ES2241064T3 - Derivados de aminoindano. - Google Patents
Derivados de aminoindano.Info
- Publication number
- ES2241064T3 ES2241064T3 ES97953541T ES97953541T ES2241064T3 ES 2241064 T3 ES2241064 T3 ES 2241064T3 ES 97953541 T ES97953541 T ES 97953541T ES 97953541 T ES97953541 T ES 97953541T ES 2241064 T3 ES2241064 T3 ES 2241064T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound according
- pharmaceutical composition
- methyl
- compound
- aminoindane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 18
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 12
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 7
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- -1 tacrine compound Chemical class 0.000 description 7
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 102100028661 Amine oxidase [flavin-containing] A Human genes 0.000 description 4
- 101710185917 Amine oxidase [flavin-containing] A Proteins 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 4
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- MOUPGBDOLGDVNW-SECBINFHSA-N (3r)-3-amino-2,3-dihydro-1h-inden-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2[C@H](N)CCC2=C1 MOUPGBDOLGDVNW-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018652 Closed Head injury Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000452413 Sabra Species 0.000 description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 3
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 3
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFFIJCYHQYHUHB-UHFFFAOYSA-N 2-acetylsulfanylethyl(trimethyl)azanium Chemical compound CC(=O)SCC[N+](C)(C)C GFFIJCYHQYHUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQYUFINCFJYYFH-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(NC)CCC2=C1 OQYUFINCFJYYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKSCMRNFDBWFND-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound OC1=CC=CC2=C1CCC2=O CKSCMRNFDBWFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYGIPIBKCOYHFK-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound COC1=CC=C2CCC(N)C2=C1 VYGIPIBKCOYHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRDSCFHKHGGCDR-SNVBAGLBSA-N [(3r)-3-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl] 2-chloroacetate Chemical compound C1=C(OC(=O)CCl)C=C2[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)CCC2=C1 XRDSCFHKHGGCDR-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- YUPHAYFQAVLCRV-SECBINFHSA-N n-[(1r)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)CCC2=C1 YUPHAYFQAVLCRV-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- SJDUMUAOCLZLFN-SNVBAGLBSA-N n-[(1r)-6-(2-chloroacetyl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=C(C(=O)CCl)C=C2[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)CCC2=C1 SJDUMUAOCLZLFN-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- 210000000966 temporal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- XJEVHMGJSYVQBQ-SECBINFHSA-N (1r)-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2[C@H](N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- XJEVHMGJSYVQBQ-VIFPVBQESA-N (1s)-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GWFKPABLUSNUAP-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol Chemical compound C1=CC=C(O)C2=C1C(N)CC2 GWFKPABLUSNUAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRDIFBARJKLSSY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-triphenyl-2h-tetrazol-2-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=[NH+]N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 BRDIFBARJKLSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNRNYORZJGVOSY-UHFFFAOYSA-N 2,5-diphenyl-1,3-oxazole Chemical compound C=1N=C(C=2C=CC=CC=2)OC=1C1=CC=CC=C1 CNRNYORZJGVOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZRVARXKIQRLGQ-UHFFFAOYSA-N 2,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Chemical compound C1=C(OC)C=C2CC(OC)CCC2=C1 NZRVARXKIQRLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUCSCKWQTBPOPZ-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(N(C)C)CCC2=C1 PUCSCKWQTBPOPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYMVHAVYDCEHG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol Chemical class C1=CC(O)=C2C(N)CCC2=C1 MAYMVHAVYDCEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOUPGBDOLGDVNW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,3-dihydro-1h-inden-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(N)CCC2=C1 MOUPGBDOLGDVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USWINTIHFQKJTR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C=C(S(O)(=O)=O)C(O)=CC2=C1 USWINTIHFQKJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJGDLLGKMWVCPT-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 UJGDLLGKMWVCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIMITMIQEFTKGH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-n-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC)CCC2=C1 AIMITMIQEFTKGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIYAPIMIOKKYNF-UHFFFAOYSA-N 7-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2CC(N)CCC2=C1 VIYAPIMIOKKYNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWAJCHDFYSLZND-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical class COC1=CC=CC2=C1C(N)CC2 RWAJCHDFYSLZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEAPZXNZOJGVCZ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical class C1CC(=O)CC2=CC(OC)=CC=C21 XEAPZXNZOJGVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXQYMLTXGOSXPE-UHFFFAOYSA-N 8-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(N)CCCC2=C1 SXQYMLTXGOSXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N N-acetyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010035039 Piloerection Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229960000669 acetylleucine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000009526 moderate injury Effects 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- YRLNTQXQTXTZKZ-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)hydroxylamine Chemical compound ONC1=CC=C2CCCC2=C1 YRLNTQXQTXTZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000002475 olfactory pathway Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000005371 pilomotor reflex Effects 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLVNSQBZZMJDEY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-N-hydroxycarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(O)c1ccc2CCCc2c1 NLVNSQBZZMJDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/56—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
- C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Centrifugal Separators (AREA)
Abstract
ESTA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA (I) EN LA QUE A ES 0, B ES 1 O 2; CUANDO A ES 1, B ES 1, M ES DE 0 A 3, X ES O O S, Y ES HALOGENO, R 1 ES HIDROGENO O ALQUILO C 1-4 , R 2 ES HIDROGENO, ALQUILO C 1-4 , O PROPARGILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO Y R 3 Y R 4 SON CADA UNO, INDEPENDIENTEMENTE, HIDROGENO, ALQUILO C 1-8 , ARILO C 6-12 , ARALQUILO C 6-12 , SIENDO CADA UNO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO. ESTA INVENCION TAMBIEN SE REFIERE AL USO DE ESTOS COMPUESTOS EN EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESION, TRASTORNO DE FALTA DE ATENCION (ADD), TRASTORNO DE FALTA DE ATENCION E HIPERACTIVIDAD (ADHD), SINDROME DE TOURETTE, ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y OTRAS DEMENCIAS TALES COMO LA DEMENCIA SENIL, DEMENCIA TIPO PARKINSON, DEMENCIA VASCULAR, DEMENCIA CORPORAL DE LEWY. ESTA INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTIENE UNA CANTIDAD TERAPEUTICAMENTE EFECTIVA DE LOS COMPUESTOS DEFINIDOS Y UN SOPORTE FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE.
Description
Derivados de aminoindano.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos
compuestos y a su uso en el tratamiento de diversos trastornos del
SNC.
La demencia existe en varias formas, incluyendo
demencia estática, demencia de tipo Alzheimer, demencia senil,
demencia presenil y demencia progresiva. Una de las características
patológicas comunes de varios tipos de demencia es la falta del
neurotransmisor acetilcolina. Esto ha conducido al desarrollo de
inhibidores de acetilcolinesterasa para usar en el tratamiento de
demencias, tales como el compuesto tacrina. Un sumario de los
diferentes sistemas para y el avance hecho en el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer puede encontrarse en Drugs of the Future
(1995) 20(11): 1145-1162.
Recientemente, se han desarrollado compuestos que
además de inhibir la acetilcolinesterasa poseen actividad inhibidora
contra monoamina oxidasa tipo A (MAO-A). Se indica
que el beneficio percibido de tener la actividad
anti-MAO-A es un efecto
antidepresivo (Publicaciones de Patente Europea Nº 614.888 y
664.291).
Las Patentes de EE.UU. 5.387.133, 5.453.446,
5.457.133 y 5.519.061 describen todas que el compuesto
(R)-N-propargil-1-aminoindano,
un inhibidor de monoamina oxidasa tipo B (MAO-B)
altamente selectivo es eficaz en el tratamiento de demencias del
tipo Alzheimer y trastornos de la memoria. No se da una indicación
allí de que el compuesto pueda tener actividad inhibidora de
acetilcolinesterasa. Por otra parte, el compuesto es sólo muy
débilmente activo como un inhibidor de MAO-A.
La Publicación Internacional PCT Nº WO95/18617
describe diversos derivados de aminoindano que son activos en una
variedad de trastornos del SNC incluyendo demencias del tipo
Alzheimer. No se da una indicación allí de que alguno de los
compuestos descritos pueda tener actividad inhibidora de
acetilcolinesterasa.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que cuando a es 0, b es 1 ó
2; cuando a es 1, b es 1; m es de 0 a 3; X es O o S; Y es halógeno;
R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; R_{2} es
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o propargilo
opcionalmente sustituido; y R_{3} y R_{4} son cada uno
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8},
arilo C_{6-12}, aralquilo
C_{6-12} o cicloalquilo C_{6-12}
opcionalmente
sustitui-
dos.
dos.
La invención se refiere a los propios compuestos,
a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a su
uso en el tratamiento de la depresión, el trastorno de déficit de
atención (ADD), el trastorno de déficit de atención e hiperactividad
(ADHD), el síndrome de Tourette, la enfermedad de Alzheimer y otras
demencias tales como demencia senil, demencia presenil, demencia
progresiva, demencia del tipo Parkinson, demencia vascular y
demencia con cuerpos de Lewy.
Un aspecto adicional de la presente invención se
refiere al uso de los compuestos de fórmula I en el tratamiento de
un trastorno neurotraumático. Según se usa aquí, el término
"trastorno neurotraumático" está destinado a incluir un daño
provocado en el sistema nervioso (tanto central como periférico) en
virtud de un daño isquémico tal como el que se produce en la
apoplejía, la hipoxia o la anoxia, enfermedades neurodegenerativas,
la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Huntington, una lesión neurotóxica, una lesión por
trauma de cabeza, una lesión por trauma espinal, neuropatía
periférica o cualquier forma de daño nervioso.
