[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JP2024518849A - キノリンメルカプト酢酸スルホンアミド系誘導体、中間体、薬学的誘導体又は製剤、並びにそれらの製造方法及び使用 - Google Patents

キノリンメルカプト酢酸スルホンアミド系誘導体、中間体、薬学的誘導体又は製剤、並びにそれらの製造方法及び使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2024518849A
JP2024518849A JP2023572120A JP2023572120A JP2024518849A JP 2024518849 A JP2024518849 A JP 2024518849A JP 2023572120 A JP2023572120 A JP 2023572120A JP 2023572120 A JP2023572120 A JP 2023572120A JP 2024518849 A JP2024518849 A JP 2024518849A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
group
groups
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023572120A
Other languages
English (en)
Inventor
チエ チェン
チュン ルー
フーチア シエ
リュウ ホアン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Chia Tai Qingjiang Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Chia Tai Qingjiang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Chia Tai Qingjiang Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Jiangsu Chia Tai Qingjiang Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JP2024518849A publication Critical patent/JP2024518849A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本出願は、キノリンメルカプト酢酸スルホンアミド系誘導体、中間体、薬学的誘導体又は製剤、並びにそれらの製造方法及び使用に関する。キノリンメルカプト酢酸スルホンアミド系誘導体の構造は下記式（Ｉ）に示すとおりである。本出願はさらに下記式で表される構造を含む化合物の製造方法に関する。本発明で提供される化合物は、ＨＥＫ２９３トランスフェクション細胞におけるＵＲＡＴ１による尿酸輸送に対して十分に良好な阻害作用を有することが実験から明らかになり、このような化合物は高尿酸血症や痛風の治療において良好な使用の見通しを有することが示される。【化１】TIFF2024518849000023.tif47132

Description

本出願は、医薬の分野に属し、キノリンメルカプト酢酸スルホンアミド類化合物の合成及びその使用に関する。本出願はさらにこれらの化合物及び組成物の抗痛風における用途に関する。
痛風は体内のプリン代謝障害又は尿酸排泄減少による血中尿酸レベルの上昇により、尿酸塩が関節、軟骨と腎臓等に沈着してしまう代謝性疾患である。その臨床症状は、反復発作した急性・慢性関節炎及び軟組織損傷である。また、高尿酸血症又は痛風は、高血圧、高脂血症、アテローム性動脈硬化等の疾患の発症とも密接に関連している。
痛風の発症メカニズムは、前後２つの段階を含む。第１の段階では、体内のプリン代謝の最終産物である尿酸は、生理的環境下で尿酸塩として存在し、血液での濃度が溶解閾値（４０８μｍｏｌ／Ｌ又は６．８ｍｇ／ｄＬ）を超えると、沈殿を析出して尿酸モノナトリウム塩（ｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍｕｒａｔｅ，ＭＳＵ）結晶を形成し、関節とその周辺組織に沈着し得る。第２の段階では、ＭＳＵ結晶による関節や組織への刺激により、免疫反応が誘発され自発性炎症が起こる。痛風は代謝性疾患による炎症や免疫系病態であるといえる。痛風患者の臨床症状としては、主に血清尿酸濃度の上昇（即ち高尿酸血症）、関節の赤く腫れあがり、急性・慢性関節炎の反復発作、ＭＳＵが関節と関節周囲で長期間蓄積及び沈着して痛風結節（ｔｏｐｈｉ）を形成し、深刻な場合には患者の関節畸形ひいては障害を引き起こすこと、並びに糸球体、腎細管病変や間質性腎炎、ひいては腎不全や尿酸性腎結石等を含む腎機能障害である。
痛風の薬物治療方法には主に次の２つが含まれる。１つは、キサンチンオキシダーゼ阻害剤（ＸＯＩＳ）により体内の尿酸の生成を減少することである。キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、キサンチンオキシダーゼを阻害することで、キサンチンとヒポキサンチンの酸化による尿酸塩と過酸化水素の生成を防止する最も古い抗痛風薬であり、現在でも多くの国の痛風治療ガイドラインにおいて尿酸を下げる第一選択薬として使用されており、主な薬物は、アロプリノール、フェブキソスタット及びトピロキソスタットがある。もう１つは、体内の尿酸排泄を促す薬物である。この種類の薬物は、ＵＲＡＴ１（尿酸塩トランスポーター１）やＧＬＵＴ９（グルコーストランスポーター９）のような、腎近位細管細胞で発現している有機アニオントランスポーター（Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｉｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ，ＯＡＴｓ）を選択的に阻害して、尿酸の排泄を促すことができる。この種類の薬物は、今の痛風治療薬の主な研究開発方向となり、例えば、研究中の薬物であるＶｅｒｉｎｕｒａｄ（臨床段階）、及びプロベネシド、ベンズブロマロン、レシヌラド（ｌｅｓｉｎｕｒａｄ、２０１５年に米国で発売）等の既に発売されている薬物である。
そのため、高効率、低毒性、優れた治療効果を有する新型の抗痛風薬を研究することは重大な意義がある。
本出願の技術的解決手段は次のとおりである。本出願は、尿酸トランスポーターＵＲＡＴ１をターゲットとして、尿酸再吸収を阻害するＵＲＡＴ１阻害剤の設計、合成、及び血中尿酸活性低減の研究に取り込むことを目指す。従来の研究を基に、構造の修飾と改良を行い、異なる基が薬物の構造と効果の関係に与える影響を検討した。得られた化合物のインビトロでのｈＵＲＡＴ１阻害活性を試験し、対照品と比較した。生物活性がより優れた潜在的な新型のＵＲＡＴ１阻害剤の発見を期待している。
本出願は、キノリンメルカプト酢酸スルホンアミド系誘導体及びその製造方法を提供し、また、上記化合物の抗痛風薬としての活性スクリーニング結果及び使用を提供する。
一、本発明は、第１態様において、以下の一般式で表される構造を有し、
Figure 2024518849000002
 Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、置換又は無置換のＣ１～Ｃ６の直鎖アルキル基、置換又は無置換のＣ３～Ｃ７のシクロアルキル基、置換又は無置換のＣ３～Ｃ７のヘテロシクロアルキル基、置換又は無置換のＣ４～Ｃ１２の複素環式アリール基から選択され、ここで、ヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素のうちの１つ又は複数から選択され、置換基は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及び複素環式アリール基のうちの１つ又は複数から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基又はシクロアルキル基から選択される、或いは、Ｒ３及びＲ４は、Ｃ３～Ｃ６の環を構成する、キノリンメルカプト酢酸スルホンアミド系誘導体を提供する。
