CN103599071A - 一种双链聚肌胞干粉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种双链聚肌胞干粉的制备方法，所述方法包括：（1）将聚肌苷酸和聚胞苷酸各自用磷酸盐缓冲液溶解，混合后加入稳定剂，混合均匀，在40~100℃下保温；（2）步骤（1）反应液自然冷却后与有机溶剂混合，静置沉淀，沉淀物干燥，即得所述双链聚肌胞干粉；本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种双链聚肌胞干粉的制备方法，制成的聚肌胞干粉具有完整的双螺旋结构特征和生理活性，质量和稳定性要比溶液状态下的聚肌胞要好很多，进入生物体内较裸露的聚肌胞有更强的抗酶解性能，从而增强了疗效。而且在双链聚肌胞溶液制成干粉的过程中对其进行了纯化，去除了很多小分子物质和杂质，降低了毒副作用，提高了双链聚肌胞的质量。
Description
技术领域
本发明涉及一种双链聚肌胞干粉的制备方法。
背景技术
双链聚肌胞是一种人工合成的双链核糖核酸，可诱导产生干扰素，具有广谱抗病毒作用；此外还有调节机体免疫功能，增强人体非特异性免疫功能和某些特异性免疫功能，达到抗肝细胞坏死和抗肿瘤作用等。
双链聚肌胞在化妆品中应用可以消除痘痘、扁平疣等皮肤赘生物。
双链聚肌胞在兽药方面主要应用于预防和治疗家禽、家畜病毒性疾病，使用方便、广泛，可以与许多药物同时使用, 具有协同或相加作用。本品无种属特异性，可广泛在家禽、猪、牛等动物上使用，同时它还具有抗病毒谱广，毒性小、安全范围大的优点。
双链聚肌胞是一种动物免疫增强剂，可作为疾病治疗辅助用药，增强动物肌体免疫力、提高药物的疗效。同时，双链聚肌胞也是一种免疫佐剂，在用疫苗免疫的同时使用，可明显提高免疫效果，并且有预防免疫应激及其它病毒性疾病的发生。
一方面，目前粉末状聚肌胞是制剂形式（是预混剂，不是原料形式），一般多采用聚肌苷酸溶液和聚胞苷酸溶液经聚合后，直接添加辅料制得，该干粉中聚肌胞的含量偏低。
另一方面，现已报道的文献中，聚肌胞制剂的制备一般是以聚肌苷酸、聚胞苷酸为原料经过一步反应后得到中间体聚肌胞溶液，再进行制剂工序的操作。其不足之处在于，首先制剂生产线中增加聚合反应步骤，不仅增加操作的复杂性，还增加了监控的难度。其次，聚肌胞中间体是以溶液形式存在，贮藏条件及期限更加严格。
因此，本领域迫切需要提供一种含量高、稳定性高且制备简单的双链聚肌胞干粉的制备方法。
发明内容
本发明目的是提供一种含量高、稳定性高且制备简单的双链聚肌胞干粉的制备方法。
本发明采用的技术方案是：
一种双链聚肌胞干粉的制备方法，所述方法包括：
（1） 将聚肌苷酸和聚胞苷酸各自用适量pH 6.0~8.0的磷酸盐缓冲液溶解，混合后加入稳定剂，混合均匀，在40~100℃下保温0.5~5小时；所述稳定剂为下列之一或其中两种以上的混合物：卡那霉素、壳寡糖、氯化钙、多聚赖氨酸（包括各种规格的ε-多聚赖氨酸、L-多聚赖氨酸等）、葡萄糖酸钙；所述聚肌苷酸、聚胞苷酸质量用量之比为1∶0.5～1.5，稳定剂质量为聚肌苷酸和聚胞苷酸质量之和的0.2~2.0倍；所述磷酸盐缓冲液用量以将聚肌苷酸和聚胞苷酸充分溶解为宜，推荐用量为将聚肌苷酸和聚胞苷酸配制成10~100 g/L的溶液；
（2）步骤（1）反应液自然冷却后与0.5~20倍体积的有机溶剂混合，静置沉淀0.5~72小时，取沉淀物20~60℃低温干燥，即得所述双链聚肌胞干粉；所述有机溶剂为下列之一或其中两种以上的混合物：乙醇、甲醇、丙酮、乙醚、异丙醇、正丙醇。
