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CN113121414B - 一种曲格列汀中间体的合成方法 - Google Patents

一种曲格列汀中间体的合成方法 Download PDF

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CN113121414B
CN113121414B CN202010044091.4A CN202010044091A CN113121414B CN 113121414 B CN113121414 B CN 113121414B CN 202010044091 A CN202010044091 A CN 202010044091A CN 113121414 B CN113121414 B CN 113121414B
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黄文波
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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种曲格列汀中间体(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐的合成方法，具体包括以下步骤：1).式I化合物在有机溶剂A中经还原剂还原羰基制得式II化合物；2).式II化合物在有机溶剂B中经手性试剂拆分制得式III化合物；3).式III化合物在有机溶剂C中经钯碳脱除苄基制得(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐，本发明制备的(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐收率纯度高，HPLC纯度高于98.16％，光学纯度高于98.92％；本发明起始原料价格便宜，有利于降低工业成本，且合成工艺路线短，反应条件温和，工业上易于实现。

Description

一种曲格列汀中间体的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种曲格列汀中间体的合成方法。
背景技术
琥珀酸曲格列汀(Trelagliptin succinate)是一种二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂。日本武田公司于2014年3月7日向日本卫生劳动福利部提交了糖尿病新药曲格列汀琥珀酸盐的新药申请，用于2型糖尿病的治疗，其化学结构式如下：
专利US2012197018A1公开了合成曲格列汀的工艺，其合成工艺路线如下：
其中，(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐是合成曲格列汀的重要中间体，关于(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的合成方法，目前已经公开报道了很多。
专利WO2011160037以3-乙酰氨基吡啶为原料，依次经过氢化还原、水解酰胺、D-(+)二苯甲酰酒石酸(D-DBTA)拆分后，再成盐酸盐得到(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐。该路线中，还原反应需要在高于10bar压力下进行，压力较大，对反应设备要求较高，不利于放大生产。
专利CN103319399A以3-哌啶甲酰胺为原料，在1-氟萘、氧化剂和氟硼酸作用下，进行霍夫曼重排反应得到3-氨基哌啶，然后浓盐酸酸化制成盐，随后再碱化游离出3-氨基哌啶，用酒石酸拆分，产物经浓盐酸酸化得到目标产物。此方法中，原料比较贵，同时氟硼酸试剂对反应设备要求较高。
专利WO2007112368和文献Bioorg.Med.Chem.2006,14(7),2131-2150，报道了以D-鸟氨酸盐为原料，依次经甲醇酯化、成环、酸化成盐，然后氢化还原和成盐，最终得到目标产物。此方法中，使用的手性原料比较贵，另外酯化过程需要在低温条件(-78℃)下进行，且甲醇酯化后需要使用IRA-400(OH-)离子交换树脂纯化，增加工业成本。
专利CN104211702A公开了以D-鸟氨酸盐酸盐为原料，在-80℃下与二氯亚砜反应，用717(OH-)阴离子交换树脂纯化，再于-80℃下与氢化铝锂反应得到红棕色油状物。此工艺中使用的原料昂贵，-80℃超低温在工业上难实现，使用价格昂贵的717(OH-)阴离子交换树脂又增加了工业成本，得到的油状物产物，含有大量杂质，纯度较低。
