CN103435538B - (r)-3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，具体涉及(R)-3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法。本发明要解决的技术问题是现有合成方法成本高、收率较低，很难工业化。本发明解决上述技术问题的技术方案是提供一种(R)-3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：a、将D-扁桃酸和消旋的3-哌啶酰胺在有机溶剂中反应生成(R)-3-哌啶酰胺的D-扁桃酸有机盐；b、将步骤a的产物经过调pH至10～11，再和特戊酰氯反应，制得(R)-N-特戊酰基-3-哌啶酰胺；c、(R)-N-特戊酰基-3-哌啶酰胺在次氯酸钠溶液中反应得到产品(R)-N-特戊酰基-3-氨基哌啶。d、(R)-N-特戊酰基-3-氨基哌啶在盐酸和醇的混合溶液中反应制得(R)-3-氨基哌啶盐酸盐。本发明为制备(R)-3-氨基哌啶盐酸盐提供了一种低成本、高收率的新方法。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及(R)-3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法。
技术背景
(R)-3-氨基哌啶盐酸盐是合成治疗II型糖尿病药物利拉利汀和阿格列汀的关键手性中间体。糖尿病是危害人类健康的最大疾病之一。全球平均每年死于心脑血管病患者超过1500多万人。在发达国家II糖尿病是人群死亡的第二大原因。
大量临床研究表明，新型抗糖尿病药物利拉利汀和阿格列汀是治疗糖尿病最好的药物之一。该药物高效、安全，为降糖的首选药物。此外，这两个药物还可以用于预防骨折、治疗骨质疏松症、用作免疫调节剂等。
目前，已报道合成(R)-3-氨基哌啶盐酸盐的方法主要有以下两条路线：
其一是：公开在WO0300496中，该路线以3-哌啶甲酸乙酯为起始原料，经过D-酒石酸拆分，多次结晶后，解离，上苄基制得（R）N-苄基-3-哌啶甲酸乙酯，该酯经水解制得酸，酸再经过与叠氮磷酸二苯酯反应，同时发生重排，制得（R）-1-N-苄基-3-N-叔丁氧羰基-氨基哌啶，再经过脱苄基和脱叔丁氧羰基和成盐，制得（R）-3-氨基哌啶盐酸盐。该路线的缺点是：1）起始原料3-哌啶甲酸乙酯较贵，另外使用的叠氮磷酸二苯酯也是很贵的化学试剂；2）在拆分时，需要多次重结晶，才能够制得光学纯（R）-3-氨基哌啶盐酸盐；3）路线长。总之，该路线步骤相对较多，原材料和使用的化学试剂较贵，总体收率低，总收率不到10%，成本高。其反应式为：
其二是公开在WO2011160037中。该路线以3-氨基吡啶为起始原料，先经过乙酰化，氢化制得3-N-乙酰基氨基哌啶醋酸盐，该盐在浓盐酸的作用下，脱去乙酰基，制得3-氨基哌啶盐酸盐，该盐经碱解离，再用D-二苯甲酰基酒石酸进行拆分，多次结晶后，解离成盐酸盐，制得（R）-3-氨基哌啶盐酸盐。该路线的缺点是：1）需要高压氢化，钯碳用量相对较大；2）在拆分时，需要多次重结晶，才能够制得光学纯(R)-3-氨基哌啶盐酸盐；3）路线相对较长。总之，该路线步骤相对较多，总体收率低，总收率不到20%，成本高，不易于工业化。其反应式为：
发明内容
本发明要解决的技术问题是现有合成方法成本高、收率较低，很难工业化。
本发明解决上述技术问题的技术方案是提供一种(R)-3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
a、将D-扁桃酸和消旋的3-哌啶酰胺在有机溶剂中反应，反应结束后过滤，得到(R)-3-哌啶酰胺的D-扁桃酸有机盐；
b、将步骤a得到的有机盐在醇和水的混合溶液中用无机碱调pH值至10～11，再和特戊酰氯反应，反应结束后，反应液经萃取，干燥，浓缩至干，得到(R)-N-特戊酰基-3-哌啶酰胺；
c、将(R)-N-特戊酰基-3-哌啶酰胺在次氯酸钠溶液中反应，反应结束后，反应液经萃取，有机层经干燥、蒸馏，得到产品(R)-N-特戊酰基-3-氨基哌啶；
d、将(R)-N-特戊酰基-3-氨基哌啶在盐酸和醇的混合溶液中反应，制得(R)-3-氨基哌啶盐酸盐。
其中，上述(R)-3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法步骤a中，所述的D-扁桃酸和3-哌啶酰胺的摩尔比为1.05∶1～2.0∶1。优选的，D-扁桃酸和3-哌啶酰胺的摩尔比为1.1∶1～1.5∶1。
其中，上述方法步骤a中，所述的有机溶剂为：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种与甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种组成的混合液，混合的体积比为1∶1。
其中，上述方法步骤a中，所述的反应温度为20～100℃，反应时间为1～24个小时。优选的，反应温度为30～80℃，反应时间为5～12个小时。