本出願において、上記「ヘテロ原子」とは、ヘテロシクロアルキル基及び／又は複素環式アリール基内の、Ｃ原子及びＨ原子以外の原子を指す。
本出願の発明者らは、上記式Ｉで表される構造の化合物を用いるだけで、従来の痛風薬物に同等又はそれ以上の効果を達成できることを発見したが、治療効果をさらに高めるために、次の１つ又は複数の具体的な実施形態を使用してもよい。
Ｒ１に関して、
具体的な一実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１～Ｃ３の直鎖アルキル基、Ｃ１～Ｃ４の分岐アルキル基、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ４の置換のシクロアルキル基、フェニル基、置換のフェニル基、チオフェン、Ｃ５～Ｃ６の複素環式アリール基から選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基及びシクロブチル基から選択され、上記複素環式アリール基内のヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素のうちの１つ又は複数から選択される。
具体的な一実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１～Ｃ３の直鎖アルキル基、Ｃ１～Ｃ４の分岐アルキル基、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキル基から選択される。
具体的な一実施形態において、Ｒ１は、メチル基、フッ素、臭素、トリフルオロメチル等である。
Ｒ２に関して、
具体的な一実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１～Ｃ３の直鎖アルキル基、Ｃ１～Ｃ４の分岐アルキル基、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ４の置換のシクロアルキル基、フェニル基、置換のフェニル基、チオフェン、Ｃ５～Ｃ６の複素環式アリール基から選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基及びシクロブチル基から選択され、上記複素環式アリール基内のヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素のうちの１つ又は複数から選択される。
具体的な一実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３の直鎖アルキル基、Ｃ１～Ｃ４の分岐アルキル基、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ４の置換のシクロアルキル基、フェニル基、置換のフェニル基、チオフェン、Ｃ５～Ｃ６の複素環式アリール基から選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基及びシクロブチル基から選択され、上記ヘテロシクロアルキル基内のヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素のうちの１つ又は複数から選択される。
具体的な一実施形態において、Ｒ２は、メチル基、エチル基、チオフェン、シクロプロピル基等である。
Ｒ３基及びＲ４基に関して、
具体的な一実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基又はシクロアルキル基から選択され、或いは、Ｒ３及びＲ４は、Ｃ２～Ｃ４の環を構成する。
具体的な一実施形態によると、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基から選択される。
具体的な一実施形態によると、Ｒ３はメチル基であり、Ｒ４はメチル基である。
具体的な一実施形態によると、Ｒ３とＲ４とのうち１つはメチル基であり、もう１つは水素原子である。
本出願の上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各種の実施形態は、相互に組み合わせてもよく、つまり、本出願はＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各種の実施形態の様々な組み合わせ形式をも開示している。文章の節約のために、詳細な説明を省略する。
具体的には、上記式Ｉで表される構造の化合物は、次の具体的な化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 2024518849000003
Figure 2024518849000004
二、本出願は、第２態様において、式ＩＩで表される構造を有し、
Figure 2024518849000005
 式ＩＩで表される化合物構造において、
Ｒ１は、式ＩにおけるＲ１であり、Ｙ１は、メチル基又はエチル基であり、
Ｒ３及びＲ４は、式ＩにおけるＲ３及びＲ４である、本出願の第１態様に記載の化合物を製造するための中間体を提供する。
Ｒ１に関して、
具体的な一実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１～Ｃ３の直鎖アルキル基、Ｃ１～Ｃ４の分岐アルキル基、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ４の置換のシクロアルキル基、フェニル基、置換のフェニル基、チオフェン、Ｃ５～Ｃ６の複素環式アリール基から選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基及びシクロブチル基から選択され、上記複素環式アリール基内のヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素のうちの１つ又は複数から選択される。
具体的な一実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１～Ｃ３の直鎖アルキル基、Ｃ１～Ｃ４の分岐アルキル基、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキル基から選択される。
具体的な一実施形態において、Ｒ１は、メチル基、フッ素、臭素、トリフルオロメチル等である。
Ｒ３基及びＲ４基に関して、
具体的な一実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基又はシクロアルキル基から選択され、或いは、Ｒ３及びＲ４は、Ｃ２～Ｃ４の環を構成する。
具体的な一実施形態によると、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基から選択される。
具体的な一実施形態によると、Ｒ３はメチル基であり、Ｒ４はメチル基である。
具体的な一実施形態によると、Ｒ３とＲ４とのうち１つはメチル基であり、もう１つは水素原子である。
三、本出願は、第３態様において、
第１溶媒及び不活性雰囲気の存在下で、式ＩＩＩで表される化合物と硫化塩との第１の接触を行い、式ＩＶで表される化合物を得るステップ（１）と、
第１溶媒及び炭酸塩の存在下で、式ＩＶで表される化合物と式Ｖで表される化合物との第２の接触を行うステップ（２）と、を含み、
Figure 2024518849000006
 式中、Ｒ１は、式ＩにおけるＲ１であり、Ｙ１は、メチル基又はエチル基であり、
Ｒ３及びＲ４は、式ＩにおけるＲ３及びＲ４であり、
Ｘは、ハロゲンである、本出願の第２態様に記載の式ＩＩで表される化合物を製造する方法を提供する。
上記第１の接触反応は、温度が９０～１０５℃であり、時間が１．５～２．５時間である。
上記第２の接触反応は、温度が室温であり、時間が６～８時間である。
上記第１溶媒は、有機溶媒であり、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルであってもよい。
