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TWI565481B - 包含沙美特羅羥萘甲酸鹽、弗提卡松丙酸鹽及托溴銨溴化物之吸入型調配物的乾粉末以及其製備方法 - Google Patents

包含沙美特羅羥萘甲酸鹽、弗提卡松丙酸鹽及托溴銨溴化物之吸入型調配物的乾粉末以及其製備方法 Download PDF

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TWI565481B
TWI565481B TW102120909A TW102120909A TWI565481B TW I565481 B TWI565481 B TW I565481B TW 102120909 A TW102120909 A TW 102120909A TW 102120909 A TW102120909 A TW 102120909A TW I565481 B TWI565481 B TW I565481B
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金京洙
李德圭
金東胡
金用鎰
朴宰賢
禹鍾守
Original Assignee
韓美藥品股份有限公司
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Description

包含沙美特羅羥萘甲酸鹽、弗提卡松丙酸鹽及托溴銨溴化物之吸入型調配物的乾粉末以及其製備方法 發明領域
本發明係關於包含沙美特羅羥萘甲酸鹽、弗提卡松丙酸鹽、托溴銨溴化物之吸入型調配物的乾粉末以及其製備方法。
發明背景
多種藥劑已經以吸入型調配物形式使用來治療呼吸性疾病，例如，氣喘及慢性阻塞性肺疾(COPD)。吸入型調配物的特別優點為僅需要小量的醫藥活性成分來達成想要的治療效應；但是，該調配物有缺點，其係僅有部分經給藥的醫藥活性成分將被輸送至標的位置，或有大可能性該醫藥活性成分將被輸送至不需要治療的位置，因此造成負面的副作用。因此，繼續努力最大化該調配物的治療效應，以便達成該治療效應之可信賴地標的傳遞至想要的位置及防止該醫藥活性成分傳遞至不需要治療的位置。
對有效給藥吸入型調配物來說，已經廣泛地使用 吸入器來治療呼吸性疾病，其係藉由吸入空氣與藥物並將其遞送進空氣通路中來給藥該藥物。最常見的吸入器系統係定量噴霧吸入器(metered dose inhalers)(MDI)，其已經廣泛地使用，因為其在1956時批准且曾經佔有吸入器市場的80%。但是，對環境關心例如臭氧層消耗及全球暖化的提高，於最近幾年中，研究興趣已偏移集中在乾粉吸入器(DPI)上。在現階段中，探索家專注其努力藉由使用DPI調配物來補救MDI調配物的缺點。MDIs典型包含醫藥活性成分及呈壓縮狀態作為推進劑的溶劑，此降低其穩定性；且其噴灑速度係快速，因此其太快到達咽喉空間。然而，DPIs容易使用；及僅包含粉末固體顆粒，因此就穩定性而論係優良(參見Martin J Telko及Anthony J Hickey，乾粉吸入器調配物(Dry Powder Inhaler Formulation)，Respiratory Care，2005年9月，第50冊，編號9)。