其中，上述方法步骤b中，所述的无机碱为：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钾中的一种。
其中，上述方法步骤b中，所述的醇为：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种。
其中，上述方法步骤b中，所述的和特戊酰氯反应的温度为-20～80℃，时间为1～24个小时。优选的，反应温度为0～30℃，反应时间为5～12个小时。
其中，上述方法步骤c中，所述次氯酸钠溶液的质量浓度为2%～30%；优选的，次氯酸钠溶液的质量浓度为5～15%。
其中，上述方法步骤c中，所述的反应温度为0～100℃，反应时间为1～24个小时。优选的，反应温度为20～70℃，反应时间为5～12个小时。
其中，上述方法的步骤b和c中，所述萃取所用的溶剂为二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种。
其中，上述方法步骤d中，所述的盐酸浓度为10%～35%。优选的，盐酸浓度为15～30%。
其中，上述方法步骤d中，所述的醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种。
其中，上述方法步骤d中，所述的盐酸和醇的混合溶液，其混合的体积比为盐酸︰醇=1∶0.5～1:10。
其中，上述方法步骤d中，所述的反应温度为0～100℃，反应时间为1～48个小时。优选的，反应温度为20～70℃，反应时间为5～24个小时。
进一步的，上述(R)-3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法中，可以将步骤a经过滤后的母液浓缩掉，除去有机溶剂，在水中用无机碱调pH值至10～11，将含有S构型为主的3-哌啶酰胺萃取出来，有机层经干燥，浓缩至干，加入醇类溶剂，再加入有机强碱进行反应，反应结束后，加入水淬灭反应，有机溶剂进行萃取，干燥，浓缩制得消旋的3-哌啶酰胺，可继续与D-扁桃酸制得D-扁桃酸和(R)-3-哌啶酰胺的有机盐。其中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种；其混合的体积比为醇︰水=1～1︰1～20；所述无机碱的为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钾中的一种；所述的有机强碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种；所述的加入有机强碱进行反应的温度为10～120℃，时间为1～24个小时；优选的，反应温度为30～90℃，反应时间为6～12个小时。
本发明涉及的主要反应式为：
本发明的有益效果在于：本发明提供的技术方案，合成路线新颖、简短，反应条件温和，易于工业化生产，生产成本低，同时本发明原料便宜易得，原料利用率高，(S)-3-哌啶酰胺可以消旋化进行再利用，各步反应收率高，产品的光学纯度≥99.5%，以消旋的3-哌啶酰胺利用率为80%计算，本发明提供的方法制备(R)-3-氨基哌啶盐酸盐的总收率可达57.5%左右。
具体实施方式
(R)-3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
a、将D-扁桃酸和消旋的3-哌啶酰胺在有机溶剂中，于30～80℃下，反应5～12个小时制得D-扁桃酸和(R)-3-哌啶酰胺有机盐沉淀，过滤，得到(R)-3-哌啶酰胺的D-扁桃酸有机盐；
b、将D-扁桃酸和(R)-3-哌啶酰胺有机盐经过在醇和水的混合溶液中用无机调pH至10～11，再和特戊酰氯反应，于0～30℃下，反应5～12个小时，反应结束后用有机溶剂进行萃取，干燥，浓缩制得(R)-N-特戊酰基-3-哌啶酰胺；
c、将(R)-N-特戊酰基-3-哌啶酰胺在5～15%的次氯酸钠溶液中，于20～70℃下，反应5～12个小时，反应结束后，用有机溶剂进行萃取，有机层经干燥、减压蒸馏出产品(R)-N-特戊酰基-3-氨基哌啶。
d、将(R)-N-特戊酰基-3-氨基哌啶在15～30%盐酸和醇的混合溶液中，于20～70℃，反应5～24个小时，反应结束后，最终产品析出，抽滤，减压烘干，制得(R)-3-氨基哌啶盐酸盐。
其中，上述(R)-3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法步骤a中，所述的D-扁桃酸和3-哌啶酰胺的摩尔比为1.05∶1～2.0∶1，优选为1.1∶1～1.5∶1；
其中，上述方法步骤a中，所述的有机溶剂为：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种与甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种组成的混合液，混合的体积比为1∶1。
其中，上述方法步骤b中，所述的无机碱为：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钾中的一种。
其中，上述方法步骤b中，所述的醇为：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种。