Un aspecto adicional de la presente invención se
refiere al uso de los compuestos de fórmula I en el tratamiento de
un trastorno de la memoria o depresión.
La presente invención se refiere a los propios
compuestos racémicos y a sus enantiómeros ópticamente activos.
\newpage
La presente invención se dirige a compuestos de
Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que cuando a es 0, b es 1 ó
2; cuando a es 1, b es 1; m es de 0 a 3; X es O o S; Y es halógeno;
R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; R_{2} es
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o propargilo
opcionalmente sustituido; y R_{3} y R_{4} son cada uno
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8},
arilo C_{6-12}, aralquilo
C_{6-12} o cicloalquilo
C_{6-12}, cada uno opcionalmente
sustituido.
En una realización de la presente invención, a es
0 y b es 1. En otra realización de la presente invención, a es 0, b
es 1 y X es O.
En una realización de la presente invención, X es
O. En una realización adicional de la presente invención, X es
S.
En una realización de la presente invención,
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo,
etilo, o propargilo opcionalmente sustituido.
En otra realización de la presente invención,
R_{2} es propargilo.
En una realización adicional de la presente
invención, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
6-(N-metil-N-etil-carbamiloxi)-N'-propargil-1-aminoindano
HCl (rac);
6-(N,N-dimetil-carbamiloxi)-N'-metil-N'-propargil-1-aminoindano
HCl (rac);
6-(N-metil-N-etil-carbamiloxi)-N'-propargil-1-aminotetralina
HCl (rac);
6-(N,N-dimetil-tiocarbamiloxi)-1-aminoindano
HCl (rac);
6-(N-propil-carbamiloxi)-N'-propargil-1-aminoindano
HCl (rac);
5-cloro-6-(N-metil-N-propil-carbamiloxi)-N'-propargil-1-aminoindano
HCl;
(S)-6-(N-metil,N-propil-carbamiloxi)-N'-propargil-1-aminoindano
HCl y hemi-(L)-tartrato de
(R)-6-(N-metil-N-etil-carbamiloxi)-N'-propargil-1-aminoindano.
En una realización adicional de la presente
invención, R_{1} es hidrógeno, metilo o etilo y R_{2} es
hidrógeno, metilo, etilo, o propargilo opcionalmente sustituido. En
una realización adicional de la presente invención, el grupo
propargilo está sustituido con un grupo alquilo
C_{1-4} en el grupo metileno (R_{6} en el
Esquema I).
De acuerdo con la presente invención, el término
"halógeno" se usa para referirse a fluoro, cloro, bromo o
yodo.
En una realización de la presente invención,
cuando m es mayor que 1, cada Y puede ser igual o diferente.
En una realización adicional de la presente
invención, el grupo OC(X)NR_{3}R_{4} está en la
posición 4, 6 ó 7 del anillo de indano contando desde el carbono
sustituido con amino.
En otra realización de la presente invención, al
menos uno de R_{3} y R_{4} es metilo y el otro es hidrógeno,
metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, fenilo, bencilo o
ciclohexilo.
En la práctica de esta invención, sales
farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las
sales de esilato, mesilato, maleato, fumarato, tartrato,
hemi-tartrato, hidrocloruro, hidrobromuro,
p-toluenosulfonato, benzoato, acetato, fosfato y
sulfato.
La presente invención comprende además una
composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables y un portador farmacéuticamente
aceptable. La "cantidad terapéuticamente eficaz" de un
compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables puede determinarse de acuerdo con métodos bien conocidos
por los expertos en la técnica, indicaciones de tales cantidades se
dan posteriormente.
Estas composiciones pueden prepararse como
medicamentos que han de administrarse oralmente, parenteralmente,
rectalmente o transdérmicamente.
Formas adecuadas para la administración oral
incluyen tabletas, píldoras comprimidas o revestidas, grageas,
saquitos, cápsulas de gelatina dura o blanda, tabletas sublinguales,
jarabes y suspensiones. En una realización, el portador
farmacéuticamente aceptable es un sólido y la composición
farmacéutica es una tableta. La cantidad terapéuticamente eficaz
puede ser una cantidad de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente
2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente
1000 mg.
En una realización alternativa, el portador
farmacéuticamente aceptable es un líquido y la composición
farmacéutica es una solución inyectable. La cantidad
terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad de aproximadamente
0,5 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente
1 mg a aproximadamente 1000 mg. El volumen administrado puede ser
una cantidad entre 0,5 y 10 ml.
En una realización alternativa adicional, el
portador es un gel y la composición farmacéutica es un supositorio.
Para la administración parenteral, la invención proporciona ampollas
o viales que incluyen una solución o emulsión acuosa o no acuosa.
Para la administración rectal, se proporcionan supositorios con
vehículos hidrófilos o hidrófobos. Para la aplicación tópica como
pomadas y el aporte transdérmico se proporcionan sistemas de aporte
adecuados que son conocidos en la técnica. Para formulaciones orales
o de supositorio, se usan 0,5-2000 mg por unidad de
dosificación y preferiblemente 1-1000 mg por unidad
de dosificación.
Estas composiciones pueden usarse solas para
tratar los trastornos listados anteriormente o, alternativamente,
por ejemplo en el caso de la enfermedad de Alzheimer, pueden usarse
como un adyuvante para los tratamientos convencionales, tales como
haloperidol, tacrina o deprenilo.
La invención se entenderá mejor a partir de los
Detalles Experimentales que siguen. Sin embargo, un experto en la
técnica apreciará fácilmente que los métodos específicos y los
resultados analizados son meramente ilustrativos de la invención
según se describe más a fondo en las reivindicaciones que siguen más
adelante.
Los compuestos de fórmula general I pueden
prepararse, según se muestra en el Esquema I, a partir de los
correspondientes derivados carbamoílicos de aminoindano III al hacer
reaccionar el último con compuestos propargílicos que tienen un
grupo de salida apropiado en la posición 3, por ejemplo un grupo
haluro, mesilato, tosilato, etc., bajo condiciones básicas
proporcionadas por una base inorgánica, por ejemplo K_{2}CO_{3},
NaOH, o una base orgánica, por ejemplo una amina terciaria, en un
disolvente orgánico polar, por ejemplo CH_{3}CN, DMF, etc., a
15-40ºC, preferiblemente a 20-25ºC,
durante un período de tiempo en el intervalo de 5-48
horas, preferiblemente 20-30 horas. Los productos,
obtenidos después de un tratamiento y una purificación adecuados,
están en la forma de bases libres. Preferiblemente, estas se
convierten en sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo
HCl, mesilato, hemi-tartrato, etc.
Según se muestra en el Esquema I, los compuestos
de fórmula general III pueden prepararse mediante desprotección de
Boc de compuestos de fórmula general IV. A su vez, los compuestos de
fórmula general IV pueden prepararse al carbamilar un compuesto de
fórmula general V de manera convencional, por ejemplo al hacer
reaccionar el compuesto de fórmula V con un halogenuro de carbamoílo
apropiado o mediante un isocianato de alquilo. Finalmente, los
compuestos de fórmula general V pueden prepararse mediante
protección con Boc de las hidroxiaminas apropiadas, mediante métodos
conocidos por los expertos en la técnica. Los derivados de
N,N-dialquilaminoindano pueden prepararse según se
muestra en el Esquema I mediante la carbamilación directa del
correspondiente N,N-dialquilhidroxiaminoindano o
mediante alquilación de un compuesto de fórmula III.
Aunque el Esquema I muestra la preparación de
derivados carbamoílicos, los mismos procedimiento y descripción
anteriores son pertinentes para la preparación de los tiocarbamatos
de la presente invención.
Los 6- y
7-hidroxi-1-aminoindanos
pueden prepararse mediante la desmetilación de los 6- y
7-metoxi-1-aminoindanos
respectivos. Los últimos pueden obtenerse a partir de las
1-indanonas correspondientes, mediante su conversión
en las oximas, seguida por reducción, o mediante su aminación
reductiva (NaCNBH_{3} y NH_{4}OAc)^{2}.
El 6-hidroxiaminoindano también
puede prepararse a partir de aminoindano a través de una acilación
de Friedel-Crafts regioselectiva de un aminoindano
protegido en N adecuado, seguido por una oxidación de
Baeyer-Williger y finalmente hidrólisis^{5}. El
6-hidroxi-(R)-1-aminoindano
puede prepararse así mediante el método descrito en el Ejemplo
posterior y el Esquema II, en el que "R" es alquilo
opcionalmente sustituido.
El
N-metil-6-hidroxi-1-aminoindano
se preparó mediante la desmetilación de
6-metoxi-N-metil-1-aminoindano,
que se preparó a partir de
6-metoxi-1-aminoindano
mediante alquilación reductiva (por ejemplo, formiato de etilo,
seguido por reducción con LiAlH_{4}), o, alternativamente,
mediante la aminación reductiva (MeNH_{2}, HCl, NaCNBH_{3}) de
6-metoxi-1-indanona^{2}.
El
N-metil-6-hidroxi-1-aminoindano
se obtuvo mediante la acetilación de
6-hidroxi-1-aminoindano
(Ac_{2}O, KOH), seguida por reducción (LiAlH_{4}). El
N,N-dimetil-6-hidroxi-1-aminoindano
se preparó mediante la desmetilación del análogo de
6-metoxi correspondiente, que se preparó mediante la
alquilación reductiva (formaldehído, ácido fórmico) de
6-metoxi-1-aminoindano.
El
4-hidroxi-1-aminoindano
puede prepararse a partir del 4-hidroxiindanona al
convertir la última en la oxima, seguido por reducción. La
4-hidroxiindanona puede prepararse a partir de
dihidrocumarina^{3}.