同時期間，測試多種預防及治療呼吸性疾病的藥物。例如，選擇性β-2腎上腺素能受體同效劑(β-2同效劑)可引發支氣管擴張，及可使用來緩解呼吸窘迫。β-2同效劑可廣泛分成短效型β-2同效劑及長效型β-2同效劑。短效型β-2同效劑提供立即緩解，例如，舒喘靈(salbutamol)、酚丙喘寧(fenoterol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、間羥舒喘寧(terbutaline)等等，但是其反應時間相當短。相反地，長效型β-2同效劑提供持續性支氣管擴張，例如，弗摩特羅(formoterol)、印達特羅(indacaterol)、沙美特羅、妥洛特羅(ulobuterol)等等，但是患者需要每天取用其二或更多次， 因為這些藥物的正常反應時間係少於12小時。
β-2同效劑可減輕患者的支氣管縮小，但是其它藥物例如類固醇類係使用來治療發炎，其係另一種氣喘的原因。類固醇類的實施例包括吸入型皮質類固醇(ICS)，諸如倍氯米松(beclomethasone)、可滅喘(budesonide)、氟尼縮松(flunisolide)、弗提卡松丙酸鹽、莫米松(mometasone)糠酸鹽、特安皮質醇及其類似物。
同樣地，另一種稱為吸入型抗副交感神經劑的藥物型式已熟知，其係一種安定且有效可使用來治療COPD的支氣管擴張藥。抗副交感神經劑可增加1秒內強呼氣體積(FEV1)的程度、防止靜態或動態性肺充氣(dynamic hyperinflation)(肺過度擴張)、及減低COPD惡化。現在可獲得的吸入型抗副交感神經劑支氣管擴張藥之數目有限，例如，快速開始型式，諸如溴化異丙托品、溴乙東莨菪鹼等等；及長效型式，諸如托溴銨溴化物等等。
全球氣喘創議組織(Global Initiative for Asthma)(GINA)及全球慢性阻塞性肺疾創議組織(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)(GOLD)建議一種根據疾病症狀之發展的遞增式治療方法，其包括使用具有不同或互補作用機制的藥物之組合調配物。例如，長效型β-2同效劑係對患有氣喘或具有FEV1程度少於80%的COPD之患者的指定處方；及具有伴隨性呼吸窘迫具有FEV1程度少於50%或遭受時常性急性惡化的COPD患者，除了β-2同效劑外尚指定ICS處方。
一些前述提及的藥物之組合已經已知，及一個典型的實施例係包含沙美特羅羥萘甲酸鹽及弗提卡松丙酸鹽的吸入型調配物(使肺泰(Seretide)，GSK)。現在，使肺泰可以MDI(優氟吸入器(Evohaler))及DPI(狄斯克斯(Diskus))調配物獲得。使肺泰提供有效的支氣管擴張，其係由長效型β-2同效劑沙美特羅引發；和強效的抗炎性作用，其係由ICS，弗提卡松丙酸鹽造成。在以DPI調配物形式提供之使肺泰狄斯克斯調配物的情況中，可馬上吸入β-2同效劑及吸入型皮質類固醇二者，但是該調配物不顯示出持續性支氣管擴張作用，因此，患者需要每天取用該調配物二或更多次。此調配物的另一個缺點在於其賦形劑的量太少而無法在給藥後於肺中提供感覺，此有時會輸送不合適的劑量或取用二或更多次，因為無法觀察所給藥的調配物。
同樣地，在WO 01/76601中揭示出一種包含快速開始型抗副交感神經劑溴化異丙托品及長效型β-2同效劑沙美特羅之組合性治療，及在美國專利案號6,423,298及WO 02/7672中揭示出使用抗副交感神經劑、β-2同效劑和類固醇的額外組合性治療。
然而，該調配物非關於一種三重組合調配物，其可馬上發揮由β-2同效劑引發的快速支氣管擴張作用、由皮質類固醇的抗炎性作用、及由抗副交感神經劑的持續性支氣管擴張。