其中，上述方法的步骤b和c中，所述萃取所用的溶剂为二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种。
其中，上述方法步骤d中，所述的醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种。
其中，上述方法步骤d中，所述的盐酸和醇的混合溶液，其混合的体积比为盐酸︰醇=1︰0.5～1︰10。
进一步地，可以将步骤a的母液浓缩掉，在水中用无机碱调pH至10～11，用有机溶剂萃取出含有S构型为主的3-哌啶酰胺萃取出来，干燥，浓缩，加入醇类溶剂，再加入有机强碱进行反应，于30～90℃下，反应6～12个小时，反应结束后，加入水淬灭反应，有机溶剂进行萃取，干燥，浓缩制得消旋后的3-哌啶酰胺，可继续与D-扁桃酸制得D-扁桃酸和(R)-3-哌啶酰胺的有机盐。其中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种；其混合的体积比为醇︰水=1～1︰1～20；所述无机碱的为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钾中的一种；所述的有机强碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种。
为了便于检测最终产品(R)-3-氨基哌啶盐酸盐的光学纯度，需要在(R)-3-氨基哌啶盐酸盐的1，3位氮上分别用叔丁氧羰基取代。检测条件为：手性色谱柱：chiralpak AD-H4.6×250；检测器；紫外检测器；流动相；正己烷；流速；1.0毫升/分钟；波长：215纳米；柱温：室温。
实施例1
a、将51.0克的D-扁桃酸与29.0克消旋的3-哌啶酰胺加入到500毫升反应瓶中，再向反应瓶中加入80毫升的甲基叔丁醚和80毫升的异丙醇，加热至70℃，反应6个小时，反应结束自然降温至20℃，在此温度下搅拌3个小时，大量固体析出，抽滤，减压烘干，得到(R)-3-哌啶酰胺的D-扁桃酸有机盐26.7克，收率42.0%。
b、将26.7克的D-扁桃酸和(R)-3-哌啶酰胺的有机盐、10克的氢氧化钠加入到500毫升反应瓶中，再向反应瓶中加入90毫升的乙醇和60毫升的水，加入完毕后，搅拌30分钟后，加入13.0克的特戊酰氯，于5℃下反应10个小时，TLC跟踪反应完毕后，向反应液中加入120克的水淬灭反应，用叔丁基甲基醚萃取产物，加入活性炭，经硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩掉溶剂，得到产品（R）-N-特戊酰基-3-哌啶酰胺19.0克，收率94.0%。
c、将19.0克的（R）-N-特戊酰基-3-哌啶酰胺加入到500毫升反应瓶中，再加入6%的次氯酸钠溶液200毫升，加热至45℃，反应10个小时，TLC跟踪反应，反应完毕后，降温至室温，向反应液中加入150克的水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取产物，加入活性炭，经硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩掉溶剂，减压蒸出产品，得到产品（R）-N-特戊酰基-3-氨基哌啶16.1克，收率85.0%。
d、将16.1克（R）-N-特戊酰基-3-氨基哌啶加入到500毫升的反应瓶中，再加入25%的盐酸70毫升和90毫升的正丙醇，加热至55℃，反应12个小时，反应结束自然降温至25℃，在此温度下搅拌2个小时，大量固体析出，抽滤，减压烘干，得到产品13.6克的（R）-3-氨基哌啶盐酸盐，收率90.3％，光学纯度99.6%。
另外，将步骤a剩下的过滤母液，减压浓缩至干，加入150克的水和10.0克氢氧化钠，搅拌20分钟后，用乙酸乙酯进行萃取，经硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩掉溶剂；向浓缩后的产品中加入65毫升的乙醇，再加入12.0克乙醇钠，加热至78度下，反应9个小时，降至室温后，加入250克水，用乙酸乙酯萃取消旋后的3-哌啶酰胺，经硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩掉溶剂，得消旋的3-哌啶酰胺16.4克，回收率56.6%。
将上述所得的16.4克消旋的3-哌啶酰胺和20.5克D-扁桃酸加入到250毫升的反应瓶中，再向反应瓶中加入45毫升的乙酸异丙酯和45毫升的正丁醇，加热至70℃，反应5个小时，反应结束后自然降温至20℃，在此温度下搅拌2个小时，大量固体析出，抽滤，减压烘干，得到(R)-3-哌啶酰胺的D-扁桃酸有机盐15.1克，收率41.0%。
实施例2
a、将18.0克的D-扁桃酸与14.0克消旋的3-哌啶酰胺加入到250毫升反应瓶中，再向反应瓶中加入40毫升的乙酸乙酯和40毫升的正丙醇，加热至65℃，反应4个小时，反应结束自然降温至20℃，在此温度下搅拌2个小时，大量固体析出，抽滤，减压烘干，得到(R)-3-哌啶酰胺的D-扁桃酸有机盐12.7克，收率41.5%。