La
7-hidroxi-1-aminotetralina
y la
7-hidroxi-2-aminotetralina
se prepararon mediante la desmetilación de los análogos de
7-metoxi correspondientes. Los últimos se prepararon
mediante la aminación reductiva (como anteriormente) de las
correspondientes 7-metoxi-1- y
-2-tetralonas.
La
7-metoxi-2-tetralonas
se preparó a partir de 2,7-dimetoxitetralina de
acuerdo con Copinga y otros.
Se añadió gota a gota una solución de
(R)-1-aminoindano (base) (113,32 g,
0,85 moles) en tolueno (50 ml) a una solución enfriada
(0-5ºC) de anhídrido trifluoroacético (194,6 g,
0,926 moles) en tolueno (680 ml) y se agitó bajo enfriamiento con
hielo durante 3 1/2 horas. Una solución de KOH (67,25 g, 1,2 moles)
en agua (1000 ml) se añadió a continuación, bajo enfriamiento. La
mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más a temperatura
ambiente y se filtró. El sólido se recogió mediante filtración, se
lavó con agua (680 ml) y se secó a vacío a 60ºC para dar 152 g (78%)
de un sólido blanco, pf: 153-154ºC. La solución se
evaporó a vacío y los cristales se filtraron y se lavaron con agua.
El sólido se secó a vacío a 60ºC. La segunda partida (25 g) se
cristalizó en una mezcla de hexano y acetato de etilo para dar 18 g
(9%) de un sólido blanco, pf: 153-154ºC. El
rendimiento total era 170 g (87%).
Se añadió cloruro de cloroacetilo (55,7 ml, 78,9
g, 0,7 moles) gota a gota a 0-5ºC bajo nitrógeno
durante 20 minutos a una suspensión de AlCl_{3} (89,2 g, 0,67
moles) en 1,2-dicloroetano (600 ml) y se dejó
calentar hasta 20-25ºC. Se añadió a esta mezcla
N-trifluoroacetil-(R)-1-aminoindano
(34,4 g, 0,15 moles) durante 3 horas a 20-25ºC. La
mezcla resultante se agitó a continuación durante 30 minutos
adicionales y se vertió en una mezcla de agua enfriada con hielo
(1,5 l) y 1,2-dicloroetano (1 l). La mezcla se agitó
durante 5 minutos y las capas se separaron. La capa acuosa se
extrajo con 1,2-dicloroetano (2 x 750 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 900 ml) y solución
acuosa de NaHCO_{3} al 5% (3 x 900 ml). La capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se retiró bajo presión reducida
para dar un sólido, que se recristalizó en etanol para dar 15 g
(48%) de un sólido blanco, pf: 166-167ºC.
Se disolvió
6-cloroacetil-N-trifluoroacetil-(R)-1-aminoindano
(30,57 g, 0,1 moles) en diclorometano anhidro (210 ml) y se añadió
de una vez ácido 3-cloroperoxibenzoico (70%, 44,87
g, 0,26 moles). La suspensión se enfrió hasta 0ºC y se añadió gota a
gota durante 5-10 minutos ácido trifluoroacético
(11,4 g, 0,1 moles). El matraz de reacción se protegió de la luz y
la mezcla se agitó durante 3-5 días a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (300 ml). La
mezcla se neutralizó con solución de hidróxido amónico. Las capas se
separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (200 ml). Las
capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el
disolvente se retiró bajo presión reducida para dar un sólido, que
se recristalizó en etanol para dar 15 g (48%) de un sólido blanco,
pf: 169-170ºC.
Una suspensión de
6-cloroacetoxi-N-trifluoroacetil-(R)-1-aminoindano
(25,4 g, 0,11 moles) y K_{2}CO_{3} (38,0 g, 0,275 moles) en una
mezcla de metanol (275 ml) y agua (175 ml) se agitó a 70ºC durante
1,5 horas. El metanol se retiró a vacío y la fase acuosa se
neutralizó con ácido clorhídrico al 10%. La mezcla se filtró y el
sólido se lavó con agua. Las aguas madres se evaporaron bajo presión
reducida hasta un volumen pequeño. La suspensión se neutralizó, se
filtró y los sólidos marrones se cristalizaron en metanol (dos
veces) para dar 7,0 g (43%) de un sólido blanco, pf:
200-203ºC.
La preparación del correspondiente enantiómero S
puede llevarse a cabo de la misma manera usando
(S)-1-aminoindano como el material
de partida.
Los enantiómeros R y S de cada compuesto pueden
obtenerse mediante la resolución óptica de las mezclas racémicas
correspondientes. Tal resolución puede efectuarse mediante cualquier
método de resolución convencional bien conocido para un experto en
la técnica, tales como los descritos en la Patente de EE.UU. Nº
4.833.273, concedida el 23 de Mayo de 1989 (Goel) y en J. Jaques, A.
Collet y S. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions",
Wiley, Nueva York (1981). Por ejemplo, la resolución puede llevarse
a cabo mediante cromatografía preparativa sobre una columna quiral.
Otro ejemplo de un método de resolución adecuado es la formación de
sales diaestereoisómeras con un ácido quiral tal como ácido
tartárico, málico o mandélico, o derivados acetilados en N de
aminoácidos, tales como
N-acetil-leucina, seguido por
recristalización para aislar la sal diastereoisómera del enantiómero
desea-
do.
do.
Alternativamente, los materiales de partida,
productos intermedios o productos finales seleccionados pueden
resolverse en sus enantiómeros respectivos mediante el método
descrito en la Publicación de Solicitud Internacional PCT Nº
WO/96/21640, en la que el compuesto que ha de resolverse se
convierte en primer lugar en su derivado bencilado en N. El derivado
bencilado en N se resuelve a continuación usando ácido mandélico R o
S. El producto resuelto se convierte en su base y se reduce bajo
condiciones ácidas para proporcionar el enantiómero deseado.
Preferiblemente, el material de partida se resuelve antes de la
protección con Boc y la carbamilación.
Los enantiómeros R y S de los materiales de
partida también pueden prepararse a partir de enantiómeros R y S de
aminoindano a través de una acilación de
Friedel-Crafts regioselectiva de un isómero óptico
adecuadamente protegido en N de aminoindano, seguido por una
oxidación de Baeyer-Williger y finalmente
hidrólisis^{5}, obviando así la necesidad de la resolución
óptica.
1. Y. Oshiro y otros, J. Med. Chem.
34: 2004 (1991);
2. R.F. Borch y otros, J. Am. Chem.
Soc. 93: 2897 (1971);
3. J.G Cannon y otros, J. Med.
Chem. 28: 515 (1985);
4. S.C. Copinga y otros, J. Med.
Chem. 36: 2891 (1993); y
5. K. Teranishi y otros, Synthesis
1018 (1994).
Una solución de
6-hidroxiaminoindano (16 g, 107 milimoles),
bicarbonato de di-t-butilo (23,8 g,
109,2 milimoles) y Et_{3}N (16,74 ml, 120 milimoles) en THF (375
ml) se agitó a temperatura ambiente (TA) durante 20 horas. La mezcla
de reacción se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida y el
residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se lavó con agua
(200 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad
bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante
cromatografía en columna (hexano/EtOAc 2:1) para dar 23 g de un
sólido (86%).
Se añadió cloruro de
N-Me,N-Et-carbamoílo
(6,3 g, 51,8 milimoles) a una solución agitada y enfriada con hielo
de
N-Boc-6-hidroxiaminoindano
(7,5 g, 30 milimoles) en acetonitrilo (75 ml), seguido por una
adición gota a gota de NaH (60% en aceite, 1,56 g, 39 milimoles). La
mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a TA bajo argón. Después
de la evaporación del disolvente a vacío, se añadió agua (100 ml) y
se extrajo con éter (3x100 ml). La fase orgánica se lavó con NaOH
diluido (pH 10-11), se secó y se evaporó hasta
sequedad a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna
(hexano:EtOAc 2:1) proporcionaba 7,8 g (77%) de un aceite.
De esta manera, se prepararon los productos
intermedios de las Tablas 1 y 2. En la Tabla 1 y todas las tablas
adicionales, el encabezamiento "posición" se refiere a la
posición en el anillo del grupo carbamilo a no ser que se indique
otra cosa.
Se disolvió
6-(N-Me,N-Et-carbamiloxi)-N-Boc-amino-indano
(7,8 g, 23,3 milimoles) en dioxano (80 ml) y se añadió a una
solución al 20% de HCl gaseoso en dioxano (80 ml). Después de 2
horas de agitación a TA, el disolvente se evaporó a vacío y el
residuo se trató con éter seco (200 ml) y la mezcla se agitó a TA
durante 4 horas y se filtró, para dar 6,15 g (0,7 milimoles, 97%) de
hidrocloruro de
6-(N-Me,N-Et-carbamiloxi)-aminoindano.
De esta manera, se prepararon los siguientes
compuestos de fórmula general I que se muestran en las Tablas 3, 3a
y 4. Los datos espectrales relativos a estos compuestos se dan en
las Tablas 7, 7a y 8.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los compuestos preparados en la Etapa B pueden
propargilarse opcionalmente para proporcionar compuestos adicionales
de fórmula general I.
Se añadió una solución de bromuro de propargilo
(2,06 g, 17,28 milimoles) en acetonitrilo (10 ml) a una mezcla
agitada de
6-(N-Me,N-Et-carbamiloxi)-aminoindano.HCl
(5,2 g, 19,2 milimoles) y carbonato potásico (5,31 g, 38,4
milimoles) en acetonitrilo (250 ml). La mezcla de reacción se agitó
a TA bajo nitrógeno durante 25 horas y se filtró. El filtrado se
evaporó hasta sequedad a vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna (EtOAc) para dar 3,6 g (13,2 milimoles,
69%) de la base libre como un aceite amarillo.