最近，KR專利早期公開案案號10-2010-0063116及10-2009-0121338提到關於β-2同效劑、皮質類固醇及抗副 交感神經劑的三重組合調配物。但是，它們不考慮任何特定裝置、有效劑量、其製造方法、包裝型式、載劑材料的顆粒尺寸等等，也不提供其評估資料。吸入型調配物特別是呈乾粉吸入型調配物形式之壓力降值，當使用不同型式的裝置時不同，及輸送至肺的活性成分之量可隨著包裝形式例如泡殼包裝或膠囊包裝而變化。使用作為載劑的賦形劑(諸如，乳糖等等)之性質及比率亦可在治療效應上造成大的差異。再者，即使使用來自相同藥物群組的藥物，可依各別藥物的物理化學性質而發生諸如均勻性及儲存穩定性降低之不想要的結果。
雖然用於呼吸性疾病之預防或治療的某些藥物及其組合調配物已知，並無發展出可一起馬上給藥長效型β-2同效劑、吸入型皮質類固醇及抗副交感神經劑之三重組合調配物的特定組成物或其製備方法。因此，已對發展出一種複合調配物組成物有需求，其中該組成物可穩定及正確地以單一劑量給藥該三組藥物，以改良患者容量彈性及提高患者攜帶該調配物的方便性。
發明概要
因此，本發明的目標為提供一種包含沙美特羅羥萘甲酸鹽、弗提卡松丙酸鹽、托溴銨溴化物之吸入型調配物的乾粉末，其具有好的成分均勻性且顯示出根據流速變化在空氣動力學粒徑分佈上有小變化，其可在給藥後將該醫藥活性成分有效地輸送至標的位置。
本發明的另一個目標為提供一種包含該乾粉末的吸入型調配物。
本發明的又另一個目標為提供一種製備該用於吸入型調配物的乾粉末之方法。
根據本發明的一個目標，有提供一種包含沙美特羅羥萘甲酸鹽、弗提卡松丙酸鹽、托溴銨溴化物及載劑之吸入型調配物的乾粉末，其具有平均顆粒尺寸範圍在30至120微米內。
根據本發明的另一個目標，有提供一種包含該用於吸入型調配物的乾粉末之吸入型調配物。
根據本發明的又另一個目標，有提供一種製備該用於吸入型調配物之乾粉末的方法，其包括下列步驟：(1)將5至20重量%的載劑，以該載劑的總量為基準，塗佈到一混合器之內壁上；(2)碾磨沙美特羅羥萘甲酸鹽、弗提卡松丙酸鹽、托溴銨溴化物與5至20重量%載劑，以該載劑的總量為基準；及(3)將該經碾磨的成分與剩餘載劑放在於步驟(1)中製備的混合器中，然後以不足以實質上改變顆粒尺寸的力量粉碎該混合物，接著混合。
根據本發明之用於吸入型調配物的乾粉末具有好的成分均勻性及根據流速變化在空氣動力學粒徑分佈上有小的變化，其可在給藥後一起輸送該三種活性成分，因此提高患者攜帶該調配物的方便性和改良患者的容量彈性，因此在治療呼吸性疾病，特別是氣喘及COPD上具有好的治療容量彈性。
圖1顯示出根據測試實施例2之沙美特羅的空氣動力學粒徑分佈之分析。
圖2顯示出根據測試實施例2之弗提卡松的空氣動力學粒徑分佈之分析。
圖3顯示出根據測試實施例2之托溴銨的空氣動力學粒徑分佈之分析。
較佳實施例之詳細說明
根據本發明之用於吸入型調配物的乾粉末包含下列作為活性成分：沙美特羅羥萘甲酸鹽作為長效型β-2同效劑、弗提卡松丙酸鹽作為吸入型皮質類固醇、及托溴銨溴化物作為抗副交感神經劑、及額外地一載劑，其具有平均顆粒尺寸範圍在30至120微米內。
在本發明中，使用每種活性成分的特定鹽或溶劑化物；但是，熟習該項技術者可使用具有相同或類似活性的任何同等物替代該特定鹽或溶劑化物。該同等物的實施例包括醫藥可接受的鹽、溶劑化物、水合物、鏡像物、衍生物、多形體及其前藥體，但不限於此。