本发明中的双链聚肌胞干粉为原料形式，采用碱基互补配对原则将多聚肌苷酸、多聚胞苷酸，并加入稳定剂聚合后，再用有机溶剂沉淀得到高质量的双链聚肌胞干粉。该干粉中双链聚肌胞含量高，可直接用于各种剂型制剂的制备，可以使制剂的制备过程更加简单，易于操作，目前市场需求量很大。另外，加入稳定剂不仅可以增大分子量，还可以使双链聚肌胞的稳定性（由于PIC为大分子聚阴离子，加入稳定剂后可以使PIC双链结构的稳定性增加）增强，优于溶液形式，易于保存。另外经过有机溶剂沉淀处理后样品的增色效应（通过碱处理使双链聚肌胞的双螺旋结构破坏,碱基充分外露, 导致紫外吸收增加的现象称为增色效应，该指标直接影响产品的功效）指标更优。
优选的，步骤（1）所述稳定剂为壳聚糖，多聚赖氨酸（包括各种规格的ε-多聚赖氨酸、L-多聚赖氨酸等）或卡那霉素。
优选的，步骤（2）所述有机溶剂为乙醇或甲醇。
优选的，步骤（1）中，所述聚肌苷酸、聚胞苷酸质量用量之比为1∶0.8～1.2，稳定剂质量为聚肌苷酸和聚胞苷酸质量之和的0.2~1.5倍。
所述双链聚肌胞干粉可进一步制成双链聚肌胞水溶液，因此所述方法在步骤（2）之后还可包括步骤（A）：配制pH6.0~8.0的磷酸盐缓冲液，加入适量的双链聚肌胞干粉和NaCl，定容至双链聚肌胞干粉终浓度为0.01~1.0 g/L，NaCl终浓度为4.5g~9.0g/L，即得所述双链聚肌胞水溶液。按此方法制得的双链聚肌胞水溶液，疗效高，安全可靠，无毒、无害、无残留，工艺简单，实用性强，可用于预防和治疗人和动物病毒性疾病，也可用作免疫佐剂。
或者所述双链聚肌胞干粉进一步制成双链聚肌胞预混剂，因此所述方法在步骤（2）之后还可包括步骤（B）：按照预混剂中双链聚肌胞干粉的质量百分含量为0.5~40%、Na2HPO4·12H2O质量百分含量为0.05~10%、NaH2PO4·2H2O质量百分含量为0.05~10%、余量为辅料的配比，定量称取双链聚肌胞干粉，以及Na2HPO4·12H2O和NaH2PO4·2H2O，并添加适量辅料，充分粉碎，过60目筛后，混合均匀，再过100目筛，分装后密封保存，即得所述双链聚肌胞预混剂；所述辅料为下列之一或其中两种以上的混合物：葡萄糖、乳糖、药用淀粉、可溶性糊精、复合核苷酸、氯化钠。
具体的，所述辅料可为复合核苷酸、氯化钠，以及葡萄糖或药用淀粉的混合物，添加比例以占预混剂的质量百分比计，复合核苷酸为0.5~10 %，氯化钠为1~10%，余量为葡萄糖或药用淀粉。即预混剂质量百分比组成如下：双链聚肌胞干粉0.5%~40%、Na2HPO4·12H2O 0.05%~10%、NaH2PO4·2H2O 0.05%~10%，复合核苷酸0~10 %，氯化钠 0~10%，余量为葡萄糖或药用淀粉。
本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种双链聚肌胞干粉的制备方法，制成的聚肌胞干粉具有完整的双螺旋结构特征和生理活性，并且该双链聚肌胞干粉的质量和稳定性要比溶液状态下的聚肌胞要好很多，进入生物体内较裸露的聚肌胞有更强的抗酶性能，从而增强了疗效。而且在双链聚肌胞溶液制成干粉的过程中对其进行了纯化，去除了很多小分子物质和杂质，降低了毒副作用，提高了双链聚肌胞的质量。
（一）附图说明
图1为产物紫外鉴定结果。
（二）具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
下述实施例涉及的含量测定方法为：
精密称取双链聚肌胞复合物适量，配制成每1ml含10mg的水溶液，照磷测定法测定聚肌胞含磷量。每1mg的磷相当于10.25mg的聚肌胞。按(C19H23N7O14P2)n干燥品计算其含量。
下述实施例涉及的增色效应测定方法为：