专利CN107445887A公开了以化合物(2)经亚胺化反应制得化合物(3)；化合物(3)经不对称氢化反应制得手性化合物(4)；最后手性化合物(4)经酸性水解反应制得化合物(1)的工艺路线，该工艺不对称氢化化合物(3)时使用铑催化剂[Rh2(pfb)4、Rh2(OAc)4、RhCl3、Rh2(OCOt-Bu)4、扁桃酸铑、三氟乙酸铑和[Rh(cod)2]BF4]，价格昂贵，增加工业成本，合成路线如下：
发明内容
针对目前在制备(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的过程中所存在的生产周期较长、原料昂贵、对设备要求高的问题，本发明提供一种曲格列汀中间体合成新方法。
本发明技术方案具体包括以下步骤：
一种曲格列汀中间体的合成方法，具体包括以下步骤：
1).式I化合物在有机溶剂A中经还原剂还原羰基制得式II化合物；
2).式II化合物在有机溶剂B中经手性试剂拆分制得式III化合物；
3).式III化合物在有机溶剂C中经钯碳脱除苄基制得曲格列汀中间体式IV化合物，即(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐；
其反应路线如下：
所述的合成方法，步骤1中还原剂选自红铝和四氢铝锂中的一种。
优选地，步骤1具体包括以下步骤：在-10～0℃下，将还原剂加入到悬浮有式I化合物的有机溶剂A中，搅拌，再加热反应。
进一步优选地，还原剂的加入方式为滴加或流加。
所述的合成方法，步骤1中加热反应的温度为50～66℃。
优选地，还原剂与式I化合物的摩尔比优选为4～6:1。
所述的合成方法，步骤1中有机溶剂A选自无水甲苯和无水四氢呋喃中的一种或两种。
以下步骤进一步详述本发明式II化合物的制备过程：
在惰性气体保护下，将式I化合物悬浮于有机溶剂A中，冷却至-10～0℃，搅拌，缓慢滴加溶有还原剂的有机溶液A，再加热至50～66℃搅拌反应4～7小时。冷却反应物至0～5℃，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，过滤，滤液经减压浓缩得式II化合物。
优选地，惰性气体选自氮气或氩气。
进一步优选地，在一个实施例中惰性气体为氮气。
所述的合成方法，步骤2中手性试剂选自D-(+)-樟脑磺酸和D-焦谷氨酸中的一种。
优选地，步骤2中式II化合物与手性拆分试剂的摩尔比为1：1.95～2.50。
所述的合成方法，步骤2中有机溶剂B为乙酸乙酯与醇溶剂的组合。
优选地，乙酸乙酯与醇溶剂的体积比为1：2～9。
优选地，醇溶剂选自甲醇和乙醇中的一种或二者的混合。
以下步骤进一步详述本发明式III化合物的制备过程：
将手性试剂溶于有机溶剂B中，加热溶清后加入式II化合物，回流反应，降温析晶，冷却，过滤，洗涤滤饼，滤饼用乙醇/水重结晶。将重结晶得到的固体溶于甲醇/水中，用碱调节pH，萃取，洗涤，干燥，过滤，浓缩得式III化合物。
优选地，碱选自NaOH、KOH、Na2CO3和K2CO3中的一种。
在一个实施例中，碱为NaOH。
优选地，pH为8.5～9.5。
在一个实施例中，pH为9.0。
所述的合成方法，步骤3中反应温度为40～50℃。
所述的合成方法，步骤3中有机溶剂C选自甲醇和乙醇中的一种或二者混合。
所述的合成方法，步骤3中，钯碳的用量为式III化合物质量的3.0％～5.0％。
以下步骤进一步详述本发明式IV化合物的制备过程：
将式III化合物、钯碳、甲醇及浓盐酸加入到氢化釜中，依次用氮气和氢气置换三次，加热至40～50℃反应10～14小时，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，加入异丙醇，减压蒸馏，加入甲醇，加热溶解，再加入乙酸乙酯，降温析晶，过滤，洗涤滤饼，干燥得式IⅤ化合物。
优选地，加热溶解的温度为40～50℃。
优选地，降温析晶的温度为-10～-5℃。
所述的合成方法，式I化合物可以通过市售获得，也可以按照参考实施例1-3描述的方法合成获得。
所述的式I化合物由3-溴哌啶-2,6-二酮与苄胺在碱的作用下反应获得。
优选地，合成式I化合物所使用的溶剂选自四氢呋喃、DMF和丙二醇中的一种或几种。
优选地，合成式I化合物所使用的碱选自三乙胺、碳酸钾和碳酸钠中的一种。
优选地，合成式I化合物反应温度为60～66℃。
进一步优选地，合成式I化合物的反应中3-溴哌啶-2,6-二酮与碱的摩尔比为1:1.0～1.2。
优选地，3-溴哌啶-2,6-二酮与苄胺的摩尔比为1:1.05～1.20。
与现有技术相比，本发明有如下显著的进步：
(1)起始原料价格便宜，价格低于D-鸟氨酸盐酸盐价格的1/35，有利于降低工业成本；