為了將該醫藥活性成分有效地輸送至肺以發揮藥理學活性，每種活性成分的顆粒必需經微粒化。通常來說，合適於藉由吸入給藥的顆粒尺寸係大於0.1微米及小於或等於10微米，較佳為大於0.1微米及小於或等於5微米。若該顆粒之尺寸係0.1微米或較小時，該顆粒會被身體排出 而非由支氣管吸收。因此，根據USP 34<601>”氣霧劑、鼻噴霧器、定量噴霧吸入器及乾粉吸入器”，已建議多種裝備例如設備1~6來度量MDI及DPI調配物的空氣動力學粒徑分佈。例如，當使用USP 34<601>的設備3(Anderson級聯衝擊機)時，可決定在階段1~5期間所收集的主要成分具有空氣動力學粒徑分佈在範圍0.1至5微米內，此允許藉由測量該量來預測在吸入型調配物之給藥後可發揮藥理學活性的有效量。通常來說，經測量對吸入來說，涵蓋此顆粒尺寸分佈範圍的活性成分含量較佳為10至30%。
但是，小顆粒係由於其高的表面積對體積比率而呈熱動力學不穩定，及過多的表面自由能可造成顆粒容易團聚。當顆粒團聚時，它們會附著至膠囊或吸入裝置的內壁而阻斷粉末釋放。因此，可使用醫藥可接受的賦形劑，即，載劑顆粒，以便補救此問題。
特別是，最好經微粒化的醫藥活性成分附著至載劑顆粒以產生熱力學穩定性、防止團聚，因此在吸入後有效地在身體內運送該顆粒。同樣地，一旦給藥時，該醫藥活性成分應該容易地在呼吸道中從該載劑顆粒表面排出以到達標的位置。通常來說，該載劑顆粒的尺寸相當大，如此它們無法直接到達標的位置，因此，若該活性成分無法容易地從載劑排出時，可到達標的位置之醫藥活性成分的量將明顯減少。同時期間，該載劑顆粒的流動能力隨著顆粒尺寸而增加，因此該載劑尺寸應該足夠大以便讓顆粒容易地運送出該吸入裝置。
此外，使用在該用於吸入型調配物的乾粉末中之載劑尺寸必需合適，以產生好的流動能力。在一個具體實例中，該載劑顆粒的尺寸為30至120微米。此載劑顆粒可與經微粒化的載劑混合，以允許該醫藥活性成分顆粒均勻地附著至該載劑顆粒，及亦使該醫藥活性成分顆粒容易地在呼吸道中從該載劑顆粒排出。通常來說，此可藉由初始讓小量經微粒化的載劑顆粒附著至該載劑顆粒的不規則表面達成，以便該經微粒化的載劑顆粒首先附著至具有高表面能量的表面來降低其表面能量，降低整體表面能量及允許該載劑顆粒具有均勻的表面能量分佈。該經微粒化的載劑顆粒之平均直徑可係35微米或較小，較佳為30微米或較小，更佳為25微米或較小。再者，該經微粒化的載劑顆粒可以將不影響該吸入組成物的流動能力之此量使用，例如，0.1至20重量%，以該載劑顆粒的總重量為基準。在一具體實例中，該經微粒化的載劑顆粒之使用量可係1至15重量%；及在另一個具體實例中，該經微粒化的載劑顆粒之使用量可係3至12重量%。通常來說，該經微粒化的載劑顆粒可與載劑顆粒混合；再者，可在本發明中使用具有均勻尺寸之可商業購得的載劑顆粒。
同樣地，該載劑顆粒的表面性質係影響該醫藥活性成分從該吸入裝置排出或該活性成分傳遞至標的位置之重要因素。該醫藥活性成分需要與該載劑顆粒之表面具有足夠的黏附力，以允許好的流動能力，以便它們可容易地從該吸入裝置中被排出；同時，該醫藥活性成分必需在呼 吸道中容易地從載劑表面排出，以便一旦其離開該吸入裝置時可到達標的位置，因此，在載劑表面與醫藥活性成分間維持適當黏附力有困難性。在本發明中，讓該醫藥活性成分與載劑接受軟式粉碎及混合方法，以在其之間產生合適的黏附力。
選擇一賦形劑作為載劑係在吸入型調配物之組成物中的重要因素，特別是包含二或更多種醫藥活性成分的複合吸入型調配物。可使用於本發明的賦形劑之實施例包括單糖類，諸如葡萄糖、阿拉伯糖；雙糖類，諸如乳糖、麥芽糖、蔗糖；多醣類，諸如澱粉、糊精或葡萄聚糖；多醇類，諸如山梨糖醇、甘露醇及木糖醇；及其水合物。在本發明的具體實例中，係使用單糖類或雙糖類作為賦形劑；在本發明的另一個具體實例中，使用乳糖；及在本發明的又另一個具體實例中，使用乳糖單水合物。