取双链聚肌胞复合物适量，用氯化钠－磷酸盐缓冲液（pH7.2）制成每1ml中约含0.08mg的溶液，照分光光度法，在248nm的波长处测定吸收度A1；然后精确量取该溶液10ml置一试管中，加6mol/L氢氧化钠溶液20μl，摇匀，立即在同一波长处测定吸收度A2，按下式计算即得：
A2－A1
增色效应 ＝ ——————— ×100%
A1
下述实施例涉及的鉴别方法为：
紫外鉴别：取本品，配制成2mg/ml的水溶液，加入pH7.2氯化钠 - 磷酸盐缓冲液[取磷酸氢二钠1.546g、磷酸二氢钠（NaH2PO4·2H2O）0.262g，氯化钠8.768g，加水溶解并稀释至1000ml，pH7.2]制成每1ml中约含0.08mg的溶液，照分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A）测定，在266nm±2nm的波长处有最大吸收，在231nm±2nm的波长处有最小吸收。
实施例1：
称取5.2g聚肌苷酸和5.5g聚胞苷酸各用100mL磷酸盐缓冲液（pH6.4）溶解后混合，加入10.7g壳寡糖混合均匀，60℃保温60min，自然冷却后，再用400mL的乙醇沉淀2小时，得到聚肌胞沉淀物，20℃干燥，即得双链聚肌胞干粉（其双链聚肌胞含量为52.8%）。
分别检测混合液和干粉248nm下的增色效应，结果如下：溶液时的增色效应为56.4%，制成干粉后的增色效应为66.4%。
实施例2：
称取3.5g聚肌苷酸和5.2g聚胞苷酸（1:1.5）各用100mL磷酸盐缓冲液（pH7.2）溶解后混合，加入8.7g卡那霉素混合均匀，80℃保温60min，自然冷却后，再用400mL的乙醇沉淀12小时，得到聚肌胞沉淀物，35℃干燥，即得双链聚肌胞干粉（其双链聚肌胞含量为51.2%）。
分别检测混合液和干粉248nm下的增色效应，结果如下：溶液时的增色效应为55.3%，制成干粉后的增色效应为57.9%。
实施例3：
称取5.4g聚肌苷酸和5.1g聚胞苷酸各用100mL磷酸盐缓冲液（pH7.5）溶解后混合，加入10.5g卡那霉素和1.5g氯化钙混合均匀，60℃保温60min，自然冷却后，再用400mL的甲醇沉淀24小时，得到聚肌胞沉淀物，60℃干燥，即得双链聚肌胞干粉（其双链聚肌胞含量为45.8%）。
分别检测混合液和干粉248nm下的增色效应，结果如下：溶液时的增色效应为65.5%，制成干粉后的增色效应为68.6%。
实施例4：
称取5.2g聚肌苷酸和5.5g聚胞苷酸各用100mL磷酸盐缓冲液（pH7.2）溶解后混合，加入10.7g卡那霉素混合均匀，60℃保温60min，自然冷却后，再用400mL的乙醇沉淀0.5小时，得到聚肌胞沉淀物，55℃干燥，即得双链聚肌胞干粉（其双链聚肌胞含量为51.9%）。
分别检测混合液和干粉248nm下的增色效应，结果如下：溶液时的增色效应为65.5%，制成干粉后的增色效应为67.9%。
紫外鉴别结果如下（图谱见图1）：
| 紫外鉴别 | 最大吸收波长 | 最小吸收波长 |
| 标准范围 | 266nm±2nm | 231nm±2nm |
| 实施例4 | 264.9nm | 229.2nm |
实施例5：
称取5.1g聚肌苷酸和5.3g聚胞苷酸各用100mL磷酸盐缓冲液（pH7.2）溶解后混合，加入10.7g卡那霉素混合均匀，100℃保温60min，自然冷却后，再用600mL的乙醇沉淀72小时，得到聚肌胞沉淀物，45℃干燥，即得双链聚肌胞干粉（其双链聚肌胞含量为49.3%）。
分别检测混合液和干粉248nm下的增色效应，结果如下：溶液时的增色效应为60.3%，制成干粉后的增色效应为64.1%。
实施例6：
称取5.5g聚肌苷酸和2.7g聚胞苷酸（1:0.5）各用100mL磷酸盐缓冲液（pH8.0）溶解后混合，加入8.2g卡那霉素混合均匀，60℃保温60min，自然冷却后，再用800mL的乙醇沉淀12小时，得到聚肌胞沉淀物，30℃干燥，即得双链聚肌胞干粉（其双链聚肌胞含量为50.0%）。