上記硫化塩は、硫化ナトリウム、硫化カリウム、硫化マグネシウムのうちの１つ又は複数の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
上記炭酸塩は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのうちの１つ又は複数の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
具体的な一実施形態において、式ＩＩで表される化合物の製造方法は、
４－クロロ－６置換キノリンと硫化ナトリウムとをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下で第１の接触反応を行い、４－メルカプト－６置換キノリンを得るステップ（１）と、
ＤＭＦ及び炭酸塩の存在下で、上記中間化合物４－メルカプト－６置換キノリンと２－ハロゲン－脂肪酸エチルエステルとの第２の接触反応を行うステップ（２）と、を含む。
具体的な一実施形態において、ステップ（１）では、上記第１の接触反応は、不活性ガス（例えば窒素ガス）の保護下で行われる。
具体的な一実施形態において、ステップ（１）では、上記第１の接触反応は、温度が９０～１０５℃であり、時間が１．５～２．５時間である。
具体的な一実施形態において、ステップ（１）では、重量比１：（４～８）の酢酸エチルと石油エーテルとの混合溶液を反応をモニターするための薄層クロマトグラフィーの展開剤として使用する。
具体的な一実施形態において、ステップ（１）の第１の接触反応により得られた物質を冷却、抽出、ｐＨ値調整（５～６へ）、固液分離して中間化合物である４－メルカプト－６置換キノリンを得る。
具体的な一実施形態において、ステップ（２）では、重量比１：（０．８～１．２）の酢酸エチルと石油エーテルとの混合溶液を反応をモニターするための薄層クロマトグラフィーの展開剤として使用する。
具体的な一実施形態において、ステップ（２）の第２の接触反応により得られた物質を抽出、洗浄、乾燥、濃縮、分離してＩＩで表される化合物を得る。
四、本出願は、第４態様において、式ＩＩで表される化合物に対して加水分解反応とスルホンアミド化反応を順次行い、式Ｉで表される化合物を得るステップを含む、本出願の第１態様に記載の式Ｉで表される化合物を製造する方法を提供する。
具体的な一実施形態において、式Ｉで表される化合物を製造するための具体的な反応式は次の通りである。
Figure 2024518849000007
上記加水分解反応は、本分野の一般的な方法で行うことができる。
具体的な一実施形態において、上記加水分解反応の過程は、式ＩＩで表される化合物を含む溶液とアルカリ性水溶液との第３の接触を行って加熱還流させることを含む。
具体的な一実施形態において、上記加水分解反応では、式ＩＩで表される化合物を溶解した溶液の第２溶媒は、例えばメタノール、エタノールのような有機溶媒である。
具体的な一実施形態において、上記加水分解反応では、前記アルカリ性水溶液は、１５～３０重量％のＮａＯＨ溶液である。
具体的な一実施形態において、上記加水分解反応では、反応終了（ＴＬＣモニタリングにより判断）の後、冷却（好ましくは、例えば冷水を加えることによる同時希釈）してｐＨを酸性（例えばｐＨ＝１～２）に調整する。
具体的な一実施形態において、上記加水分解反応では、ｐＨ値調整後の材料を濾過、洗浄、乾燥して式ＩＩ－２で表される構造の化合物を得る。
上記スルホンアミド化反応は、本分野の一般的な方法で行うことができる。
具体的な一実施形態において、上記スルホンアミド化反応の過程は、第２溶媒（例えばジクロロメタン）、１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及び４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、式ＩＩ－２で表される化合物とスルホンアミド化合物との第４の接触反応を行うことを含む。
具体的な一実施形態において、上記スルホンアミド化反応では、まず、式ＩＩ－２で表される化合物と第２溶媒とを混合し、次に、－２℃から５℃の温度下でＥＤＣ、ＤＭＡＰ及びスルホンアミド化合物を加え、反応中に室温（２０℃～３０℃）まで昇温させる。
説明すべきこととして、本出願における「第１」、「第２」、「第３」、「第４」等の数字表記は、単に異なる反応過程、異なる存在形態又は使用方式を区別するためのものに過ぎず、順序の違いを表すものではない。
五、本出願は、第５態様において、薬学的に許容される塩、組成物、溶媒和物、水和物及び薬学的に許容されるプロドラックを含む、本出願の第１態様に記載の式Ｉで表される構造の化合物の薬学的誘導体又は製剤を提供する。
六、本出願は、第６態様において、薬学的に許容される塩、組成物、溶媒和物、水和物及び薬学的に許容されるプロドラックを含む、本出願の第２態様に記載の式ＩＩで表される構造の化合物の薬学的誘導体又は製剤を提供する。
本出願の第５態様及び第６態様に記載の薬学的誘導体又は製剤は、本分野の一般的な１つ又は複数の薬学的に許容される担体、補助材料及び賦形剤を加え、本分野の一般的な方法を使用することによって得ることができる。
上記薬学的に許容される塩は、例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｚｎ塩を含むが、これらに限定されない。
上記薬学的に許容されるプロドラックは、例えば、エステル、炭酸エステル、エナカルビルエステル、チオ炭酸エステル、Ｎ－アシル誘導体、Ｎ－アシルオキシ誘導体及びアミノ酸結合体を含むが、これらに限定されない。
上記薬学的誘導体又は製剤は担体を含んでもよく、上記担体は、例えば、マンニトール、ソルビトール、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩酸システイン、メルカプト酢酸、メチオニン、ビタミンＣ、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡカルシウムナトリウム、一価アルカリ金属の炭酸塩、酢酸塩、リン酸塩又はその水溶液、塩酸、酢酸、硫酸、リン酸、アミノ酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、乳酸ナトリウム、キシリトール、マルトース、グルコース、フルクトース、デキストラン、グリシン、デンプン、スクロース、ラクトース、マンニトール、ケイ素誘導体、セルロース及びその誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、グリセリン、トゥイーン８０、寒天、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、界面活性剤、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、リン脂質材料、カオリン、タルカムパウダー、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムを含むが、これらに限定されない。例えば、固体の経口投与製剤に用いられる。
上記薬学的誘導体又は製剤は賦形剤を含んでもよく、賦形剤としては、例えば、接着剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、香味剤及び湿潤剤を含むが、これらに限定されない。必要な場合、錠剤をコーティングしてもよい。例えば、固体の経口投与製剤に用いられる。
上記薬学的誘導体又は製剤は充填剤を含んでもよく、充填剤としては、例えば、セルロース、マンニトール、ラクトースを含むが、これらに限定されない。例えば、固体の経口投与製剤に用いられる。
上記薬学的誘導体又は製剤は崩壊剤を含んでもよく、崩壊剤としては、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、及びデンプングリコール酸ナトリウムのようなデンプン誘導体を含むが、これらに限定されない。例えば、固体の経口投与製剤に用いられる。
上記薬学的誘導体又は製剤は潤滑剤を含んでもよく、潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含むが、これに限定されない。例えば、固体の経口投与製剤に用いられる。
