HU217589B

HU217589B - N-propargil-1-amino-indán monofluorszármazékai és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás a vegyületek és a gyógyászati készítmények előállítására

Info

Publication number: HU217589B
Application number: HU9203162A
Authority: HU
Inventors: John Finberg; Willy Goldenberg; Arieh Gutman; Ruth Levy; Jeff Sterling; Alex Veinberg; Musa Youdim
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date: 1991-10-16
Filing date: 1992-10-06
Publication date: 2000-02-28
Also published as: GR3023556T3; CN1038928C; FI924458A; FI924458A0; JPH05262701A; EP0538134B1; AU649565B2; JP3247165B2; CA2079968A1; IL99759A; ZA927570B; IL112819A; ES2101063T3; DE69218101T2; NZ244616A; CA2079968C; CN1073427A; DE69218101D1; HUT67218A; AU2606392A

Abstract

A találmány tárgyát képezik a fenilgyűrűben mőnőflűőrőzőtt N-prőpargil-1-aminő-indán-származékők, amely vegyületek kiskőncentrációban is szelektív mőnőamin-őxidáz (MAO) inhibitőrők, melyekalkalmasak Alzheimer-típűsú demencia, depresszió, Parkinsőn-kór vagyhiperaktivitási tünetek kezelésére. ŕ

Description

A találmány a monoamin-oxidáz (a továbbiakban MAO-val rövidítjük) enzim szelektív irreverzibilis inhibitoraira vonatkozik. Találmányunk tárgyát képezik ennek megfelelően új propargil-amin-származékok, amelyek a monoamin-oxidáz enzim B-alakjának (a továbbiakban MAO-B-vei rövidítjük) szelektív irreverzíbilis inhibitorai. A találmányunk tárgyát képezik gyógyászati készítmények is, amelyek ezeket a propargilamin-származékokat tartalmazzák, ezek a gyógyászati készítmények különösen alkalmasak a Parkinson-kór, az emlékezeti rendellenességek, az Alzheimer-típusú demencia (DAT), a depresszió és gyermekeknél a hiperaktivitási tünetek kezelésére.

A Parkinson-kór az agyban lévő preszinaptikus dopaminergiás neuronok leépülésének és a neurotranszmitter dopaminmennyiség csökkenésének, azaz szabaddá válásának a következménye. A nem megfelelő dopamin szabaddá válása az akaratlagos izomszabályozási zavarok kialakulásához vezet, amelyek a Parkinson-kór tünetei.

Különböző eljárások ismertek a Parkinson-kór kezelésére, és elterjedtek széles körben, így például a dopamin prekurzor L-dopának dekarboxiláz inhibitorral, így L-karbidopával vagy benzeraziddal együtt történő adagolása. A dekarboxiláz inhibitor védi az L-dopa molekulát a perifériális dekarboxileződéstől, és így biztosítja az agy striatumban lévő maradék dopaminergiás neuronok által történő L-dopafelvételt. Itt az L-dopa dopaminná alakul, és ezekben a neuronokbán megnő a dopaminszint. A fiziológiai impulzusokra válaszként a neuronok nagyobb mennyiségű dopamint képesek szabaddá engedni, és ennek a mennyisége megközelíti a normális esetben szükséges szintet. Ezzel a kezeléssel csökkenthetők az említett betegség tünetei, és a beteg jobban érzi magát.

Az L-dopával történő kezelésnek vannak hátrányai, ezek közül a legfontosabb, hogy hatása a kezelés megkezdését követő első néhány évben hatásos csak. Egy kezdeti periódus után a klinikai válasz lecsökken, és ellenkező hatású mellékhatások lépnek fel, így például mozgászavar, a napközbeni hatékonyság fluktuálása („on-off hatás”) és pszichiátriai tünetek, így zavart állapotok, paranoia és hallucinációk. Az L-dopával történő kezelés hatásosságában bekövetkező hatásesés számos tényező következménye, ilyenek a betegség természetes előrehaladottsága, a dopaminreceptoroknak a megnövelt dopamintermelés, illetve a dopamin-metabolitok megnövekedett szintjének következtében fellépő öregedése, továbbá az L-dopa abszorpció farmakokinetikai problémái [Youdim és munkatársai, Progress in Medicinái Chemistry, 21. kötet, 4. fejezet, 138-167. oldal (1984), Eds. Ellis and West, Elsevier, Amsterdam].

Az L-dopával lefolytatott kezelés hátrányainak kiküszöbölésére különböző kezeléseket javasoltak, amelyekben az L-dopát MAO inhibitorokkal kombinálták, abból a célból, hogy az újonnan képződött dopamin metabolikus lebomlását csökkentsék (4 826 875 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

A MAO két formában létezik, az egyik a MAO-A és a másik a MAO-B, amelyek különböző szubsztrátumokkal és inhibitorokkal szemben szelektívek. így például a MAO-B sokkal hatásosabban metabolizálja a szubsztrátumokat, így a 2-fenil-etil-amint, és ugyanakkor a MAO-B-t a (-)-deprenil szelektíven és irreverzíbilisen gátolja (erre vonatkozó adatokat a későbbiekben ismertetünk).

Meg kell jegyezni, hogy L-dopának MAO-A vagy MAO-B inhibitorral történő kombinálása nem kívánatos, mivel ellentétes irányú mellékhatásokat eredményez, amely jelentkezhet például a neuraxisban megnövekedett katekolamin szintben. A MAO teljes gátlása szintén nem kívánatos, mivel az erősíti a szimpatomimetikus aminoknak, így a tiraminnak a hatását, amely az úgynevezett „sajthatást” eredményezi [Youdim és munkatársai, Handbook of Experimental Pharmacology, 90. kötet, 3. fejezet (1988) Eds. Trandelenburg and Weiner, Springer-Verlag], Az agyban lévő MAO túlnyomórészt MAO-B formában van jelen, így ennek szelektív inhibitorai révén elérhető egyrészt a dopaminelbomlás csökkenése, másrészt az összes MAO-gátlás szisztemikus hatásának a minimális szintre való szorítása.