b、将12.7克的D-扁桃酸和(R)-3-哌啶酰胺的有机盐、13克的碳酸钠加入到250毫升反应瓶中，再向反应瓶中加入25毫升的乙醇和30毫升的水，加入完毕后，搅拌20分钟后，加入7.0克的特戊酰氯，于10℃下反应8个小时，TLC跟踪反应完毕后，向反应液中加入70克的水淬灭反应，用二氯甲烷萃取产物，加入活性炭，经硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩掉溶剂，得到产品（R）-N-特戊酰基-3-哌啶酰胺9.1克，收率94.0%。
c、将9.1克的（R）-N-特戊酰基-3-哌啶酰胺加入到250毫升反应瓶中，再加入8%的次氯酸钠溶液100毫升，加热至60℃，反应6个小时，TLC跟踪反应，反应完毕后，降温至室温，向反应液中加入90克的水淬灭反应，用叔丁基甲基醚萃取产物，加入活性炭，经硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩掉溶剂，减压蒸出产品，得到产品（R）-N-特戊酰基-3-氨基哌啶6.8克，收率86.0%。
d、将6.8克（R）-N-特戊酰基-3-氨基哌啶加入到250毫升的反应瓶中，再加入30%的盐酸20毫升和40毫升的乙醇，加热至65℃，反应8个小时，反应结束自然降温至20℃，在此温度下搅拌1个小时，大量固体析出，抽滤，减压烘干，得到产品5.8克的（R）-3-氨基哌啶盐酸盐，收率91.5％，光学纯度99.7%。
另外，将步骤a剩下的过滤母液，减压浓缩至干，加入100克的水和7.0克氢氧化钠，搅拌20分钟后，用乙酸乙酯进行萃取，经硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩掉溶剂；向浓缩后的产品中加入30毫升的正丁醇，再加入6.0克甲醇钠，加热至90度下，反应7个小时，降至室温后，加入100克水，用乙酸乙酯萃取消旋后的3-哌啶酰胺，经硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩掉溶剂，得消旋的3-哌啶酰胺7.7克，回收率55.0%。
实施例3
a、将490克的D-扁桃酸与280克消旋的3-哌啶酰胺加入到3000毫升反应瓶中，再向反应瓶中加入900毫升的乙酸乙酯和900毫升的乙醇，加热至60℃，反应10个小时，反应结束自然降温至15℃，在此温度下搅拌4个小时，大量固体析出，抽滤，减压烘干，得到(R)-3-哌啶酰胺的D-扁桃酸有机盐263.4克，收率43.0%。
b、将263.4克的D-扁桃酸和(R)-3-哌啶酰胺的有机盐、300克的碳酸钾加入到2000毫升反应瓶中，再向反应瓶中加入600毫升的甲醇和900毫升的水，加入完毕后，搅拌40分钟后，加入117.5克的特戊酰氯，于15℃下反应12个小时，TLC跟踪反应完毕后，向反应液中加入800克的水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取产物，加入活性炭，经硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩掉溶剂，得到产品（R）-N-特戊酰基-3-哌啶酰胺184.7克,收率92.6%。
c、将184.7克的（R）-N-特戊酰基-3-哌啶酰胺加入到2000毫升反应瓶中，再加入10%的次氯酸钠溶液900毫升，加热至55℃，反应11个小时，TLC跟踪反应，反应完毕后，降温至室温，向反应液中加入700克的水淬灭反应，用二氯甲烷萃取产物，加入活性炭，经硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩掉溶剂，减压蒸出产品，得到产品（R）-N-特戊酰基-3-氨基哌啶134.2克,收率83.7%。
d、将134.2克（R）-N-特戊酰基-3-氨基哌啶加入到2000毫升的反应瓶中，再加入30%的盐酸600毫升和750毫升的丁醇，加热至45℃，反应28个小时，反应结束自然降温至15℃，在此温度下搅拌4个小时，大量固体析出，抽滤，减压烘干，得到产品113.0克的（R）-3-氨基哌啶盐酸盐，收率90.1％，光学纯度99.5%。
另外，将步骤a剩下的过滤母液，减压浓缩至干，加入1200克的水和130.0克氢氧化钠，搅拌30分钟后，用乙酸乙酯进行萃取，经硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩掉溶剂；向浓缩后的产品中加入600毫升的叔丁醇，再加入150克叔丁醇钠，加热至82度下，反应8个小时，降至室温后，加入1000克水，用乙酸乙酯萃取消旋后的3-哌啶酰胺，经硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩掉溶剂，得消旋的3-哌啶酰胺156.2克，回收率55.8%。
以上实验表明，本发明提供的技术方案，工艺新颖、简短，易于工业化生产，同时生产成本低，本发明原料便宜易得，原料利用率高，各步反应收率高，产品的光学纯度≥99.5%。
Claims (9)
