CN110467571A - 一种制备环烷基甲酸类衍生物或其可药用盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本披露涉及一种制备环烷基甲酸类衍生物或其可药用盐的方法。具体而言，本披露涉及一种制备环烷基甲酸类衍生物或其可药用盐的方法，所述方法包括在碳酸钾条件下实现巯醚化反应，进而制备环烷基甲酸类衍生物或其可药用盐，该方法操作简便，成本低，适合于大规模生产。
Description
技术领域
本披露涉及一种环烷基甲酸类衍生物或其可药用的方法制备方法。
背景技术
WO2014183555公开了新一代的高效低毒的针对URAT1靶点的抑制剂，即1-(6-溴喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸，其具有良好的活性，并表现出优异的降血清尿酸浓度，治疗高尿酸血症和痛风的作用，结构如下：
同时，文本中公开了一般性的制备方法，即在碱性条件下，式(I-A)化合物与式(I-B)化合物反应得式(I)，
其中，碱性试剂包括有机碱或无机碱，几乎涵盖了所有的碱性试剂。
与羟基相比，巯基的亲核性相对较弱，多以SN2亲核反应进行巯醚反应，底物的空间位阻、官能团的电负性都会影响对SN2反应的进行，不是所有碱性试剂都可实现前述通式包括的底物间的巯醚反应。事实上，文中实施例6仅披露了6-溴喹啉-4-硫醇与1-溴环丁烷甲酸乙酯需要在较强无机碱(碳酸铯)条件下方能实现前巯醚化反应。
Zhang等人(Phosphorus Sulfur and Silicon and the Related Elements,Volume 192,issue7,Page 799-811,2017)在开发1-硫代环丙烷羧酸酯工艺时，发现在碳酸铯条件下，1-溴丙丁烷甲酸酯不能与6-溴喹啉-4-硫醇进行巯醚化反应，空间位阻小的底物1-溴乙酸酸酯在碳酸钾条件下方能与6-溴喹啉-4-硫醇反应，
由于前述式I化合物在医学上的重要意义和巯醚化反应复杂性，迫切需要开发适用于大规模生产的有效工艺。
发明内容
本披露提供一种制备式I化合物或其可药用盐的方法，
该方法包括：在碳酸钾条件下，式C化合物与式D化合物反应得式E化合物的步骤，
在可选实施方案中，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种；反应温度控制在60～80℃利于促进巯醚化反应进行，抑制式C化合物二聚物的产生，即杂质式Z化合物，在非限制实施例中包括60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80℃，优选70～80℃，
另一可选实施方案中，式C化合物与式D化合物的摩尔量比为1:1～1:2利于式C化合物的巯醚化抑制其二聚，在非限制实施例中包括1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2.0，优选1:1.1～1:1.5。
在可选实施方案中，反应中所用碳酸钾与式C化合物的摩尔量比为1:1～1:4，在非限制实施例中包括1:1.0、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8、1:2.0、1:2.2、1:2.4、1:2.6、1:2.8、1:3.0、1:3.2、1:3.4、1:3.6、1:3.8、1:4.0，优选1:1.5～1:3。
在可选实施方案中，式C化合物与式D化合物反应得式E化合物的步骤中还包括过滤，洗涤和/或干燥的步骤。
进一步地，制备式I化合物或其可药用盐的方法还包括式A化合物与式B化合物反应得式C化合物的步骤，
在可选实施方案中，式A化合物与式B化合物反应溶剂为四氢呋喃。
另一可选实施方案中，式A化合物与式B化合物的摩尔量比为1:1～1:2，在非限制实施例中包括1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2.0，优选1:1.1～1:1.5。
在可选实施方案中，式A化合物与式B化合物反应温度控制在30～70℃利于6-溴喹啉-4-硫醇的生成，同时抑制6-溴喹啉-4-硫醇的二聚，提高工艺收率和质量，在非限制实施例中包括30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70℃，优选40～60℃。
在可选实施方案中，式A化合物与式B化合物反应得式C化合物的步骤中还包括过滤，洗涤和/或干燥的步骤。
进一步地，本披露制备式I化合物或其可药用盐的方法包括：式A化合物与式B化合物反应得式C化合物，随后在碳酸钾条件下，式C化合物与式D化合物反应得式E化合物的步骤，
进一步地，制备式I化合物或其可药用盐的方法还包括式E化合物经水解的步骤，所述水解所用试剂选自但不限于碱性试剂或酸性试剂，优选碱性试剂。所述碱性试剂选自无机碱，所述的无机碱类包括但不限于碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化锂。
在可选实施方案中，水解步骤中还包括过滤，洗涤和/或干燥的步骤。
在可选实施方案中，式E化合物中式Z的含量小于10％，在非限制实施例中包括10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1％或甚至更低。高质量的式E化合物利于获得高质量的式I化合物，优选小于4％，
进一步地，在可选实施方案中，将式E化合物中式Z的含量控制4％以下，随后式E化合物水解即可获得高质量的式I化合物，其式Z的含量小于1.0％，可以为1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1％或更小。
本披露还提供式Z化合物或其可药用盐，
以及式Z化合物或其可药用盐在1-(6-溴喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸(即式I化合物)或其可药用盐原料药、制剂的质量控制中的应用。
本披露还提供式I化合物或其可药用盐，其中式Z化合物含量小于1％，包括非限制实施例包括：1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1％或更小。