Az egyik szelektív MAO-B inhibitort a (-)-deprenilt ezért tanulmányozták, és MAO-B inhibitorként használták az L-dopával végzett kezelés hatásosságának a megnövelésére. A (-)-deprenillel végzett kezelés általában kedvező, nem okoz „sajthatás”-t olyan adagolási mennyiségekben, amellyel a MAO-B csaknem teljes gátlása érhető el [Elsworth és munkatársai, Phsychopharmacology, 57, 33 (1978)]. Ha (-)-deprenilt Ldopa és dekarboxiláz inhibitor kombinációjához adagolnak, és így adják Parkinson-betegeknek, javul a mozgásképtelenség és az átlagos funkcionális kapacitás, valamint megszűnnek az úgynevezett „on-off” típusú fluktuációk [Birkmayer & Riederer, „Parkinson’s Disease”, 138-149. oldal, Springer-Verlag (1983)].

így tehát a (-)-deprenil megnöveli és megnyújtja az L-dopa hatását, és lehetővé teszi az L-dopa adagolási mennyiség csökkentését, ezáltal az L-dopakezelés következtében fellépő káros hatások korlátozottak.

A racém elegynél sokkal hatásosabb szelektív MAO-B inhibitorok az R-(+)-N-propargil-l-aminoindán.HCl [R-(+)-PAI.HCl] optikai izomer, amely lényegesen szelektívebb in vivő és in vitro, mint azt a 92952 számú izraeli szabadalmi bejelentésben leírjuk.

Fennáll az igény a MAO inhibitorok szelektivitásának a növelésére, és előnyösen a MAO-B-nek és nem a MAO-A-nak a gátlására, ami által a MAO-A gátlása során fellépő mellékhatások minimálisra csökkenthetők.

A találmányunk szerinti vegyületek meglepő módon nagymértékben szelektívek in vitro, gátolják előnyösen a MAO-B-t a MAO-A-val szemben.

A találmányunk szerinti vegyületek az N-propargil1-amino-indán sztereoizomerek monofluorszármazékai, valamint ezek sói.

A 3 513 244 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban általánosan és különösen nagyszámú szekunder és tercier amino-indánt ismertetnek, és ezekről leírják, hogy vérnyomáscsökkentő hatásúak.

HU 217 589 Β

A találmány szerinti vegyületeket nem írják le, és nincs arra vonatkozó utalás, hogy a találmány szerinti 1 -propargil-amino-indán monofluorozott származékokat egyáltalán szintetizálták vagy jellemezték.

A 3 513 244 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti szekunder és tercier aminoindán-származékok vérnyomáscsökkentő hatásúak, arra vonatkozó kitanítás nincsen, hogy a leírt vegyületek közül bármelyik is MAO-B-inhibitor-aktivitással rendelkezne.

Az 1 003 686 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás benzocikloalkán-származékokat ismertet, amelyekben a cikloalkán rész öt-hét gyűrűtagot tartalmaz, és N(alkinil-alkil)-amino-csoporttal helyettesített. A szabadalmi leírás arról is említést tesz, hogy a benzocikloalkán gyűrűrendszer aromás része egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal lehet helyettesítve. Bár a találmány szerinti vegyületek általánosságban aláesnek az itt ismertetett vegyületeknek, konkrétan ismertetésre nem kerültek. Az 1 003 683 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban általánosságban ismertetnek monoamin-oxidáz inhibitorokat, de a MAO-A javára szelektív MAO-B gátló aktivitásról említés nem történik.

A találmány szerinti monofluorozott N-propargil-1amino-indánok meglepő módon sokkal potenciálisabb szelektív MAO-B inhibitorok, mint a 3 513 244 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, vagy az 1 003 686 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek, és lehetővé teszik a MAO-B-nek kis koncentrációban való gátlását. A találmány szerinti monofluorozott N-propargil1-amino-indán-származékoknak és sóiknak in vivő mutatott nagy hatásossága és szelektivitása egyedülálló és meglepő, amely tulajdonságokat más halogénezett N-propargil-l-amino-indán-származékok nem mutatnak.

A találmányunk szerinti MAO-B inhibitorok alkalmasak az Alzheimer-típusú demenciában (DAT), depresszióban szenvedő betegek valamint hiperaktivitási tünetekkel rendelkező gyermekek kezelésére is. Más MAO-B inhibitorokat már használtak ezekben a betegségekben szenvedő egyéneknek a kezelésére [Tariot és munkatársai, Psychopharmacology, 91, 489-495, (1987), J. Mendlewich és Μ. Β. H. Youdim, Brit. J. Phychiat, 142, 508-511, 1983, Perenyi A. és munkatársai, PCT/HU89/00044, 1988, August 17].

A találmányunk tárgyát az (I) általános képletű új monofluorozott 1 -propargil-amino-indán-származékok valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik képezik.

HN-CH₂-OCH

Az (I) általános képletű vegyületek lehetnek racém elegyek vagy optikailag tiszta enantiomerek. A találmány szerinti vegyületek példáiként megemlítjük a következőket :

4- fluor-N-propargil-1 -amino-indán,

5- fluor-N-propargil-1 -amino-indán,

6- fluor-N-propargil-1 -amino-indán, valamint ezek optikailag tiszta enantiomeijei.

Előnyös találmány szerinti vegyületek a 6-fluor-Npropargil-1-amino-indán és különösen a (+)-6-fluor-Npropargil-1-amino-indán enantiomer.

Találmányunk tárgyát képezik gyógyászati készítmények is, amelyek az (I) általános képletű vegyületet tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal és/vagy hígítóanyaggal. A gyógyászati készítményeket adagolhatjuk orálisan, rektálisan, parenterálisan, topikusan vagy transzdermálisan. Megfelelő orális adagolási formák a tabletták, a sajtolt vagy bevonattal ellátott pirulák, a drazsék, kemény és lágy zselatin kapszulák, szirupok és szuszpenziók. Megfelelő parenterális adagolási formák az ampullák és fiolák, amelyek tartalmazhatnak vizes vagy nemvizes oldatokat vagy emulziókat. A rektális adagolásra alkalmas készítmények a kúpok, amelyeknek hordozóanyaga hidrofil és/vagy hidrofób lehet.

A gyógyászati készítmények lehetnek adagolási egység formákként is jelen, amelyek előnyösen 1 -20 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak. A gyógyászati készítmények tartalmazhatnak levodopát és dekarboxiláz inhibitort is, így L-karbidopát vagy benserazidot. Előnyös gyógyászati készítmények azok, amelyek

1- 20 mg (I) általános képletű hatóanyagot, 50-250 mg levodopát és 10-25 mg L-karbidopát tartalmaznak. További előnyös gyógyászati készítmény az, amely

2- 10 mg (I) általános képletű hatóanyagot, 50-250 mg levodopát és 12,5-50 g benserazidot tartalmaz.