上記薬学的誘導体又は製剤は湿潤剤を含んでもよく、湿潤剤としては、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムを含むが、これに限定されない。例えば、固体の経口投与製剤に用いられる。
上記薬学的誘導体又は製剤は懸濁剤を含んでもよく、懸濁剤としては、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル及び水素化食用脂肪を含むが、これらに限定されない。例えば、液体の経口投与製剤（例えば、水性又は油性の懸濁液、溶液、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤）に用いられ、又は使用前に水又は他の適切な担体を用いて配合可能な乾燥製品に用いられる。
上記薬学的誘導体又は製剤は乳化剤を含んでもよく、乳化剤としては、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン及びアラビアゴムを含むが、これらに限定されない。例えば、液体の経口投与製剤又は乾燥製品に用いられる。
上記薬学的誘導体又は製剤は非水性担体（食用油を含み得る）を含んでもよく、非水性担体としては、例えば、アーモンド油、分留ヤシ油、グリセリンのエステルのような油性エステル、プロピレングリコール及びエタノールを含むが、これらに限定されない。例えば、液体の経口投与製剤又は乾燥製品に用いられる。
上記薬学的誘導体又は製剤は防腐剤を含んでもよく、防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル及びソルビン酸を含むが、これらに限定されない。例えば、液体の経口投与製剤又は乾燥製品に用いられる。
上記薬学的誘導体又は製剤、例えば、注射剤は滅菌担体を含んでもよい。担体及び濃度に応じて、本出願の化合物は懸濁又は溶解され得る。溶液は、一般に、化合物を担体に溶解し、適当なバイアル又はアンプルに充填する前に濾過及び消毒し、次いで充填して密封することによって製造される。例えば局所麻酔薬、防腐剤及び緩衝剤等の補助材料も担体に溶解させてもよい。安定性を向上させるために、組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、真空下で水を除去してもよい。
本出願は、錠剤、糖衣錠、フィルムコート錠、腸溶性錠、カプセル剤、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、経口溶液、トローチ剤、顆粒剤、湯で溶いて服用する顆粒状の薬、丸剤、散剤、膏剤、丹剤、懸濁剤、粉末剤、溶液剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、噴霧剤、ドロップ剤、貼付剤を含む任意の薬用可能な剤型であってもよい。
本出願の製剤は、カプセル剤、錠剤、経口溶液、顆粒剤、丸剤、散剤、丹剤、膏剤のような経口投与剤型が好ましい。
本出願の投与経路は、経口投与、非腸管投与又は局所投与であってもよく、経口投与及び注射投与が好ましい。薬用に適した経口投与製剤は、錠剤、カプセル、顆粒剤、又は溶液、エマルジョン、懸濁剤等の他の薬用に適した液体形態の製剤であってもよい。経口投与製剤は錠剤であることが好ましく、且つ上記錠剤は、コーティング、腸溶、徐放又は定量的な放出の形態としてもよい。混合、充填、打錠等の一般的な方法によって固体経口投与組成物を製造してもよい。繰り返し混合することにより、多量の充填剤を使用した組成物の全体に活性物質を分布させることができる。
本出願は、第７態様において、式Ｉで表される化合物及びその薬学的誘導体又は製剤、及び／又は式ＩＩで表される化合物及びその薬学的誘導体又は製剤の、尿酸レベルを調整し及び／又は痛風に関連する適応症を治療する薬物の製造における使用を提供する。
上記関連する適応症は、高尿酸血症、痛風、痛風性関節炎、炎症性関節炎、腎症、腎石症、関節炎、関節での尿酸塩結晶の沈着、尿石症、腎実質での尿酸塩結晶の沈着、痛風発作、結節性痛風又はこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
本出願の式Ｉ又は式ＩＩで表される化合物及びその薬学的誘導体又は製剤は、良好なＵＲＡＴ１阻害活性を有し、痛風及び高尿酸血症の治療に用いることができ、ＵＲＡＴ１活性異常に関連する疾患の臨床治療のために新たな医薬的可能性を提供する。
本明細書で開示される範囲の端点及び任意の値は、当該正確な範囲又は値に限定されるものではなく、これらの範囲又は値は、それらに近い値を含むものであると理解すべきである。数値範囲について、各範囲の端点値の間、各範囲の端点値と個々のポイント値との間、及び個々のポイント値の間は、相互に組み合わせて１つ又は複数の新しい数値範囲を得ることができ、これらの数値範囲は、本明細書で具体的に開示されるものと見なされるべきである。
以下において、本出願を実施例によって詳細に説明する。本出願に記載された実施例は、本出願の一部の実施例に過ぎず、全ての実施例ではない。当業者が本出願における実施例に基づいて創造的な労働を要することなく得られた他の全ての実施例は、いずれも本出願の保護の範囲に属するものとする。
以下において、化合物の製造過程を例にする。
実施例１
化合物１の合成は、合成経路が次のとおりである。
Figure 2024518849000008
中間体１－１の合成については、１００ｍＬの三つ口フラスコに４－クロロ－６－メチルキノリン（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）、硫化ナトリウム（１３．５ｇ、５６ｍｍｏｌ）、２５ｍＬのＤＭＦを加え、窒素ガスの保護下で、１００℃で２ｈ撹拌した。室温まで冷却し、１００ｍＬの水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を廃棄した。水相を濃塩酸でｐＨ５～６に調整し、１ｈ撹拌して黄色固体が析出した。吸引濾過し、５０℃下で真空乾燥し、黄色固体４．０ｇを得て、収率が８１％であった。
中間体１－２の合成については、１００ｍＬの三つ口フラスコに中間体１－１（３．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ブロモメチルプロピオン酸エチル（５．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）及び３０ｍＬのＤＭＦを加え、室温で２ｈ撹拌した。反応液を１００ｍＬの氷水に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併した。その後、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫化ナトリウムで乾燥し、有機相を濃縮した。粗生成物に対してカラムクロマトグラフィー（３００～４００メッシュ、石油エーテルで溶出）を行い、無色の油状物５．１ｇを得て、収率が９４％であった。
中間体１－３の合成については、１００ｍＬの三つ口フラスコに中間体１－２（５ｇ、１７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．３８ｇ、３４ｍｍｏｌ）、メタノール３０ｍＬ、水５ｍＬを加え、６０℃で２ｈ撹拌した。反応が終了した後に、２０ｍＬの水を加えて希釈し、濃縮してメタノールを除去し、水相を濃塩酸でｐＨ１～２に調整し、黄色固体を得て、５０℃で真空乾燥した。粗生成物３．３ｇを得て、収率が７４％であった。
化合物１の合成については、反応フラスコに中間体１－３（０．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、メチルスルホンアミド（０．６５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及び７ｍＬのＤＭＦを加え、室温で２４ｈ撹拌した。反応液を５０ｍＬの氷水に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫化ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高圧で製造して分離し（逆相Ｃ－１８カラム、移動相がアセトニトリル及び水）、濃縮してアセトニトリルを除去した後に冷凍乾燥し、０．２３ｇの白色固体を得て、収率が３０％であった。質量スペクトルが３４０．０（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