選擇合適量的載劑亦重要。在該調配物中過量的載劑不僅由於過度的異物感而造成患者感覺不愉快，而且亦可能由於該載劑，異物而造成氣喘。再者，若所使用的量太少時，變成在載劑與醫藥活性成分間獲得均勻性及度量在膠囊或泡殼包裝中的劑量困難。因此，在本發明中，所使用的載劑量之範圍在15毫克至25毫克內。該量可藉由不需要任何特別裝備的習知方法充入膠囊或泡殼包裝中，此所提供之優點為該調配物可以習知的醫藥製造設施製造而沒有任何修改。
但是，在該吸入型調配物中，該醫藥活性成分的 量非常少，如與載劑的量比較。因為習知的簡單混合在獲得成分均勻性上可造成困難，可使用其它方法諸如碾磨來混合該活性成分與載劑以便解決此問題。碾磨指為醫藥活性成分與賦形劑以1：1至1：4之比率例如1：1、1：2或1：4混合的方法，及該賦形劑係以相同比率加入至該重覆地製備的混合物，直到全部賦形劑用完。然而，在該吸入型調配物包含具有非常小顆粒尺寸的醫藥活性成分且其亦佔總含量之相當非常小部分的情況中，會有該成分均勻性的問題，甚至藉由碾磨方法。
此外，使用一使用篩選裝置的積層混合方法(layered mixing process)來維持成分均勻性，如揭示在KR專利案號0849837中。但是，在此方法中，大及小顆粒必需在使用該方法前經分離，及需要十或更多，較佳為30或更多部分每部分通過該篩選裝置，因此造成重大的不方便。
因此，本發明家已努力補救該問題且已發現讓該醫藥活性成分及載劑接受軟式粉碎及混合方法可解決在本發明的吸入型調配物之成分均勻性上的問題。如於本文中所使用，用語”軟式粉碎及混合”指為將一粉末放在配備有球或切碎機的摻合器中接著混合之方法，其中該粉碎係藉由轉動該摻合器進行及該粉末之顆粒係藉由該球或切碎機以不足以實質上改變顆粒尺寸例如至程度少於20%的尺寸改變之力量粉碎。當它們曝露至強物理力量一段時間時，該載劑顆粒的尺寸變小。若該載劑顆粒的尺寸太小時，則粉末的流動能力降低及該粉末可餘留在吸入裝置或膠囊 中，因此造成將想要的量之醫藥活性成分輸送至標的位置困難。在較佳的具體實例中，本發明之吸入型調配物的乾粉末具有平均顆粒尺寸範圍在30至120微米內。若該平均顆粒尺寸係在該範圍中時，該醫藥活性成分的成分均勻性係令人滿意且該顆粒尺寸分佈不在流速改變下變動。但是，若該平均顆粒尺寸超過120微米時，該成分均勻性降低及造成當該調配物被吸入時，該醫藥活性成分餘留在吸入裝置或膠囊中。同樣地，若該平均顆粒尺寸係小於30微米時，該醫藥活性成分的有效量係依流速而猛烈地改變。在另一個較佳的具體實例中，本發明之吸入型調配物的乾粉末具有平均顆粒尺寸範圍在55至65微米內。
在該混合方法中，將小量的載劑塗佈在該摻合器之切碎機及壁上，然後碾磨及篩選某些量的載劑及醫藥活性成分，接著軟式粉碎及混合。較佳的是，欲塗佈在該切碎機及壁上的載劑量之範圍係5至20重量%，以該載劑的總量為基準；及欲與該醫藥活性成分碾磨的載劑量之範圍係5至20重量%，以該載劑的總量為基準，但不限於此。該醫藥活性成分具有非常小尺寸的顆粒及提供其黏性質的高表面能量，如此若首先將其放置在摻合器中時，有高可能性該活性成分減少，因為它們可能黏至該摻合器的切碎機及壁。因此，此可藉由將適當量具有好的流動能力之載劑塗佈到該摻合器的切碎機及壁上而防止。其次，該醫藥活性成分及載劑經碾磨及篩選，接著軟式粉碎及混合方法。較佳的是，該混合方法係在40至60%的相對溼度下進行。若 該相對溼度係太低時，變成由於靜電而難以進行該混合方法；及即使成功地進行該混合方法，在該方法期間有高機會失去大量顆粒。同樣地，若該相對溼度係太高時，該顆粒具有吸收濕氣及形成團聚的傾向。由於其吸濕性質，特別是，沙美特羅，若其在長時間儲存期間曝露至過量濕氣時，無法保證其穩定性。
