CN103830208A - 含有h1受体拮抗剂的吸入制剂 - Google Patents

Abstract

含有H1受体拮抗剂的吸入制剂，含有H1受体拮抗剂、一种或几种适用于吸入给药的药用辅料。所述H1受体拮抗剂为氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、阿司咪唑、酮替芬、依巴斯汀、非索非那定、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、咪唑斯汀及其盐中的一种或几种。优选为氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、依巴斯汀、咪唑斯汀、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、酮替芬及其盐酸盐、富马酸盐中的一种或几种。

Description

含有H1受体拮抗剂的吸入制剂

技术领域：

本发明涉及含有H1受体拮抗剂的吸入制剂的组分和用途。

背景技术：

组胺是一种化学介质，存在于人体的组织内的肥大细胞和血液的嗜碱性白细胞内。当这些细胞受到免疫性原因或其它理化因素刺激后，抗原与细胞表面的IgE结合，使细胞受伤释放大量组胺等。组胺通过各组织器官的H1和H2受体引起皮肤和粘膜毛细血管扩张及渗透性增高，产生红斑和风团；脑血管扩张（发生头痛）；血压下降；心率加速和心排出量增加；使支气管及消化道平滑肌痉挛；胃液分泌增加；组胺刺激神经末梢也导致瘙痒和疼痛。

H1受体拮抗剂选择性与组胺靶细胞上的H1受体结合，阻断组胺H1受体而发挥抗组胺作用；粘附分子是参与机体炎症反应和免疫反应的重要成分，抗组胺药物能抑制粘附分子介导的炎症反应。H1受体拮抗剂可根据其起效速度，药代动力学特征及对H1受体的选择性和镇静作用的有无，分为第一代和第二代。

H1受体拮抗剂在具有抗过敏的作用的同时也具有副作用，其中最突出是中枢抑制作用，如嗜睡等，无论是第一代还是第二代H1受体拮抗剂均有类似的不良反应。

该种不良反应主要是由于H1受体拮抗剂在使用中均采用口服等全身给药途径，同时药物剂量较大，基本上都在5mg/天以上，在发挥抗过敏作用的同时，也会对中枢神经系统产生不良反应。

目前国内外有文献报道（氯雷他定对儿童支气管哮喘并变应性鼻炎的防治作用及其机制的研究，中国全科医学，2008年第1期，18-20页）开始通过吸入糖皮质激素如氟替卡松进行基础治疗同时口服H1受体拮抗剂如氯雷他定进行治疗，较单使用糖皮质激素吸入治疗疗效更佳，但与此同时由于口服H1受体拮抗剂如氯雷他定进行治疗，其中枢神经的不良反应如乏力、嗜睡也无法避免。

所以在保留H1受体拮抗剂的疗效的同时降低不良反应将成为科研的难题。

发明内容：

我们惊奇的发现，当微量的H1受体拮抗剂制成吸入制剂时，在治疗呼吸道的过敏反应，不良反应明显减少，令人意外的是在治疗哮喘时也可以产生较好的作用，尤其是在与糖皮质激素药物组成复方药物时疗效更加明显。

一种吸入药物组合物，含有H1受体拮抗剂、一种或几种适用于吸入给药的药用辅料。

所述H1受体拮抗剂为氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、阿司咪唑、酮替芬、依巴斯汀、非索非那定、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、咪唑斯汀及其盐中的一种或几种。优选为氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、依巴斯汀、咪唑斯汀、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、酮替芬及其盐酸盐、富马酸盐中的一种或几种。更优选为氯雷他定、地氯雷他定、盐酸西替利嗪、盐酸左西替利嗪中的一种或几种。

所述的吸入药物组合物为干粉吸入剂或气雾剂。优选为干粉吸入剂。所述的干粉吸入剂，活性成分的D90粒径为1～10μm。优选D90粒径为5～10μm，更优选D90粒径为5～9μm。

所述的干粉吸入剂，所述的药用辅料包括载体、附加剂中的一种或几种。所述的载体是糖类、氨基酸、卵磷酯、磷脂酰胆碱中的一种或几种。

所述氨基酸为甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸中的一种或几种。

所述糖类为单糖、二糖、衍生糖，单糖为甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖为麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖为八醋酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯。

所述载体是糖类与卵磷酯、磷脂酰胆碱中的一种或两种的组合。优选乳糖。所述的乳糖为α-乳糖一水合物，β-无水乳糖，无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖、无水乳糖中的一种或几种。优选无水乳糖。