実施例２
化合物２の合成方法は化合物１の合成方法と同じであり、合成経路が次のとおりである。
Figure 2024518849000009
中間体２－１の合成については、１００ｍＬの三つ口フラスコに４－クロロ－６－フルオロ－キノリン（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）、硫化ナトリウム（１３．５ｇ、５６ｍｍｏｌ）、２５ｍＬのＤＭＦを加え、窒素ガスの保護下で、１００℃で２ｈ撹拌した。室温まで冷却し、１００ｍＬの水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を廃棄した。水相を濃塩酸でｐＨ５～６に調整し、１ｈ撹拌して黄色固体が析出した。吸引濾過し、５０℃下で真空乾燥し、黄色固体３．８ｇを得て、収率が７７％であった。
中間体２－２の合成については、１００ｍＬの三つ口フラスコに中間体２－１（３．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ブロモメチルプロピオン酸エチル（５．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）及び３０ｍＬのＤＭＦを加え、室温で２ｈ撹拌した。反応液を１００ｍＬの氷水に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併した。その後、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫化ナトリウムで乾燥し、有機相を濃縮した。粗生成物に対してカラムクロマトグラフィー（３００～４００メッシュ、石油エーテルで溶出）を行い、無色の油状物５．２ｇを得て、収率が９３％であった。
中間体２－３の合成については、１００ｍＬの三つ口フラスコに中間体２－２（５ｇ、１７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．３８ｇ、３４ｍｍｏｌ）、メタノール３０ｍＬ、水５ｍＬを加え、６０℃で２ｈ撹拌した。反応が終了した後に、２０ｍＬの水を加えて希釈し、濃縮してメタノールを除去し、水相を濃塩酸でｐＨ１～２に調整し、黄色固体を得て、５０℃で真空乾燥した。粗生成物３．１ｇを得て、収率が６９％であった。
化合物２の合成については、反応フラスコに中間体２－３（０．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、メチルスルホンアミド（０．６５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及び７ｍＬのＤＭＦを加え、室温で２４ｈ撹拌した。反応液を５０ｍＬの氷水に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫化ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高圧で製造して分離し（逆相Ｃ－１８カラム、移動相がアセトニトリル及び水）、濃縮してアセトニトリルを除去した後に冷凍乾燥し、０．２７ｇの白色固体を得て、収率が３５％であった。質量スペクトルが３４３．０（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
化合物２は、質量スペクトルが、３４３，３４４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０～８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９０～７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）であった。
実施例３
化合物１０の合成方法は化合物１の合成方法と同じであり、合成経路が次のとおりである。
Figure 2024518849000010
中間体１０－１の合成については、１００ｍＬの三つ口フラスコに４－クロロ－６－ブロモ－キノリン（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、硫化ナトリウム（１０．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）、２５ｍＬのＤＭＦを加え、窒素ガスの保護下で、１００℃で２ｈ撹拌した。室温まで冷却し、１００ｍＬの水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を廃棄した。水相を濃塩酸でｐＨ５～６に調整し、１ｈ撹拌して黄色固体が析出した。吸引濾過し、５０℃下で真空乾燥し、黄色固体４．１ｇを得て、収率が８２％であった。
中間体１０－２の合成については、１００ｍＬの三つ口フラスコに中間体１０－１（４．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ブロモメチルプロピオン酸エチル（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）及び３０ｍＬのＤＭＦを加え、室温で２ｈ撹拌した。反応液を１００ｍＬの氷水に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併した。その後、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫化ナトリウムで乾燥し、有機相を濃縮した。粗生成物に対してカラムクロマトグラフィー（３００～４００メッシュ、石油エーテルで溶出）を行い、無色の油状物６．０ｇを得て、収率が９１％であった。
中間体１０－３の合成については、１００ｍＬの三つ口フラスコに中間体１０－２（５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．３８ｇ、３４ｍｍｏｌ）、メタノール３０ｍＬ、水５ｍＬを加え、６０℃で２ｈ撹拌した。反応が終了した後に、２０ｍＬの水を加えて希釈し、濃縮してメタノールを除去し、水相を濃塩酸でｐＨ１～２に調整し、黄色固体を得て、５０℃で真空乾燥した。粗生成物３．３ｇを得て、収率が７２％であった。
化合物１０の合成については、反応フラスコに中間体１０－３（０．７５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、メチルスルホンアミド（０．６５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及び７ｍＬのＤＭＦを加え、室温で２４ｈ撹拌した。反応液を５０ｍＬの氷水に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫化ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高圧で製造して分離し（逆相Ｃ－１８カラム、移動相がアセトニトリル及び水）、濃縮してアセトニトリルを除去した後に冷凍乾燥し、０．２３ｇの白色固体を得て、収率が２５％であった。質量スペクトルが４１７（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
化合物１０は、質量スペクトルが、４１７，４１９（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０～７．９０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０～３．３０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）であった。