La base libre se disolvió en éter seco (150 ml) y
se añadió HCl/éter (15 ml). La mezcla se agitó a TA durante 1 hora,
se filtró y el sólido se recristalizó en iPrOH/éter para dar 3,5 g
(11,3 milimoles, 59%) del compuesto del epígrafe como un sólido
blanco.
Se añadió una solución de bromuro de propargilo
(0,79 g, 6,6 milimoles) en CH_{3}CN (5 ml), gota a gota durante 5
minutos, bajo nitrógeno, a una mezcla agitada de
6-(N,N-dimetilcarbamiloxi)aminoindano HCl
(1,88 g, 7,33 milimoles), K_{2}CO_{3} (2,03 g, 14,66 milimoles)
y acetonitrilo (70 ml). La mezcla se agitó bajo N_{2} durante 24
horas, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El
residuo se recogió en agua (150 ml) y tolueno (150 ml). Esta mezcla
se agitó mientras se ajustaba el pH de la capa acuosa hasta 3,75
mediante la adición de HCl acuoso al 20%. La capa acuosa se separó y
se extrajo con tolueno (2x100 ml) y se llevó cuidadosamente hasta pH
7,5 mediante la adición de solución acuosa de NaOH al 10%. Se
extrajo a continuación con tolueno (100 ml + 4x70 ml). Las capas de
tolueno combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y el
disolvente se retiró bajo presión reducida para dar 1,06 g (62%) de
un aceite amarillo.
Se añadió gota a gota una solución de ácido
metanosulfónico (0,7 g, 7,29 milimoles) en éter (10 ml) a una
solución agitada de la base libre (1,65 g, 6,4 milimoles) en éter
anhidro (60 ml). La suspensión resultante se agitó a 25ºC durante 30
minutos y a continuación se dejó sedimentar durante 30 minutos
adicionales. A continuación, el éter se separó por decantación y el
residuo se secó bajo vacío. Se recristalizó a continuación en
iPrOH/éter para dar 2,05 g de un sólido blanco (90,3%).
De esta manera, se prepararon los siguientes
compuestos de fórmula general I que se muestran en las Tablas 5, 6a
y 6. Los datos analíticos relativos a estos compuestos se dan en las
Tablas 9, 9a y 10.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó acetilcolinesterasa de eritrocitos
humanos (tipo XIII, Sigma Israel) en una solución de reserva de 1
U/ml, que contenía Triton (1%) y albúmina de suero bovino (0,05%) en
tampón de fosfato (pH 8). La enzima (0,05 U) se incubó con
3-5 concentraciones diferentes de compuesto de
prueba (por triplicado) durante períodos de 15 a 60 minutos a 37ºC.
El sustrato acetiltiocolina (0,075 M) y
5,5'-ditiobis-(ácido
2-nitrobenzoico) (DTNB, 0,01M) se añadieron a
continuación y la velocidad de hidrólisis del sustrato que da un
producto amarillo se controló espectrofotométricamente a 412 nM
(Ellman y otros, Biochem. Pharmacol. (1961) 7:
88-95). El porcentaje de inhibición de AChE por
cada concentración de fármaco se calcula mediante comparación con el
de enzima en ausencia de fármaco. La concentración de cada fármaco
que inhibe AChE en 50% (IC_{50}) en el momento de la actividad
máxima se calculó y se da en la Tabla 11 posteriormente.
Se administraron subcutáneamente fármacos de
prueba o solución salina a ratones macho (raza Sabra,
28-35 g). Se usaron al menos 4-5
ratones por dosis y se probó un mínimo de 3 dosis por fármaco. Los
ratones fueron sacrificados 15, 30, 60, 70, 90, 120 ó 180 minutos
después de la administración del fármaco, los cerebros se extirparon
rápidamente (menos el cerebelo), se pesaron y se homogeneizaron en
tampón de fosfato 0,1M, pH 8,0, que contenía Triton (1 mg/100 g de
tejido) y se centrifugaron para retirar residuos similares. Se
incubaron a continuación partes alícuotas (25 \mul) del
sobrenadante con acetiltiocolina y DTNB. La actividad de AChE se
midió como se describe anteriormente. El % de inhibición de AChE del
cerebro entero por cada dosis de fármaco se calculó por comparación
con la actividad enzimática de 3 ratones de control tratados con
solución salina ensayada al mismo tiempo. Se calculó la dosis de
cada fármaco que inhibe AChE en 50% en el máximo de actividad
(ED_{50}) y se da en la Tabla 11.
Los fármacos se administraron subcutáneamente en
al menos 3 dosis, a un mínimo de 10 ratones por dosis. La dosis que
era letal para 50% de los ratones (LD_{50}) en las 6 primeras
horas después de la administración se calculó para cada fármaco y se
da en la Tabla 11. La relación terapéutica se calculó como LD_{50}
dividida por ED_{50} de inhibición de acetilcolinesterasa ex
vivo.
La fuente de enzima MAO era un homogenado de
cerebro de rata en sacarosa 0,3M, que se centrifugó a 600 g durante
15 minutos. El sobrenadante se diluyó apropiadamente en tampón de
fosfato 0,05M y se preincubó con diluciones en serie de compuestos
de prueba durante 20 minutos a 37ºC. Se añadieron a continuación
sustratos marcados con ^{14}C (2-feniletilamina,
posteriormente aquí PEA;
5-hidroxi-triptamina,
posteriormente aquí 5-HT) y la incubación continuó
durante 20 minutos (PEA) o 30-45 minutos
(5-HT) más. Las concentraciones de sustrato usadas
eran 50 \muM (PEA) y 1 mM (5-HT). En el caso de la
PEA, se eligieron concentraciones de enzima de modo que no se
metabolizara más de 10% del sustrato durante el transcurso de la
reacción. Los productos desaminados se extrajeron en
tolueno-acetato de etilo (1:1 v/v) que contenían
0,6% (p/v) de 2,5-difeniloxazol (ppo) antes de la
determinación mediante conteo por centelleo de líquidos. La
radiactividad en el eluato indica la producción de metabolitos
neutros y ácidos formados como resultado de la actividad de MAO. La
actividad de MAO en la muestra se expresó como un porcentaje de
actividad de control en ausencia de inhibidores después de la
sustracción de los valores del blanco apropiado. La actividad
determinada usando PEA como sustrato se denomina
MAO-B, y la determinada usando 5-HT,
MAO-A.
Las concentraciones de inhibidor que producían
50% de inhibición de metabolismo del sustrato (IC_{50}) se
calcularon a partir de las curvas de inhibición y se muestran en la
Tabla 11.
Ratones Sabra macho, que pesaban
45-50 g, fueron inyectados con soluciones de
compuesto de prueba (preparadas en solución salina al 0,9%). Cada
dosis se administró a dos o tres ratones. Los ratones fueron
sacrificados dos horas después de la administración del fármaco o en
el momento correspondiente al tiempo de inhibición de AChE máximo
(véase la Tabla 11). El cerebro y el hígado se disecaron rápidamente
y se almacenaron en viales apropiados sobre hielo. Los tejidos se
pesaron, se diluyeron hasta 1/20 en sacarosa 0,3 M y se almacenaron
a -20ºC antes de la realización del ensayo de MAO descrito
anteriormente. Los resultados dados en la Tabla 11 se refieren
solamente a medidas realizadas sobre tejido cerebral.
Los experimentos se realizaron en ratas macho
Sprague Dawley. Los procedimientos se repitieron como se describe en
los Ejemplos 2.1 y 2.2, pero la administración de fármaco se
continuó diariamente durante 14 días. Al final de este período, los
animales fueron sacrificados y los niveles de MAO se determinaron en
el cerebro, el hígado y los intestinos. Los compuestos 24, 25, 37 y
39 se administraron subcutáneamente y/o por vía oral a una dosis de
6 mg/kg (sc) y 10 mg/kg (po) (compuesto 24), 25 y 50 mg/kg
(compuesto 25), 45 mg/kg (compuesto 37) y 40 mg/kg (compuesto 39).
Los resultados se muestran en la Tabla 11a a partir de la cual puede
observarse que estos compuestos presentaban selectividad para
inhibir los subtipos de enzima MAO en el cerebro con preferencia a
la periferia.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
El procedimiento para la lesión cerrada de cabeza
seguido fue como se describe para las ratas en Shohami y otros
(J. Neurotrauma (1993) 10(2): 109-119)
con cambios como los descritos.
Animales: Se usaron ratones Sabra macho (raza de
la Hebrew University) que pesaban 34-40 g. Se
alojaron en grupos de 10 por jaula, en un ciclo de 12 h:12 h
luz:oscuridad. Se proporcionaron alimento y agua a voluntad.
El trauma fue inducido bajo anestesia con éter.
Se realizó una incisión longitudinal en la piel que cubre la
calavera y la piel se retrajo para exponer la calavera. La cabeza se
fijó manualmente al plano inferior del aparato de impacto. Una pesa
de 333 g se lanzó mediante un dispositivo eléctrico desde una
distancia de 30 cm hasta el hemisferio izquierdo,
1-2 mm laterales a la línea media del plano
mediocoronal. Los compuestos de prueba se inyectaron subcutáneamente
con una dosificación correspondiente a la ED_{50} de
acetilcolinesterasa, una vez 15 minutos después de la CHI.
