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CN115385854B - 一种喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物的制备及其应用 - Google Patents

一种喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物的制备及其应用 Download PDF

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CN115385854B CN202110542948.XA CN202110542948A CN115385854B CN 115385854 B CN115385854 B CN 115385854B CN 202110542948 A CN202110542948 A CN 202110542948A CN 115385854 B CN115385854 B CN 115385854B
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Abstract

本发明涉及一种喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物的制备及其应用。所述化合物的结构如下式所示。本发明还涉及含有下式结构化合物的制备方法。实验表明，本发明提供的化合物对HEK293转染细胞中URAT1转运尿酸具有十分良好的抑制作用，显示该类化合物在治疗高尿酸血症或痛风方面具有良好的应用前景。

Description

一种喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物的制备及其应用
技术领域
本发明属于医药领域，设计一种喹啉巯乙酸磺酰胺类化合物的合成及其应用。本发明还涉及这些化合物及组合物在抗痛风中的用途。
背景技术
痛风是体内嘌呤代谢紊乱或者尿酸排泄减少所引起的血尿酸水平升高，导致尿酸盐在关节、软骨和肾脏等沉积的一种代谢性疾病。其临床表现为反复发作的急、慢性关节炎和软组织损伤。另一方面，随着国民生活水平的提高、饮食结构的改变、肥胖者的增加，痛风已不再是我国罕见的疾病，其发病率呈逐年上升趋势。有数据显示，1980年，痛风病例在中国还相当罕见，但到2020年我国约有高尿酸血症患者1.2亿，约占人口总数的9.0%，痛风患者在1200万以上。同时，在西方国家的1990~2015年间，英国成年人患病率由1.0%上升至3.9%，美国成年男子痛风发病率由1.8%攀升至4.5%，近年各地高尿酸血症发病率均有增加。此外，高尿酸血症或痛风也与高血压、高血脂、动脉粥样硬化等疾病的发生密切相关。
痛风的发病机理包括了前后两个阶段：1、体内嘌呤代谢的终产物尿酸，在生理环境下以尿酸盐的形式存在，当其在血液中的浓度超过溶解阈值（408µmol/L或6.8mg/dL）时，可析出沉淀形成尿酸单钠盐（monosodiumurate, MSU）晶体，沉积于关节及其周围组织；2、由MSU结晶对关节和组织的刺激引发免疫应答导致自发炎症。可以说，痛风是一种由代谢性疾病引起的炎症和免疫类病症。痛风人群临床症状主要有：血清尿酸浓度升高（即高尿酸血症）；关节红肿；急、慢性关节炎的反复发作；MSU长期聚集沉积关节及关节周围形成痛风石（tophi），严重时造成患者关节畸形甚至残疾；肾功能损坏，涉及肾小球、肾小管病变和间质性背炎，甚至肾衰竭和尿酸性肾结石等。
痛风的药物治疗方法主要包括：一种是减少体内尿酸的生成，使用黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOIS），黄嘌呤氧化酶抑制剂通过抑制黄嘌呤氧化酶防止黄嘌呤和次黄嘌呤氧化生成尿酸盐及过氧化氢，是最古老的抗痛风药物，现在许多国家的痛风治疗指南中依然将其作为一线降尿酸药物，主要药物有别嘌呤醇、非布司他和托匹司他。另一种是促进体内尿酸排泄的药物，该类药物可以有选择性地抑制在肾近端小管细胞处表达的有机阴离子转运体（Organic anion transporters, OATs），比如URAT1和GLUT9，从而促进尿酸的排泄。该类药物是现在痛风治疗药物的主流研发方向，例如在研药物Verinurad（临床阶段）和已上市的药物丙磺舒、苯溴马隆、来司诺雷（lesinurad，2015年美国上市）等。其中Lesinurad（RDEA594）是一种新近上市的用于治疗痛风的增加尿酸排泄口服药，可抑制肾脏近端小管尿酸转运子URAT1，在I期和II期临床研究结果表明，Lesinurad与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用，可有效调节尿酸水平，且具有较高安全性，其分子结构如下：