分别检测混合液和干粉248nm下的增色效应，结果如下：溶液时的增色效应为57.0%，制成干粉后的增色效应为59.1%。
实施例7：
取5.2g聚肌苷酸和5.5g聚胞苷酸各用100mL磷酸盐缓冲液（pH7.2）溶解后混合，加入2.2 gε-多聚赖氨酸混合均匀，60℃保温60min，自然冷却后，再用600mL的乙醇沉淀4小时，得到聚肌胞沉淀物，55℃干燥，即得双链聚肌胞干粉（其双链聚肌胞含量为82.7 %）。
分别检测混合液和干粉248nm下的增色效应，结果如下：溶液时的增色效应为66.8%，制成干粉后的增色效应为70.2%。
实施例8：
称取5.2g聚肌苷酸和5.5g聚胞苷酸各用100mL磷酸盐缓冲液（pH7.2）溶解后混合，加入5.3gε-多聚赖氨酸混合均匀，60℃保温60min，自然冷却后，再用400ml的乙醇沉淀2小时，得到聚肌胞沉淀物，55℃干燥，即得双链聚肌胞干粉（其双链聚肌胞含量为71.5%）。
分别检测混合液和干粉248nm下的增色效应，结果如下：溶液时的增色效应为73.4%，制成干粉后的增色效应为76.2%。
实施例9：稳定性检测实验
取实施例1~8制备的双链聚肌胞干粉，进行稳定性检测，方法如下：
将样品放置在30℃±2℃，相对湿度65%±5%的条件下，放置6个月。分别在1、2、3、6个月末取样，考察其含量、增色效应等项目。
结果如表1所示：
结论：采用本发明方法，制得双链聚肌胞干粉稳定性好，质量高。
实施例10：
精确称取1.85g Na2HPO4·12H2O和1.06g NaH2PO4·2H2O配成PH值为6.7的双磷酸盐缓冲液，依次加入0.2g双链聚肌胞干粉、8.50gNaCl溶解，溶液最终定容至1000ml。溶液除菌过滤；灌封；质检：产品各项指标均合格。
实施例11：
精确称取2.04g Na2HPO4·12H2O和0.05g NaH2PO4·2H2O配成PH值为7.2的双磷酸盐缓冲液，依次加入2g双链聚肌胞干粉、8.77g NaCl溶解，溶液最终定容至1000ml。溶液除菌过滤；灌封；质检：产品各项指标均合格。
实施例12：
精确称取:2.26g Na2HPO4·12H2O和0.06g NaH2PO4·2H2O配成PH值为8.0的双磷酸盐缓冲液，依次加入2g双链聚肌胞干粉、8.70gNaCl溶解，溶液最终定容至1000ml。溶液除菌过滤；灌封；质检：产品各项指标均合格。
实施例13：
精确称取2.58g NaH2PO4.12H2O，0.44gNa2HPO4.2H2O，2.0gNaCl，1.0g双链聚肌胞干粉，4.0g复合核苷酸，加葡萄糖至100g。将上述原、辅料充分粉碎，并用60目筛进行过筛处理；将过筛后的原、辅料混合均匀。100目过筛后分装，密封保存，即为双链聚肌胞预混剂。
实施例14：
精确称取3.54g NaH2PO4.12H2O，0.61gNa2HPO4.2H2O，4.0gNaCl，2.0g双链聚肌胞干粉，2.0g复合核苷酸，加药用淀粉至100g。将上述原、辅料充分粉碎，并用60目筛进行过筛处理；将过筛后的原、辅料混合均匀。100目过筛后分装，密封保存，即为双链聚肌胞预混剂。
实施例15：
精确称取2.90g NaH2PO4.12H2O，0.30gNa2HPO4.2H2O，5.0gNaCl，4.0g双链聚肌胞干粉，加葡萄糖至100g。将上述原、辅料充分粉碎，并用60目筛进行过筛处理；将过筛后的原、辅料混合均匀。100目过筛后分装，密封保存，即为双链聚肌胞预混剂。
实施例16：
