CN104758294A - 用于copd、哮喘治疗的吸入药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管哮喘的药物组合物及其制备方法，该药物组合物含有活性成分和药学上可接受的载体，其中所述活性成分包括富马酸福莫特罗二水合物、布地奈德、和噻托溴铵一水合物，三者在药物组合物中的重量百分比依次分别为0.001％-0.4％、0.02％-4％、0.005％-0.8％。本发明提供药物组合物的干粉形式，供患者吸入治疗，干粉吸入剂的特点明显优于喷雾剂和气雾剂，其携带方便，易于操作。干粉形式的药物在室温下具有更好的稳定性，不易受微生物的污染，而且其最显著的进步是靠患者的自主呼吸使药物粉末同步进入呼吸道，可达到肺部定位给药的目的，不存在给药协同配合困难。

Description

用于COPD、哮喘治疗的吸入药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及用于呼吸道疾病治疗的药物组合物，更进一步涉及一种治疗支气管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)的药物组合物及其制备方法。

背景技术

哮喘是一种常见慢性呼吸系统疾病，据WHO(世界卫生组织)统计，全球哮喘病的患者高达2.75亿人。发达国家约有10％人口受此困扰，我国目前哮喘病的发病率为1％，儿童发病率约为3-5％，较10年前有明显增加。随着全球范围内的空气污染和环境恶化，哮喘症的发病率和死亡率呈上升趋势，已成为威胁公众健康的一种主要的慢性疾病，每年有超过18万人死于哮喘。目前防治哮喘的常用药物主要分为两大类：一是抗炎药物，二是支气管扩张剂。而抗炎药物主要包括：糖皮质激素类、抗白三烯药物以及炎症介质阻断剂等。支气管扩张剂主要有β2-肾上腺素受体激动剂、M胆碱受体阻滞剂、茶碱类药物等。

慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive Pulmonary Disease，COPD)是指一种不完全可逆的气流受限为特征的疾病，气流受限呈进行性发展，多与肺部对有害颗粒及气体的异常炎症反应相关。COPD是一种慢性的、长期的疾病过程，其特征为不可逆转的1秒钟用力呼气量(FEVI)降低、呼吸困难和其他呼吸道症状的表现加重、进行性的健康状况损坏。具体包括慢性支气管炎和肺气肿两种疾病。COPD位居当前全球发病率的第十二位和死因的第四位。据估计，到2020年，COPD将仅次于冠心病和脑血管疾病而成为全世界第五位致残和第三位致死的疾病。目前临床用于治疗COPD的药物主要是减轻疾病症状，还没有一种能延缓肺功能下降或呼吸道阻塞的药物出现。

目前治疗COPD的药物主要包括吸入性皮质激素(ICS)、短效和长效的β2-受体激动剂(SABA,LABA)、M-受体拮抗剂(LAMA)、磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂(茶碱、西洛斯特、罗氟司特)以及LABA和LAMA组成的固定剂量复方制剂等。其中，抗胆碱药(M-受体拮抗剂)能够阻断人体胆碱能(迷走)神经释放乙酰胆碱引起的支气管平滑肌痉挛和薪液分泌增多，被各国学者公认为治疗COPD的一线用药，近年来有证据显示抗胆碱药已成为COPD病人治疗的首选用药物。糖皮质激素是最有效的抗变态反应炎症的药物，可明显抑制气道炎症，主要用于减少中至重度慢性阻塞性肺病患者的疾病恶化，但长期使用副作用较大。β2-受体激动剂与气道平滑肌内的β2受体特异性结合并激活该受体，可松弛气道平滑肌，降低气道阻力。

噻托溴铵(Tiotropium Bromide)是由德国勃林格殷格翰公司开发的一个新型的治疗慢性阻塞性肺病的吸入型支气管扩张药物，其通过与M3受体结合阻滞乙酰胆碱的作用从而缓解支气管平滑肌的痉挛，吸入一次可疗效持续24小时以上，是第一个以一日1次吸入给药即可产生有效持久增强肺功能效果的药物。

福莫特罗(Formoterol)是由日本山之内公司开发的一种长效β2-肾上腺素受体激动剂，用于治疗慢性支气管哮喘、运动性哮喘、夜间哮喘、慢性阻塞性肺病以及儿童非哮喘性呼吸道疾病。福莫特罗尤以起效快、作用时间长、副作用少为特点，成为治疗哮喘急性发作的首选药物，尤其适用于治疗夜间发作性哮喘。