Találmányunk tárgyát képezi továbbá eljárás Parkinson-megbetegedésben, emlékezeti rendellenességben, Alzheimer-típusú demenciában és hiperaktivitási tünetekben szenvedő betegeknek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amely az (I) általános képletű vegyületeknek vagy gyógyászatilag elfogadható sóiknak a gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza.

Találmányunk tárgyát képezi eljárás is az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek racém elegye előállítható aril-fluorozott-l-klór vagy 1 -bróm-indán-származéknak propargil-aminnal történő reagáltatása útján. A racemátok előállíthatok propargil-aminnak helyettesített 1-indanonszármazékkal történő reagáltatásával, majd a kapott iminnek a szén-nitrogén kettős kötésen megfelelő reagenssel, így nátrium-bórhidriddel történő redukálása útján. További eljárás az (I) általános képletű vegyületek racém elegyének az előállítására, amely szerint a (II) általános képletű racém fluorozott 1-amino-indánt propargil-bromiddal vagy propargil-kloriddal reagáltatjuk szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, adott esetben megfelelő oldószer jelenlétében, és kívánt eset-

HU 217 589 Β ben a kapott (I) általános képletű szabad bázist gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.

A fluorozott 1-amino-indán (+) és (-) enantiomerjeinek a racém elegyét előállíthatjuk a megfelelő fluorozott oximnak kémiai úton, például cinkkel ecetsavban, vagy katalitikus hidrogénezéssel lefolytatott redukálásával. A fluorozott indán-1-ont előállíthatjuk például fluorozott dihidrofahéjsav-kloridnak Friedel—Crafts-féle ciklizálásával, alumínium-kloridot vagy más Lewissavat kondenzálószerként alkalmazva. A fluorozott dihidrofahéjsav-kloridot előállíthatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek enantiomerjeit az (I) általános képletű (+) és (-) enantiomerek racém elegyének az optikai rezolválása útján állíthatjuk elő. A rezolválást lefolytathatjuk szokásos rezol válási módszerekkel, mint azt az „Enantiomers, Racemates and Resolutions”, J. Jacques, A. Collet and S. Willen, Pub. John Wiley & Sons, NY 1981 irodalmi helyen leírják, így például a rezolválást lefolytathatjuk preparatív kromatográfiás úton királis oszlopon. Másik megfelelő rezolválási módszer lehet királis savval, így borkősavval, maleinsavval, mandulasavval vagy aminosavak N-acetil-származékaival, így N-acetil-leucinnal történő diasztereomer sóképzés, majd ezt követő átkristályosítás, ami után a kivált enantiomer diasztereomer sóját izolálhatjuk.

A találmányunk értelmében az (I) általános képletű vegyületek (+) enantiomerjeit előállíthatjuk közvetlenül a (II) általános képletű fluorozott 1-amino-indánszármazékok optikailag aktív (-) enantiomerjeiből propargil-bromiddal vagy propargil-kloriddal, szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, és adott esetben megfelelő oldószer jelenlétében, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű szabad bázis (-) enantiomerjét gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.

Megfelelő szerves vagy szervetlen bázisok az előzőekben említett eljárásban például a trietil-amin, a piridin, az alkálifém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok. Ha a reakciót oldószer jelenlétében folytatjuk le, ez lehet például toluol, metilén-klorid és acetonitril. Az előzőekben említett vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a fluorozott (-)-l-amino-indán-származékot propargil-kloriddal reagáltatjuk, bázisként kálium-karbonátot és oldószerként acetonitrilt használva.

A fluorozott 1-amino-indán előzőekben ismertetett reakciója során általában a reagálatlan primer aminoknak, a kívánt szekunder aminoknak és tercier aminoknak az elegyét kapjuk, azaz N,N-bisz-propargil-aminotermékek keletkeznek, A kívánt szekunder aminokat, azaz a fluorozott N-propargil-l-amino-indán-származékokat ismert módon választhatjuk el, például kromatográfiás úton, desztillálással vagy szelektív extrakcióval.

A (II) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik újak. Ezek a vegyületek intermedierek az (I) általános képletű vegyületek előállításánál, és lehetnek racemátok vagy (-) enantiomerek.

A fluorozott (-)-l-amino-indán-származékok előállíthatók fluorozott 1-indanonnak optikailag aktív aminnal történő reagáltatásával, majd a kapott imin szén-nitrogén kettős kötésének megfelelő katalizátoron, így platina-oxidon, Raney-nikkelen történő hidrogénezéssel végzett redukálásával vagy kémiai úton, így például nátrium-bór-hidriddel végzett redukálásával. Megfelelő optikailag aktív amin lehet az α-fenil-etil-aminnak vagy valamilyen aminosav, így fenil-alanin észterének valamelyik antipódja. A benziles N-C kötést hidrogenolízissel hasíthatjuk el.

A halogénezett (-)-amino-indán-származékokat előállíthatjuk a (III) általános képletű vegyület

racém elegyének enzimmel közvetített szelektív acilezésével is, előnyösen a Bacillus licheniformisból izolált subtilisin A enzimet használva 3-metil-3-pentanolban, acilezőszerként trifluor-etil-butirátot alkalmazva, amelynek során a fluor-1-amino-indán acilezett (+)-enantiomerjének és a fluor-1-amino-indán nem acilezett (-)-enantiomeijének az elegyét kapjuk, és a kapott halogénezett (-)-1-amino-indán könnyen elválasztható a (+)-amidtól kromatográfiás úton, desztillálással vagy szelektív extrahálással, vagy pedig a szabad bázisnak megfelelő savaddíciós sóvá történő alakításával, és annak átkristályosításával.

A (+)-fluor-N-propargil-1-amino-indán előállítható az elválasztott (-)-fluor-l-amino-indánnak propargilbromiddal vagy propargil-kloriddal történő reagáltatásával szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, adott esetben megfelelő oldószer jelenlétében, majd a kapott (+)-fluor-N-propargil-l-amino-indánnak szabad bázisként vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójaként történő izolálásával.

A fluorozott (-)-l-amino-indán-származékok előállíthatók az előzőekben ismertetett módon redukálással is indán-1 -on-oxim-éterekből, ahol az éter alkilrésze optikailag tiszta királis központtal rendelkezik. A nemkirális fluorozott indán- 1-on-származékok, amelyek szén-nitrogén kettős kötést tartalmaznak, így az iminek vagy oximok királis redukálószerrel, például komplex lítiumalumínium-hidriddel vagy efedrinnel redukálhatok.