所述的附加剂包括表面活性剂、润滑剂、抗静电剂中的一种或几种。所述表面活性剂优选泊洛沙姆。所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。

所述的干粉吸入剂，所述的载体的平均粒径为40～80μm。优选为50～70μm。

所述的干粉吸入剂，其特征是所述活性成分的总和与载体的重量比为1：10~1000。优选为1：10~200。

所述的干粉吸入剂，以单次或多次剂量的形式包装为胶囊剂的方式分装。胶囊为植物胶囊。

所述的吸入药物组合物，制备成为气雾剂，所述的药用辅料包括适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它附加剂。所述的抛射剂为氟烃类化合物中的一种或几种。优选为1,1,1,2－四氟乙烷（HFA134a）和1,1,1.2,3,3,3－七氟丙烷（HFA 227）中的一种或其组合。特别优选HFA134a。

所述的气雾剂，所述附加剂中包含溶剂，选自甘油，丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸中的一种或几种。优选乙醇。所述活性成分的D90粒径为0.5-10μm。

所述的吸入药物组合物，H1受体拮抗剂的剂量为50-1000μg/次。优选50-500μg/次。

所述的吸入药物组合物，H1受体拮抗剂的用量为100-1600μg/天。优选100-800μg/天。

所述吸入药物组合物，其特征在于还可以含有作为其他活性成分的糖皮质激素、β2肾上腺素能受体激动剂、白三烯受体拮抗剂、茶碱类药物中的一种。所述其他活性成分优选为糖皮质激素。所述糖皮质激素为环索奈德、布地奈德、莫米松、氟替卡松或其酯的一种，优选为环索奈德、布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松中的一种。

所述的吸入药物组合物，其特征在于适用于吸入给药的药用辅料含有乳糖与氨基酸、硬脂酸镁中的一种或两种。

所述的吸入药物组合物，其特征在于适用于吸入给药的药用辅料为乳糖、氨基酸、硬脂酸镁中的一种或几种。所述氨基酸为甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸中的一种或几种。

所述的吸入药物组合物，在制备治疗哮喘的药物中的应用。

β2肾上腺素能受体激动剂包括而不仅限于沙丁胺醇（Salbutamol）、奥西那林（Orciprenaline）、克伦特罗(Clenbuterol)、氯丙那林（Clorprenaline）、班普特罗（Reproterol）、比妥特罗（Bitolterol）、瑞米特罗（Rimiterol）、特布他林（Terbutaline）、非诺特罗（Fenoterol）、妥布特罗（Tulobuterol）、布泽特罗（Broxaterol）、比奴特罗（Pynoterol）、匹布特罗（Pirbuterol）、环克特罗（Cycloclenbuterol）、马布特罗（Mabuterol）、沙美特罗（Salmeterol）、福莫特罗（Formoterol）、班布特罗（Bambuterol）、普卡特罗（Procaterol）、丙卡特罗及其盐。

白三烯受体拮抗剂包括而不仅限于孟鲁斯特、扎鲁斯特、普鲁司特、曲尼司特。

茶碱类药物包括而不仅限于茶碱、氨茶碱、多索茶碱。

上述药物组合物制备成粉雾剂时可以单次或多次剂量的形式包装。

所述吸入组合物，制成气雾剂时，配方为：作为溶剂的乙醇重量百分比含量为5-20％，以及余量的抛射剂。

所述的气雾剂的制备方法为：向气雾剂瓶中加入处方量的活性成分微粉，打开瓶上的阀门，将预混合的抛射剂与可选附加剂的混合物通过阀门导入，关闭阀门，得到所需的气雾剂。可选对气雾剂瓶进行超声浴以增溶

或者可以采用以下制备方法：将微粉化的活性成分分散到附加剂中，再加入预冷后的抛射剂中混匀，再分装到气雾剂瓶中。

应当理解，因为公知的原因，如活性成分在吸入装置中的潴留，患者吸入的每种活性成分的量可以不同于计量的量。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优选的施用的比例是在所述的指明的计量比例内。

所述的气雾剂瓶和阀门系统可以选用中国专利CN98805261.X中所公开气雾剂瓶和阀门系统。

本专利中所说的药物的剂量以药物本身的重量计，不包括其盐或酯的重量，例如盐酸西替利嗪100mg，实际上指的是西替利嗪100mg，而不是西替利嗪的盐酸盐100mg。

本发明中的粒径为等效体积径，是与实际颗粒体积相同的球的直径。一般认为激光法所测的直径为等效体积径。

D90粒径是指一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的的颗粒数量占90%，该数值可以通过激光粒径仪进行检测。