本披露还提供了一种式Z化合物的制备方法，包括式A化合物与式B化合物在乙醇或二甲基甲酰胺条件下反应的步骤。
在可选实施方案中，式A化合物与式B化合物反应温度控制在30～70℃，在非限制实施例中包括30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70℃。
进一步地，还包括过滤、浓缩、柱层析或析晶等后处理的步骤。
本披露中所述式I化合物可药用盐为钠盐。
本披露中所述式Z化合物可药用盐选自但不限于盐酸盐、磷酸盐等。
本披露所用试剂可通过商业途径获得。
NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)。
代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
本发明所用HPLC方法：Agilent 1100高压液相色谱仪，以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂，以0.01mol/L KH2PO4溶液-乙腈(30:70)为流动相，检测波长为260nm。
具体实施方式
以下将结合实施例详细地解释本披露，使得本领域技术人员更全面地理解本披露内容，具体实施例仅用于说明本披露的技术方案，并不以任何方式限定本披露。
实施例1
在200L反应釜中，加入40kg四氢呋喃，搅拌下加入硫脲(1550g)，加热至40℃，将式A化合物(4.5kg)溶于40kg四氢呋喃中，与硫脲溶液混合后反应，TLC检测至反应完全，压滤，四氢呋喃洗涤，将所得固体加入至氢氧化钠的四氢呋喃-水溶液中，搅拌，用2N盐酸调节PH值至弱酸，搅拌，甩滤，用水洗涤，干燥，得黄色固体4.10kg，收率92.0％，杂质Z的含量0.34％。
实施例2
在反应釜中加入N,N-二甲基甲酰胺25kg，6-溴喹啉-4-硫酚(4.1kg)，搅拌后，加入碳酸钾(6.36kg)、1-溴环丁烷甲酸乙酯(4065g)，加热至75～80℃反应，TLC检测至原料基本反应完全。
反应液缓慢冲析至240kg水中，搅拌，甩滤，用水洗涤，不经干燥直接下一步，收率按100％计，HPLC纯度大于97.58％，杂质Z含量为1.62％。
杂质Z：[M+H]+＝444.9、446.9、447.9、448.9；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d8.75-8.74(d,2H)，8.43-8.42(d,2H)，8.06-8.04(d,2H)，7.89-7.86(dd,2H)，7.14-7.13(d,2H)
实施例3
在反应釜中加入四氢呋喃20kg、甲醇3.63kg，搅拌下加入上一步所得式E化合物，加入氢氧化锂一水合物(2290g)的水溶液14Kg，搅拌反应。TLC检测至反应完毕。3N盐酸调节反应液pH值至弱酸，搅拌20min，甩滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，干燥，得到类白色至浅黄色粉末4.90kg，收率：84.8％，HPLC：98.93％，杂质Z的含量0.77％。
实施例4
在反应瓶中，分别按表1所述加入化合物A、硫化钠，以及适量溶剂，在不同温度下搅拌反应。
表1
备注：a取液体状Na2S 9H2O投入反应，TLC检测反应未能进行；b TLC检测，反应未能进行。
实施例5
在反应瓶中，分别按照表2所述投入化合物A、化合物B、以及适量溶剂，分别置于不同温度下反应，TLC检测至反应完全，过滤，加入适量水后，调节pH，搅拌，过滤，得固体，HPLC检测。
表2
备注：a TLC检测，显示反应底物大部分转化为杂质Z，未获得目标产物式C化合物。
实施例6
备注：a TLC检测，反应未能进行；b TLC检测，显示产物前后有较大杂质点；c碳酸钾投料量为2当量。
从上述可知，相对于稍弱碱或较强碱，在碳酸钾/DMF条件下，底物中巯醚化反应的收率、有关物质都表现较好，同时，溶剂的种类也影响着反应的进行，如乙醇条件下，巯醚化反应根本不可进行。
实施例7
50L反应釜中加入无水乙醇24kg，搅拌下加入实施例4所得产物(4.9kg)，滴加氢氧化钠(580g)的水溶液，搅拌反应，甩滤，用无水乙醇洗涤，干燥，得到钠盐，类白色至浅黄色粉末4.60kg，收率：88.1％，HPLC：99.57％，杂质Z的含量0.31％。
Claims (13)
1.制备式I化合物或其可药用盐的方法，
包括：在碳酸钾条件下，式C化合物与式D化合物反应得式E化合物的步骤
2.权利要求1所述的方法，其中式C化合物与式D化合物的摩尔量比为1:1～1:2，优选1:1.1～1:1.5。
3.权利要求1或2所述的方法，其中碳酸钾与式C化合物的摩尔量比为1:1～1:4，优选1:1.5～1:3。
4.权利要求1-3任一项所述的方法，其中，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种。
5.权利要求1-4任一项所述的方法，其中，反应温度为60～80℃，优选70～80℃。
6.权利要求1至5任一项所述的方法，还包括式A化合物与式B化合物反应得式C化合物的步骤，
所述反应溶剂优选四氢呋喃。
7.权利要求6所述的方法，其中式A化合物与式B化合物的摩尔量比为1:1～1:2，优选1:1.1～1:1.5。
8.权利要求6或7所述的方法，其中所述反应温度为30～70℃，优选40～60℃。
9.权利要求1至8任一项所述的方法，其中所得式E化合物中式Z的含量小于10％，优选小于4％，
10.权利要求1至9任一项所述的方法，其还包括式E化合物经水解的步骤。
11.权利要求1至10任一项所述的方法，式I化合物可药用盐为钠盐。
12.式Z化合物：
13.权利要求11所述化合物或其可药用盐在1-(6-溴喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸或其可药用盐原料药、制剂的质量控制中的应用。
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