A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit előállíthatjuk ismert módon az (I) általános képletű szabad bázisnak a kívánt savval megfelelő oldószerben való reagáltatásával. A savaddíciós só a szabad bázissá alakítható, vagy közvetlenül másik savaddíciós sóvá alakítható ismert módon.

A (III) általános képletű (-)-enantiomer - a képletben X jelentése halogénatom - előállítható úgy, hogy

a) a (III) általános képletű vegyület - a képletben X jelentése halogénatom - racém elegyét szelektív acilezzük, a Bacillus licheniformisból izolált subtilisin A enzim felhasználásával, és így a halogénezett 1-amino-indán acilezett (+)-enantiomerjének és a halogénezett 1-amino-indán nem acilezett (-)-enantiomerjének az elegyét állítjuk elő,

HU 217 589 Β

b) a halogénezett 1-amino-indán acilezett (+)-enantiomerjétől a (-)-halogénezett 1-amino-indánt elválasztjuk kromatográfiás úton, desztillálással, szelektív extrahálással vagy a szabad bázisnak megfelelő savaddíciós sóvá történő átalakításával, és ennek átkristályosításával.

A találmányunkat a következőkben a nem korlátozó példákkal mutatjuk be.

1. példa

5-Fluor-1-amino-indán

3-Fluor-benzaldehidnek (10 g), malonsavnak (15,6 g) és piperidinnek (0,7 ml) piridinben (35 ml) készített oldatát 3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet hozzáadjuk jeges víznek (210 ml) és tömény sósavoldatnak (56 ml) az elegyéhez. A kiváló csapadékot szűréssel izoláljuk és metanol/víz elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk a 3-fluor-fahéjsavat (11,3 g).

3-Fluor-fahéjsavnak (11 g) nátrium-hidroxidnak (2,7 g), 3%-os nátrium-amalgámnak (220 g) 340 ml vízben készített elegyét egy éjszakán át 70-80 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott vizes oldatot leöntjük a higanyos visszamaradó anyagról, és tömény sósavoldattal (35 ml) pH=2 értékre megsavanyítjuk, lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és a csapadékként kiváló 3-fluorhidrofahéjsavat (10 g) szűréssel izoláljuk.

3-Fluor-hidrofahéj savnak (28 g) tionil-kloridban (90 ml) készített oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott 3-fluor-hidrocinnamoil-kloridot (27 g) desztillálással izoláljuk (150-110 °C, mintegy 20 Hgmm).

3-Fluor-dihidrocinnamoil-kloridnak (15,4 g) széndiszulfidban (78 ml) készített oldatát hozzácsepegtetjük alumínium-kloridnak (13,9 g) szén-diszulfidban (300 ml) készített hideg (-5 °C) oldatához 30 perc alatt. Ez idő alatt, és további 30 perc alatt a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni (1 óra), majd visszafolyatás közben forraljuk (1 óra), végül az illékony komponenseket csökkentett nyomáson történő desztillálással eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk metilén-kloridban (400 ml), és egymást követően 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk. Szárítás (magnézium-szulfát) után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott 5-fluor-indanont (2 g) hexánból történő átkristályosítással izoláljuk.

5-Fluor-indanonnak (10 g), hidroxil-amin-hidrokloridnak (9 g), kálium-karbonátnak (23 g) és víznek (3,5 ml) 96%-os etanolban (40 ml) készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük mintegy 45 °C hőmérsékletre, és további hidroxil-amin-hidrokloridot (4,5 g) és kálium-karbonátot (11,5 g) adunk hozzá, és a visszafolyatást további 30 percig folytatjuk. A kapott reakcióelegyet hideg vízbe (300 ml) öntjük, és jégfürdőn keverjük 1 órán át, majd a kapott 5-fluor-indanonoximot (9,8 g) szűréssel izoláljuk.

Cinkport (20,2 g) 3 óra alatt keverés közben hozzáadunk az előzőek szerint kapott oximnak (20,2 g) ecetsavban (200 ml) készített oldatához, a hőmérsékletnek 25-35 °C-on való tartása közben. A kapott reakcióelegyet további 12 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kiváló szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárolt szűrletet megosztjuk víz és toluol között, és a vizes fázis pH-értékét ammónium-hidroxid-oldattal 12-re állítjuk be, majd toluollal extraháljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így színtelen olajként kapjuk az 5-fluor-lamino-indánt (17,8 g).

IR: 690, 748, 815, 864, 929, 1126, 1244, 1315, 1377, 1433, 1454, 1485, 1595, 1614, 2800, 3000, 3300 cm¹. NMR: 1,81,2,4,2,8,6,8,7,2;

m/e 151,0786 C₉H₁₀NF.

2. példa

4-Fluor-1-amino-indán

A cím szerinti vegyületet 47%-os kitermeléssel állítjuk elő az 1. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy 3-fluor-benzaldehid helyett 2-fluor-benzaldehidet használunk.

IR: 708, 780, 170, 1242, 1290, 1377, 1472, 1587, 1624,2800, 2950, 3200 cm-';

NMR: 1,7, 2,1,2,7, 2,9, 3,1, 4,3, 6,8, 7,0, 7,1; m/e: 151,0782 (C₉H₁₀NF).

3. példa

6-Fluor-l-am ino-indán

A cím szerinti vegyületet 29%-os kitermeléssel állítjuk elő az 1. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy 3-fluor-benzaldehid helyett 4-fluor-benzaldehidet használunk.

IKR: 694, 740, 770, 812, 844, 870, 912, 1130, 1163, 1253, 1441, 1483, 1597, 1612, 2800, 3000, 3300 cm-'. NMR: 1,5,2,1,2,8,6,8,7,1.

m/e 151,0774 (C₉H₁₀NF).

4. példa (-)-6-Fluor- 1-amino-indán

6-Fluor-l-amino-indánnak (4,2 g) metanolban (10 ml) készített oldatát hozzáadjuk L-N-acetil-metil3,4-dimetoxi-fenil-alaninnak (7,8 g) metanolban (30 ml) készített meleg, tiszta oldatához. A reakcióelegyet hűtés közben keverjük. A kapott terméket metanolból korommal (0,5 g) kétszer kristályosítjuk, és nagynyomású folyadékkromatográfiásán (királis oszlop) azonosítjuk.