(2)合成路线短，工业上易于实现；
(3)产品纯度高，HPLC纯度高于98.16％，光学纯度高于98.92％；
(4)工艺过程不需要使用昂贵的强阴离子交换树脂，显著降低工业成本。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。本领域技术领域人员根据本发明的教导做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
本发明中所用的试剂均可以从市场上购得或者通过本发明所描述的方法制备获得。
本发明所述曲格列汀中间体为(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐；本发明所述红铝为二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(由70％的二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠和30％的甲苯组成，即70％甲苯溶液，CAS：22722-98-1)；所述DMF为N,N-二甲基甲酰胺；所述的无水四氢呋喃可通过向市售四氢呋喃溶液中加入金属钠，再加热回流，蒸馏获得；所述的无水甲苯可通过向市售甲苯溶液中加入金属钠，再加热回流，蒸馏获得。
参考实施例1 式I化合物的制备
将苄胺(12.86g，1.20eq)和三乙胺(11.13g，0.11mol)溶于200mL四氢呋喃中，加热至回流，再滴加3-溴哌啶-2,6-二酮(19.20g，0.10mol)的四氢呋喃溶液(200mL)，滴毕，继续回流反应2小时。过滤，收集滤液减压浓缩得式I化合物粗品，硅胶柱纯化(三氯甲烷/甲醇＝10:1)得式I化合物纯品，收率53.21％，HPLC纯度：98.65％。
参考实施例2 式I化合物的制备
将苄胺(11.79g，1.10eq)和碳酸钾(16.59g，0.12mol)溶于200mL丙二醇中，加热至60-66℃，再滴加3-溴哌啶-2,6-二酮(19.20g，0.10mol)的丙二醇溶液(200mL)，滴毕，继续反应2小时。过滤，收集滤液减压浓缩得式I化合物粗品，硅胶柱纯化(三氯甲烷/甲醇＝10:1)得式I化合物纯品，收率52.56％，HPLC纯度：98.95％。
参考实施例3 式I化合物的制备
将苄胺(11.25g，1.05eq)和碳酸钠(10.60g，0.10mol)溶于200mL DMF中，加热至60-66℃，再滴加3-溴哌啶-2,6-二酮(19.20g，0.10mol)的DMF溶液(200mL)，滴毕，继续反应2.5小时。过滤，收集滤液减压浓缩得式I化合物粗品，硅胶柱纯化(三氯甲烷/甲醇＝10:1)得式I化合物纯品，收率52.34％，HPLC纯度：98.22％。
实施例1 式II化合物的制备
氮气保护下，将式I化合物(10.91g，0.05mol)悬浮于无水四氢呋喃(60mL)中，冷却至-10～-5℃，向上述溶液中滴加LiAlH4(7.59g，0.20mol，4eq)的四氢呋喃溶液100mL，滴毕，将反应混合物加热回流5小时。将反应物冷却至0℃，并用饱和氯化铵溶液小心淬灭，然后过滤，滤液减压浓缩得到式II化合物，收率94.73％，HPLC纯度：97.63％。
实施例2 式II化合物的制备
氮气保护下，将式I化合物(10.91g，0.05mol)溶于150mL无水甲苯中，冷却至-5～0℃，再缓慢滴加红铝(70％的甲苯溶液)(64.9g，0.225mol，4.5eq，溶于无水甲苯中)，控制滴加速度使反应温度保持在至-5～0℃，滴加完毕，继续搅拌30min后，加热至60～66℃反应4小时。冷却至室温，向反应体系中加入150mL 5％HCl溶液，减压蒸除溶剂，减压过滤收集固体，水洗固体。将得到的固体悬浮于甲醇(80mL)中并加热回流30分钟，冷却至室温，加入10％的碳酸钾溶液(70mL)，室温下剧烈搅拌2小时，过滤收集固体，水洗固体，60℃下真空干燥得式II化合物固体，收率96.25％，HPLC纯度：98.26％。
实施例3 式II化合物的制备
氮气保护下，将式I化合物(10.91g，0.05mol)溶于150mL无水甲苯中，冷却至-5～0℃，再缓慢滴加红铝(70％的甲苯溶液，86.5g，0.30mol，6.0eq，溶于无水甲苯中)，控制滴加速度使反应温度保持在至-10～-5℃，滴加完毕，继续搅拌30min后，加热至60-66℃反应4小时。冷却至室温，向反应体系中加入150mL 5％HCl溶液，减压蒸除溶剂，减压过滤收集固体，水洗固体。将得到的固体悬浮于甲醇(80mL)中并加热回流30分钟，冷却至室温，加入10％的碳酸钾溶液(70mL)，室温下剧烈搅拌2小时，过滤收集固体，水洗固体，60℃下真空干燥得式II化合物固体，收率95.70％，HPLC纯度：97.85％。