平均粒径是指中位径，可以用激光粒度仪检测。

具体实施方式

本发明微粉化可以使用公知的机械粉碎法或喷雾干燥法。机械粉碎法是指利用流能磨（使用南京大学仪器厂QM-3A）的方法分别将药物和/或载体粉碎成所需要的粒径。喷雾干燥法是指将药物和/或载体全溶于有机溶媒如乙醇中，经过喷雾干燥器(如Buli Minispray，190型，德国或QW—500，锡山市林洲干燥机厂)，将固体物料制成所需要的粒径。使用喷雾干燥法时还可以加入表面活性剂如泊洛沙姆等。喷雾干燥法的工艺条件可以为：进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。

粉雾剂采用3号植物胶囊（中美合资苏州胶囊有限公司生产，商品名：Vcaps），每个实施例按照1000粒胶囊投料。粉雾剂的胶囊装入泡罩式铝塑包装，使用时取出，装入粉雾剂吸入器（上海天平制药厂）使用。

下面实施例中所测定的药物雾（滴）粒分布量是按照2010版药典附录XH中的方法进行检测。

实施例1

将H1受体拮抗剂用流能磨微粉化，无水乳糖10g用流能磨微粉化至平均粒径56μm，混合后，过200目筛3次混匀后分装在1000粒3号胶囊中。

实施例号	活性成分	剂量（μg/粒）	D90粒径（μm）
				1-1	氯雷他定	50	5.6
1-2	氯雷他定	100	6.2
				1-3	氯雷他定	250	4.9
1-4	氯雷他定	500	7.8
				1-5	氯雷他定	1000	7.3
1-6	地氯雷他定	50	4.3
				1-7	地氯雷他定	100	5.1
1-8	地氯雷他定	250	6.4
				1-9	地氯雷他定	500	6.1
1-10	地氯雷他定	1000	7.3
				1-11	盐酸左西替利嗪	50	6.9
1-12	盐酸西替利嗪	100	6.2
				1-13	盐酸左西替利嗪	250	7.1
1-14	盐酸左西替利嗪	500	5.7
				1-15	盐酸西替利嗪	1000	6.3
1-21	依巴斯汀	50	8.9
				1-22	依巴斯汀	500	9.3
1-23	阿伐斯汀	50	4.3
				1-24	阿伐斯汀	500	4.8
1-25	甲喹吩嗪	50	1.8
				1-26	甲喹吩嗪	500	2.3
1-27	咪唑斯汀	50	9.2
				1-28	咪唑斯汀	500	9.4
1-30	酮替芬富马酸盐	200	4.8

实施例2

将活性成分溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之D90粒径达到下表要求，载体20g微粉化至平均粒径达到下表的要求，混匀，用200目筛3次混匀后分装到1000粒3号胶囊内。

工艺条件为：进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。

实施例3

将H1受体拮抗剂、其他活性成分用流能磨微粉化，无水乳糖10g用流能磨微粉化至平均粒径56μm，混合后，过200目筛3次混匀后分装在1000粒3号胶囊中。

实施例4

将活性成分0.1g溶于乙醇，过滤后，滤液采用喷雾干燥，D90粒径见下表，吸入剂辅料微粉化配比、平均粒径见下表，混合，过200目筛3次混匀后分装到1000粒3号胶囊内。

工艺条件为：进口温度为100℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度30mL/h。

气雾剂的配制，所用乙醇为95%乙醇，所用活性成分为微粉化至粒径为0.5-10μm。

实施例5

活性成分

乙醇    500g

HFA227  1000.g

制备工艺：将处方量活性成分加入乙醇，搅拌，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA227，即得。

实施例6

活性成分

乙醇  500g

HFA134a  1098g

制备工艺：将处方量的活性成分加入乙醇，搅拌，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA134a，即得。

药理实施例1 哮喘药理实验

1、动物模型

选取雄性Wistar大鼠，体重为200±10g ，放入5升左右的玻璃罩中，以400mmHg的压力喷入2％氯化乙酰胆碱和0.1％磷酸组织胺容积混合液15秒钟。喷雾停止后，观察大鼠的引喘潜伏期（即发生哮喘、呼吸极度困难，直至抽搐跌倒的时间），引喘潜期小于70秒或大于120秒的大鼠不予选用。

