未知最小杂质 0.11％ 0.20％ 1.19％
总杂质 0.11％ 0.30％ 1.76％
苯扎氯铵含量 125.15％ 122.81％ 120.47％
乙二胺四乙酸二钠 100.10％ 99.90％ 99.24％
从表10-12可以看出，在pH 3.0时GB和OH制剂溶液最稳定。在pH 3-4的条件下，GB和OH制剂溶液在40℃±2℃/75％±5％RH下可稳定6个月。
虽然上面已经描述了本发明的各种实施例，但是应当理解，它们仅通过示例而非限制的方式呈现。例如，本发明不限于图示或描述的物理布置或尺寸。本发明也不限于任何特定的设计或构造材料。因此，本发明的广度和范围不应限于上述示例性实施例中的任一个，而应仅根据所附权利要求及其等效物来定义。

Claims (21)

1.一种不含推进剂的液体药物制剂，包含：(a)格隆铵或其盐(b)奥达特罗或其盐；(c)溶剂；(d)药学上可接受的稳定剂；(e)药学上可接受的防腐剂。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述药物制剂的pH值在约2.0至约7.5范围内。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，其中所述药物制剂的pH值在约3.0至约4.0范围内。
4.根据权利要求1所述的药物制剂，其中奥达特罗或其盐为盐酸奥达特罗，格隆铵或其盐为格隆溴铵。
5.根据权利要求4所述的药物制剂，其中所述格隆溴铵的含量范围为约10mg/100ml至约6g/100ml。
6.根据权利要求4所述的药物制剂，其中所述格隆溴铵的含量范围为约50mg/100ml至约300mg/100ml。
7.根据权利要求4所述的药物制剂，其中所述盐酸奥达特罗的含量范围为约2.0mg/100ml至约1.5g/100ml。
8.根据权利要求4所述的药物制剂，其中所述盐酸奥达特罗的含量范围为约10mg/100ml至约50mg/100ml。
9.根据权利要求1所述的药物制剂，其中药学上可接受的防腐剂选自苯扎氯铵、苯甲酸、苯甲酸钠及其组合。
10.根据权利要求9所述的药物制剂，其中防腐剂的含量范围为约2mg/100ml至约1000mg/100ml。
11.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述稳定剂选自自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸脱水二钠、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸及其组合。
12.根据权利要求1所述的药物制剂，其中溶剂是水。
13.根据权利要求11所述的药物制剂，其中所述稳定剂的含量范围为1mg/100ml至约500mg/100ml。
14.根据权利要求1所述的药物制剂，其中该药物制剂进一步包含药理学上可接受的添加剂。
15.向患者施用权利要求1所述的药物制剂的方法，包括通过施加压力迫使限定量的药物制剂通过喷嘴以雾化药物制剂形成可吸入气雾剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中使用吸入器装置雾化所述药物制剂。
17.根据权利要求15所述的方法，其中药物制剂的限定量为约5至约30μl。
18.根据权利要求15所述的方法，其中所述可吸入气雾剂的D50小于约8μm。
19.根据权利要求16所述的方法，其中所述吸入器包括块功能和计数器。
20.一种治疗患者哮喘或COPD的方法，包括采用权利要求15所述的方法向患者施用药物制剂。
21.一种治疗患者哮喘或COPD的方法，包括向患者施用权利要求1的药物制剂。
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