布地奈德(Budesonide)高效局部抗炎作用的糖皮质激素。它能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组胺等过敏活性介质的释放减少和活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放而减轻平滑肌的收缩反应。临床上用于治疗用于糖皮质激素依赖性或非依赖性的哮喘和COPD患者。

哮喘和COPD的现有治疗不能令人满意。尽管目前临床上应用的吸入性皮质激素、β2-肾上腺素受体激动剂、M-受体拮抗剂、磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂等药物用于缓解治疗哮喘和COPD，但临床治疗结果显示，单独使用一类治疗药物，特别是对于中度至重度哮喘和COPD患者，难以取得较好的临床疗效。鉴于这些疾病的高患病率，非常需要改进的、更有效的、且更方便的治疗干预。

发明内容

本发明目的在于提供一种新的治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管哮喘的药物组合物，同时提供其制备方法。

本发明为达到其目的，采用的技术方案如下：

一种用于呼吸道疾病治疗的药物组合物，含有活性成分和药学上可接受的载体，其中所述活性成分包括富马酸福莫特罗二水合物、布地奈德、和噻托溴铵一水合物，三者在药物组合物中的重量百分比依次分别为0.001％-0.4％、0.02％-4％、0.005％-0.8％。

优选的，富马酸福莫特罗二水合物、布地奈德、和噻托溴铵一水合物三者在药物组合物中的重量百分比依次分别为0.02％-0.4％、0.4％-4％、0.04％-0.8％。

更为优选的，富马酸福莫特罗二水合物在药物组合物中的重量百分比为0.04％-0.3％；和/或，布地奈德在药物组合物中的重量百分比为0.6％-3.2％；和/或，噻托溴铵一水合物在药物组合物中的重量百分比为0.08％-0.6％。

进一步的，药物组合物中除了活性物外，余量可均为载体。所述载体在药物组合物中的重量百分比优选为94.8～99.54％，更优选95.9％-99.28％。

进一步的，所述载体选自单糖、二糖、多糖、糖醇中的至少一种，例如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖或甘露糖醇，其中以乳糖最为优选。

优选的，所述药物组合物为可供患者吸入的干粉形式。进一步的，为使药物微粉能够达到呼吸道下端，活性成分的平均粒径至多为约10μM，例如0.1至5μM，优选为1至5μM。如果有的话，固体载体的最大粒径一般为300μM，优选为至多212μM，平均粒径适宜为40至100μM，例如50至75μM。干粉组合物中活性成分的粒径和固体载体的粒径可以用常规方法降低到所需水平，例如在空气喷射磨、球磨机或振动磨中研磨、微量沉淀、喷雾干燥、冷冻干燥或者从超临界介质中重结晶。

干粉形式的药物组合物可以填充入明胶或塑料胶囊中，或者在泡眼中，用在干粉吸入药具中，或以其他合适方式制备成干粉吸入剂，经专用给药装置给药。优选地，在富马酸福莫特罗二水合物、布地奈德、和噻托溴铵一水合物以及载体的剂量单位中，它们的含量使每粒胶囊粉剂的总重量为5mg至50mg。或者，干粉可以作为药库包含在多剂干粉吸入药具中。

本发明第二方面提供一种制备如上文所述的药物组合物的方法，所述药物组合物为可供患者吸入的干粉形式，其制备包括如下步骤：

(1)按配方称取各组分；

(2)将富马酸福莫特罗二水合物、噻托溴铵一水合物与少量载体混合，并微粉化；

(3)将布地奈德微粉化；

(4)将剩余载体粉碎制备成细粒载体部分；

(5)将步骤(2)、(3)和步骤(4)所得各部分混合均匀。

该制备方法的优越性在于：由于主药富马酸福莫特罗二水合物、噻托溴铵一水合物的含量很低，属于低剂量高活性药物，因此，部分载体与富马酸福莫特罗二水合物、噻托溴铵一水合一起微粉化可以减少药物在微粉化中的损失，且便于混匀。

本发明提供的药物组合物，其含有的噻托溴铵、福莫特罗和布地奈德在药效学性质彼此补充，可更有效的治疗哮喘和COPD。此外，因为在组合物中的单一化合物的剂量更低，使用该组合可以降低不良作用的发生率。另外，患者的依从性也增加。