实施例4 式II化合物的制备
氩气保护下，将式I化合物(10.91g，0.05mol)悬浮于无水四氢呋喃(60mL)中，冷却至-20～-15℃，向上述溶液中滴加LiAlH4(3.80g，0.10mol，2eq)的四氢呋喃溶液100mL，滴毕，将反应混合物加热回流5小时。将反应物冷却至0℃，并用饱和氯化铵溶液小心淬灭，然后过滤，滤液减压浓缩得到式II化合物，收率90.16％，HPLC纯度：94.58％。
实施例5 式III化合物的制备
将D-焦谷氨酸(58.54g，0.39mol)加入到500mL溶剂(50mL乙酸乙酯+450mL乙醇)中，加热回流，溶清后加入式II化合物(38.06g，0.20mol)，搅拌回流2小时，自然降温至室温，析出白色固体，再置于0℃冷却1小时，过滤，乙醇洗涤，滤饼用乙醇/水(体积比1:1)重结晶。
将上述重结晶所得固体溶于甲醇与水的混合溶液(甲醇/水＝2:8)500mL中，用6M的NaOH溶液调节pH至9，再用二氯甲烷(200mL×3)萃取，分别用200mL饱和食盐水和200mL水洗涤有机相，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得白色固体，收率45.25％(相对于50％最大收率而言)，即为式III化合物，HPLC纯度：98.85％，光学纯度：99.95％。
实施例6 式III化合物的制备
将D-焦谷氨酸(60.04g，0.40mol)加入到500mL溶剂(100mL乙酸乙酯+甲醇400mL)中，加热回流，溶清后加入式II化合物(38.06g，0.20mol)，搅拌回流2小时，自然降温至室温，析出白色固体，再置于0℃冷却1小时，过滤，乙醇洗，滤饼用乙醇/水(体积比1:1)重结晶。
将上述重结晶所得固体溶于甲醇和水的混合溶液(甲醇/水＝2:8)500mL中，用6M的KOH溶液调节pH至8.5，再用二氯甲烷(200mL×3)萃取，分别用200mL饱和食盐水和200mL水洗涤有机相，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得白色固体，收率46.72％(相对于50％最大收率而言)，即为式III化合物，HPLC纯度：98.90％，光学纯度：99.97％。
实施例7 式III化合物的制备
将D-(+)-樟脑磺酸(115.64g，0.50mol)加入到500mL溶剂(150mL乙酸乙酯+350mL乙醇)中，加热回流，溶清后加入式II化合物(38.06g，0.20mol)，搅拌回流2小时，自然降温至室温，析出白色固体，再置于0℃冷却1小时，过滤，乙醇洗，滤饼用乙醇/水(体积比1:1)重结晶。
将上述重结晶所得固体溶于甲醇和水的混合溶液(甲醇/水＝2:8)500mL中，用6M的Na2CO3溶液调节pH至9.5，再用二氯甲烷(200mL×3)萃取，分别用200mL饱和食盐水和200mL水洗涤有机相，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得白色固体，收率45.41％(相对于50％最大收率而言)，即为式III化合物，HPLC纯度：98.87％，光学纯度：99.93％。
实施例8 式III化合物的制备
将D-焦谷氨酸(45.03g，0.30mol)加入到500mL乙醇中，加热回流，溶清后加入式II化合物(38.06g，0.20mol)，搅拌回流2小时，自然降温至室温，析出白色固体，再置于0℃冷却一小时，过滤，乙醇洗涤，滤饼用乙醇/水(体积比1:1)重结晶。
将上述重结晶所得固体溶于甲醇与水的混合溶液(甲醇/水＝2:8)500mL中，用6M的K2CO3溶液调节pH至10，再用二氯甲烷(200mL×3)萃取，分别用200mL饱和食盐水和200mL水洗涤有机相，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得白色固体，收率43.11％(相对于50％最大收率而言)，即为式III化合物，HPLC纯度：98.20％，光学纯度：99.76％。
实施例9 式IⅤ化合物的制备
在装有温度计、机械搅拌的250mL干燥的氢化釜中，依次加入19.00g式III化合物、0.60g(干基)10％钯碳、180mL甲醇及20.0mL浓盐酸，加完后装好反应釜，先用氮气置换三次，再用氢气置换三次后加压到1.0MPa，升温到40～45℃搅拌反应12小时，停止反应，冷却至室温，过滤，滤液经减压蒸馏至无馏分后，加入异丙醇(20mL×3)，减压蒸馏去除异丙醇，再加入25mL甲醇于40～50℃加热溶解，再将55mL乙酸乙酯慢慢滴入甲醇中，加完后降温到-10～-5℃结晶，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥后得到式IⅤ化合物，收率92.73％，HPLC纯度99.75％，光学纯度：99.92％。
实施例10 式IⅤ化合物的制备
在装有温度计、机械搅拌的250mL干燥的氢化釜中，依次加入19.00g式III化合物、0.95g(干基)10％钯碳、180mL乙醇及20.0mL浓盐酸，加完后装好反应釜，先用氮气置换三次，再用氢气置换三次后加压到1.0MPa，升温到45～50℃搅拌反应10小时，停止反应，冷却至室温，过滤，滤液经减压蒸馏至无馏分后，加入异丙醇(20mL×3)，减压蒸馏去除异丙醇，再加入25mL乙醇于40～50℃加热溶解，再将55mL乙酸乙酯慢慢滴入乙醇中，加完后降温到-10～-5℃结晶，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥后得到式IⅤ化合物，收率93.83％，HPLC纯度99.64％，光学纯度：99.90％。
实施例11 式IⅤ化合物的制备
在装有温度计、机械搅拌的250mL干燥的氢化釜中，依次加入19.00g式III化合物、0.76g(干基)10％钯碳、180mL混合溶剂(80mL乙醇+100mL甲醇)及20.0mL浓盐酸，加完后装好反应釜，先用氮气置换三次，再用氢气置换三次后加压到1.0MPa，升温到45～50℃搅拌反应11小时，停止反应，冷却至室温，过滤，滤液经减压蒸馏至无馏分后，加入异丙醇(20mL×3)，减压蒸馏去除异丙醇，再加入25mL甲醇于40～50℃加热溶解，再将55mL乙酸乙酯慢慢滴入甲醇中，加完后降温到-10～-5℃结晶，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥后得到式IⅤ化合物，收率93.37％，HPLC纯度99.83％，光学纯度：99.91％。
实施例12 式IⅤ化合物的制备
在装有温度计、机械搅拌的250mL干燥的氢化釜中，依次加入19.00g式III化合物、1.25g(干基)10％钯碳、180mL异丙醇及20.0mL浓盐酸，加完后装好反应釜，先用氮气置换三次，再用氢气置换三次后加压到1.0MPa，升温到60～65℃搅拌反应10小时，停止反应，冷却至室温，过滤，滤液经减压蒸馏至无馏分后，加入25mL乙醇于40～50℃加热溶解，再将55mL乙酸乙酯慢慢滴入乙醇中，加完后降温到-10～-5℃结晶，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥后得到式IⅤ化合物，收率90.15％，HPLC纯度98.16％，光学纯度：98.92％。

Claims (7)

1.一种曲格列汀中间体的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
1）.式I化合物在有机溶剂A中经还原剂还原羰基制得式II化合物；
2）.式II化合物在有机溶剂B中经手性试剂拆分制得式III化合物；
3）.式III化合物在有机溶剂C中经钯碳脱除苄基制得曲格列汀中间体式IV化合物；
其反应路线如下：
；
步骤1中还原剂选自红铝和四氢铝锂中的一种；
步骤1具体包括以下步骤：在-10～0℃下，将还原剂加入到悬浮有式I化合物的有机溶剂A中，搅拌，再加热反应；
步骤2中手性试剂选自D-(+)-樟脑磺酸和D-焦谷氨酸中的一种；
步骤3中反应温度为40～50℃。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中还原剂与式I化合物的摩尔比为4～6:1。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中有机溶剂A选自无水甲苯和无水四氢呋喃中的一种或两种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2中式II化合物与手性拆分试剂的摩尔比为1：1.95～2.50。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2中有机溶剂B为乙酸乙酯与醇溶剂的组合，醇溶剂为甲醇或乙醇。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3中有机溶剂C选自甲醇和乙醇中的一种或二者混合。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3中，钯碳的用量为式III化合物质量的3.0%～5.0%。
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