精确称取3.39g NaH2PO4.12H2O，0.09g Na2HPO4.2H2O，1.0g NaCl，8.0g双链聚肌胞干粉，加葡萄糖至100g。将上述原、辅料充分粉碎，并用60目筛进行过筛处理；将过筛后的原、辅料混合均匀。100目过筛后分装，密封保存，即为双链聚肌胞预混剂。
实施例17：稳定性检测实验
取实施例10~12制备的双链聚肌胞水溶液以及实施例13~16制备的双链聚肌胞预混剂，进行稳定性检测，方法如下：将样品放置在30℃±2℃，相对湿度65%±5%的条件下，放置6个月。分别在1、2、3、6个月末取样，考察重点项目，具体结果见表2，3。
双链聚肌胞水溶液的稳定性结果如表2所示：
双链聚肌胞预混剂的稳定性结果如表3所示：
Claims (7)
1.一种双链聚肌胞干粉的制备方法，所述方法包括：
（1）将聚肌苷酸和聚胞苷酸各自用适量pH6.0~8.0的磷酸盐缓冲液溶解，混合后加入稳定剂，混合均匀，在40~100℃下保温0.5~5小时；所述稳定剂为下列之一或其中两种以上的混合物：卡那霉素、壳寡糖、氯化钙、多聚赖氨酸、葡萄糖酸钙；所述聚肌苷酸、聚胞苷酸质量用量之比为1∶0.5～1.5，稳定剂质量为聚肌苷酸和聚胞苷酸质量之和的0.2~2.0倍；
（2）步骤（1）反应液自然冷却后与0.5~20倍体积的有机溶剂混合，静置沉淀0.5~72小时，取沉淀物20~60℃干燥，即得所述双链聚肌胞干粉；所述有机溶剂为下列之一或其中两种以上的混合物：乙醇、甲醇、丙酮、乙醚、异丙醇、正丙醇。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（1）所述稳定剂为壳聚糖、多聚赖氨酸或卡那霉素。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（2）所述有机溶剂为乙醇或甲醇。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（1）中，所述聚肌苷酸、聚胞苷酸质量用量之比为1∶0.8～1.2，稳定剂质量为聚肌苷酸和聚胞苷酸质量之和的0.2~1.5倍。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述双链聚肌胞干粉进一步制成双链聚肌胞水溶液，所述方法还包括步骤（A）：配制pH6.0~8.0的磷酸盐缓冲液，加入适量的双链聚肌胞干粉和NaCl，定容至双链聚肌胞干粉终浓度为0.01~1.0 g/L，NaCl终浓度为4.5~9.0g/L，即得所述双链聚肌胞水溶液。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述双链聚肌胞干粉进一步制成双链聚肌胞预混剂，所述方法还包括步骤（B）：按照预混剂中双链聚肌胞干粉的质量百分含量为0.5~40%、Na2HPO4·12H2O质量百分含量为0.05~10%、NaH2PO4·2H2O质量百分含量为0.05~10%、余量为辅料的配比，定量称取双链聚肌胞干粉，以及Na2HPO4·12H2O和NaH2PO4·2H2O，并添加适量辅料，充分粉碎，过60目筛后，混合均匀，再过100目筛，分装后密封保存，即得所述双链聚肌胞预混剂；所述辅料为下列之一或其中两种以上的混合物：葡萄糖、乳糖、药用淀粉、可溶性糊精、复合核苷酸、氯化钠。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述辅料为复合核苷酸、氯化钠，以及葡萄糖或药用淀粉，添加比例以占预混剂的质量百分比计，复合核苷酸为0~10 %，氯化钠为0~10%，余量为葡萄糖或药用淀粉。
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