La función motriz y los reflejos se evaluaron en
los ratones lesionados en diferentes momentos después de la lesión
cerrada de cabeza (CHI) usando una puntuación de la gravedad
neurológica (NSS) según se muestra en la Tabla 12 posteriormente,
que es una modificación de la descrita para ratas (Shohami y otros,
anteriormente). Se otorgó un punto para la falta de un reflejo
probado o para la incapacidad para realizar las tareas esbozadas en
la Tabla. La puntuación máxima que puede alcanzarse en una hora
después de la CHI es 25 puntos y 21 en momentos posteriores. La
diferencia en la NSS en 1 hora y cualquier otro momento refleja la
recuperación, y se refleja como \DeltaNSS. Una puntuación NSS de
15-19 de 1 hora indica lesión grave,
11-14 lesión moderada y menor que 10 lesión subleve.
La NSS registrada después del tratamiento con compuesto de prueba o
control se muestra en la Tabla 13.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Prueba del Laberinto de Agua de Morris: el
laberinto de agua consiste en una piscina de aluminio circular, de 1
m de diámetro y 60 cm de profundidad, llena con agua hasta una
profundidad de 17,5 cm. La plataforma de meta oculta es un
recipiente de vidrio (15 cm de diámetro x 16,5 cm de altura)
colocado boca abajo en una situación fija en la piscina, 1 cm por
debajo de la superficie del agua. La temperatura del agua se
mantiene a 24ºC y la piscina siempre se coloca en la misma posición
en la habitación para proporcionar las mismas entradas exteriores al
laberinto. Antes la CHI (según se describe en el Ejemplo 3
anteriormente), los ratones se sometieron a 3 comprobaciones al día
durante 5 días consecutivos para establecer un comportamiento de la
línea de base - medido como la latencia para encontrar la plataforma
desde la misma posición de inicio. Comenzando 24 h después de la
CHI, los ratones se volvieron a probar diariamente durante 2 semanas
en 3 comprobaciones al día.
Las Figuras 1, 2 y 3 muestran la reducción en la
latencia para ratones tratados con los compuestos 24 (6,5 mg/kg), 25
(46 mg/kg), 1 (1,3 mg/kg), 10 (15 mg/kg), 37 (30 mg/kg) o 39 (30
mg/kg) en comparación con controles tratados con solución salina
después de la CHI. Parece que inmediatamente después de la CHI, los
ratones olvidaban la posición de la meta. La memoria se mejora
siguiendo el tratamiento con compuestos de prueba, en comparación
con ratones tratados con solución salina. En las Figuras, la flecha
muestra el momento de la CHI.
El modelo de hipoxia hipobárica es un modelo bien
aceptado para determinar la actividad de compuestos que se cree que
poseen actividad neuroprotectora. El modelo se basa en el descrito
en Nakanishi, M. y otros, Life Sci. (1973) 34:
2004-2013 y la Patente de EE.UU. Nº 4.788.130.
Un desecador de 12 litros (desecador A) y un
desecador de 2,5 litros (desecador B) se conectaron separadamente a
una bomba de vacío. El desecador B se desconectó y se dejó que se
equilibrara con aire ambiental mientras que el desecador A se evacuó
hasta una presión de 100 mm de Hg. Cuatro ratones albinos ICR macho
(22-28 g) se pusieron en el desecador B. El
desecador B se cerró a continuación al aire ambiental y se conectó
al desecador A. La presión dentro del desecador B se controló usando
un manómetro de mercurio y en el punto en el que la presión en el
desecador B alcanzaba 200 mm de Hg (habitualmente 14 segundos), los
dos desecadores se desconectaron de la bomba de vacío y la bomba se
cortó. El tiempo de supervivencia desde el momento de la inducción
de la hipoxia hasta el momento del cese de la respiración se
registró para cada ratón durante un mínimo de 15 minutos, tiempo
después del cual se reintrodujo aire ambiental en el desecador B.
Los supervivientes se controlaron con respecto a los signos de
letargo o vitalidad.
El efecto del tratamiento con fármaco se
determinó como el porcentaje del tiempo de supervivencia del grupo
tratado con fármaco con respecto al grupo de control inyectado con
solución salina o inyectado con vehículo. Los grupos de control se
probaron dos veces, antes y después de cada grupo experimental, y
consistían en 8 ratones en grupos de 4 ratones para asegurar un
volumen residual constante de oxígeno en todas las pruebas. El
efecto de cada dosis de fármaco de prueba se determinó por
duplicado, es decir dos grupos de 4 ratones. El intervalo de tiempo
de supervivencia de los ratones de control era de
108-180 segundos.
Fármacos de referencia positivos eran
pentobarbital sódico a una dosis de 40 mg/kg y 10 mg/kg de diazepam
administrados 0,5 h antes de la hipoxia, 0,2 y 0,4 mg/kg de
fisostigmina y 0,2 mg/kg de neostigmina administrados sc 30 minutos
antes de la hipoxia. Se administró 1 mg/kg de metilatropina sc 10
minutos antes de la fisostigmina.
Los fármacos de prueba se disolvieron en solución
salina al 0,9% y se inyectaron sc en el pliegue del cuello a una
dosis de acuerdo con el peso corporal, 60-90 minutos
antes de la hipoxia. El volumen de inyección era
0,2-0,3 ml por ratón (10 ml/kg). La dosis inicial
era aproximadamente un tercio de la LD_{50} presentada para la
inhibición de acetilcolinesterasa. Si no podía obtenerse protección,
la dosis se incrementaba adicionalmente hasta la dosis atóxica más
cercana. En el caso de la protección, la dosis se redujo
adicionalmente en un intento de localizar el intervalo de dosis
"protector".
El porcentaje de tiempo de supervivencia en
comparación con el control tratado con solución salina se muestra
en la Tabla 14.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se usó una modificación del procedimiento
descrito por Tamura y otros (Tamura A, Graham D1, McCulloch J,
Teasdale GH (1981) J. Cereb. Blood Flow and Metab. 1:
53-60). Ratas Wistar macho (Olac
England-Jerusalem), 300-400 g cada
una, se anestesiaron con una solución de Equitesine administrada
i.p. a una dosis de 3 ml/kg. El Equitesine consiste en 13,5 ml de
solución de pentotal sódico (60 mg/ml), 3,5 g de hidrato de cloral,
1,75 g de MgSO_{4}, 33 ml de propilenglicol, 8,3 ml de alcohol
absoluto, completada hasta 83 ml con agua destilada.
Se realizó cirugía con el uso de un microscopio
que funciona con muchos aumentos, modelo SMZ-2B,
tipo 102 (Nikon, Japón). Para exponer la arteria cerebral media
izquierda, se realizó un corte en el músculo temporal. La punta de
la protuberancia coronoide de la mandíbula se cortó también y se
retiró con un fórceps fino. Se realizó la craniectomía con un
taladro dental y la unión entre la pared media y la raíz de la fosa
inferotemporal.
La duramadre se abrió cuidadosamente usando una
aguja de calibre 27. La MCA se ocluyó permanentemente mediante
coagulación microbipolar a una fijación de baja potencia, comenzando
2-3 mm medial al tracto olfativo entre su rama
cortical y la corteza nasal y las arterias estriadas laterales.
Después de la coagulación, la MCA se separó con microtijeras y se
dividió para asegurar la oclusión completa. Después de esto, el
músculo temporal se suturó y se superpuso sobre el sitio de la
craniectomía. La piel se cerró con una sutura corrida de seda
3-0. Se realizó una operación de craniectomía
simulada en un grupo paralelo de ratas, pero sin cauterización de la
MCA.
Durante toda la operación quirúrgica
(20-25 minutos), en cada grupo, la temperatura
corporal se mantuvo a 37 a 38ºC por medio de un regulador de la
temperatura corporal (Kyoristsu, Japón) que consistía en una manta
calentadora autorreguladora conectada a un termistor rectal. A las
24 y 48 horas después de la cirugía, se tomó una puntuación
neurológica para determinar la gravedad de la lesión en las ratas
tratadas con fármaco con respecto a sus controles no tratados.
Los fármacos se administraron como una inyección
s.c., de acuerdo con el siguiente esquema:
Compuesto 24: 7,8 mg/kg 15 minutos antes de la
MCA-O y 6,5 mg/kg 2 horas después de la
MCA-O.
Compuesto 25: 43 mg/kg 90 minutos antes de la
MCA-O y 30 mg/kg 3 horas después de la
MCA-O.
Después de 48 horas de isquemia inducida mediante
oclusión permanente morfométrica, los animales fueron anestesiados
con Equitesine y se realizó una medida del volumen con infarto como
sigue mediante tinción con TTC (cloruro de
2,3,4-trifeniltetrazolio). Se preparó TTC al 1% en
solución salina inmediatamente antes del uso y se protegió de la
exposición a la luz mediante una envuelta de papel de aluminio. Las
ratas con MCA-O fueron anestesiadas profundamente y
una aguja de mariposa de calibre 23 con un tubo extendido y una
jeringa de 20 ml se insertó en el ventrículo a través de
toracotomía. La aurícula derecha se sometió a una incisión para
permitir el flujo de solución salina. Se aportaron 50 i.u. de
heparina en solución salina hasta que el perfundido estaba libre de
sangre. Una jeringa cargada con 30 ml de TTC se intercambió por la
jeringa con solución salina y se inyectó TTC en el ventrículo
izquierdo a una velocidad de 5 ml/minuto. Ambas soluciones de
perfundido se administraron a 37,5ºC. Los cerebros se retiraron y se
sumergieron en 20 ml de TTC al 1% contenidos en viales de vidrio
herméticamente cerrados. Estos se colocaron adicionalmente durante 2
horas en un baño de agua mantenido a 37ºC. La solución de TTC se
decantó, los cerebros se extirparon, se secaron frotando y se
pusieron en solución de formalina tamponada al 10% durante 3 días.