A cím szerinti vegyületet 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatból metilén-kloriddal való extrahálással, szárítással és bepárlással kapjuk.

[a]_D-7,9° (c=2%, EtOH).

A kapott vegyület spektrumadatai azonosak a 3. példa szerinti vegyület megfelelő adataival.

5. példa (+)-6-Fluor-1-amino-indán

A cím szerinti vegyületet a 4. példa szerinti (-)-antipód elválasztásánál kapott anyalúg kristályosításával és azonos oldószerből történő ismételt kristályosítással kapjuk. A cím szerinti vegyületet 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatból metilén-kloriddal történő extrahálással, szárítással és bepárlással kapjuk. A kapott termék spektrumadatai azonosak a 3. példa szerinti termék megfelelő adataival.

HU 217 589 Β

6. példa (-)-4-Fluor-l-amino-indán

A cím szerinti vegyületet 50%-os kitermeléssel állítjuk elő a 4. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy 6-fluor-l-amino-indán helyett 4-fluor-lamino-indánt használunk. A vegyület spektrumadatai azonosak a 2. példa szerinti termék adataival.

7. példa (-)-S-Fluor-l-amino-indán

A cím szerinti vegyületet 25%-os kitermeléssel állítjuk elő a 4. példa szerint, azzal az eltéréssel, hogy 6fluor-l-amino-indán helyett 5-fluor-l-amino-indánt használunk. A vegyület spektrumadatai az 1. példa szerinti vegyület megfelelő adataival azonosak.

8. példa (-)-ó-Fluor-1 -amino-indán g racém 6-fluor-l-amino-indánnak és 60 ml trifluor-etil-butirátnak 400 ml 3-metil-3-pentanolban készített oldatát 2 g subtilisin A-val kezeljük. A kapott szuszpenziót 200 fordulat/perc sebességgel rázóberendezésen rázzuk 40 °C hőmérsékleten, 72 órán át, majd az enzimet szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet 1 m vizes sósavoldattal extraháljuk. A vizes fázist visszaextraháljuk metilén-kloriddal és fagyasztva szárítjuk, így 10 g cím szerinti vegyületet kapunk hidrokloridsóként. A szabad bázist a hidrokloridsónak 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban történő szuszpendálásával, majd metilén-kloriddal való extrahálásával, szárítással és bepárlással kapjuk. A kapott szabad bázis 99%-os optikai tisztaságú, spektroszkópiai jellemzői azonosak a 4. példa szerinti termékjellemzőivel.

9. példa (-)-S-Fluor-l-amino-indán

A cím szerinti vegyületet 99%-os optikai tisztaságban kapjuk a 8. példában leírtak szerint 6-fluor-lamino-indán helyett racém 5-fluor-l-amino-indánt használva.

10. példa (-)-4-Fluor-l -amino-indán

A cím szerinti vegyületet 99%-os optikai tisztaságban kapjuk a 8. példában leírtak szerint 6-fluor-lamino-indán helyett racém 4-fluor-l-amino-indánt használva. ¹¹

11. példa

5-Fluor-N-propargil-l-amino-indán-hidroklorid

5-Fluor-l-amino-indánnak (6,2 g), kálium-karbonátnak (7,4 g) és acetonitrilnek (54 ml) az elegyét nitrogén légkörben melegítjük 60 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez propargil-kloridot (3,3 g) adunk, és a melegítést egy éjszakán át folytatjuk. Az acetonitrilt lepároljuk, és a kapott terméket megosztjuk metilén-klorid és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat között.

A cím szerinti vegyület szabad bázisát szilikagélen végzett flash-kromatográfiás kezeléssel izoláljuk.

A kapott bázis éteres oldatát hidrogén-klorid-gázzal kezeljük, és a kapott cím szerinti vegyületet (2,8 g) szűréssel izoláljuk.

Olvadáspont: 178,4 °C (bomlás).

IR (KBr) 899,1216, 1437,1491,2359, 2928, 3287 cm¹. Elemanalízis a C₁₂H₁₅C1FN összegképlet alapján: Számított: C%=63,86, H%=5,81, N%=6,21,

Cl%= 15,71;

Kapott: C%=63,38, H%=5,69, N%=6,33,

Cl%= 15,00.

12. példa

4-Fluor-N-propargil-l-amino-indán-hidroklorid

A cím szerinti vegyületet 29%-os kitermeléssel állítjuk elő a 11. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy 5-fluor-l-amino-indán helyett 4-fluor-lamino-indánt használunk.

Olvadáspont: 191,3 °C (bomlás).

IR (KBr): 771, 1045, 1248, 1473, 1586, 2400, 2653, 2719, 2949, 3200 cm-i; m/e 190.

Elemanalízis a Cj₂H₁₅C1FN összegképlet alapján: Számított: C%=63,86, H%=5,81, N%=6,21,

Cl%= 15,71;

Kapott: C%=63,66, H%=0,58, N%=6,15,

Cl%= 15,54.

13. példa

6-Fluor-l -propargil-amino-indán

A cím szerinti vegyületet 44%-os kitermeléssel állítjuk elő a 11. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy 5-fluor-l-amino-indán helyett 6-fluor-l-amino-indánt használunk. A vegyület spektrumadatai azonosak a 16. példa szerinti vegyület adataival.

14. példa (+)-4-Fluor-N-propargil-l-amino-indán-hidroklorid

A cím szerinti vegyületet 70%-os kitermeléssel állítjuk elő all. példában leírtak szerint azzal az eltéréssel, hogy 5-fluor-l-amino-indán helyett (-)-4-fluor-1amino-indánt használunk.

Olvadáspont: 218,9 °C (bomlás).

[a]D + 10,7° (c, 0,4%, H₂O).

NMR (D₂O) 2,35 m, 2,65 m, 3,00 m, 3,93 s, 4,8 s, 5,00 m, 7,15 m, 7,33 m ppm; m/e 1898,09.

IR (KBr): 771, 1248, 1583, 2438, 2655, 2718, 2849, 2945, 3239 cm-¹.

Elemanalízis a C₁₂H₁₅C1FN összegképlet alapján: Számított: C%=63,86, H%=5,81, N%=6,21,

Cl%= 15,71;

Kapott: C%=64,01, H%=5,74, N%=6,05,

Cl%= 15,80.