Lesinurad单独使用虽然降尿酸效果显著，但安全窗口狭窄、易致肾损伤，因此将该类化学结构进行进一步修饰，对发现高效、毒性低、疗效好且具有自主知识产权的新型抗痛风药物具有重大意义。
发明内容
本发明的技术方案如下：本发明的目的在于以尿酸转运体URAT1为靶标，致力于抑制尿酸重吸收的URAT1抑制剂的设计、合成以及降血尿酸活性的研究。在现有的研究基础上，进行结构修饰和改进，考察不同基团对药物构效关系的影响。对所得化合物进行体外hURAT1抑制活性并与对照品进行对比。以期发现潜在的、具有自主知识产权的、生物活性更优的新型URAT1抑制剂。
本发明提供了一种喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物及其制备方法，本发明还提供了上述化合物作为抗痛风药物的活性筛选结果及应用。
一、本方明第一方面提供了一种喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物，其特征在于，具有如下通式所示的结构：
式I
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的C1-C6的直链烷基、取代或未取代的C3-C7的环烷基、取代或未取代的C3-C7的杂环烷基、取代或未取代的C4-C12的杂环芳基，其中杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种，取代基选自卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂环芳基中的一种或多种。
R3和R4各自独立地选自氢原子、C1-C6的烷基或环烷基；或者，R3和R4构成C3-C6的环。
本发明的发明人发现，通过使用上述式I所示结构的化合物，已经能够实现比现有的痛风药物相当的甚至更好的效果。为了进一步地提高疗效，还可以选用以下一种或多种优选具体实施方式。
关于R1：
优选地，R1选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C3的直链烷基、C1-C4的支链烷基、C3-C6的环烷基、C3-C4的取代的环烷基、苯基、取代的苯基、噻吩、C5-C6的杂环芳基；其中取代基选自卤素、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基和环丁基；所述杂环烷基中的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；
优选地，R1选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C3的直链烷基、C1-C4的支链烷基、C3-C6的环烷基。
优选地，R1为甲基、氟、溴、三氟甲基等。
关于R2：
优选地，R2选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C3的直链烷基、C1-C4的支链烷基、C3-C6的环烷基、C3-C4的取代的环烷基、苯基、取代的苯基、噻吩、C5-C6的杂环芳基；其中取代基选自卤素、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基和环丁基；所述杂环烷基中的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；
优选地，R2选自C1-C3的直链烷基、C1-C4的支链烷基、C3-C6的环烷基、C3-C4的取代的环烷基、苯基、取代的苯基、噻吩、C5-C6的杂环芳基；其中取代基选自卤素、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基和环丁基；所述杂环烷基中的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；
优选地，R2 为甲基、乙基、噻吩、环丙基等。
关于R3基团和R4基团：
优选地，R3和R4各自独立地选自氢原子、C1-C3的烷基或环烷基；或者，R3和R4构成C2-C4的环。
根据一种具体实施方式，R3和R4各自独立地选自氢原子、甲基、乙基。
根据一种具体实施方式，R3为甲基，R4为甲基。
根据一种具体实施方式，R3和R4中一个为甲基另一个为氢原子。
本发明上述R1、R2、R3和R4的各种实施方式可以相互组合。本发明相当于已经公开了R1、R2、R3和R4的各种实施方式的各种组合形式，为节省文本，不一一赘述。
具体而言，所述式I所示结构的化合物包括以下具体化合物：
