CN104402744A - 一种加巴喷丁的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种加巴喷丁的制备方法，其包括如下步骤：(1)制备1,1-环己基二乙酸单酰胺，向惰性溶剂中分别加入1,1'-环己基二乙酸酐、氨水和缚酸剂，在室温下反应2～3h，制得中间产物，所得中间产物经酸化反应后，制得1,1-环己基二乙酸单酰胺；所述1,1'-环己基二乙酸酐与氨水的摩尔比为1:1.5～2，所述1,1'-环己基二乙酸酐与缚酸剂的比例为1mol:10～20ml；(2)由1,1-环己基二乙酸单酰胺制备3,3-亚戊基丁内酰胺；(3)由3,3-亚戊基丁内酰胺制备加巴喷丁。本加巴喷丁的制备方法工艺过程简单、生产周期短、成本低，而且更适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种加巴喷丁的制备方法，
背景技术
加巴喷丁，化学名：1-(氨甲基)环己基乙酸，属抗癫痫药物，并常用于治疗神经病理性疼痛和抗焦虑症。在美国专利US4024175中Satzinger等人首次进行了报道。
现有加巴喷丁的制备方法有诸多文献报道，其主要用途由不同的起始原料合成加巴喷丁盐酸盐，经过离子交换树脂或在溶液里中和、沉淀去除盐酸，经后处理制得加巴喷丁。
例如美国专利US4024175和US4087544中分别公开了一种加巴喷丁的制备方法，由1,1-环己基二乙酸单甲酯与叠氮钠在三乙胺丙酮溶液中经过Curtius反应和由1,1-环己基乙二酸单酰胺与溴素和氢氧化钠形成的次溴酸钠在碱性水溶液中经Hofmann反应，再用盐酸酸化得到加巴喷丁盐酸盐，于水溶液中经阴离子交换树脂去除盐酸，再从乙醇/乙醚混合溶剂中经后处理得到加巴喷丁，但无纯度和收率的报道。又如，专利W00234709中公开了由次氯酸钠代替次溴酸钠进行Hofmann反应，合成加巴喷丁盐酸盐，经阴离子交换树脂处理得到加巴喷丁的方法，收率80％，但仍无纯度报道。
上述现有的制备方法存在的缺点是离子交换过程中使用大量的水作溶剂，加巴喷丁在水中溶解度较大，后处理须蒸馏大部分水再结晶，在生产过程中，蒸馏水的过程需严格控制温度低于45℃，难度大，能耗高，主要原因是在蒸馏过程中加巴喷丁可能环合转化为毒性高的3,3-亚戊基丁内酰胺。所以离子交换法存在操作不易控制，设备投资大、生产周期长、收率低等问题，难以实现规模化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对技术现状提供一种收率高、易于工业化生产的加巴喷丁的制备方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种加巴喷丁的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备1,1-环己基二乙酸单酰胺，向惰性溶剂中分别加入1,1'-环己基二乙酸酐、氨水和缚酸剂，在室温下反应2～3h，制得中间产物，所得中间产物经酸化反应后，制得1,1-环己基二乙酸单酰胺；所述1,1'-环己基二乙酸酐与氨水的摩尔比为1:1.5～2，所述1,1'-环己基二乙酸酐与缚酸剂的比例为1mol:10～20ml；
(2)由1,1-环己基二乙酸单酰胺制备3,3-亚戊基丁内酰胺；
(3)由3,3-亚戊基丁内酰胺制备加巴喷丁。
步骤(1)中，所述惰性溶剂为二氯甲苯和/或四氢呋喃；
所述缚酸剂为三乙胺或吡啶；
所述惰性溶剂与缚酸剂的体积比为5～10:1。
步骤(2)中，3,3-亚戊基丁内酰胺的制备包括如下步骤：
(2a)将1,1-环己基二乙酸单酰胺加入到碱的水溶液中，在10～30℃下滴加次氯酸盐，滴加完毕后进行反应；
(2b)加入亚硫酸盐或亚硫酸氢盐分解过量的次氯酸盐；
(2c)加入无机酸调节pH值至8～10，升温至100～120℃下反应，制得含3,3-亚戊基丁内酰胺的反应液。
步骤(2a)中，1,1-环己基二乙酸单酰胺与次氯酸盐的摩尔比为1:1.5～2.5。
在步骤(2c)之后，还包括步骤(2d)，将所述反应液冷却，加入芳香烃或氯化烃有机溶剂萃取，分离有机相，蒸馏有机溶剂，冷却，制得3,3-亚戊基丁内酰胺。
步骤(3)中，加巴喷丁的制备包括如下步骤：