2、实验方法

取经测定引喘潜伏期合格的大鼠，按照下表中的组别进行随机分组，每组10只，每天在5升左右的玻璃罩中进行给药，实验组按照吸入途径给予实施例中的药物，模型组1按照吸入途径给予平均粒径为55μm的无水乳糖，剂量为5mg/kg，对照组1按照H1受体拮抗剂口服途径给予相应剂量的药物，对照组3按照H1受体拮抗剂口服后10分钟后给予其他药物吸入的方法给药，模型组中3-1、3-4、3-9、3-14、3-15根据相应的实施例3-1、3-4、3-9、3-14、3-15中给予其他药物吸入途径给药，不给予H1受体拮抗剂。给药的第4天当给予全部药物后1.5小时后喷雾给予0.25％二盐酸组织胺，观察给药物前后引喘潜伏期及抽搐发生率的变化（引喘时动物6分钟内不出现跌倒者以引喘伏期为360秒计算）。

3、实验结果：实验组、对照组1-1至1-27中的剂量均以H1受体拮抗剂为准，对照组3中H1受体拮抗剂与其他药物的剂量与相应的实验组中实施例3中相应的剂量相同，即实验组中实施例1-1中标注的剂量为50μg/kg即为H1受体拮抗剂氯雷他定的吸入剂量为50μg/kg，而相应的对照组1-1中标注的剂量为50μg/kg即为H1受体拮抗剂氯雷他定口服的剂量为50μg/kg，实验组中实施例3-1中标注的剂量为50μg/kg即为H1受体拮抗剂氯雷他定的吸入剂量为50μg/kg，相应的环索奈德的吸入剂量根据实施例的情况即为160μg/kg，对照组3-1中H1受体拮抗剂氯雷他定口服的剂量为50μg/kg，相应的其他药物环索奈德的吸入剂量为160μg/kg，对照组3-29中所述的剂量为10mg/kg即为H1受体拮抗剂氯雷他定口服的剂量为10mg/kg，其他药物环索奈德的吸入剂量为160μg/kg。而对照组1-31至1-37 中按照下表中所述药物和剂量进行口服，模型组中3中的剂量为其他药物的吸入的剂量。动物发生哮喘、直至抽搐跌倒的时间见下表。

表 对磷酸组织胺喷雾吸入诱导哮喘发作的影响（n＝10，mean±SD）

4、结论：由表l可见，H1受体拮抗剂吸入可明显延长磷酸组织胺诱导的豚鼠哮喘发作潜伏期，减少其抽搐发生率，与给药前和口服比较差异显著，H1受体拮抗剂、其他药物同时吸入作用较强，与H1受体拮抗剂口服、其他药物吸入比较差异显著。

因此H1受体拮抗剂单独或者与其他药物吸入可以明显延长引喘潜伏期，疗效确切，很有临床使用价值。

药理实施例2 中枢神经不良反应药理实验

2.1实验动物：昆明种小鼠，体重20±2g。

2.2仪器JZZ98-CM小鼠活动记录仪，RM86型八道生理记录仪。

2.3对中枢神经系统的影响的实验方法

2.3.1.1对小鼠自由活动的影响

取昆明种小鼠，雌雄各半，按体重随机分组，每组10只，分别按照下表以灌胃、吸入方式给予相应剂量的药物，空白组1给予1%CMC-Na(羧甲基纤维素钠)溶液20ml/kg灌胃，空白组2给予5mg/kg乳糖吸入。与给药10分钟后放入JZZ98-CM小鼠活动记录仪，记录以10分钟为单位记录小鼠自主活动次数并观察其外观行为的变化，连续记录60分钟，取最低值进行统计。