二、本发明第二方面提供了用于制备本发明第一方面所述化合物的中间体，该中间体具有式II所示结构，
式II
该式II化合物结构，其中，
R1为式I中的R1，Y1为甲基或乙基；
R3和R4为式I中的R3和R4。
三、本发明第三方面提供了一种制备本发明第一方面的式I所示化合物的方法，该方法包括：将式II所示化合物依次经过水解反应和磺酰胺化反应得到式I所示化合物，具体反应式如下：
所述水解反应可以按照本领域常规的方式进行。优选地，所述水解反应的过程包括：式II所示化合物的溶液与碱性水溶液接 触并加热回流。
优选地，在所述水解反应中，式II所示化合物的溶液的溶剂为有机溶剂，例如为甲醇。
优选地，在所述水解反应中，所述碱性水溶液为25-35重量%的NaOH溶液。
优选地，在所述水解反应中，在反应结束（通过TLC监测判断）之后，冷却（优选同时稀释，例如通过加冷水）并调节pH至弱酸性或中性（如pH=6-7）。
优选地，在所述水解反应中，将调节pH值后的物料经过萃取、洗涤、干燥、浓缩、分离等得到式II-2所示结构的化合物。
所述磺酰胺化反应可以按照本领域常规的方式进行。优选地，所述磺酰胺化反应的过程包括：在溶剂（如二氯甲烷）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐（EDC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）存在的条件下，将式II-2所示化合物与磺酰胺化合物进行接触反应。
优选地，在所述磺酰胺化反应中，先将II-2所示化合物与溶剂混合，然后在-2℃至5℃的温度下加入EDC、DMAP和磺酰胺化合物，反应中升温至室温（20℃~30℃）。
所述式II所示化合物可以通过制备得到，优选地，式II所示化合物制备方法包括：（1）将4-氯-6取代喹啉与硫化钠在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）的存在下进行接触反应，得到4-巯基-6取代喹啉；（2）在DMF和碳酸盐的存在下，将所述中间化合物4-巯基-6取代喹啉与2-卤素-脂肪酸乙酯进行接触反应。
优选地，在步骤（1）中，所述接触反应在惰性气体（如氮气）的保护下进行。
优选地，在步骤（1）中，所述接触反应的温度为90-105℃，时间为1.5-2.5小时。
优选地，在步骤（1）中，使用乙酸乙酯与石油醚以重量比1：(4-8)的混合溶液作为展开剂。
优选地，将步骤（1）接触反应所得物料经过冷却、萃取、调节pH值（至5-6）、固液分离，得到中间化合物4-巯基-6取代喹啉。
优选地，在步骤（2）中，使用乙酸乙酯与石油醚以重量比1：(0.8-1.2)的混合溶液作为展开剂。
优选地，将步骤（2）接触反应所得物料经过冷却、萃取、洗涤、干燥、浓缩、分离，得到II所示化合物。
四、本发明第四方面提供了本发明第一方面的式I所示结构化合物的药学衍生物或配剂，所述药学衍生物或配剂包括药学上可接受的盐、组合物、溶剂化物、水合物及药学上可接受的前药。
本发明第五方面提供了本发明第一方面的式II所示结构化合物的药学衍生物或配剂，所述药学衍生物或配剂包括药学上可接受的盐、组合物、溶剂化物、水合物及药学上可接受的前药。
本发明第四和第五方面的药物衍生物或配剂可以通过加入本领域常规的一种或多种药学上可接受的载体、辅料及赋形剂以及通过本领域常规的制备方法得到。
所述药学上可接受的盐例如包括但不限于Na、K、Li、Mg、Ca、Zn盐。
所述药学上可接受的前药例如包括但不限于酯、碳酸酯、恩那卡比酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基衍生物、氨基酸偶联物等。
所述药物衍生物或配剂中可以含有载体，所述载体例如包括但不限于甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β－环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。例如用在固体的口服给药制剂中。
所述药物衍生物或配剂中可以含有赋形剂，例如包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。例如用在固体的口服给药制剂中。
所述药物衍生物或配剂中可以含有填充剂，例如包括但不限于纤维素、甘露糖醇、乳糖。例如用在固体的口服给药制剂中。
所述药物衍生物或配剂中可以含有崩解剂，例如包括但不限于淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。例如用在固体的口服给药制剂中。
所述药物衍生物或配剂中可以含有润滑剂，例如包括但不限于硬脂酸镁。例如用在固体的口服给药制剂中。