Se obtuvieron seis rodajas coronales, cada una de 2 mm de grosor, 3,
5, 7, 9, 11, y 13 mm distales del polo frontal con una matriz
cerebral (Harvard Apparatus, South Natick, MA). Las áreas de infarto
se midieron con un formador de imágenes de vídeo y un analizador
desde ambas caras de las rodajas coronales y se expresaron en
mm^{3}. El volumen de la región infartada en mm^{3} se calculó
tomando la suma de las áreas isquémicas en las seis rodajas. El
volumen de región infartada para el control de solución salina y los
compuestos 24 ó 25 se da en la Tabla
15a.
15a.
La puntuación neurológica se midió de una manera
ligeramente diferente a la dada en el Ejemplo 3. Este método
consiste en la suma total de una serie de valoraciones asignadas al
comportamiento de actividades locomotrices específicas en una rata
dada. La escala va de 0 (ratas completamente normales) a 13 (ratas
completamente incapacitadas). La mayoría de los parámetros se
puntúan como 0 (normal) o 1 (incapacitado), otros se gradúan. Las
siguientes pruebas se usaron en el presente estudio:
Pruebas de observación general:
hipoactividad, sedación, piloerección.
Reflejo motor. Las ratas se elevaron por
la cola aproximadamente 15 cm por encima del suelo. Las ratas
normales adoptan una postura en la que extienden ambas patas
delanteras hacia el suelo y abren las patas traseras hacia los lados
de una manera similar a un trapecio. La MCAO, cuando es grave,
provoca una flexión constante de la pata contralateral.
Capacidad motriz. Esta se observa como la
capacidad para agarrar un cilindro de 1 cm de diámetro mediante la
pata contralateral durante 5-15 segundos cuando la
rata se deja colgando sobre el cilindro a través de la axila.
Coordinación motriz. Las ratas normales
son capaces de caminar por una vigueta, de 5 cm de ancho, situada
con una pendiente moderada. El fallo al caminar por la vigueta en
cualquier dirección revela alguna descoordinación motriz, falta de
equilibrio y debilidad de las patas.
Marcha. Capacidad para restaurar la
posición normal en cualquier pata contralateral trasera o
contralateral delantera cuando se desplaza intencionadamente
mientras está sobre una vigueta estrecha.
Equilibrio. Capacidad para agarrar y
equilibrarse sobre una vigueta estrecha de 2 cm de ancho.
Actividad locomotriz. Aumentos totales
durante un período de 15 minutos en una jaula de actividad
automatizada.
Las puntuaciones asignadas a cada uno de los
parámetros anteriores se dan en la Tabla 15.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
La Tabla 15a muestra el efecto de los compuestos
24 y 25 en este modelo, comparando el cambio en la NSS medida en 24
y 48 horas después de la lesión.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
I
Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (24)
1. Un compuesto de Fórmula I:
en el que cuando a es 0, b es 1 ó
2;
en el que cuando a es 1, b es 1, m es
0-3, X es O o S, Y es halógeno, R_{1} es hidrógeno
o alquilo C_{1-4}, R_{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, o propargilo opcionalmente sustituido y
R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente alquilo
C_{1-8}, arilo C_{6-12},
aralquilo C_{6-12} o cicloalquilo
C_{6-12}, cada uno opcionalmente sustituido, o
hidrógeno.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que X es O o S.
3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que a es 0 y b es 1.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que R_{2} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, metilo, etilo, o propargilo opcionalmente sustituido.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que R_{2} es propargilo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que uno de R_{3} o
R_{4} es metilo y el otro es hidrógeno, metilo, etilo,
i-butilo, propilo, hexilo, fenilo, bencilo o
ciclohexilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que grupo OC(X)NR_{3}R_{4} está en la
posición 4, 6 ó 7 del anillo de indano contando desde el átomo de
carbono sustituido con amino.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que el compuesto es un
enantiómero ópticamente activo.
9. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en:
6-(N-metil-N-etil-carbamiloxi)-N'-propargil-1-amino-indano
HCl (rac);
6-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-N'-metil-N'-propargil-1-aminoindano
HCl (rac);
6-(N-metil-N-etil-carbamiloxi)-N'-propargil-1-aminotetralina
HCl (rac);
6-(N,N-dimetiltiocarbamiloxi)-1-aminoindano
HCl (rac);
6-(N-propilcarbamiloxi)-N'-propargil-1-aminoindano
HCl (rac);
5-cloro-6-(N-metil,N-propil-carbamiloxi)-N'-propargil-1-aminoindano
HCl (rac);
(S)-6-(N-metil-N-propilcarbamiloxi)-N'-propargil-1-aminoindano
HCl y hemi-(L)-tartrato de
(R)-6-(N-metil-N-etil-carbamiloxi)-N'-propargil-1-aminoindano.
10. El compuesto de la reivindicación 1, que
tiene la estructura:
y sus mezclas racémicas,
enantiómeros y
sales.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en el
que el enantiómero es el enantiómero R.
12. El compuesto de la reivindicación 10, en el
que el enantiómero es el enantiómero S.
13. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un portador
farmacéuticamente aceptable.
14. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso en el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o demencias.
15. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso en el
tratamiento de la demencia estática, la demencia de tipo Alzheimer,
la demencia senil, la demencia presenil, la demencia progresiva, la
demencia vascular o la demencia con cuerpos de Lewy.
16. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso en el
tratamiento de un neurotrauma.
17. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso en el
tratamiento de un trastorno de la memoria.
18. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso en el
tratamiento de la depresión.
19. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso con el fin de
inhibir selectivamente la actividad de monoamina
oxidada-B (MAO-B) en el cerebro.
20. La composición farmacéutica de una cualquiera
de las reivindicaciones 13-19, en la que la cantidad
terapéuticamente eficaz es de 0,5 mg a 2000 mg.
21. La composición farmacéutica de una cualquiera
de las reivindicaciones 13-19, en la que la cantidad
terapéuticamente eficaz es de 1 mg a 1000 mg.
22. La composición farmacéutica de una cualquiera
de las reivindicaciones 13-19, en forma sólida.
23. La composición farmacéutica de una cualquiera
de las reivindicaciones 13-19, en forma líquida.
24. La composición farmacéutica de una cualquiera
de las reivindicaciones 13-19, en forma de gel.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL11985396 | 1996-12-18 | ||
| IL11985396A IL119853A0 (en) | 1996-12-18 | 1996-12-18 | Aminoindan derivatives |
| IL12051097 | 1997-03-24 | ||
| IL12051097A IL120510A0 (en) | 1997-03-24 | 1997-03-24 | Phenylethylamine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2241064T3 true ES2241064T3 (es) | 2005-10-16 |
Family
ID=26323338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97953541T Expired - Lifetime ES2241064T3 (es) | 1996-12-18 | 1997-12-18 | Derivados de aminoindano. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6303650B1 (es) |
| EP (2) | EP1535902B1 (es) |
| JP (1) | JP4222632B2 (es) |
| AT (2) | ATE377585T1 (es) |
| AU (1) | AU5726898A (es) |
| CA (1) | CA2275425C (es) |
| DE (2) | DE69738275T2 (es) |
| DK (1) | DK0966435T3 (es) |
| ES (1) | ES2241064T3 (es) |
| HK (2) | HK1024462A1 (es) |
| HU (1) | HU229507B1 (es) |
| IL (1) | IL130528A (es) |
| PT (1) | PT966435E (es) |
| WO (1) | WO1998027055A1 (es) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0966435T3 (da) | 1996-12-18 | 2005-08-15 | Teva Pharma | Aminoindanderivater |
| US6486178B1 (en) * | 1998-06-03 | 2002-11-26 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Indane derivatives |
| AU775885B2 (en) | 1999-10-27 | 2004-08-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Use of 1-aminoindan derivatives for treatment of mania in bipolar mood disorder |
| WO2003072055A2 (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective mao inhibitors |
| US20040010038A1 (en) * | 2002-02-27 | 2004-01-15 | Eran Blaugrund | Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective MAO inhibitors |
| US8058442B2 (en) * | 2002-11-07 | 2011-11-15 | Technion Research And Development Foundation Ltd. | Neuroprotective iron chelators and pharmaceutical compositions comprising them |
| JP2007512319A (ja) * | 2003-11-25 | 2007-05-17 | テクニオン リサーチ アンド ディベロップメント ファウンデーション リミテッド | 心臓血管障害及び疾患を治療するための組成物及び方法 |
| US8097608B2 (en) | 2003-11-25 | 2012-01-17 | Technion Research And Development Foundation Ltd. | Methods for treatment of cardiovascular disorders and diseases |
| JP2005232148A (ja) * | 2004-02-03 | 2005-09-02 | Technion Research & Development Foundation Ltd | 神経保護剤としてプロパルギルアミンの使用 |
| EP1574498A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-09-14 | PPG-Sipsy | Process for the synthesis of substituted alpha-aminoindan derivatives |
| EP1778196A4 (en) * | 2004-07-26 | 2008-12-17 | Teva Pharma | PHARMACEUTICAL DOSAGES CONTAINING RASAGILINE |