15. példa (+)-5-Fluor-N-propargil-l-amino-indán-hidroklorid

A cím szerinti vegyületet 50%-os kitermeléssel állítjuk elő all. példában leírtak szerint, azzal az eltérés6

HU 217 589 Β sel, hogy 5-fluor-l-amino-indán helyett (-)-5-fluor-lamino-indánt használunk.

NMR (CDC1₃): 2,35 m, 2,8 m, 3,3 m, 3,6 s, 4,6 d, 6,8 m, 7,6 m ppm; m/e 189,09;

IR(KBr): 690,713, 833,945, 1016, 1238, 1252, 1420, 1444, 1487, 1600, 1625, 2100, 2400, 2500, 2900, 3520 cm^-1;

[a]D + 23,5° (c, 0,2%, H₂O).

Olvadáspont: 192 °C (bomlás).

Cl%= 15,71;

Kapott: C%=64,52, H%=5,68, N%=6,35,

Cl%= 15,47.

16. példa (+)-6-Fluor-N-propargil-l-amino-indán-hidroklorid

A cím szerinti vegyületet 46%-os kitermeléssel állítjuk elő all. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy 5-fluor-l-amino-indán helyett (-)-ó-fluor-lamino-indánt használunk.

Olvadáspont: 220,8 °C (bomlás) [a]D +18,1° (c, 0,3%, H₂O).

IR(KBr): 694, 735, 820, 880, 1042, 1131, 1173, 1228, 1246, 1256, 1365, 1460,1492, 1584, 1599,2128,2438, 2946, 3064, 3224 cm-'.

Elemanalízis a C₎₂H₁₅C1FN összegképlet alapján: Számított: C%=63,86, H%=5,81, N%=6,21,

Cl%= 15,71;

Kapott: C%=64,39, H%=5,54, N%=6,21,

Cl%= 15,71.

17. példa (-)-6-Fluor-N-propargil-l-amino-indán-hidroklorid

A cím szerinti vegyületet 61 %-os kitermeléssel állítjuk elő a 11. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy 5-fluor-l-amino-indán helyett (+)-6-fluor-lamino-indánt használunk.

Olvadáspont: 220 °C;

[a]D - 17,7°;

IR, (KBr): 828, 1130, 1228, 1493, 1597, 2440, 2633, 2945, 3229 cm-'.

18. példa

Referenciapélda

6-Klór-N-propargil-l-amino-indán-hidroklorid

A cím szerinti vegyületet 33,1 %-os kitermeléssel állítjuk elő a 11. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy 5-fluor-l-amino-indán helyett 6-klór-lamino-indánt használunk.

Olvadáspont: 191,7 °C (bomlás);

NMR (D₂O): 2,3 m, 2,5 m, 3,1 m, 3,93 s, 4,9 d, 5 m ppm;

m/e 205,0658 és 207,0640.

IR (KBr): 760, 812, 1091, 1259, 1472, 1578, 1599, 1651, 1700, 2900, 3300 cm-'.

Elemanalízis a C₁₂H₁₃NC1₁₂ összegképlet alapján:

Számított: C%=59,52, H%=5,41, N%=5,78, Cl%=29,28;

Kapott: C%=59,80, H%=5,33, N%=5,61,

Cl%=29,11.

19. példa

Referenciapélda

4,6-Difluor-N-propargil-l-amino-indán-hidroklorid

A cím szerinti vegyületet 61,8%-os kitermeléssel állítjuk elő a 11. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy 5-fluor-l-amino-indán helyett 4,6-difluor1-amino-indánt használunk.

Olvadáspont: 218,8 °C (bomlás).

NMR (D₂O): 1,16, 2,36 m, 2,63 m, 3,02 m, 3,98 s, 7,01 s, 7,18 d; m/e 208,0817.

IR (KBr) 851, 872, 980, 995, 1055, 1113, 1335, 1447, 1462, 1487, 1584, 1601, 1630, 2400, 2700, 2950, 3200 cm '.

Elemanalízis a C_PH₁₂NC1F₂ összegképlet alapján: Számított: C%=59,15, H%=4,96, N%=5,75,

Cl%= 14,55;

Kapott: C%=59,41, H%=5,19, N%=5,61,

Cl%= 13,98.

20. példa

Gyógyászati készítmény

Tipikus gyógyászati készítményt állítunk elő a következők szerint.

Minden tabletta tartalmazza az alábbi összetevőket:
Összetevő	mg
6-Fluor-N-propargil-amino-indán-
hidroklorid	3,0
Előzselatinizált keményítő	11,0
Keményítő	48,5
Mikrokristályos cellulóz	80,0
Etil-cellulóz	1,0
Talkum	1,5
Tabletta tömege:	145,0
A keverék komponenseit és	a hatóanyagot izopro-

pil-alkohollal granuláljuk. Az így kapott keveréket szárítjuk, összekeverjük talkummal és tablettákká sajtoljuk.

Hasonló készítményeket állíthatunk elő mindegyik találmány szerinti vegyületből.

21. példa

Tablettakészítmény

Minden tabletta tartalmazza az alábbi összetevőket:

Összetevő mg

6-Fluor-N-propargil-1 -aminoindán-hidroklorid 5,0

Levodopa 100,0

Carbidopa 25,0

Előzselatinizált keményítő 24,0

Keményítő 40,0

Mikrokristályos cellulóz 49,5

Az alkohol USP szerinti; adagolási mennyisége annyi, amennyi a granuláláshoz szükséges.