所述药物衍生物或配剂中可以含有湿润剂，例如包括但不限于十二烷基硫酸钠。例如用在固体的口服给药制剂中。
所述药物衍生物或配剂中可以含有悬浮剂，例如包括但不限于山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化食用脂肪。例如用在液体的口服给药制剂中（例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂）或者用在一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品中。
所述药物衍生物或配剂中可以含有乳化剂，例如包括但不限于卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯、阿拉伯胶。例如用在液体的口服给药制剂中或者干燥产品中。
所述药物衍生物或配剂中可以含有非水性载体(它们可以包括食用油)，例如包括但不限于杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇、乙醇。例如用在液体的口服给药制剂中或者干燥产品中。
所述药物衍生物或配剂中可以含有防腐剂，例如包括但不限于对羟基苯甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸。例如用在液体的口服给药制剂中或者干燥产品中。
所述药物衍生物或配剂中可以含有无菌载体，例如在注射剂中。根据载体和浓度，可以将本发明的化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将化合物溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明可以为任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。
本发明给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。适于药用的口服给药制剂可以是片剂、胶囊、颗粒剂或其它适于药用的液体形式的制剂如溶液、乳液、悬浮剂等。优选的口服制剂是片剂，并且所述片剂可以制成包衣、肠溶、缓释或定量释放的形式。可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
本发明第六方面提供了式I所示化合物及其药学衍生物或配剂和/或式II所示化合物及其药学衍生物或配剂在制备调节尿酸水平和/或治疗痛风的相关适应症的药物中的应用。
所述相关适应症包括但不限于高尿酸血症、痛风、痛风性关节炎、炎症性关节炎、肾病、肾石病、关节炎症、尿酸盐结晶在关节中沉积、尿石症、尿酸盐结晶在肾实质中沉积、痛风发作、痛风石性痛风或其组合。
本发明的式I或式II所示化合物及其药学衍生物或配剂具有良好的URAT1抑制活性，能够用于痛风和高尿酸血症的治疗，为临床治疗与URAT1活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。本发明所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下以化合物A-化合物E的制备过程为例，反应路线以下式为例。
实施例1
化合物A的合成：
中间体A-1的合成：500mL三口瓶中加入4-氯-6-甲基喹啉（5.0g，28mmol）、硫化钠（20.3g，84mmol）、150mL DMF，氮气保护下于100℃下搅拌2h。冷至室温，倒入至500mL水中，以二氯甲烷萃取（200mL*3），弃去有机相。水相以浓盐酸调节pH至5~6，搅拌1h，析出黄色固体。抽滤，50℃下真空干燥，得到黄色固体3.0g，收率61%。
中间体A-2的合成：250mL三口烧瓶中加入中间体A-01（3.3g，19mmol）、溴甲基丙酸乙酯（4.0g，20mmol）、碳酸铯（12.3g，38mmol）以及30mL DMF，室温搅拌2h。反应液倒入至100mL冰水中，以DCM萃取（100mL*3），合并有机相。随后用饱和食盐水洗涤（100mL*2），硫化钠干燥，浓缩有机相。粗品进行柱层析（300~400目，石油醚洗脱），得到无色油状物2.4g，收率44%。
中间体A-3的合成：100mL三口瓶中加入中间体A-02（5g，17mmol）、氢氧化钠（1.38g，34mmol）、甲醇30mL、水5mL，60℃下搅拌2h。反应完毕后，加入20mL水稀释，浓缩除去甲醇，水相以浓盐酸调节pH至4~5，得到黄色固体，50℃真空干燥。得到粗品0.6g，收率13%。