如上述解釋，本發明提供一種製備用於吸入型調配物的乾粉末之方法，其包括下列步驟：(1)在混合器的內壁上塗佈5至20重量%的載劑，以該載劑的總量為基準；(2)碾磨沙美特羅羥萘甲酸鹽、弗提卡松丙酸鹽、托溴銨溴化物與5至20重量%載劑，以該載劑的總量為基準；及(3)將該經碾磨的成分與剩餘載劑放在於步驟(1)中所製備的混合器中，然後以不足以實質上改變顆粒尺寸的力量粉碎該混合物，接著混合。
同時期間，本發明提供一種吸入型調配物，其包括該呈膠囊形式而包含的乾粉末及一包含明膠或羥丙甲纖維素的匣，或一包含複數層鋁薄層的泡殼包裝，較佳呈膠囊形式。本發明的調配物之膠囊尺寸較佳為1號至4號。在本發明的一個具體實例中，該膠囊尺寸係3號。以膠囊形式製備該調配物的優點之一為其可不需要任何特別的裝備來製造。同樣地，充入本發明之組成物的膠囊較佳為由透明材料製得。若本發明的調配物係以透明膠囊提供時，患者可在其給藥本發明的調配物後，合適地以其自己的眼睛檢查其是否已取得所需要的用藥。同樣地，患者可在其取用 該調配物前以其眼睛檢查產物缺陷或乾粉末的品質降低，諸如團聚或變色。
使用於該乾粉末之給藥的裝置指為一打破、按擊或使用任何其它方法打開膠囊以允許該經稱重的組成物傳遞至患者的肺之裝置。同樣地，該裝置可進一步包含一產生空氣流的空氣注入口，於此空氣進入該裝置；一空氣排出口，其當患者吸入空氣時排出該醫藥活性成分；及一微粒過濾器，以過濾任何雜質。現在可於市場上購得之此裝置的實施例包括ROTAHALER®(GSK)，HANDIHALER®(Boehringer Ingelheim)及AEROLIZER®(PLASTIAPE)。根據本發明的吸入型調配物可使用任何可使用膠囊組成物的裝置，較佳為AEROLIZER®。在該裝置中，於該裝置的中心有一孔洞以放置一膠囊及當壓下該扣狀物的側邊時，栓退出而按擊孔洞以準備好給藥該調配物。該裝置係相當小，因此具有好的可攜帶性。
在如上所述的DPI吸入裝置中，從膠囊取出該醫藥活性成分的驅動力量係患者之吸入力量。當該患者係給藥該調配物時，全部DPI裝置皆具有由氣流引發的壓力降值，及該隨著氣流變化的壓力降值在評估合適於該吸入型調配物的有效量之空氣動力學粒徑分佈及成分均勻性測試上可係重要的變數。事實上，波峰吸氣氣流值將依所使用的裝置型式、患者年齡及疾病症狀而不同，例如，從10至100升/分鐘。美國藥典建議流速可經控制從0至100升/分鐘，及可使用穿越該吸入器產生壓力降4kPa的流速(Qout) 及從式T(秒)=240/Qout獲得的抽吸時間(T)來評估測試結果。因此，較佳為本發明的調配物根據流速變化在空氣動力學粒徑分佈上具有小變化，以便在患者當中提供類似的醫藥效應。根據本發明之乾粉末吸入型調配物具有該三種醫藥活性成分的空氣動力學粒徑分佈依流速改變而不變動的優點。
因此，根據本發明的乾粉末吸入型調配物可從該吸入裝置中有效地釋放出該混合物；容易地在呼吸道中從該載劑排出該醫藥活性成分，因此將該活性成分有效地輸送至標的位置；及顯示出經粉碎的醫藥活性成分之好的成分均勻性及根據流速改變在空氣動力學粒徑分佈上小的改變。
在根據本發明的乾粉末吸入型調配物中，沙美特羅羥萘甲酸鹽、弗提卡松丙酸鹽、托溴銨溴化物可使用的量各別為每劑量單位25至100微克、25至500微克及5至50微克。但是，可使用的量不限於此，及可依多種因素而調整，例如，欲治療的患者及疾病症狀。
包含沙美特羅、弗提卡松及托溴銨之本發明的乾粉末吸入型調配物可有效地控制在呼吸道中的支氣管縮小、發炎及黏液分泌，因此可有用地治療呼吸性疾病，特別是氣喘及COPD。
於此之後，本發明藉由下列實施例更特別地描述，但是這些僅提供用於闡明目的，且本發明不限於此。