実施例４
化合物４の合成方法は１の合成方法と同じであり、合成経路が次のとおりである。
Figure 2024518849000011
中間体４－１の合成については、１００ｍＬの三つ口フラスコに４－クロロ－６－トリフルオロメチルキノリン（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、硫化ナトリウム（１０．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）、２５ｍＬのＤＭＦを加え、窒素ガスの保護下で、１００℃で２ｈ撹拌した。室温まで冷却し、１００ｍＬの水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を廃棄した。水相を濃塩酸でｐＨ５～６に調整し、１ｈ撹拌して黄色固体が析出した。吸引濾過し、５０℃下で真空乾燥し、黄色固体４．５ｇを得て、収率が９０％であった。
中間体４－２の合成については、１００ｍＬの三つ口フラスコに中間体４－１（３．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ブロモメチルプロピオン酸エチル（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）及び３０ｍＬのＤＭＦを加え、室温で２ｈ撹拌した。反応液を１００ｍＬの氷水に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併した。その後、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫化ナトリウムで乾燥し、有機相を濃縮した。粗生成物に対してカラムクロマトグラフィー（３００～４００メッシュ、石油エーテルで溶出）を行い、無色の油状物４．１ｇを得て、収率が８２％であった。
中間体４－３の合成については、１００ｍＬの三つ口フラスコに中間体４－２（４ｇ、１２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．３８ｇ、３４ｍｍｏｌ）、メタノール３０ｍＬ、水５ｍＬを加え、６０℃で２ｈ撹拌した。反応が完了した後に、２０ｍＬの水を加えて希釈し、濃縮してメタノールを除去し、水相を濃塩酸でｐＨ１～２に調整し、黄色固体を得て、５０℃で真空乾燥した。粗生成物２．７ｇを得て、収率が７３％であった。
化合物４の合成については、反応フラスコに中間体４－３（０．７２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、メチルスルホンアミド（０．６５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及び７ｍＬのＤＭＦを加え、室温で２４ｈ撹拌した。反応液を５０ｍＬの氷水に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫化ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高圧で製造して分離し（逆相Ｃ－１８カラム、移動相がアセトニトリル及び水）、濃縮してアセトニトリルを除去した後に冷凍乾燥し、０．７７ｇの白色固体を得て、収率が８６％であった。質量スペクトルが３９３（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
化合物４は、質量スペクトルが、３９３，３９５（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ）であった。
実施例５
化合物１８の合成方法は一部が１０の合成方法と同じであり、合成経路が次のとおりである。
Figure 2024518849000012
化合物１８の合成については、反応フラスコに中間体１０－３（０．７５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、チオフェンスルホンアミド（１．１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及び７ｍＬのＤＭＦを加え、室温で２４ｈ撹拌した。反応液を５０ｍＬの氷水に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫化ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高圧で製造して分離し（逆相Ｃ－１８カラム、移動相がアセトニトリル及び水）、濃縮してアセトニトリルを除去した後に冷凍乾燥し、０．３４ｇの白色固体を得て、収率が３２％であった。質量スペクトルが４７１（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
化合物１８は、質量スペクトルが、４７１（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）であった。
目的化合物の活性テスト
一、実験の目的
化合物のｈＵＲＡＴ１に対するインビトロ阻害活性（ＩＣ５０）をテストする。
二、実験材料
２．１ テスト化合物は次のとおりである。
Figure 2024518849000013
２．２ ｈＵＲＡＴを安定的に発現するＨＥＫ－２９３Ｔ細胞株は、叡智化学研究有限公司が独自に構築したものである。
２．３ 以下の材料は叡智化学研究有限公司が購入したものである。
Figure 2024518849000014
三、実験方法
３．１ 実験試薬の調合
Figure 2024518849000015
３．２ 細胞培養及び接種
（１）ｈＵＲＡＴ１を安定的に発現するＨＥＫ－２９３Ｔ細胞株を培養し、培地の組成は、ＤＭＥＭ培地＋１０％ウシ胎児血清＋５００μｇ／ｍｌのＧ４１８＋１％Ｐ／Ｓであった。
（２）細胞が８０％まで増殖したら、培地を廃棄し、ＰＢＳを加えて細胞を１回洗浄し、その後、パンクレアチン－ＥＤＴＡを加えて消化を行い、細胞が壁から脱離したら培地を加え、吹き付けて細胞を脱落させ、遠心分離して細胞を収集し、培地を加え、吹き付けて細胞懸濁液とした。
（３）細胞密度を７×１０５／ｍｌに調整した後、１００μＬ／ウェルの量で９６ウェルの壁部が白く底部が透明である細胞培養プレートに接種し、１２～２４時間培養した。
３．３ 化合物の調合
（１）化合物をＤＭＳＯで２０ｍＭ濃度の母液として調合し、その後、ＤＭＳＯで１ｍＭの濃度に希釈して９６ウェルに加えた。
（２）９６ウェルプレートに別に品質制御化合物をそれぞれ配置し、１００×化合物プレートとした。
（３）もう１枚の９６ウェルプレートにＣｌ－ｆｒｅｅ ＨＢＳＳ緩衝液で対応するウェルを５０倍希釈し、２×化合物プレート（ｐｌａｔｅ ２）とした。
（４）その後、１枚の新しい９６ウェルプレートに０．１μＣｉ／ｍｌの１４Ｃ－尿酸を含有する緩衝液を３０μＬ／ウェルで加え、及び２×希釈した化合物を３０μＬ／ウェルで加え、１×化合物プレート（ｐｌａｔｅ １）として使用に備える。
３．４ ｈＵＲＡＴ１を安定的に発現する細胞における１４Ｃ－尿酸の吸収
（１）９６ウェルプレート内の細胞が壁に付くように培養された後、吸収試験を行うことができる。
（２）２００μＬ／ウェルの予熱した緩衝液で細胞を１回洗浄した。
（３）各ウェルを吸引乾燥した直後に、対応する化合物及び０．１μＣｉ／ｍｌの１４Ｃ－尿酸を含有する溶液を５０μＬ／ウェルで加えた。
（４）化合物を加えたプレートを３７℃のインキュベータ内で５分間インキュベートした。
（５）直ちに各ウェルに１５０μＬの冷たい緩衝液を加えて吸収を停止した。緩衝液で各ウェルを３回洗浄した。（注：洗浄中、細胞の脱落を可能な限り避けること）。
（６）全てのウェルにライセートを５０μＬ／ウェルで加え、振とう器に乗せて９００ｒｐｍの速度で５分間振とうさせた。
（７）全てのウェルにシンチレーション液Ｍｉｃｒｏｓｉｎｔ４０を１５０μＬ／ウェルで加え、９００ｒｐｍの速度で５分間振とうさせた。
（８）最後に、マイクロプレートをＭｉｃｒｏＢｅｔａ２（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製）機器に移して放射活性を測定した。