化合物A的合成：反应瓶中加入中间体A-3（0.6g，2.3mmol）、甲基磺酰胺（0.65g，6.8mmol）、HATU（1.1g，2.9mmol）、DIPEA（0.9g，6.9mmol）以及7mL DMF于室温搅拌24h。反应液倒入50mL冰水中，以EA萃取（50mL*3），饱和食盐水洗涤（50mL*2），硫化钠干燥，浓缩得到粗品。粗品进行高压制备分离（反相柱C-18，流动相：乙腈和水），浓缩掉乙腈后冷冻干燥，得到0.12g白色固体，收率16%。质谱：339, 340（M+H+）。
实施例2
化合物B的合成方法同A的合成方法，用与之想对于的实际合成：
中间体B-1的合成：500mL三口瓶中加入4-氯-6-甲基喹啉（5.0g，28mmol）、硫化钠（20.3g，84mmol）、150mL DMF，氮气保护下于100℃下搅拌2h。冷至室温，倒入至500mL水中，以二氯甲烷萃取（200mL*3），弃去有机相。水相以浓盐酸调节pH至5~6，搅拌1h，析出黄色固体。抽滤，50℃下真空干燥，得到黄色固体3.0g，收率61%。
中间体B-2的合成：250mL三口烧瓶中加入中间体B-01（3.3g，19mmol）、溴甲基丙酸乙酯（4.0g，20mmol）、碳酸铯（12.3g，38mmol）以及30mL DMF，室温搅拌2h。反应液倒入至100mL冰水中，以DCM萃取（100mL*3），合并有机相。随后用饱和食盐水洗涤（100mL*2），硫化钠干燥，浓缩有机相。粗品进行柱层析（300~400目，石油醚洗脱），得到无色油状物2.4g，收率44%。
中间体B-3的合成：100mL三口瓶中加入中间体A-02（5g，17mmol）、氢氧化钠（1.38g，34mmol）、甲醇30mL、水5mL，60℃下搅拌2h。反应完毕后，加入20mL水稀释，浓缩除去甲醇，水相以浓盐酸调节pH至4~5，得到黄色固体，50℃真空干燥。得到粗品0.6g，收率13%。
化合物B的合成：反应瓶中加入中间体A-3（0.6g，2.3mmol）、甲基磺酰胺（0.65g，6.8mmol）、HATU（1.1g，2.9mmol）、DIPEA（0.9g，6.9mmol）以及7mL DMF于室温搅拌24h。反应液倒入50mL冰水中，以EA萃取（50mL*3），饱和食盐水洗涤（50mL*2），硫化钠干燥，浓缩得到粗品。粗品进行高压制备分离（反相柱C-18，流动相：乙腈和水），浓缩掉乙腈后冷冻干燥，得到0.12g白色固体，收率16%。质谱：339, 340（M+H+）。
化合物B：质谱：343, 344（M+H+）; 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ（ppm）: 8.88(d, J =4.8Hz, 1H), 8.20~8.10(m, 2H), 7.90~7.70(m, 2H), 7.60(d, J = 4.8Hz, 1H), 3.18(s, 3H), 1.59(s, 6H)。
实施例3
化合物C的合成方法同A的合成方法，用与之想对于的实际合成：
中间体C-1的合成：500mL三口瓶中加入4-氯-6-甲基喹啉（5.0g，28mmol）、硫化钠（20.3g，84mmol）、150mL DMF，氮气保护下于100℃下搅拌2h。冷至室温，倒入至500mL水中，以二氯甲烷萃取（200mL*3），弃去有机相。水相以浓盐酸调节pH至5~6，搅拌1h，析出黄色固体。抽滤，50℃下真空干燥，得到黄色固体3.0g，收率61%。
中间体C-2的合成：250mL三口烧瓶中加入中间体B-01（3.3g，19mmol）、溴甲基丙酸乙酯（4.0g，20mmol）、碳酸铯（12.3g，38mmol）以及30mL DMF，室温搅拌2h。反应液倒入至100mL冰水中，以DCM萃取（100mL*3），合并有机相。随后用饱和食盐水洗涤（100mL*2），硫化钠干燥，浓缩有机相。粗品进行柱层析（300~400目，石油醚洗脱），得到无色油状物2.4g，收率44%。
中间体C-3的合成：100mL三口瓶中加入中间体A-02（5g，17mmol）、氢氧化钠（1.38g，34mmol）、甲醇30mL、水5mL，60℃下搅拌2h。反应完毕后，加入20mL水稀释，浓缩除去甲醇，水相以浓盐酸调节pH至4~5，得到黄色固体，50℃真空干燥。得到粗品0.6g，收率13%。
化合物C的合成：反应瓶中加入中间体A-3（0.6g，2.3mmol）、甲基磺酰胺（0.65g，6.8mmol）、HATU（1.1g，2.9mmol）、DIPEA（0.9g，6.9mmol）以及7mL DMF于室温搅拌24h。反应液倒入50mL冰水中，以EA萃取（50mL*3），饱和食盐水洗涤（50mL*2），硫化钠干燥，浓缩得到粗品。粗品进行高压制备分离（反相柱C-18，流动相：乙腈和水），浓缩掉乙腈后冷冻干燥，得到0.12g白色固体，收率16%。质谱：339, 340（M+H+）。