實施例1：乾粉末吸入型調配物I之製備
將2毫克乳糖放在一混合器中，將其塗佈到該混合器上。碾磨根據表1列出的組成物之沙美特羅羥萘甲酸鹽、弗提卡松丙酸鹽、托溴銨溴化物及2毫克乳糖，並將其放在該混合器中，然後將剩餘乳糖與球放在該混合器中，接著混合20分鐘。所獲得的混合物穩定12小時或更多，及使用膠囊裝填機器將其填入透明3號尺寸的膠囊中。充入膠囊的含量偏差係令人滿意，其顯示出係3.4%，及該組成物的平均顆粒尺寸係60.19微米，如以Sympatec HELOS雷射繞射感應器測量。
實施例2：乾粉末吸入型調配物II之製備
重覆實施例I的程序，除了根據下列表2使用量係0.01125毫克的托溴銨溴化物來獲得該乾粉末吸入型調配物外。充入膠囊的含量偏差係令人滿意，其顯示出係3.1%，及該組成物的平均顆粒尺寸係58.34微米。
實施例3：乾粉末吸入型調配物III之製備
重覆實施例I的程序，除了根據下列表3使用量係0.5000毫克的弗提卡松丙酸鹽來獲得該乾粉末吸入型調配物外。充入膠囊的含量偏差係令人滿意，其顯示出係4.5%及該組成物的平均顆粒尺寸係56.91微米。
實施例4：乾粉末吸入型調配物IV之製備
重覆實施例I之程序，除了根據下列表4使用量係0.1000毫克的弗提卡松丙酸鹽及量係0.01125毫克的托溴銨溴化物來獲得該乾粉末吸入型調配物外。充入膠囊的含量 偏差係令人滿意，其顯示出係3.9%，及該組成物的平均顆粒尺寸係62.48微米。
實施例5：乾粉末吸入型調配物V之製備
重覆實施例I之程序，除了根據下列表5使用量係15毫克的乳糖來獲得該乾粉末吸入型調配物外。充入膠囊的含量偏差係令人滿意，其顯示出係4.8%，及該組成物的平均顆粒尺寸係63.57微米。
實施例6：乾粉末吸入型調配物VI之製備
重覆實施例I之程序，除了根據下列表6使用量係 25毫克的乳糖來獲得乾粉末吸入型調配物外。充入膠囊的含量偏差係令人滿意，其顯示出係3.2%，及該組成物的平均顆粒尺寸係58.72微米。
比較例1：乾粉末吸入型調配物VII之製備
根據下列表7，將沙美特羅羥萘甲酸鹽、弗提卡松丙酸鹽、托溴銨溴化物及乳糖一起放在一混合器中，接著混合60分鐘。讓所獲得的混合物穩定12小時或更多，及使用膠囊裝填機器將其填入透明3號尺寸的膠囊。充入膠囊的含量偏差係令人滿意，其顯示出係4.9%，及該組成物的平均顆粒尺寸係145.39微米。
比較例2：乾粉末吸入型調配物VIII之製備
重覆比較例I之程序，除了根據下列表8使用量係5毫克的乳糖來獲得該乾粉末吸入型調配物外。該組成物的平均顆粒尺寸係140.56微米。
比較例3：乾粉末吸入型調配物IX之製備
根據表9列出的組成物，重覆實施例1之程序，使用具有平均顆粒尺寸大約17微米的乳糖，即，Respitose® ML006(DMV)來製備一混合物。讓所獲得的混合物穩定12小時或更多，及使用膠囊裝填機器將其填入透明3號尺寸的膠囊。充入膠囊的含量偏差係令人不滿意，其顯示出係7.4%，及該組成物的平均顆粒尺寸係14.63微米，藉由雷射繞射感應器HELOS(Sympatec)測量。
測試實施例1：成分均勻性之評估
讓在實施例1及2及比較例1中所獲得的膠囊調配物於下列條件下接受沙美特羅、弗提卡松及托溴銨之成分均勻性評估。結果顯示在表10至12中。根據各別的成分均勻性評估之結果的接受值係根據韓國藥典的劑量單位一節之均勻性來計算。
M=參考值，X=各別成分之平均k=可接受常數(2.4，當n=10時)，s=標準偏差
<沙美特羅及弗提卡松的分析條件>
管柱：不銹鋼管柱(內徑約4.6毫米及長度15公分)填充十八烷基矽烷基矽凝膠(直徑5微米)。