(3a)将3,3-亚戊基丁内酰胺与无机酸水溶液混合，在80～100℃下进行水解反应，冷却、过滤，制得加巴喷丁盐；
(3b)将加巴喷丁盐加入纯化水中，在10～20℃下，用碱的水溶液调至pH至5～7，溶液澄清，加入活性炭和硅藻土脱色并吸附残留的3,3-亚戊基丁内酰胺，过滤掉活性土和硅藻土，用碱的水溶液调至pH至8，冷却至10～20℃，析出加巴喷丁水合物并过滤；
(3c)将加巴喷丁水合物与醇或醇与水的混合物在20～50℃下混合，反应完成后冷却，析出加巴喷丁，过滤、干燥，得到加巴喷丁。
步骤(3a)中，所述无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；
所述无机酸的质量百分比浓度为10～20％；
所述3,3-亚戊基丁内酰胺与无机酸的摩尔比为1:10～15。
步骤(3b)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠或氨水；
所述加巴喷丁盐与纯化水的重量比为1:2～5；
所述活性炭与硅藻土的重量比为1:3～5。
步骤(3c)中，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或两种以上；
所述加巴喷丁水合物与醇的重量比为1:2～5。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本制备方法在制备1,1-环己基二乙酸单酰胺的过程中添加了缚酸剂，其可以吸收反应中产生的酸，从而与酸反应成盐，避免了酸影响反应及反应平衡，进而有利于1,1-环己基二乙酸单酰胺的产率和纯度。经测试，1,1-环己基二乙酸单酰胺的收率最高可达99％，产品中1,1-环己基二乙酸单酰胺的含量大于99.9％，其纯度高。
另外，本制备方法在制备加巴喷丁时，选择的溶剂绿色、环保、安全，并且加巴喷丁的收率高，以3,3-亚戊基丁内酰胺计，收率大于98％，原料可回收再利用。本加巴喷丁的制备方法工艺过程简单、生产周期短、成本低，而且更适合于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
本实施例的加巴喷丁的制备方法包括如下步骤：
(1)制备1,1-环己基二乙酸单酰胺：
向惰性溶剂中分别加入1,1'-环己基二乙酸酐、氨水和缚酸剂，在室温下反应2～3h，制得中间产物，所得中间产物经酸化反应后，制得1,1-环己基二乙酸单酰胺；1,1'-环己基二乙酸酐与氨水的摩尔比为1:1.5，1,1'-环己基二乙酸酐与缚酸剂的比例为1mol:10ml。
本步骤中使用的惰性溶剂为二氯甲苯，缚酸剂为三乙胺，其中惰性溶剂与缚酸剂的体积比为5:1；酸化反应所用的酸为50％硫酸。本步骤制得的1,1-环己基二乙酸单酰胺的收率为97％，HPLC分析其含量为99.8％。
(2)由1,1-环己基二乙酸单酰胺制备3,3-亚戊基丁内酰胺，本步骤具体包括如下操作步骤：
(2a)将1,1-环己基二乙酸单酰胺加入到质量百分比浓度为5％的氢氧化钠的水溶液中，在10℃下滴加次氯酸盐，滴加完毕后进行反应；本步骤中，1,1-环己基二乙酸单酰胺与次氯酸盐的摩尔比为1:1.5，次氯酸盐为有效氯含量为5％的次氯酸钠。
(2b)加入亚硫酸钠作为还原剂分解过量的次氯酸钠；
(2c)加入盐酸调节pH值至8，升温至100℃下反应，制得含3,3-亚戊基丁内酰胺的反应液；
(2d)将反应液冷却至50℃，加入芳香烃有机溶剂萃取，分离有机相，蒸馏有机溶剂，冷却，制得3,3-亚戊基丁内酰胺，其收率为97％，纯度为99.5％。
(3)由3,3-亚戊基丁内酰胺制备加巴喷丁，该步骤具体包括如下操作：
(3a)将3,3-亚戊基丁内酰胺与质量百分比浓度为10％的盐酸水溶液混合，在80℃下进行水解反应，冷却、过滤，制得加巴喷丁盐，其中，3,3-亚戊基丁内酰胺与盐酸的摩尔比为1:10；
(3b)将加巴喷丁盐加入纯化水中，加巴喷丁盐与纯化水的重量比为1:2，在10～20℃下，用氢氧化钠的水溶液调至pH至5，溶液澄清，加入重量比为1:3的活性炭和硅藻土，脱色并吸附残留的3,3-亚戊基丁内酰胺，过滤掉活性土和硅藻土，用氢氧化钠的水溶液调至pH至8，冷却至10℃，析出加巴喷丁水合物并过滤；