干粉吸入剂(Dry Powder Inhalation,DPI)系指微粉化药物或与载体以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特点。本发明提供药物组合物的干粉形式，供患者吸入治疗，干粉吸入剂的特点明显优于喷雾剂和气雾剂，其携带方便，易于操作。干粉形式的药物在室温下具有更好的稳定性，不易受微生物的污染，而且其最显著的进步是靠患者的自主呼吸使药物粉末同步进入呼吸道，可达到肺部定位给药的目的，不存在给药协同配合困难。干粉吸入剂的其他优点包括可有效地用于低剂量和高剂量药物的吸入或喷入给药，无需任何抛射剂，避免对大气环境的污染和呼吸道刺激。药物以胶囊或泡囊形式给药，剂量准确，无超剂量给药危险；不含防腐剂及酒精等溶媒，对病变粘膜无刺激性，可实现较大剂量给药。

附图说明

图1：不同药物组小鼠肺组织病理变化(HE,X200)

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明的技术方案做进一步说明：

实施例1:

一种干粉形式的药物组合物，其处方如下表所示：

原辅料	用量(mg)
		富马酸福莫特罗二水合物(A)	40
布地奈德(B)	800
		噻托溴铵一水合物(C)	100
乳糖一水合物	99060
		制成	10000粒

制备方法:

1)将(A)、(C)和9倍量的载体乳糖等量递增混合均匀后气流粉碎至10μm以下，制成微粒部分。

2)将(B)经气流粉碎至10μm以下，制成微粒部分。

3)将适量载体乳糖球磨至粒径212μm以下，制备成细粒载体。

4)将1)、2)所得微粉一次性加入3)所得的细粒中，混匀后检测含量，根据含量灌装胶囊。

实施例2-129

和实施咧1基本相同，但是各对应实施例所含组分使用下表所示成分的量：

实施例130 组合物对哮喘小鼠的治疗效果研究

1、实验动物及分组：

SPF级BALB/c小鼠，雌性，6-7周龄，体重18-20克。自由进食去卵白蛋白(不含鸡蛋)的特殊饲料和水。随机分为以下各组：

正常对照组(n＝8)：生理盐水致敏、激发及干预；下文简称该组为正常组；

哮喘对照组(n＝8)：OVA致敏、激发，生理盐水干预；下文简称该组为哮喘组；

布地奈德组(n＝8)：OVA致敏、激发，布地奈德生理盐水溶液(200ug/ml)干预；

福莫特罗组(n＝8)：OVA致敏、激发，富马酸福莫特罗二水合物生理盐水溶液(10ug/ml)干预；

噻托溴铵组(n＝8)：OVA致敏、激发，噻托溴铵一水合物生理盐水溶液(50ug/ml)干预；布地奈德+福莫特罗组(n＝8)：OVA致敏、激发，两种药物联合干预，混合液中布地奈德(200ug/ml)，富马酸福莫特罗二水合物(10ug/ml)；下文该组简称为布+福组；

布地奈德+噻托溴铵组(n＝8)：OVA致敏、激发，两种药物联合干预，混合液中布地奈德(200ug/ml)，噻托溴铵一水合物(50ug/ml)；下文简称该组为布+噻组；

福莫特罗+噻托溴铵组(n＝8)：OVA致敏、激发，两种药物联合干预，混合液中富马酸福莫特罗二水合物(10ug/ml)，噻托溴铵一水合物(50ug/ml)；下文简称该组为福+噻组；

布地奈德+福莫特罗+噻托溴铵组(n＝8)：OVA致敏、激发，三种药物联合干预，混合液中布地奈德(200ug/ml)，富马酸福莫特罗二水合物(10ug/ml)，噻托溴铵一水合物(50ug/ml)；下文简称该组为布+福+噻组。

2、哮喘模型制备及药物干预：

于实验流程第0，7，14天给予腹腔注射10μg OVA+1mg Al(OH)₃生理盐水混悬液200μL致敏。于实验流程第28-30或28-33天给予雾化1％OVA生理盐水激发30min或出现哮喘样发作为止。各组小鼠均于OVA激发前1h以雾化的方式给予相应药物或生理盐水干预，每组药物雾化吸入时间为30min，雾化溶液量约为5ml。最后一次雾化给药12h后开始乙酰胆碱激发。通过体内无创肺功能检查法检测小鼠的气道反应性。分析支气管肺泡灌洗液(BALF)细胞总计数和分类计数，观察肺组织病理学。

3、不同药物及药物组合对哮喘小鼠气道反应性(Penh/NS)的影响

正常对照组气道反应性(Penh/NS)在6.25-200mg/ml的Mch浓度时均低于哮喘对照组，在50-200mg/ml时显著下降。布地奈德、噻托溴铵单独给药在50-200mg/ml的Mch浓度时气道反应性显著低于哮喘对照组，噻托溴铵组下降更为显著，福莫特罗组在6.25-200mg/ml的Mch浓度时气道高反应性有下降趋势，但无统计学差异。三种药物任意两种联合或三种联合给药在50-200mg/ml的Mch浓度时气道反应性显著降低，效果优于单独给药。