（９）データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアを用いて各化合物のＩＣ５０を計算した。
四、実験結果
実験結果を表１に示す。活性テストにより、化合物Ａ～Ｅ等が良好な阻害活性を有し、さらに深く研究する価値があることが示された。
Figure 2024518849000016
本出願の上記実施例は、本出願を説明するための例示に過ぎず、本出願の実施形態を限定するものではない。当業者にとって、上記の説明に基づいて他の異なる形式の変化及び変動を行うことができる。ここで、全ての実施形態を網羅的に列挙することはできない。本出願の技術的解決手段から派生した自明な変化又は変動の全ては、依然として本出願の保護範囲に含まれる。

Claims (15)

  1. 以下の一般式で表される構造を有し、
    Figure 2024518849000017
     Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、置換又は無置換のＣ１～Ｃ６の直鎖アルキル基、置換又は無置換のＣ３～Ｃ７のシクロアルキル基、置換又は無置換のＣ３～Ｃ７のヘテロシクロアルキル基、置換又は無置換のＣ４～Ｃ１２の複素環式アリール基から選択され、ここで、ヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素のうちの１つ又は複数から選択され、置換基は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及び複素環式アリール基のうちの１つ又は複数から選択され、
    Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基又はシクロアルキル基から選択される、或いは、Ｒ３及びＲ４は、Ｃ３～Ｃ６の環を構成する
    ことを特徴とする、キノリンメルカプト酢酸スルホンアミド系誘導体。
  2. 式Ｉで表される構造において、
    Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１～Ｃ３の直鎖アルキル基、Ｃ１～Ｃ４の分岐アルキル基、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ４の置換のシクロアルキル基、フェニル基、置換のフェニル基、チオフェン、Ｃ５～Ｃ６の複素環式アリール基から選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基及びシクロブチル基から選択され、前記複素環式アリール基内のヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素のうちの１つ又は複数から選択され、
    Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基又はシクロアルキル基から選択される、或いは、Ｒ３及びＲ４は、Ｃ２～Ｃ４の環を構成する、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１～Ｃ３の直鎖アルキル基、Ｃ１～Ｃ４の分岐アルキル基、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキル基から選択され、
    Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３の直鎖アルキル基、Ｃ１～Ｃ４の分岐アルキル基、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ４の置換のシクロアルキル基、フェニル基、置換のフェニル基、チオフェン、Ｃ５～Ｃ６の複素環式アリール基から選択され、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基及びシクロブチル基から選択され、前記複素環式アリール基内のヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素のうちの１つ又は複数から選択され、
    Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ１は、メチル基、フッ素、臭素又はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は、メチル基、エチル基、チオフェン又はシクロプロピル基であり、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、メチル基から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 前記式Ｉで表される構造の化合物は、以下の具体的な化合物を含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
    Figure 2024518849000018
    Figure 2024518849000019
  6. 式ＩＩで表される構造を有し、
    Figure 2024518849000020
     前記式ＩＩで表される化合物構造において、
    Ｒ１は、式ＩにおけるＲ１であり、Ｙ１は、メチル基又はエチル基であり、
    Ｒ３及びＲ４は、式ＩにおけるＲ３及びＲ４である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物を製造するための中間体。
  7. 第１溶媒及び不活性雰囲気の存在下で、式ＩＩＩで表される化合物と硫化塩との第１の接触を行い、式ＩＶで表される化合物を得るステップ（１）と、
    第１溶媒及び炭酸塩の存在下で、式ＩＶで表される化合物と式Ｖで表される化合物との第２の接触を行うステップ（２）と、を含み、
    Figure 2024518849000021
     式中、Ｒ１は、式ＩにおけるＲ１であり、Ｙ１は、メチル基又はエチル基であり、
    Ｒ３及びＲ４は、式ＩにおけるＲ３及びＲ４であり、
    Ｘは、ハロゲンである、請求項６に記載の中間体を製造する方法。
  8. 請求項６に記載の式ＩＩで表される化合物に対して加水分解反応とスルホンアミド化反応を順次行い、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物を得るステップを含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法。
  9. 前記加水分解反応の過程は、式ＩＩで表される化合物を含む溶液とアルカリ性水溶液との第３の接触を行い、加熱還流させることを含む、請求項８に記載の方法。
  10. 前記スルホンアミド化反応の過程は、第２溶媒の存在下で、式ＩＩ－２で表される化合物とスルホンアミド化合物との第４の接触を行うことを含む、請求項８に記載の方法。
  11. 以下の反応を含む、請求項８から１０のいずれか１項に記載の方法。
    Figure 2024518849000022
  12. 薬学的に許容される塩、組成物、溶媒和物、水和物及び薬学的に許容されるプロドラックを含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物の薬学的誘導体又は製剤。
  13. 薬学的に許容される塩、組成物、溶媒和物、水和物及び薬学的に許容されるプロドラックを含む、請求項６に記載の式ＩＩで表される化合物の薬学的誘導体又は製剤。
  14. 請求項１から５のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物、請求項１２に記載の式Ｉで表される化合物の薬学的誘導体又は製剤、請求項６に記載の式ＩＩで表される化合物、請求項１３に記載の式ＩＩで表される化合物の薬学的誘導体又は製剤の、尿酸レベルを調整し及び／又は痛風に関連する適応症を治療する薬物の製造における使用。
  15. 前記関連する適応症は、高尿酸血症、痛風、痛風性関節炎、炎症性関節炎、腎症、腎石症、関節炎、関節での尿酸塩結晶の沈着、尿石症、腎実質での尿酸塩結晶の沈着、痛風発作、結節性痛風又はこれらの組み合わせを含む、請求項１４に記載の使用。