| WO2006014968A2 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-09 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Propargyl nitroxydes and indanyl nitroxides and their use for the treatment of neurologic diseases and disorders |
| WO2006029135A1 (en) * | 2004-09-08 | 2006-03-16 | Teva Pharmaceutical Usa, Inc | Improved process for the synthesis of indanylamine or aminotetralin derivatives and novel intermediates |
| CA2596664A1 (en) * | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis |
| WO2006120577A1 (en) * | 2005-02-22 | 2006-11-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Improved process for the synthesis of enantiomeric indanylamine derivatives |
| NZ560660A (en) | 2005-02-23 | 2010-11-26 | Teva Pharma | Rasagiline ( R(+)-N-propargyl-1-aminodan ) formulations of improved content uniformity |
| US8022104B2 (en) | 2005-02-24 | 2011-09-20 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Formulations of ladostigil tartrate |
| US7335685B2 (en) * | 2005-02-24 | 2008-02-26 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Crystals of ladostigil tartrate, methods of production and pharmaceutical compositions thereof |
| WO2006130726A2 (en) * | 2005-06-01 | 2006-12-07 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of ladostigil for the treatment of multiple sclerosis |
| AU2006252540B2 (en) * | 2005-06-02 | 2011-12-01 | Jenrin Discovery | MAO-B inhibitors useful for treating obesity |
| US7539261B2 (en) * | 2005-08-22 | 2009-05-26 | Nec Laboratories America, Inc. | Multi-layer coded modulation for non-ergodic block fading channels |
| US20070088082A1 (en) * | 2005-09-28 | 2007-04-19 | Judith Aronhime | Polymorphic forms of ladostigil tartrate |
| WO2007038677A2 (en) * | 2005-09-28 | 2007-04-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods for preparation of ladostigil tartrate crystalline form a1 |
| US8263655B2 (en) * | 2005-10-06 | 2012-09-11 | Technion Research And Development Foundation Ltd | Methods for treatment of renal failure |
| US20070238893A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-10-11 | Lee Boulton | Asymmetric hydrogenation of acyl enamides |
| US20070238895A1 (en) * | 2005-11-07 | 2007-10-11 | Lee Boulton | N-protected aminoindanes and methods of their preparation |
| JP2009521402A (ja) * | 2005-11-17 | 2009-06-04 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | プロパルギル化アミノインダンの分離のための方法 |
| US7572834B1 (en) | 2005-12-06 | 2009-08-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Rasagiline formulations and processes for their preparation |
| US20070135518A1 (en) * | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Marta Weinstock-Rosin | Use of low-dose ladostigil for neuroprotection |
| CN103142570A (zh) * | 2005-12-09 | 2013-06-12 | 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展公司 | 低剂量Ladostigil 用于神经保护的用途 |
| ES2551481T3 (es) | 2006-02-21 | 2015-11-19 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Uso de rasagilina para el tratamiento de atrofia multisistémica |
| TW200744576A (en) | 2006-02-24 | 2007-12-16 | Teva Pharma | Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof |
| WO2007126898A2 (en) * | 2006-03-31 | 2007-11-08 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of ladostigil for the treatment of schizophrenia |
| NZ571591A (en) * | 2006-04-03 | 2011-09-30 | Teva Pharma | Use of rasagiline for the treatment of restless legs syndrome |
| EP1892233A1 (de) * | 2006-08-18 | 2008-02-27 | Ratiopharm GmbH | Neue Salze des Wirkstoffs Rasagilin |
| CN101600346B (zh) | 2006-12-14 | 2013-08-21 | 泰华制药工业有限公司 | 雷沙吉兰的单宁酸盐 |
| WO2008076348A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Crystalline solid rasagiline base |
| EP1987816A1 (de) * | 2007-04-30 | 2008-11-05 | Ratiopharm GmbH | Adsorbate eines Rasagilinsalzes mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff |
| US8188149B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-05-29 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of R(+)-N-propargy1-1-aminoindan to treat or prevent hearing loss |
| CA2711817A1 (en) * | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rasagiline formulations, their preparation and use |
| CA2727019A1 (en) * | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rasagiline soft gelatin capsules |
| CA2727022A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rasagiline for parkinson's disease modification |
| EA021472B1 (ru) | 2008-06-19 | 2015-06-30 | Тева Фармасьютикал Индастриз, Лтд. | Способ получения и сушки твердого разагилина в форме основания |
| EP2299993A4 (en) * | 2008-06-19 | 2014-08-20 | Teva Pharma | PROCESS FOR PURIFYING THE BASE OF RASAGILINE |
| US20100189790A1 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Delayed release rasagiline formulation |
| WO2011003938A1 (en) | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Ratiopharm Gmbh | Salts of rasagiline and pharmaceutical preparations thereof |
| PT2531181T (pt) | 2010-02-03 | 2019-07-17 | Pharma Two B Ltd | Formulações de libertação prolongada de rasagilina e suas utilizações |
| CA2806740A1 (en) | 2010-07-27 | 2012-02-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Use of rasagiline for the treatment of olfactory dysfunction |
| AU2011282716A1 (en) | 2010-07-27 | 2013-03-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dispersions of rasagiline citrate |
| CA2851433A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | R(+)-n-methyl-propargyl-aminoindan |
| MX2014004308A (es) | 2011-10-10 | 2014-07-24 | Teva Pharma | R(+)-n-formil-propargil-aminoindan. |
| CA2862984C (en) | 2012-02-12 | 2021-02-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Ladostigil therapy for immunomodulation |
| CA2882072A1 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Parenteral formulations of rasagiline |
| WO2024204846A1 (ja) * | 2023-03-31 | 2024-10-03 | 三井化学株式会社 | カルバメート化合物 |
Family Cites Families (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3123642A (en) | 1964-03-03 | Indanyl and tetrahydronaphthyl | ||
| US2982783A (en) | 1961-05-02 | Amevoevdanes | ||
| US2916490A (en) | 1959-12-08 | Ocjhs | ||
| US3201470A (en) | 1965-08-17 | Chsx c cech | ||
| SE371190B (es) | 1972-03-24 | 1974-11-11 | Kabi Ab | |
| US2573645A (en) | 1949-05-25 | 1951-10-30 | Smith Kline French Lab | N-hydroxyethyl aminoindanes |
| GB852735A (en) | 1956-04-13 | 1960-11-02 | Schering Ag | Manufacture of 1-aminoindanes |
| US3178478A (en) | 1961-02-13 | 1965-04-13 | Ciba Geigy Corp | 2-amino-5-halo-indanes |
| US3060091A (en) | 1961-02-13 | 1962-10-23 | Ciba Geigy Corp | Analgesic composition consisting of morphines and amino-indanes |
| US3253037A (en) | 1962-06-19 | 1966-05-24 | Ciba Geigy Corp | N-2-alkynyl-amino-benzocylo-alkanes |
| GB1187017A (en) | 1966-07-16 | 1970-04-08 | Aspro Nicholas Ltd | Substituted 1-Amino Indanes and Tetrahydronaphthalens |
| US3709996A (en) | 1963-08-02 | 1973-01-09 | Aspro Nicholas Ltd | Pharmaceutical compositions containing n-cyclopropyl-1-aminoindane compounds and adapted for administration to obtain inhibition of monoamine oxidase enzyme and process |
| NL6408165A (es) | 1964-07-17 | 1966-01-18 | ||
| US3308157A (en) | 1964-08-07 | 1967-03-07 | Colgate Palmolive Co | N-(benzocyclobutene-1-loweralkyl)-carboxylic acid amides |
| US3637740A (en) | 1969-04-21 | 1972-01-25 | Pfizer | Aminobenzocycloalkane compounds |
| US3507962A (en) | 1969-05-09 | 1970-04-21 | Thompson Chem Co Hayward | Controlling leafminer insects with selected carbamate insecticides,including 3,5-dimethyl-4-dimethylamino-methyl phenyl-n-methylcarbamate |
| US3704323A (en) | 1969-12-23 | 1972-11-28 | Squibb & Sons Inc | Indane derivatives |
| NL7011683A (es) | 1970-08-07 | 1972-02-09 | ||
| US3991207A (en) | 1971-03-18 | 1976-11-09 | Pfizer Inc. | Combination therapy for Parkinson's disease |
| US3751420A (en) | 1971-04-01 | 1973-08-07 | Squibb & Sons Inc | Monoolmonoene amines |
| BE786748A (fr) | 1971-07-26 | 1973-01-26 | Basf Ag | 1-aminomethyl-indanes-n-substitues |
| US4029731A (en) | 1974-11-06 | 1977-06-14 | Pfizer Inc. | Aminophenyltetralin compounds |
| US4134997A (en) | 1977-03-01 | 1979-01-16 | University Of Iowa Research Foundation | Effect of an aminotetralin derivative on coronary blood flow in infarcted hearts |
| US4096173A (en) | 1977-03-28 | 1978-06-20 | Eli Lilly And Company | Chlorinated 1-aminoindane N-methyl transferase inhibitors |
| US4128666A (en) | 1977-08-18 | 1978-12-05 | Smithkline Corporation | 4 AND 5-Halo substituted 2-indanamine compounds |
| US4132737A (en) | 1978-02-27 | 1979-01-02 | Eli Lilly And Company | Trifluoromethyl substituted 1-aminoindanes |
| US5286747A (en) | 1981-05-08 | 1994-02-15 | Per A. E. Carlsson | 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives |
| KR910003337B1 (ko) | 1983-03-04 | 1991-05-27 | 오오쓰까세이야꾸 가부시끼가이샤 | 인단 유도체 및 그 염의 제조방법 |
| US4529723A (en) | 1983-04-29 | 1985-07-16 | William H. Rorer, Inc. | Bicyclic benzenoid aminoalkylene ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use |
| US5242919A (en) | 1984-08-31 | 1993-09-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 2,3-dihydro-1H-indene derivatives |