1.(R)-3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
a、将D-扁桃酸和消旋的3-哌啶酰胺在有机溶剂中反应，反应结束后过滤，得到(R)-3-哌啶酰胺的D-扁桃酸有机盐；所述的有机溶剂为：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种与甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种组成的混合液，混合的体积比为1∶1；所述的D-扁桃酸和3-哌啶酰胺的摩尔比为1.05∶1～2.0∶1；所述的反应温度为20～100℃；所述的反应时间为1～24个小时；
b、将步骤a得到的有机盐在醇和水的混合溶液中用无机碱调pH值至10～11，再和特戊酰氯反应，反应结束后，反应液经萃取，干燥，浓缩至干，得到(R)-N-特戊酰基-3-哌啶酰胺；所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钾中的一种；所述的醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种；所述的和特戊酰氯反应的温度为-20～80℃，时间为1～24个小时；
c、将(R)-N-特戊酰基-3-哌啶酰胺在次氯酸钠溶液中反应，反应结束后，反应液经萃取，有机层经干燥、蒸馏，得到产品(R)-N-特戊酰基-3-氨基哌啶；所述次氯酸钠溶液的质量浓度为2％～30％；所述的反应温度为0～100℃，反应时间为1～24个小时；
d、将(R)-N-特戊酰基-3-氨基哌啶在盐酸和醇的混合溶液中反应，制得(R)-3-氨基哌啶盐酸盐；所述的盐酸浓度为10％～35％；所述的醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种；所述的盐酸和醇的混合溶液，其混合的体积比为盐酸︰醇＝1∶0.5～1:10；所述的反应温度为0～100℃，反应时间为1～48个小时。
2.根据权利要求1所述的(R)-3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤a所述的D-扁桃酸和3-哌啶酰胺的摩尔比为1.1∶1～1.5∶1。
3.根据权利要求1所述的(R)-3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤a所述的反应温度为30～80℃；反应时间为5～12个小时。
4.根据权利要求1所述的(R)-3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤b所述的反应温度为0～30℃，反应时间为5～12个小时。
5.根据权利要求1所述的(R)-3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤c所述次氯酸钠溶液的质量浓度为5～15％。
6.根据权利要求1所述的(R)-3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤c所述的反应温度为20～70℃，反应时间为5～12个小时。
7.根据权利要求1所述的(R)-3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤b和c中，所述萃取所用的溶剂为二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种。
8.根据权利要求1所述的(R)-3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤d所述的盐酸浓度为15～30％。
9.根据权利要求1所述的(R)-3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤d所述的反应温度为20～70℃，反应时间为5～24个小时。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ASTA (CHENGDU) BIO-PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: ASTATECH (CHENGDU) PHARMACEUTIACL CO., LTD. Effective date: 20150820 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20150820 Address after: Chengdu City, Wenjiang province 611137 Sichuan Strait science and Technology Industry Development Park No. 488 West Ke Lin Lu Applicant after: AstaTech (Chengdu) Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 610064 No. 9, South Garden Road, Chengdu hi tech Zone, Sichuan, 1 Applicant before: ASTATECH (CHENGDU) PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CI01 | Publication of corrected invention patent application |