動相：甲醇：乙腈：水=50：16：34(v/v/v)包含0.6%(w/v)醋酸銨
偵測器：UV吸收偵測器(在228奈米處的吸收度)
管柱溫度：40℃
流速：1.0毫升/分鐘
注射體積：100微升
<托溴銨的分析條件>
管柱：不銹鋼管柱(內徑約4.6毫米及長度15公分)填充十八烷基矽烷基矽凝膠(直徑5微米)。
動相：藉由加入300毫升乙腈與700毫升藉由在1升水中加入1.79克庚烷磺酸鈉單水合物而製備的溶液所製備之混合溶液，其pH值使用磷酸調整至3.2。
偵測器：UV吸收偵測器(在240奈米處的吸收度)
管柱溫度：30℃
流速：2.0毫升/分鐘
注射體積：10微升
如顯示在上述表10至12中，於實施例1及2的乾粉末吸入型調配物中之三種活性成分的接受值係小於15，保證該調配物的均勻性。但是，在比較例1的乾粉末吸入型調配物中之活性成分的接受值係超過20，因此，在成分均勻性上顯示出不一致。
測試實施例2：活性成分的空氣動力學粒徑分佈
使用吸入裝置(AEROLIZER®)與設備3(Anderson級聯衝擊機)來測試在實施例1及5及比較例2及3中所製備的乾粉末吸入型調配物之空氣動力學粒徑分佈，及測量從階段1至5之醫藥活性成分的含量。讓實施例1的調配物接受使用不同吸入裝置(HANDIHALER®)的額外測試。該樣品係使用在測試實施例1中所使用的分析方法與四種不同流速，10升/分鐘、30升/分鐘、60升/分鐘及90升/分鐘來分析。同樣地，將測試環境的相對溼度保持在範圍45至60%，以最小化在吸入期間於混合物顆粒上的靜電效應。結果顯示在圖1至3中。
如顯示在圖1至3中，在階段1至5期間的成分之結果，其指示出實施例1及5之乾粉末吸入型調配物的有效劑量在10升/分鐘至90升/分鐘之流速範圍內相當均勻，及無觀察到根據流速改變之顆粒尺寸分佈變動。相反地，比較例2及3的各別成分量少於實施例1及5，及同樣地，觀察到根據流速改變在顆粒尺寸分佈上有高變動。在比較例2的情況中，乳糖量太少，及載劑尺寸和混合方法不適當，使得在吸入該調配物後大量活性成分餘留在膠囊中，及亦觀察到 根據流速改變在顆粒尺寸分佈上有高變動。同樣地，在比較例3的情況中，似乎由於該組成物之不適當的顆粒尺寸，在顆粒尺寸分佈上造成相當大地改變。

Claims (5)

  1. 一種用於製備一供吸入型調配物用的乾粉末之方法，該乾粉末包含作為活性成分的沙美特羅羥萘甲酸鹽(salmeterol xinafoate)、弗提卡松丙酸鹽(fluticasone propionate)及托溴銨溴化物(tiotropium bromide)與一載劑，該方法包括下列步驟：(1)將5至20重量%的該載劑，以該載劑的總量為基準，塗佈到一混合器之內壁上；(2)碾磨該等活性成分與5至20重量%的該載劑，其係以該載劑的總量為基準；以及(3)在步驟(1)所製備的該混合器中，藉由施加不實質改變顆粒尺寸的力量來混合及粉碎該等經碾磨的活性成分及剩餘的載劑；其中該乾粉末具有在30至120微米之範圍內的平均顆粒尺寸。
  2. 如請求項1之方法，其中該等經粉碎的活性成分之平均顆粒尺寸係大於0.1微米且小於或等於10微米，且該經粉碎的載劑之平均顆粒尺寸係在30至120微米的範圍內。
  3. 如請求項1之方法，其中該乾粉末之平均顆粒尺寸係在55至65微米的範圍內。
  4. 如請求項1之方法，其中該載劑係選自於由單糖類、雙糖類、多醣類、多醇類及其等之水合物所構成之群組。
  5. 如請求項4之方法，其中該載劑為乳糖單水合物。
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