HU 217 589 Β

22. példa

MAO-aktivitás in vitro gátlása

Kísérleti eljárás

A kísérleteket lényegében K. F. Tipton és Μ. Β. H. Youdim, CIBA Symposium No. 39, Editors: G. E. W. Wolstenholme and J. Knight, Elsevier, Amsterdam, 1976, pp. 393-403. szerint végeztük. MAO-enzim forrásként patkány agyhomogenizátumot használtunk 0,3 M szukrózoldatban, amelyet 600 g terheléssel 15 percig centrifugáltunk. A felülúszót 0,05 M foszfát-pufferrel hígítottuk, és a vizsgált vegyületek különböző hígításaival előinkubáltuk 20 percig 37 °C hőmérsékleten. Ezután az elegyhez ^l4C-jelzett szubsztrátumot (2-fenil-etil-amin, a továbbiakban PEA-nak nevezzük; 5-hidroxi-triptamin, a továbbiakban 5-HT-nek nevezzük) adtunk, és az inkubálást további 20 percig (PEA) vagy 30-45 percig (5-HT) 20 folytattuk. A szubsztrátum koncentrációja 20 pmol (PEA), illetve 1 mmol (5-HT) volt. PEA esetén az enzimkoncentrációt úgy választottuk meg, hogy a reakció alatt a szubsztrátumnak legfeljebb 10%-a metabolizálódjon. A reakciót tranil-cipromin (1 mmol 25 végkoncentráció) adagolásával állítottuk le, és az inkubátumot kis Amberlite CG-50 oszlopon szűrtük, amelyet 6,3 pH-értékre pufferoltunk. Az oszlopot 1,5 ml vízzel mostuk, az eluátumokat összegyűjtöttük, és a radioaktív anyag tartalmat folyadék szcintil- 30 lációs spektrometriával meghatároztuk. Mivel az amin szubsztrátum teljes mennyiségében az oszlopon maradt, az eluátum radioaktivitása a MAO-aktivitás következtében létrejött semleges és savas metabolitok termelését jelölte. A MAO-aktivitást a kont- 35 roll aktivitás százalékában fejeztük ki, amelyet inhibitor nélkül mértünk, és ebből kivontuk a megfelelő üres értéket. A PEA szubsztrátum alkalmazásával kapott aktivitási értéket MAO-B-aktivitásnak, az

5-HT-t szubsztrátumként alkalmazva kapott aktivitá- 40 si értéket MAO-A-aktivitásnak nevezzük. A vizsgált vegyületek in vitro gátló aktivitását az 1. táblázatban adjuk meg.

Az 1. táblázat eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti fluorozott propargil-amino-indán- 45 származékok lényegesen szelektívebb MAO-B inhibitorok, mint a nemhalogénezett alapvegyület. Az előnyös találmány szerinti vegyület a (+)-6-F-propargilN-amino-indán sokkal szelektívebb, mint az alap nemfluorozott vegyület, és sokkal szelektívebb, mint a töb- 50 bi fluorozott származékok.

1. táblázat

MAO-A és MAO-B gátlás IC₅₀ értékei (pmol) agyhomogenizátumban (I) általános képletű vegyületek

Szubsztituens helyzete	MAO-B	MAO-A	Szelektivitás MAO-A/MAO-B
4-F	0,005 8	0,5	86
(+)-4-F	0,005 2	0,34	65
5-F	0,006	0,7	116
(+)-5-F	0,005 7	0,14	24
6-F	0,006 2	4,00	645
(+)-6-F	0,000 22	2,8	1244
(-)-6-F	12	40	3
6-C1	0,007 7	6,9	896
(+)-4,6- Difluoro	0,5	0,8	2
H	0,003	0,073	24

IC₅₀ az a koncentráció, amely a MAO-aktivitás 50%-os gátlását eredményezi.

23. példa

MAO-aktivitás ex-vivo gátlása:

Akut kezelés

Kísérleti eljárás

250±20 g tömegű patkányokat (hím Sprague-Dawley törzs) a vizsgált vegyülettel kezeltünk intraperitoneális injekcióval (i. p.) vagy orálisan gyomorszondán át (p. o.), majd 2 óra elteltével fejüket levágtuk. 3 patkányból álló csoportot használtunk minden vizsgált vegyületadagolási mennyiségnél, és meghatároztuk az agyban és a májban a MAO-aktivitást az előzőekben ismertetett módszerrel. Minden inkubálás esetén meghatároztuk Folin-Lowry módszerével a proteinmennyiséget. Kiszámítottuk az enzimaktivitást metabolizált nanomol szubsztrátum/inkubációs óra/mg protein mennyiségben. Az inhibitorokkal kezelt állatok szöveteiben kapott MAO-aktivitást a kontrollállatoknál kapott enzimaktivitás százalékában fejeztük ki, a kontrollállatoknál kapott enzimaktivitást csak hordozó (orális gyomorszondán át történő adagolás esetén csak víz, illetve intraperitoneális injekció esetén 0,9%-os sóoldat) adagolásával mértük, és az állatokat a leírtak szerint öltük le. Az eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.

Az ex-vivo kísérletek azt mutatják, hogy a találmány szerinti mono fluorozott 1-propargil-amino-indánszármazékok sokkal hatásosabbak és szelektívebbek a MAO-B gátlásában, mint a MAO-A gátlásában, összehasonlítva a 6-klór-származékokkal.

2. táblázat

Ex-vivo MAO gátlási aktivitás (I) általános képletű vegyületek ED-50 agyban (mg/kg) ED-50 májban (mg/kg)

Szubsztituens helyzete R	MAO-B	MAO-A	MAO-A/MAO-B	MAO-B	MAO-A	MAO-A/MAO-B
4-F	0,22	1,4	6	0,13	2,4	18,5
(+)-4-F	0,33	>1,0	>3	0,17	>1,0	>5,9

HU 217 589 Β

2. táblázat (folytatás)

Szubsztituens helyzete R	MAO-B	MAO-A	MAO-A/MAO-B	MAO-B	MAO-A	MAO-A/MAO-B
5-F	0,4	2,3	6	0,06	2,2	36,7
(+)-5-F	0,07	>0,1	>1,4	0,07	>0,1	>1,4
6-F	0,13	22	170	ND	ND	ND
(+)-6-F	0,14	21,3	152	0,13	5,2	40
(-)-6-F	0,45	23	51	<0,5	ND	ND
6-C1	1,7	10	5,8	ND	ND	ND
(+)4,6-Dilfuoro	3,7	2,9	1	ND	ND	ND
H	0,07	1,2	17	0,06	5	83

ND - nem határoztuk meg

ED-50 - az a hatóanyag-mennyiség (mg/kg), amely a MAO-aktivitás 50%-os gátlását okozza. MAO-A/MAO-B - a szelektivitás mértéke.

24. példa

Tiramin hatásának fokozása in vivő

Kísérleti eljárás

Hím 310±20 g testtömegű patkányokat (5-10 patkány/csoport) a vizsgált vegyületekkel kezeltünk orálisan (gyomorszondán át) 5 mg/kg mennyiségben.

A vizsgálatot megelőző napon a farokartéria kanülezését végeztük el, hogy lehetővé tegyük a közvetlen vérnyomásmérést. A vizsgálat napján a kanülöket nyomáskijelzővel kötöttük össze. Az állatokat szabadon hagytuk, és üvegfalú, nyitott tetejű tartályban tartottuk a nyomásmérések alatt. Orálisan gyomorszondán át tiramint adagoltunk növekvő adagolási mennyiségben (5, 10 és 20 mg/kg), az adagolások között 30 perc szünetet tartottunk. A vizsgált vegyületeket az utolsó tiraminadagolást követően 30 perccel adagoltuk. Ezután ismét tiramint adagoltunk növekvő adagolási mennyiségekben az előzőekben leírtak szerint, majd 1 óra elteltével a vizsgált vegyületeket adagoltuk. A tiramin magában növelte a vérnyomást, ezt a hatást a vizsgált vegyületek erősítették.