JP2023572120A 2021-05-19 2022-07-18 キノリンメルカプト酢酸スルホンアミド系誘導体、中間体、薬学的誘導体又は製剤、並びにそれらの製造方法及び使用 Pending JP2024518849A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110542948.XA CN115385854B (zh) 2021-05-19 2021-05-19 一种喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物的制备及其应用
PCT/CN2022/106216 WO2022242782A1 (zh) 2021-05-19 2022-07-18 喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物、中间体、药学衍生物或配剂，及其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024518849A true JP2024518849A (ja) 2024-05-07

Family

ID=84113779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023572120A Pending JP2024518849A (ja) 2021-05-19 2022-07-18 キノリンメルカプト酢酸スルホンアミド系誘導体、中間体、薬学的誘導体又は製剤、並びにそれらの製造方法及び使用

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20240116873A1 (ja)
EP (1) EP4345095A1 (ja)
JP (1) JP2024518849A (ja)
KR (1) KR20240049517A (ja)
CN (2) CN118439998A (ja)
CA (1) CA3220780A1 (ja)
WO (1) WO2022242782A1 (ja)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR081930A1 (es) * 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato
DK2998296T3 (en) * 2013-05-13 2018-05-22 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd CYCLOYLIC ACID DERIVATIVE, PROCEDURE FOR PREPARING THEREOF AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
CN106831570B (zh) * 2015-12-07 2020-03-31 成都海创药业有限公司 喹啉类化合物及其制备方法和作为尿酸盐转运体抑制剂类药物的用途
CN110467571B (zh) * 2018-05-11 2021-02-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种制备环烷基甲酸类衍生物或其可药用盐的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA3220780A1 (en) 2022-11-24
CN115385854B (zh) 2024-04-09
EP4345095A1 (en) 2024-04-03
KR20240049517A (ko) 2024-04-16
WO2022242782A1 (zh) 2022-11-24
US20240116873A1 (en) 2024-04-11
CN115385854A (zh) 2022-11-25
CN118439998A (zh) 2024-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5104889A (en) Thiazole derivatives
JP5325065B2 (ja) 新規フェノール誘導体
PT1689726E (pt) Derivados de 5-(benz-(z)-ilideno)-tiazolidin-4-ona como agentes imunossupressores
TW201021798A (en) Amide acetate derivative having inhibitory activity on endothelial lipase
RU2299202C2 (ru) N-фениларилсульфонамид, фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение в качестве активного ингредиента, соединение, являющееся промежуточным в синтезе указанного соединения, и способ его получения
EP1419770A1 (en) Apo ai expression accelerating agent
CA2904160A1 (en) Phenyl sulfonamide derivatives and use thereof in the treatment of arthritis
CA3059255A1 (en) Inhibitors of short-chain dehydrogenase activity for treating coronary disorders
CN105968111A (zh) 吡啶并咪唑类衍生物、其制备方法和应用
CN102367239B (zh) 2-芳基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物及其用途
CN106146533B (zh) 含硫杂环羧酸类衍生物、其制备方法和应用
CN104945324A (zh) 一种具有抗肿瘤活性的硫基类化合物及其应用
WO2012130299A1 (en) Peptidase inhibitors
US6727266B2 (en) Substituted tryptophan derivatives
JP2024518849A (ja) キノリンメルカプト酢酸スルホンアミド系誘導体、中間体、薬学的誘導体又は製剤、並びにそれらの製造方法及び使用
JP4538072B2 (ja) 新規フェニル酢酸誘導体
AU2006212209B2 (en) [1,2,4]-dithiazoli(di)ne derivatives, inducers of gluthathione-S-transferase and NADPH quinone oxido-reductase, for prophylaxis and treatment of adverse conditions associated with cytotoxicity in general and apoptosis in particular
JP4242765B2 (ja) 血管壁選択的なａｃａｔ阻害剤
AU2023285760A1 (en) Quinoline Mercaptoacetate Sulfonamide Derivative, Intermediate, Pharmaceutical Derivative Or Formulation, And Preparation Method And Use Therefor
JP4560259B2 (ja) ベンズイミダゾール化合物及びそれを含む医薬
CN114621136B (zh) 吡啶巯乙酸类化合物及其制备方法、药学衍生物或配剂以及应用
JPH0322878B2 (ja)
JP4624616B2 (ja) ベンズイミダゾール化合物
JP2003335670A (ja) 癒着防止剤
CN118063450A (zh) 芳基磺酰胺类化合物及其制法和药物用途