2.3.1.2对小鼠自由活动的影响的实验结果

组别	给予药物	给药方式	药物剂量(μg/kg)	自主活动数(次/10分钟)
					实施例1-1	氯雷他定	吸入	50	1833±384.1
实施例1-5	氯雷他定	吸入	1000	1765±376.8
					实施例1-6	地氯雷他定	吸入	50	1796±392.6
实施例1-9	地氯雷他定	吸入	500	1702±358.4
					实施例1-15	盐酸西替利嗪	吸入	1000	1687±368.9
实施例1-22	依巴斯汀	吸入	500	1692±369.2
					实施例1-24	阿伐斯汀	吸入	500	1712±383.8
实施例1-26	甲喹吩嗪	吸入	500	1678±351.8
					实施例1-28	咪唑斯汀	吸入	500	1721±369.0
实施例1-30	酮替芬富马酸盐	吸入	200	1651±394.4
					对照组1-1	氯雷他定	灌胃	10000	1513±298.9
对照组1-2	地氯雷他定	灌胃	5000	1586±291.2
					对照组1-15	盐酸西替利嗪	灌胃	10000	1524±272.3
对照组1-22	依巴斯汀	灌胃	10000	1498±286.6
					对照组1-24	阿伐斯汀	灌胃	10000	1503±277.9
对照组1-26	甲喹吩嗪	灌胃	10000	1475±283.2
					对照组1-28	咪唑斯汀	灌胃	10000	1489±285.8
对照组1-30	酮替芬富马酸盐	灌胃	2000	1411±305.2
					空白组1	无	口服	0	1793±364.3
空白组2	无	吸入	0	1768±359.7

2.3.2.1对给予阈下催眠计量戊巴比妥钠的小鼠入睡的影响

取昆明种小鼠，雌雄各半，按体重随机分组，每组10只，分别按照下表以灌胃、吸入方式给予相应剂量的药物，空白组1给予同体积的1%CMC-Na(羧甲基纤维素钠)溶液20ml/kg，空白组2给予5mg/kg乳糖吸入。于吸入给药后30分钟、口服给药后60分钟，均在腹腔注射戊巴比妥钠30mg/kg，以翻正反射消失1min以上作为入睡指标，观察10min内各组动物入睡数，计算入睡数量。

2.3.2.2小鼠入睡影响的实验结果

组别	给予药物	给药方式	药物剂量(μg/kg)	入睡数(只)
					实施例1-1	氯雷他定	吸入	50	2
实施例1-5	氯雷他定	吸入	1000	2
					实施例1-6	地氯雷他定	吸入	50	2
实施例1-9	地氯雷他定	吸入	500	2
					实施例1-15	盐酸西替利嗪	吸入	1000	2
实施例1-22	依巴斯汀	吸入	500	2
					实施例1-24	阿伐斯汀	吸入	500	2
实施例1-26	甲喹吩嗪	吸入	500	2
					实施例1-28	咪唑斯汀	吸入	500	2
实施例1-30	酮替芬富马酸盐	吸入	200	2
					对照组1-1	氯雷他定	灌胃	10000	4
对照组1-2	地氯雷他定	灌胃	5000	4
					对照组1-15	盐酸西替利嗪	灌胃	10000	4
对照组1-22	依巴斯汀	灌胃	10000	4
					对照组1-24	阿伐斯汀	灌胃	10000	4
对照组1-26	甲喹吩嗪	灌胃	10000	4
					对照组1-28	咪唑斯汀	灌胃	10000	4
对照组1-30	酮替芬富马酸盐	灌胃	2000	5
					空白组1	无	口服	0	2
空白组2	无	吸入	0	2

通过上述不良反应实验可以证明，吸入较口服中枢神经的不良反应较小。

Claims (10)

1.一种吸入药物组合物，含有H1受体拮抗剂、一种或几种适用于吸入给药的药用辅料。

2.如权利要求1所述的吸入药物组合物，其特征是所述H1受体拮抗剂为氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、阿司咪唑、酮替芬、依巴斯汀、非索非那定、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、咪唑斯汀及其盐中的一种或几种。

3.如权利要求1-2任一所述的吸入药物组合物，其特征是所述的吸入药物组合物为干粉吸入剂或气雾剂。

4.如权利要求3所述的吸入药物组合物，为干粉吸入剂。

5.如权利要求3所述的吸入药物组合物，其特征是制备成为气雾剂，所述的药用辅料包括适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它附加剂。

6.如权利要求1所述的吸入药物组合物，其特征是H1受体拮抗剂的剂量为50-1000μg/次。

7.如权利要求1所述的吸入药物组合物，其特征是H1受体拮抗剂的用量为100-1600μg/天。

8.如权利要求1所述的吸入药物组合物，其特征在于还可以含有作为其他活性成分的糖皮质激素、β2肾上腺素能受体激动剂、白三烯受体拮抗剂、茶碱类药物中的一种。

9.如权利要求1所述的吸入药物组合物，其特征在于适用于吸入给药的药用辅料含有乳糖与氨基酸、硬脂酸镁中的一种或两种。

10.如权利要求1-9任一所述的吸入药物组合物，在制备治疗哮喘的药物中的应用。