表1不同药物对哮喘小鼠气道阻力(Penh/NS)的影响

注:vs哮喘对照*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001

4、不同药物及药物组合对哮喘小鼠气道反应性PC100的影响

与正常对照组比较，哮喘对照组PC100下降趋势；噻托溴铵及各联合给药组与哮喘对照组比较，PC100均显著升高，结果见表2所示。

表2不同药物对气道阻力PC100的影响

注:vs哮喘对照*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001

5、不同药物及药物组合对哮喘小鼠BALF细胞计数及Eos比例的影响

参见表3，与正常组比较，哮喘组BALF细胞总计数显著上升(p<0.001)。与哮喘组比较，单独给药时，布地奈德显著BALF细胞总计数下降(p<0.01)，福莫特罗、噻托溴铵有下降趋势。联合给药时，布地奈德+噻托溴铵、布地奈德+福莫特罗显著下降(p<0.01)，噻托溴铵+福莫特罗有下降趋势，三联给药有非常显著的下降(p<0.001)。三联合给药组较单独给药及二联合给药BALF细胞总数下降更明显。

与正常组比较，哮喘组BALF细胞Eos比例显著上升(p<0.01)。与哮喘组比较，布地奈德显著BALF细胞总计数下降(p<0.05)，福莫特罗、噻托溴铵有下降趋势。联合给药时，普布地奈德+噻托溴铵及布地奈德+福莫特罗显著下降(p<0.05)，噻托溴铵+福莫特罗有下降趋势，三联给药有更为显著的下降(p<0.01)。

表3.不同药物组小鼠BALF细胞总计数、Eos比例计数

注:vs哮喘对照*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001,与三联给药比较#p<0.05，##p<0.01

6、不同药物及药物组合对哮喘小鼠肺组织病理的影响

不同药物组小鼠肺组织病理变化见图1，由图1可见，正常组小鼠支气管、血管及肺泡结构清晰，气道纤毛上皮排列整齐；哮喘小鼠中重度的血管、支气管周围炎(炎性细胞浸润，以Eos浸润为主)及水肿，管腔渗液，部分肺泡结构破坏，支气管上皮排列紊乱、粘膜下轻度充血水肿；各给药组病理较哮喘组均有改善，舒张剂治疗组病理改善较少，支气管、血管周围仍可见明显炎性细胞浸润；含激素治疗组，小鼠病理改善明显，支气管、血管周围见轻度或极少量炎症细胞浸润。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，故凡未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种用于慢性阻塞性肺病、哮喘治疗的药物组合物，其特征在于，含有活性成分和药学上可接受的载体，其中所述活性成分包括富马酸福莫特罗二水合物、布地奈德、和噻托溴铵一水合物，三者在药物组合物中的重量百分比依次分别为0.001％-0.4％、0.02％-4％、0.005％-0.8％。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，富马酸福莫特罗二水合物、布地奈德、和噻托溴铵一水合物三者在药物组合物中的重量百分比依次分别为0.02％-0.4％、0.4％-4％、0.04％-0.8％。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，富马酸福莫特罗二水合物在药物组合物中的重量百分比为0.04％-0.3％；和/或，布地奈德在药物组合物中的重量百分比为0.6％-3.2％；和/或，噻托溴铵一水合物在药物组合物中的重量百分比为0.08％-0.6％。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述载体在药物组合物中的重量百分比为94.8～99.54％。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述载体选自单糖、二糖、多糖、糖醇中的至少一种。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述载体选自阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖或甘露糖醇。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为可供患者吸入的干粉形式。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物其含有的载体为平均粒径为40～100μm的微细粉碎的载体，所述药物组合物其含有的活性成分的平均粒径不超过10μm。

9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物存在于胶囊、泡眼、或干粉吸入药具中。

10.一种制备如权利要求1～9任一项所述的药物组合物的方法，其特征在于，所述药物组合物为可供患者吸入的干粉形式，其制备包括如下步骤：

(1)按配方称取各组分；

(2)将富马酸福莫特罗二水合物、噻托溴铵一水合物与少量载体混合，并微粉化；

(3)将布地奈德微粉化；

(4)将剩余载体粉碎制备成细粒载体部分；

(5)将步骤(2)、(3)和步骤(4)所得各部分混合均匀。