(3c)将加巴喷丁水合物与甲醇按重量比为1:2在20℃下混合，反应完成后冷却，析出加巴喷丁，过滤、干燥，制得加巴喷丁，其收率为98.5％，纯度为99.5％。
实施例2
本实施例的加巴喷丁的制备方法包括如下步骤：
(1)制备1,1-环己基二乙酸单酰胺，向惰性溶剂——四氢呋喃中分别加入1,1'-环己基二乙酸酐、氨水和缚酸剂——吡啶，在室温下反应2～3h，制得中间产物，所得中间产物经酸化反应后，制得1,1-环己基二乙酸单酰胺；其中，1,1'-环己基二乙酸酐与氨水的摩尔比为1:1.8，1,1'-环己基二乙酸酐与缚酸剂的比例为1mol:16ml；惰性溶剂与缚酸剂的体积比为8:1。
本步骤制得的1,1-环己基二乙酸单酰胺的收率为99％，HPLC分析其含量为99.9％。
(2)由1,1-环己基二乙酸单酰胺制备3,3-亚戊基丁内酰胺，本步骤具体包括如下操作：
(2a)将1,1-环己基二乙酸单酰胺加入到氨水中，在20℃下滴加次氯酸盐，滴加完毕后进行反应；1,1-环己基二乙酸单酰胺与次氯酸盐的摩尔比为1:2.0，次氯酸盐为有效氯含量为10％的次氯酸钠；
(2b)加入亚硫酸钾作为还原剂分解过量的次氯酸盐；
(2c)加入氢溴酸调节pH值至9，升温至110℃下反应，制得含3,3-亚戊基丁内酰胺的反应液；
(2d)将反应液冷却，加入氯化烃有机溶剂萃取，分离有机相，蒸馏有机溶剂，冷却，制得3,3-亚戊基丁内酰胺，其收率为98％，纯度为99.9％。
(3)由3,3-亚戊基丁内酰胺制备加巴喷丁，本步骤具体包括如下操作：
(3a)将3,3-亚戊基丁内酰胺与质量百分比浓度为15％的硫酸水溶液混合，在90℃下进行水解反应，冷却、过滤，制得加巴喷丁盐，其中，3,3-亚戊基丁内酰胺与无机酸的摩尔比为1:13；
(3b)将加巴喷丁盐加入纯化水中，加巴喷丁盐与纯化水的重量比为1:3，在15℃下，用碳酸氢钠的水溶液调至pH至6，溶液澄清，加入重量比为1:4的活性炭和硅藻土脱色，并吸附残留的3,3-亚戊基丁内酰胺，过滤掉活性土和硅藻土，用碳酸氢钠的水溶液调至pH至8，冷却至15℃，析出加巴喷丁水合物并过滤；
(3c)将加巴喷丁水合物与异丁醇按重量比为1:3在30℃下混合，反应完成后冷却，析出加巴喷丁，过滤、干燥，制得加巴喷丁，其收率为99.2％，纯度为99.6％。
实施例3
本实施例的加巴喷丁的制备方法包括如下步骤：
(1)制备1,1-环己基二乙酸单酰胺，向惰性溶剂——四氢呋喃中分别加入1,1'-环己基二乙酸酐、氨水和缚酸剂——三乙胺，在室温下反应2～3h，制得中间产物，所得中间产物经酸化反应后，制得1,1-环己基二乙酸单酰胺；1,1'-环己基二乙酸酐与氨水的摩尔比为1:2，1,1'-环己基二乙酸酐与缚酸剂的比例为1mol:20ml。
本步骤中，惰性溶剂与缚酸剂的体积比为10:1，1,1-环己基二乙酸单酰胺的收率为96％，HPLC分析其含量为99.6％。
(2)由1,1-环己基二乙酸单酰胺制备3,3-亚戊基丁内酰胺，本步骤具体包括如下操作：
(2a)将1,1-环己基二乙酸单酰胺加入到质量百分比浓度为30％的氢氧化钾的水溶液中，在30℃下滴加次氯酸盐，滴加完毕后进行反应，其中，1,1-环己基二乙酸单酰胺与次氯酸盐的摩尔比为1:2.5，次氯酸盐为有效氯含量为20％的次氯酸钠。
(2b)加入亚硫酸钠作为还原剂分解过量的次氯酸盐；
(2c)加入磷酸调节pH值至10，升温至120℃下反应，制得含3,3-亚戊基丁内酰胺的反应液；
(2d)将反应液冷却至室温，加入甲苯萃取，分离有机相，蒸馏有机溶剂，冷却，制得3,3-亚戊基丁内酰胺，其收率为96％，纯度为99.4％。
(3)由3,3-亚戊基丁内酰胺制备加巴喷丁，本步骤具体包括如下操作：
(3a)将3,3-亚戊基丁内酰胺与质量百分比浓度为20％的硫酸水溶液混合，在100℃下进行水解反应，冷却、过滤，制得加巴喷丁盐，其中，3,3-亚戊基丁内酰胺与无机酸的摩尔比为1:15；
(3b)将加巴喷丁盐加入纯化水中，加巴喷丁盐与纯化水的重量比为1:5，在20℃下，用碳酸钠的水溶液调至pH至7，溶液澄清，加入重量比为1:5的活性炭和硅藻土，脱色并吸附残留的3,3-亚戊基丁内酰胺，过滤掉活性土和硅藻土，用碱的水溶液调至pH至8，冷却至20℃，析出加巴喷丁水合物并过滤；