Correction item: Patentee|Address Correct: AstaTech (Chengdu) Pharmaceutical Co., Ltd.|Chengdu City, Wenjiang province 611137 Sichuan Strait science and Technology Industry Development Park No. 488 West Ke Lin Lu False: AstaTech (Chengdu) Pharmaceutical Co., Ltd.|610064 No. 9, South Garden Road, Chengdu hi tech Zone, Sichuan, 1 Number: 43 Volume: 31 |
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| CI03 | Correction of invention patent |
Correction item: Patentee|Address Correct: AstaTech (Chengdu) Pharmaceutical Co., Ltd.|Chengdu City, Wenjiang province 611137 Sichuan Strait science and Technology Industry Development Park No. 488 West Ke Lin Lu False: AstaTech (Chengdu) Pharmaceutical Co., Ltd.|610064 No. 9, South Garden Road, Chengdu hi tech Zone, Sichuan, 1 Number: 43 Page: The title page Volume: 31 |
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| ERR | Gazette correction | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Wenjiang District 610000 of Sichuan city of Chengdu province Chengdu Strait science and Technology Industry Development Park No. 488 West Ke Lin Lu Patentee after: ASTATECH (CHENGDU) BIOPHARMACEUTICAL Corp. Address before: Chengdu City, Wenjiang province 611137 Sichuan Strait science and Technology Industry Development Park No. 488 West Ke Lin Lu Patentee before: AstaTech (Chengdu) Pharmaceutical Co.,Ltd. |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Process for the preparation of (R) -3- piperidine hydrochloride Effective date of registration: 20170822 Granted publication date: 20151028 Pledgee: Chengdu SME financing Company Limited by Guarantee Pledgor: ASTATECH (CHENGDU) BIOPHARMACEUTICAL Corp. Registration number: 2017510000052 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20180801 Granted publication date: 20151028 Pledgee: Chengdu SME financing Company Limited by Guarantee Pledgor: ASTATECH (CHENGDU) BIOPHARMACEUTICAL Corp. Registration number: 2017510000052 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |