CN104356096B - N-氨基哌啶盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及N‑氨基哌啶盐酸盐的制备方法，将哌啶与尿素混合，加热回流反应2‑8小时，得N‑甲酰胺哌啶；将溶解的N‑甲酰胺哌啶在0‑20℃条件下，通氯气反应1‑2.5小时，然后在碱性条件下霍夫曼重排反应得N‑氨基哌啶，N‑氨基哌啶与浓盐酸反应即得到N‑氨基哌啶盐酸盐。本发明以尿素为原料，价格低且易得，不使用水合肼等高毒性化合物，合成过程不生成强致癌性的亚硝基化合物；反应条件温和，操作简单，后处理简便，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种N-氨基哌啶盐酸盐的制备方法,属于化学合成技术领域。
背景技术
N-氨基哌啶盐酸盐又名1-氨基哌啶盐酸盐，N-氨基哌啶盐酸盐主要用于减肥药利莫那班的合成。利莫那班(Rimonabant)是一种新型减肥药，是由Sanofi-Aventis(原Sanofi-Synthelabo)公司开发，针对人体大麻类受体用于肥胖治疗的的药物。利莫那班是一种大麻受体拮抗剂，具有阻断CB1受体的作用，该受体是内大麻系统(EC)的一部分。EC系统的过度激活还可以作用在周围组织，使得脂肪在脂肪细胞中大量堆积，从而增加体重。利莫那班可以抑制过度兴奋的EC系统；利莫那班还有助于戒烟，并且可以预防戒烟后的体重增加。这些有益作用，可以改善心血管危险因素，尤其有助于代谢综合征的控制。
目前国内外对N-氨基哌啶盐酸盐研究主要有以下合成方法：
冯润良等人通过哌啶与亚硝酸钠-盐酸进行亚硝化反应，合成N-亚硝基哌啶，然后用三氯化钛还原N-亚硝基哌啶得到N-氨基哌啶，最后与盐酸成盐得到N-氨基哌啶盐酸盐。
张鹏志等合成方法与上述方法类似，不同之处是哌啶先以草酸-亚硝酸钠进行亚硝化反应得到N-亚硝基哌啶，后续合成方法与上述方法一致。
孙飘扬等人用哌啶与亚硝酸钠-醋酸合成N-亚硝基哌啶，然后用四氢铝锂还原，在碱性条件下合成N-氨基哌啶，最后与盐酸成盐得到N-氨基哌啶盐酸盐。
高巍等也用到亚硝化，还原，酸化制得N-氨基哌啶盐酸盐的方法，还原剂用到四氢铝锂、铁屑-浓盐酸体系。
Youichi Hasegawa等通过1,5-戊二醇与盐酸肼在无机酸存在的条件下，反应得到N-氨基哌啶盐酸盐。该方法反应时间长，需要较高的温度和压力。
E.P.Levanova等在研究1,5二溴戊烷为原料与K2Te反应时，发现在在碱性条件下，与过量水合肼反应生成N-氨基哌啶，该方法收率低。
以上方法主要是通过哌啶亚硝化生成中间体N-亚硝基化合物，再经还原合成N-氨基哌啶。该类方法中间体N-亚硝基化合物毒性大，是强致癌物质；同时使用价格昂贵的还原剂还原中间体N-亚硝基化合物，反应时间长。其他方法使用价格高、毒性大的水合肼，而且反应选择性较差，产率较低，反应时间长，且需要较高的温度和压力。
发明内容
本发明的目的在于针对以上N-氨基哌啶合成存在的问题，而提供一种N-氨基哌啶盐酸盐的制备方法，以哌啶和尿素为原料合成N-甲酰胺哌啶，经氯代、霍夫曼重排反应得到目标产物，原料易得，操作简单，收率高，具有重要应用价值。
本发明采取的技术方案为：
N-氨基哌啶盐酸盐的制备方法，包括步骤如下：
(1)将哌啶与尿素混合，在100-120℃加热回流反应2-8小时，得N-甲酰胺哌啶；
(2)将溶解的N-甲酰胺哌啶在0-20℃条件下，通氯气反应1-2.5小时，然后在碱性条件下霍夫曼重排反应得N-氨基哌啶，N-氨基哌啶与浓盐酸反应即得到N-氨基哌啶盐酸盐。
上述制备方法中，步骤(1)所述的哌啶与尿素的摩尔比优选1:1.1。
步骤(2)中N-甲酰胺哌啶溶解到乙醇与水的混合溶剂中，乙醇与水的体积比优选1:1-4。N-甲酰胺哌啶与氯气的摩尔比为1:1-1.5；所述的碱性条件为滴加质量浓度10％-20％的氢氧化钠溶液，N-甲酰胺哌啶与氢氧化钠的摩尔比优选1:2-6。霍夫曼重排反应的时间1-2小时；所述的浓盐酸的用量为调至pH在2-3。
步骤(2)所述的N-氨基哌啶与浓盐酸反应后，除水，用乙醇/乙酸乙酯溶液重结晶。
具体路线反应如图1所示。
本发明与现有技术相比，有以下优点：
(1)以尿素为原料，价格低且易得，不使用水合肼等高毒性化合物，合成过程不生成强致癌性的亚硝基化合物；
(2)反应条件温和，操作简单，后处理简便，收率高，具有重要应用价值。
附图说明
图1为本发明反应的路线图；
图2为实施例1制得的N-甲酰胺哌啶的质谱图；
图3为实施例2制得的N-氨基哌啶盐酸盐的1HNMR图。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明。
实施例1
N-甲酰胺哌啶的制备
在装有球形冷凝装置、N2入口、温度计的250mL三口烧瓶中，加入经研细的尿素6.6g(0.11mol)，哌啶13.8g(0.1mol)。控制反应温度为120℃条件下，加热回流反应6h，反应完成后，减压蒸馏，收集165～168℃/5mmHg馏分，即得N-甲酰胺哌啶11.3g，收率为88.6％。
实施例2
用实施例1制得的N-甲酰胺哌啶，在装有恒压滴液漏斗、温度计、尾气吸收装置的250mL的三口烧瓶中，加入经溶解的N-甲酰胺哌啶12.8g(0.1mol)，在冰浴0℃条件下，通氯气(0.1mol)，反应2h。然后向溶液中滴加质量分数为10％氢氧化钠水溶液90mL，反应1.5h。溶液经甲苯萃取，减压蒸馏，先除去甲苯，在搅拌条件下，向剩余溶液中滴加浓盐酸，调节pH到2，旋蒸除水，再用体积比为1:3的乙醇/乙酸乙酯重结晶，即得N-氨基哌啶盐酸盐6.0g,收率44.2％。
实施例3
用实施例1制得的N-甲酰胺哌啶，在装有恒压滴液漏斗、温度计、尾气吸收装置的250mL的三口烧瓶中，加入经溶解的N-甲酰胺哌啶12.8g(0.1mol)，在10℃条件下，通氯气(0.11mol)，反应2h。然后向溶液中滴加质量分数为15％氢氧化钠水溶液90mL，反应1.5h。溶液经甲苯萃取，减压蒸馏，先除去甲苯，在搅拌条件下，向剩余溶液中滴加浓盐酸，调节pH到2，旋蒸除水，再用体积比为1:3的乙醇/乙酸乙酯重结晶，即得N-氨基哌啶盐酸盐11.3g,收率69.4％。
实施例4
用实施例1制得的N-甲酰胺哌啶，在装有恒压滴液漏斗、温度计、尾气吸收装置的250mL的三口烧瓶中，加入经溶解的N-甲酰胺哌啶12.8g(0.1mol)。在20℃条件下，通氯气(0.11mol)，反应2h。然后向溶液中滴加质量分数为20％氢氧化钠水溶液90mL，反应1.5h，溶液经甲苯萃取，减压蒸馏，先除去甲苯，在搅拌条件下，向剩余溶液中滴加浓盐酸，调节pH到2，旋蒸除水，再用体积比为1:3的乙醇/乙酸乙酯重结晶，即得N-氨基哌啶盐酸盐8.1g,收率59.8％。
实施例5
用实施例1制得的N-甲酰胺哌啶，在装有恒压滴液漏斗、温度计、尾气吸收装置的250mL的三口烧瓶中，加入经溶解的N-甲酰胺哌啶12.8g(0.1mol)。在10℃条件下，通氯气(0.15mol)，反应2h。然后向溶液中滴加质量分数为15％氢氧化钠水溶液90mL，反应1.5h，溶液经甲苯萃取，减压蒸馏，先除去甲苯，在搅拌条件下，向剩余溶液中滴加浓盐酸，调节pH到2，旋蒸除水，再用体积比为1:3的乙醇/乙酸乙酯重结晶，即得N-氨基哌啶盐酸盐6.9g,收率64.2％。
Claims (5)
1.N-氨基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征是，包括步骤如下：
(1)将哌啶与尿素混合，100-120℃加热回流反应2-8小时，得N-甲酰胺哌啶；
(2)将N-甲酰胺哌啶溶解于乙醇和水的混合溶剂中，乙醇与水的体积比为1:1-4，将溶解的N-甲酰胺哌啶在大于0℃小于等于20℃条件下，通氯气反应1-2.5小时，然后在碱性条件下霍夫曼重排反应得N-氨基哌啶，N-氨基哌啶与浓盐酸反应即得到N-氨基哌啶盐酸盐；所述的碱性条件为滴加质量浓度10％-20％的氢氧化钠溶液；所述霍夫曼重排反应的时间为1-2小时。
2.根据权利要求1所述的N-氨基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征是，步骤(1)所述的哌啶与尿素的摩尔比选1:1.1。
3.根据权利要求1所述的N-氨基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征是，步骤(2)中N-甲酰胺哌啶与氯气的摩尔比为1:1-1.5。
4.根据权利要求3所述的N-氨基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征是，步骤(2)中N-甲酰胺哌啶与氢氧化钠的摩尔比为1:2-6。
5. 根据权利要求1所述的N-氨基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征是，所述的浓盐酸的用量为调至pH在2-3。
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