化合物C：质谱：417, 419（M+H+）; 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ（ppm）: 8.89(d, J= 4.8Hz, 1H), 8.52(d, J = 2.0Hz, 1H), 8.10~7.90(m, 2H), 7.53(d, J = 4.8Hz,1H), 3.40~3.30(m, 2H), 1.62(s, 6H), 1.14(t, J = 7.2, 3H)。
实施例4
化合物D的合成方法同A的合成方法，用与之想对于的实际合成。
中间体C-1的合成：500mL三口瓶中加入4-氯-6-甲基喹啉（5.0g，28mmol）、硫化钠（20.3g，84mmol）、150mL DMF，氮气保护下于100℃下搅拌2h。冷至室温，倒入至500mL水中，以二氯甲烷萃取（200mL*3），弃去有机相。水相以浓盐酸调节pH至5~6，搅拌1h，析出黄色固体。抽滤，50℃下真空干燥，得到黄色固体3.0g，收率61%。
中间体C-2的合成：250mL三口烧瓶中加入中间体B-01（3.3g，19mmol）、溴甲基丙酸乙酯（4.0g，20mmol）、碳酸铯（12.3g，38mmol）以及30mL DMF，室温搅拌2h。反应液倒入至100mL冰水中，以DCM萃取（100mL*3），合并有机相。随后用饱和食盐水洗涤（100mL*2），硫化钠干燥，浓缩有机相。粗品进行柱层析（300~400目，石油醚洗脱），得到无色油状物2.4g，收率44%。
中间体C-3的合成：100mL三口瓶中加入中间体A-02（5g，17mmol）、氢氧化钠（1.38g，34mmol）、甲醇30mL、水5mL，60℃下搅拌2h。反应完毕后，加入20mL水稀释，浓缩除去甲醇，水相以浓盐酸调节pH至4~5，得到黄色固体，50℃真空干燥。得到粗品0.6g，收率13%。
化合物C的合成：反应瓶中加入中间体A-3（0.6g，2.3mmol）、甲基磺酰胺（0.65g，6.8mmol）、HATU（1.1g，2.9mmol）、DIPEA（0.9g，6.9mmol）以及7mL DMF于室温搅拌24h。反应液倒入50mL冰水中，以EA萃取（50mL*3），饱和食盐水洗涤（50mL*2），硫化钠干燥，浓缩得到粗品。粗品进行高压制备分离（反相柱C-18，流动相：乙腈和水），浓缩掉乙腈后冷冻干燥，得到0.12g白色固体，收率16%。质谱：339, 340（M+H+）。
化合物D：质谱：393, 395（M+H+）; 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ（ppm）: 8.91(d, J =5.2Hz, 1H), 8.55(s, 1H), 8.33(d, J = 8.8Hz, 1H), 8.00(dd, J = 8.8Hz, J =1.6Hz, 1H), 7.45(d, J = 5.2Hz, 1H), 3.31(s, 3H), 1.78 (s, 6H)。
实施例5
化合物E的合成方法同A的合成方法，用与之想对于的实际合成。
中间体E-1的合成：500mL三口瓶中加入4-氯-6-甲基喹啉（5.0g，28mmol）、硫化钠（20.3g，84mmol）、150mL DMF，氮气保护下于100℃下搅拌2h。冷至室温，倒入至500mL水中，以二氯甲烷萃取（200mL*3），弃去有机相。水相以浓盐酸调节pH至5~6，搅拌1h，析出黄色固体。抽滤，50℃下真空干燥，得到黄色固体3.0g，收率61%。
中间体E-2的合成：250mL三口烧瓶中加入中间体B-01（3.3g，19mmol）、溴甲基丙酸乙酯（4.0g，20mmol）、碳酸铯（12.3g，38mmol）以及30mL DMF，室温搅拌2h。反应液倒入至100mL冰水中，以DCM萃取（100mL*3），合并有机相。随后用饱和食盐水洗涤（100mL*2），硫化钠干燥，浓缩有机相。粗品进行柱层析（300~400目，石油醚洗脱），得到无色油状物2.4g，收率44%。
中间体E-3的合成：100mL三口瓶中加入中间体A-02（5g，17mmol）、氢氧化钠（1.38g，34mmol）、甲醇30mL、水5mL，60℃下搅拌2h。反应完毕后，加入20mL水稀释，浓缩除去甲醇，水相以浓盐酸调节pH至4~5，得到黄色固体，50℃真空干燥。得到粗品0.6g，收率13%。
化合物E的合成：反应瓶中加入中间体A-3（0.6g，2.3mmol）、甲基磺酰胺（0.65g，6.8mmol）、HATU（1.1g，2.9mmol）、DIPEA（0.9g，6.9mmol）以及7mL DMF于室温搅拌24h。反应液倒入50mL冰水中，以EA萃取（50mL*3），饱和食盐水洗涤（50mL*2），硫化钠干燥，浓缩得到粗品。粗品进行高压制备分离（反相柱C-18，流动相：乙腈和水），浓缩掉乙腈后冷冻干燥，得到0.12g白色固体，收率16%。质谱：339, 340（M+H+）。