A tiramin hatását erősítő hatást a csak tiraminnal mért vémyomásgörbe alatti területnek (20 mg/kg) és a vizsgált vegyülettel és tiraminnal mért vérnyomás alatti területnek az arányából számítottuk.

Eredmények:

Az eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg. A három vizsgált fluorozott propargil-amino-indán bizonyos mértékben erősítette a tiraminnak a vérnyomásra kifejtett hatását 5 mg/kg mennyiségben. A legalacsonyabb hatást erősítő hatása a (+)-6-F-N-propargil-lamino-indánnak volt, a (+)-5-F- és (+)-4-F-származékhoz viszonyítva.

A vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a fluorozott származékok MAO-B szelektivitása, és különösen a (+)-enantiomerek ilyen tulajdonsága megakadályozza a nem szelektív MAO-inhibitorok által okozott tiraminhatást erősítő hatást (sajteffektus). A tiramin hatását erősítő hatás az elsődleges ok, ami miatt a nem szelektív MAO-inhibitorok klinikailag nem használhatók. Előnyös vegyület a fentiek figyelembevételével a (+)6-F-N-propargil-l-amino-indán, amely nem erősíti lényegesen a tiramin hatását 5 mg/kg testtömeg mennyi20 ségben. Az agy MAO-B gátlás ED₅₀ értéke patkányoknál 0,14 mg/kg, és 3 5-szőrös mennyiség gyakorlatilag nem erősíti a tiramin hatását, ez azt jelenti, hogy klinikailag biztonságosan alkalmazható.

3. táblázat

Vérnyomás válasz erősítése tiraminnal

A vegyület (5 mg/kg)	Vémyomásnövelés
(+)-6-fluor-propargil-1 -amino-indán	1,2-szeres
(+)-4-fluor-propargil-1 -amino-indán	1,55-szörös
(+)-5-fluor-propargil-1 -amino-indán	2,25-szörös

- A vegyületeket orálisan adagoltuk.

- A tiramint orálisan adagoltuk 20 mg/kg testtömeg35 mennyiségben.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

40 1. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag

HN-CH₂-C=CH elfogadható sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ve50 gyület, amely 4-fluor-N-propargil-l-amino-indán és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amely 5-fluor-N-propargil-l-amino-indán és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amely 6-fluor-N-propargil-l-amino-indán és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek optikailag tiszta (+)-enantiomerjei és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.

HU 217 589 Β
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek optikailag tiszta (-)-enantiomerjei és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
7. A 2. igénypont szerinti vegyület optikailag tiszta (+)-enantiomerje és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
8. A 3. igénypont szerinti vegyület optikailag tiszta (+)-enantiomerje és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
9. A 4. igénypont szerinti vegyület optikailag tiszta (+)-enantiomerje és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
10. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
11. A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény orális, rektális, parenterális, topikus vagy transzdermális adagolásra.
12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmény adagolásiegység-formában, amely tartalmaz 1 -20 mg hatóanyagot.
13. A 10-12. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely tartalmaz levodopát és dekarboxiláz inhibitort is.
14. A 12. vagy 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az adagolási egység 1-10 mg hatóanyagot, 50-250 mg levodopát és 10-25 mg L-karbidopát tartalmaz.
15. A 12. vagy 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az adagolási egység 1-10 mg hatóanyagot, 50-250 mg levodopát és 12,5-50 mg benszerazidot tartalmaz.
16. Eljárás gyógyászati készítmények, célszerűen Parkinson-kórban, emlékezeti rendellenességben, Alzheimer-típusú demenciában (DAT), depresszióban szenvedő betegek és hiperaktivitási tünetekkel rendelkező gyermekek kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyaggal keverünk össze.
17. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű racém fluorozott propargil-bromiddal vagy propargil-kloriddal reagáltatjuk szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, adott esetben megfelelő oldószer jelenlétében, és kívánt esetben a kapott 1. igénypont szerinti (I) általános képletű szabad bázist gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
18. Eljárás az (I) általános képletű vegyület optikailag tiszta (+)-enantiomerje és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) a (II) általános képletű fluorozott 1-amino-indán (-)-enantiomerjét propargil-bromiddal vagy propargilkloriddal reagáltatjuk szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, és adott esetben megfelelő oldószer jelenlétében, és kívánt esetben a kapott 1. igénypont szerinti (I) általános képletű szabad bázis (+)-enantiomerjét gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy

b) a (II) általános képletű vegyület racémelegyét propargil-bromiddal vagy propargil-kloriddal reagáltatjuk szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, adott esetben megfelelő oldószer jelenlétében, és a kapott racém fluorozott 1-propargil-amino-indán (+)enantiomeijét kromatográfiás úton, desztillálással, szelektív extrahálással vagy a szabad bázisnak megfelelő savaddíciós sóvá történő alakításával és ífakcionált átkristályosításával izoláljuk.
19. Eljárás az 5. igénypont szerinti (+)-fluor-Npropargil-1-amino-indánok előállítására, azzal jellemezve, hogy

i) a (II) általános képletű vegyület racémelegyét szelektív acilezzük megfelelő acilezőszerrel, Bacillus licheniformisból izolált subtilisin A enzim jelenlétében, és így a fluorozott 1-amino-indán acilezett (+)enantiomerjének és a fluor-1-amino-indán nem acilezett (-)-enantiomerjének az elegyét állítjuk elő, és ii) az acilezett (+)-fluor-l-amino-indántól a (-)fluor-1-amino-indánt kromatográfiás úton, desztillálással, szelektív extrahálással vagy a szabad bázisnak megfelelő savaddíciós sóvá történő alakításával és ennek frakcionált átkristályosításával választjuk el, és iii) az elválasztott (-)-fluor-1-amino-indánt propargil-bromiddal vagy propargil-kloriddal reagáltatjuk szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, adott esetben megfelelő oldószer jelenlétében, és a kapott (+)fluor-N-propargil-1-amino-indánt szabad bázisként vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóként izoláljuk.