(3c)将加巴喷丁水合物与正丁醇的水溶液在50℃下混合，其中加巴喷丁水合物与正丁醇的重量比为1:5，反应完成后冷却，析出加巴喷丁，过滤、干燥，制得加巴喷丁，其收率为99.0％，纯度为99.4％。
以上内容仅为本发明的较佳实施例，对于本领域的普通技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (9)
1.一种加巴喷丁的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)制备1,1-环己基二乙酸单酰胺，向惰性溶剂中分别加入1,1'-环己基二乙酸酐、氨水和缚酸剂，在室温下反应2～3h，制得中间产物，所得中间产物经酸化反应后，制得1,1-环己基二乙酸单酰胺；所述1,1'-环己基二乙酸酐与氨水的摩尔比为1:1.5～2，所述1,1'-环己基二乙酸酐与缚酸剂的比例为1mol:10～20ml；
(2)由1,1-环己基二乙酸单酰胺制备3,3-亚戊基丁内酰胺；
(3)由3,3-亚戊基丁内酰胺制备加巴喷丁。
2.根据权利要求1所述的加巴喷丁的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述惰性溶剂为二氯甲苯和/或四氢呋喃；
所述缚酸剂为三乙胺或吡啶；
所述惰性溶剂与缚酸剂的体积比为5～10:1。
3.根据权利要求1所述的加巴喷丁的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，3,3-亚戊基丁内酰胺的制备包括如下步骤：
(2a)将1,1-环己基二乙酸单酰胺加入到碱的水溶液中，在10～30℃下滴加次氯酸盐，滴加完毕后进行反应；
(2b)加入亚硫酸盐或亚硫酸氢盐分解过量的次氯酸盐；
(2c)加入无机酸调节pH值至8～10，升温至100～120℃下反应，制得含3,3-亚戊基丁内酰胺的反应液。
4.根据权利要求3所述的加巴喷丁的制备方法，其特征在于：步骤(2a)中，1,1-环己基二乙酸单酰胺与次氯酸盐的摩尔比为1:1.5～2.5。
5.根据权利要求3所述的加巴喷丁的制备方法，其特征在于：在步骤(2c)之后，还包括步骤(2d)，将所述反应液冷却，加入芳香烃或氯化烃有机溶剂萃取，分离有机相，蒸馏有机溶剂，冷却，制得3,3-亚戊基丁内酰胺。
6.根据权利要求1所述的加巴喷丁的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，加巴喷丁的制备包括如下步骤：
(3a)将3,3-亚戊基丁内酰胺与无机酸水溶液混合，在80～100℃下进行水解反应，冷却、过滤，制得加巴喷丁盐；
(3b)将加巴喷丁盐加入纯化水中，在10～20℃下，用碱的水溶液调至pH至5～7，溶液澄清，加入活性炭和硅藻土脱色并吸附残留的3,3-亚戊基丁内酰胺，过滤掉活性土和硅藻土，用碱的水溶液调至pH至8，冷却至10～20℃，析出加巴喷丁水合物并过滤；
(3c)将加巴喷丁水合物与醇或醇与水的混合物在20～50℃下混合，反应完成后冷却，析出加巴喷丁，过滤、干燥，得到加吧喷丁。
7.根据权利要求6所述的加巴喷丁的制备方法，其特征在于：步骤(3a)中，所述无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；
所述无机酸的质量百分比浓度为10～20％；
所述3,3-亚戊基丁内酰胺与无机酸的摩尔比为1:10～15。
8.根据权利要求6所述的加巴喷丁的制备方法，其特征在于：步骤(3b)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠或氨水；
所述加巴喷丁盐与纯化水的重量比为1:2～5；
所述活性炭与硅藻土的重量比为1:3～5。
9.根据权利要求6所述的加巴喷丁的制备方法，其特征在于：步骤(3c)中，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或两种以上；
所述加巴喷丁水合物与醇的重量比为1:2～5。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150311 |