化合物E：质谱：471（M+H+）; 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ（ppm）: 8.57(d, J =4.8Hz, 1H), 8.50(d, J = 2.0Hz, 1H), 8.05(dd, J = 4.8Hz, J = 2.0Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.96(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.77(dd, J = 4.0Hz, J = 1.6Hz, 1H), 7.22(dd,J = 4.8Hz, J = 4.0Hz, 1H), 6.87(d, J = 4.8Hz, 1H), 1.54 (s, 6H)。
目标化合物的活性测试
一、实验目的
测试化合物对hURAT1的体外抑制活性（IC50）。
二、 实验材料
2.1 测试化合物：
2.2 稳定表达hURAT的HEK-293T细胞株来自睿智化学研究有限公司自主构建。
2.3 以下材料由睿智化学研究有限公司购买:
三、 实验方法
3.1 实验试剂的配制
3.2 细胞培养及接种
（1） 培养稳定表达hURAT1的HEK-293T细胞株，培养基组成为：DMEM培养基＋10％胎牛血清＋500μg/ml G418+1%P/S。
（2）待细胞长到80％满的时候，弃掉培养基，加PBS清洗细胞一次，之后加入胰酶-EDTA进行消化，待细胞脱壁时加入培养基，吹打使细胞脱落，离心收集细胞，加入培养基吹打成细胞悬液。
（3）调整细胞密度为7×105/ml，然后按100微升/孔的量接种到96孔的壁白底透的细胞培养板中，培养12-24小时。
3.3 化合物配制
（1）化合物用DMSO配成20mM浓度的母液，再用DMSO稀释成1mM的浓度加入96孔。
（2）在96孔板上，另分别设置质控化合物，此为100x化合物板。
（3）在另一块96孔板上用Cl-free HBSS缓冲液缓冲液进行对应孔的50倍稀释，此为2×化合物板。
（4）之后在一块新的96孔板上加入30微升/孔的含0.1μCi/ml 14C-尿酸的缓冲液和30微升/孔的2×已稀释好的化合物，将此配置成1×的化合物板待用。
3.4 14C-尿酸在稳定表达hURAT1细胞中的吸收
（1）待96 孔板中细胞培养贴壁后即可进行吸收试验。
（2）用200 微升/孔预热的缓冲液洗细胞1次。
（3）吸干各孔，之后立即加入50 微升/孔含有相对应的化合物和0.1μCi/ml14C-尿酸溶液。
（4）将加完化合物的板子在37℃培养箱中孵育5分钟。
（5）立即在每个孔中加入150微升冰冷的缓冲液液以终止吸收。用缓冲液清洗每孔三次。（注：清洗过程中，尽量避免细胞脱落）。
（6）加入50微升/孔的裂解液到所有孔中，置于振荡器上以900 rpm 的速度振荡5分钟。
（7）加入150微升/孔的闪烁液Microsint40到所有孔中，以900 rpm的速度振荡5分钟。
（8）最后，微孔板送至MicroBeta2（PerkinElmer公司生产）仪器上测定放射活性。
（9）分析数据，用GraphPad Prism 5软件计算各化合物IC50。
四、实验结果
实验结果见表1。活性测试表明化合物A~E等具有良好的抑制活性，值得进一步深入研究。
表1：化合物A~E对hURAT1的活性抑制的IC50数据
注：1表示在plate1上的hURAT1活性抑制测试；2表示在plate2上的hURAT1活性抑制测试；
本发明的上述实施例仅仅是为说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其他不同形式的变化和变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (4)

1.一种喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐：
2.一种制备权利要求1所述喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物的方法，
3.一种包含权利要求1所述的喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐的组合物。
4.权利要求1所述的喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐、或权利要求3所述的组合物在制备调节尿酸水平和/或治疗痛风的药物中的应用。
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