| JPS6169747A (ja) | 1984-08-31 | 1986-04-10 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ２，３―ジヒドロ―１ｈ―インデン誘導体及びその製造法 |
| US5654301A (en) | 1985-02-15 | 1997-08-05 | Research Corporation Technologies, Inc. | Amino acid derivative anticonvulsant |
| US5378729A (en) | 1985-02-15 | 1995-01-03 | Research Corporation Technologies, Inc. | Amino acid derivative anticonvulsant |
| IL74497A (en) | 1985-03-05 | 1990-02-09 | Proterra Ag | Pharmaceutical compositions containing phenyl carbamate derivatives and certain phenyl carbamate derivatives |
| US4632939A (en) | 1985-03-15 | 1986-12-30 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents |
| US4833273A (en) | 1986-02-03 | 1989-05-23 | Warner-Lambert Company | Process for the resolution of 1-aminoindanes |
| DE252290T1 (de) | 1986-06-10 | 1988-06-09 | Chiesi Farmaceutici S.P.A., Parma | Levodopa-methyl-ester enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, ihre herstellung und therapeutische verwendungen. |
| US5153225A (en) | 1986-12-10 | 1992-10-06 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted basic 2-aminotetralin in pharmaceuticals |
| NL195004C (nl) | 1987-03-04 | 2003-11-04 | Novartis Ag | Fenylcarbamaat bevattend farmaceutisch preparaat. |
| US5011995A (en) | 1987-07-28 | 1991-04-30 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the preparation of optically active secondary amines |
| US4873241A (en) | 1988-10-31 | 1989-10-10 | Fisons Corporation | 2-amino-N-(2-phenylindan-2-yl)acetamides useful as anti-epileptics |
| US5225596A (en) | 1989-01-09 | 1993-07-06 | The Upjohn Company | Halo substituted aminotetralins |
| CA1335106C (en) | 1989-02-27 | 1995-04-04 | John Mehnert Schaus | Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes |
| JP2725378B2 (ja) * | 1989-05-29 | 1998-03-11 | 武田薬品工業株式会社 | カルバミド酸エステル誘導体 |
| IE902294A1 (en) | 1989-07-06 | 1991-01-16 | Abbott Lab | Alkynyl amines that regulate cholinergic neurotransmission |
| US5118704A (en) | 1989-08-30 | 1992-06-02 | Whitby Research, Inc. | Substituted 2-aminotetralins useful as dopaminergics |
| US5071875A (en) | 1989-09-25 | 1991-12-10 | Northwestern University | Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists |
| FR2654104B1 (fr) | 1989-11-07 | 1992-01-03 | Adir | Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| JPH03176457A (ja) | 1989-12-04 | 1991-07-31 | Nippon Paint Co Ltd | 新規プロパルギル化合物、その製法ならびに該化合物を含む被覆材 |
| IL92952A (en) * | 1990-01-03 | 1994-06-24 | Teva Pharma | R-enantiomers of n-propargyl-1-aminoindan compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2662162B1 (fr) | 1990-05-18 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| TW197435B (es) | 1990-11-22 | 1993-01-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| IL99759A (en) | 1991-10-16 | 1997-06-10 | Teva Pharma | Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1994007890A1 (en) | 1992-10-05 | 1994-04-14 | Ube Industries, Ltd. | Pyrimidine compound |
| US5350762A (en) | 1993-03-08 | 1994-09-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Tetrahydrocyclopent[B]indole methanamines and related compounds |
| GB9315600D0 (en) | 1993-07-28 | 1993-09-08 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| DK0712387T3 (da) | 1993-08-06 | 2000-05-29 | Upjohn Co | 2-Aminoindaner som selektive dopamin-D3-ligander |
| US5516943A (en) | 1993-09-14 | 1996-05-14 | Sepracor, Inc. | Process for preparing cyclic CIS-1-amino-2-alkanols |
| US5401758A (en) | 1993-10-07 | 1995-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridinyl cyanoguanidine compounds |
| IL111240A (en) | 1993-10-18 | 2001-10-31 | Teva Pharma | Salts of r(+) - enantiomers of n- propargyl-1-aminoindan and pharmaceutical compositions comprising them |
| US5914349A (en) | 1994-01-10 | 1999-06-22 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives |
| EP0738149B1 (en) * | 1994-01-10 | 2006-11-29 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 1-aminoindan derivatives and compositions thereof |
| FR2717175B1 (fr) | 1994-03-11 | 1996-06-14 | Adir | Nouveaux composés alkylaminoindanes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IT1271679B (it) | 1994-07-18 | 1997-06-04 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Derivati del fenilcarbammato atti all'impiego come anticolinesterasici |
| US5646188A (en) | 1995-07-05 | 1997-07-08 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polyamine derivatives of 1-aminoindan |
| US6251938B1 (en) | 1996-12-18 | 2001-06-26 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd., | Phenylethylamine derivatives |
| DK0966435T3 (da) | 1996-12-18 | 2005-08-15 | Teva Pharma | Aminoindanderivater |
| US20040010038A1 (en) | 2002-02-27 | 2004-01-15 | Eran Blaugrund | Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective MAO inhibitors |
-
1997
- 1997-12-18 DK DK97953541T patent/DK0966435T3/da active
- 1997-12-18 WO PCT/US1997/024155 patent/WO1998027055A1/en active IP Right Grant
- 1997-12-18 HU HU0101130A patent/HU229507B1/hu unknown
- 1997-12-18 ES ES97953541T patent/ES2241064T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 AT AT05002578T patent/ATE377585T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 JP JP52804898A patent/JP4222632B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 EP EP05002578A patent/EP1535902B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 DE DE69738275T patent/DE69738275T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 AU AU57268/98A patent/AU5726898A/en not_active Abandoned
- 1997-12-18 IL IL13052897A patent/IL130528A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 DE DE69732984T patent/DE69732984T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 AT AT97953541T patent/ATE292619T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 EP EP97953541A patent/EP0966435B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 PT PT97953541T patent/PT966435E/pt unknown
- 1997-12-18 CA CA002275425A patent/CA2275425C/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-18 US US09/336,493 patent/US6303650B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-06-19 HK HK00103684A patent/HK1024462A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-31 US US09/944,850 patent/US6462222B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-31 US US09/944,912 patent/US6538025B2/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-03-25 US US11/091,008 patent/USRE39616E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-22 HK HK05110547A patent/HK1076098A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1076098A1 (en) | 2006-01-06 |
| JP2001506269A (ja) | 2001-05-15 |
| ATE292619T1 (de) | 2005-04-15 |
| EP0966435A4 (en) | 2003-04-16 |
| USRE39616E1 (en) | 2007-05-08 |
| HK1024462A1 (en) | 2000-10-13 |
| DK0966435T3 (da) | 2005-08-15 |
| DE69732984D1 (de) | 2005-05-12 |
| DE69738275D1 (de) | 2007-12-20 |
| US6462222B1 (en) | 2002-10-08 |
| EP1535902B1 (en) | 2007-11-07 |
| WO1998027055A1 (en) | 1998-06-25 |
| US20020188020A1 (en) | 2002-12-12 |
| HUP0101130A2 (hu) | 2001-08-28 |
| DE69732984T2 (de) | 2006-02-16 |
| US6303650B1 (en) | 2001-10-16 |
| CA2275425C (en) | 2009-08-04 |
| HUP0101130A3 (en) | 2003-02-28 |
| CA2275425A1 (en) | 1998-06-25 |
| EP1535902A1 (en) | 2005-06-01 |
| DE69738275T2 (de) | 2008-08-28 |
| PT966435E (pt) | 2005-06-30 |
| HU229507B1 (en) | 2014-01-28 |
| EP0966435A1 (en) | 1999-12-29 |
| EP0966435B1 (en) | 2005-04-06 |
| JP4222632B2 (ja) | 2009-02-12 |
| ATE377585T1 (de) | 2007-11-15 |
| AU5726898A (en) | 1998-07-15 |
| US6538025B2 (en) | 2003-03-25 |
| IL130528A (en) | 2004-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2241064T3 (es) | Derivados de aminoindano. | |
| ES2235170T3 (es) | Enantiomero r de n-propargil-1-aminoindano para su tratamiento de diversas enfermedades y mesilato, esilato y sulfato del mismo. | |
| US6251938B1 (en) | Phenylethylamine derivatives | |
| JP4782252B2 (ja) | １−アミノインダン及びこれらの組成物 | |
| CA2740087C (en) | Gaba conjugates and methods of use thereof | |
| ES2213731T3 (es) | Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos. | |
| ES2269138T3 (es) | Poliaminas y su uso en terapia. | |
| DOP2003000765A (es) | Ureas substituidas y carbamatos utiles para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer (substituted ureas and carbamates useful in the treatment of alzheimer`s disease | |
| JPH06505241A (ja) | 選択性ｍａｏ−ｂ抑制薬および神経保護薬としての脂肪族プロパルギルアミン | |
| PT1578740E (pt) | Derivados de 1, 2, 4-triaminobenzeno úteis para tratamento de distúrbios do sistema nervoso central | |
| ES2208967T3 (es) | Derivados de feniletilamina. | |
| US7799829B2 (en) | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of α-amino acids, methods of synthesis and use | |
| JP2006070021A (ja) | アナンダミドトランスポーターの阻害剤 | |
| JP2005523289A (ja) | 脳選択性ｍａｏ阻害剤としてのプロパルギルアミノインダン誘導体及びプロパルギルアミノテトラリン誘導体 | |
| JP4064237B2 (ja) | 興奮性アミノ酸のプロドラッグ | |
| WO2015030106A1 (ja) | Ｇｇｔ阻害作用を有する化合物及びｇｇｔファミリー酵素阻害剤 | |
| JP2017071567A (ja) | 抗がん剤デリバリー分子 | |
| ES2217737T3 (es) | Derivados de alcanol de tetrahidroisoquinolina y composicones farmaceuticas que contenen los mismos. | |
| EP0326240B1 (en) | 2-Amino acetamide derivatives | |
| IL130527A (en) | Phenylethylamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |