CN103037843A

CN103037843A - 5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的组合物

Info

Publication number: CN103037843A
Application number: CN2011800283946A
Authority: CN
Inventors: C·A·麦克沃尔特; R·L·马丁; D·B·卡普夫; B·K·罗伯茨; D·A·洛伦兹; R·J·凯特奈尔
Original assignee: Metabolex Inc
Current assignee: CymaBay Therapeutics Inc
Priority date: 2010-06-23
Filing date: 2011-06-17
Publication date: 2013-04-10
Also published as: JP2013529637A; CA2802541A1; WO2011163090A1; CN109674753A; BR112012032248A2; JP5847813B2; US20110318418A1; US20160213618A1; US9241924B2; EP2585048A1; ES2676209T3; US10098843B2; EP2585048B1

Abstract

本发明公开了非晶态5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶，其组合物，其制备方法和用途。

Description

5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的组合物

发明领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地涉及药物制剂，以及涉及用来制备这类制剂的中间体和用于制造这类制剂的方法。0001

背景技术

US 7,638,541中公开了用于治疗糖尿病和其他代谢紊乱的嘧啶化合物，所述专利以引用方式整体并入本文。0002一种这样的化合物是5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。用于制备这种化合物的方法在2010年6月4日提交的美国序列No.61/351,803中描述，所述申请以引用方式整体并入。这种化合物是GPR119(一种在胰腺胰岛和胃肠道中表达的GPCR)的激动剂。GPR激动剂已经显示刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌和肠降血糖素激素释放，导致保护β细胞健康。

此前，所述的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶制剂具有小于最佳生物利用率的特性。0003转而，增加5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的生物利用率。

发明概述

本发明提供了包含药学惰性载体和治疗有效量的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的药物制剂。0004本文中公开的药物制剂显示出改进的溶解度和药物代谢动力学谱。

附图简述

图1提供了在模拟的胃液中测试的化合物A熔体挤出的组合物的非沉降(non-sink)溶解曲线。0005

图2提供了在模拟的进食状态肠液中测试的化合物A熔体挤出的组合物的非沉降溶解曲线。0006

图3提供了在模拟的禁食状态肠液中测试的化合物A熔体挤出的组合物的非沉降溶解曲线。0007

图4提供25%化合物A:CAP喷雾干燥分散体(SDD)的制造过程的流程图。0008

图5显示基于顶空气相色谱(GC)分析，0009在40℃/30%相对湿度(RH)作为盘式干燥时间函数的25%化合物A:CAP SDD的残余丙酮含量。

图6提供25%化合物A:CAP SDD和晶态化合物A的体外溶解结果。0010

图7提供未包衣的化合物A SDD 25mg片剂的制造过程的流程图。0011

图8提供未包衣的化合物A SDD 100mg片剂的制造过程的流程图。0012

图9提供未包衣的化合物A SDD(喷雾干燥分散体)25mg和100mg片剂的薄膜包衣的工艺流程图。0013

图10提供在连IFG同一起施用重复(5)每天剂量的化合物A至受试者后的浓度-时间曲线。0014

图11提供了化合物A的微晶和SDD(喷雾干燥分散体)制剂作为单个剂量的AUC的比较。0015

图12提供了化合物A的微晶和SDD(喷雾干燥分散体)制剂作为单个剂量的Cmax的比较。0016

图13提供在施用重复(4)每天剂量的化合物A至前驱糖尿病受试者后，MMTT期间葡萄糖波动减低百分比的图示。0017

图14提供在基线处葡萄糖不耐受程度渐增的受试者的汇聚子集中施用重复(4)每天剂量的化合物A后，MMTT期间葡萄糖波动减低百分比的图示。0018

发明详述

本发明涉及包含药学惰性载体和治疗有效量的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的药物制剂。0019

其中至少一部分的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。然而，在更详细地描述本发明之前，将首先定义以下术语。

应当理解，本发明不限于所述的具体实施方案，因为这类实施方案当然变动。0020还应当理解本文所用的术语其目的仅在于描述具体实施方案，并且不意图是限制性的，因为本发明的范围将仅由所附的权利要求书限制。

必须指出，如本文中和所附权利要求中所用，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数指称，除非除非上下文另外清楚地说明。0021因而，例如，提及“一种药学惰性载体”包括多种这类载体。

定义

除非另外限定，否则本文中所用的全部技术与科学术语具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。0022如本文所用，以下术语具有以下含义。

如本文中所用，术语“包含着”和“包含”意在意指组合物和方法包括所提及的要素，但是不排除其他要素。0023当用来定义组合物和方法时，“基本上由……组成”应当排除对于所述目的的组合具有任何实质意义的其他要素。因此，基本上由如本文定义的要素组成的组合物将不排除没有实质影响要求保护的发明的基本和新颖特征的其他材料或步骤。“由……组成”应当意指排除其他成分和实质方法步骤的超过痕量的要素。由这些过渡术语的每一个所限定的实施方案处于本发明的范围内。

在数字名称(例如，温度、时间、量和浓度(包括范围))之前使用时，术语“约”表示可以变动(+)或(-)10%、5%或1%的近似值。0024

如本文所用，术语“化合物A”指5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶0025

如本文所用，术语“晶态”指固体5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶，其中所述固体在3个维度显示在每个维度方面至少约100个重复单位的长程有序。0026

如本文所用，术语“非晶态”指固体5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶，其中所述固体在原子的位置中不显示任何长程有序。0027因此，术语非晶态的意在不仅包括基本上无序的固体，还包括可以具有一些低程度有序，但是这种有序低于3个维度和/或仅处于短距离范围内的固体。非晶态的化合物可以通过本领域已知的技术如粉末X射线衍射(PXRD)结晶学、固态NMR或热技术如差示扫描量热法(DSC)表征。

如本文所用，术语“固态分散体”指其中至少一部分的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶为非晶态并且分散于水溶性生物相容聚合物中的分散体。0028可以通过本领域已知的方法制备本发明的固态分散体，包括但不限于通过机械法、热法和溶剂法形成的固态分散体。示例性机械法包括研磨和挤出；熔体法包括如高温融合法、溶剂调节的融合法和熔化-冻凝法；和溶剂法包括如无溶剂沉淀法、喷镀法和喷雾干燥法。参见例如，以下美国专利，所述专利的相关公开内容以引用方式并入本文：No.5,456,923和5,939,099，其描述通过挤出法形成分散体；No.5,340,591和4,673,564，其描述通过研磨法形成分散体；和No.5,707,646和4,894,235，其描述通过熔化冻凝法形成分散体。在一个实施方案中，通过喷雾干燥形成固态分散体，如欧洲专利申请公开No.0901786A2中公开那样。在这种方法中，将5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶随或不随水溶性生物相容聚合物一起溶解于合适的溶剂，如丙酮、乙腈、甲醇、乙醇和甲基乙基酮中并且随后通过喷雾干燥将溶剂从溶液中快速移出以形成固态分散体。本发明的固态分散体的实例喷雾干燥的固态分散体，其包含约25重量百分数的与水溶性生物相容聚合物基本上均匀混合的化合物A。

如本文所用，术语“药学惰性载体”指在不与5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶以不利方式化学反应的意义上是惰性的载体，所述载体是可药用的并且在生理相关的pH(例如，pH 1-8)在水溶液中具有至少一些溶解度。0029药学惰性载体的实例是文献中熟知的并且仅以举例方式包括乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、硬脂酸镁、乳糖、一水合乳糖、交联聚维酮、微晶纤维素、胶态二氧化硅等。

如本文所用，短语“水溶性生物相容聚合物”指这样的聚合物，它们不与5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶以有害于其体内用途的不利方式相互作用，是可药用的并且在生理相关的pH(例如，pH 1-8)在水溶液中具有至少一些溶解度，并且与化合物A组合以形成如该术语在上文定义的固态分散体时，赋予化合物A增强的溶解度。0030水溶性生物相容聚合物可以是中性或可电离的并且在pH范围1至8的至少一部分范围内具有至少0.1mg/ml的水溶解度。在一个实施方案中，聚合物的玻璃化转变温度(Tg)是足够高的，从而所得到的固态分散体具有相对高的Tg(在50%相对湿度(RH)大于50℃)。聚合物可以具有在50%RH至少100℃、在50%RH至少105℃或甚至在50%RH至少110℃的Tg。

如本文所用，术语“基本上均匀的”指如上文定义的固态分散体，其中化合物A分散于固态分散体中，从而化合物A在任何给定量的固态分散体中的浓度是与任何其他给定量的固态分散体基本上一致的。0031

如本文所用，短语“治疗有效量”意指5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的量，所述量将激发主治临床医生正在寻求的组织、系统、动物或人的生物学反应或医学反应。0032“治疗有效量”包括5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的量，其中当施用至哺乳动物用于治疗疾病时，所述的量足以针对疾病实现这种治疗。“治疗有效量”将取决于药学惰性载体、疾病及其严重性和待治疗的哺乳动物的年龄、重量等而变动。

本发明部分地基于以下发现来预测：5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的水溶解度和生物利用率在至少部分(例如，多于25%)的化合物为非晶态并且优选地与水溶性生物相容聚合物组合使用时增强。0033不受限于任何理论，认为水溶性生物相容聚合物有助于维持这种化合物的非结晶性。因而，本发明涉及包含药学惰性载体和治疗有效量的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的药物制剂，

其中至少一部分的所述5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的。

本发明进一步涉及本发明中使用的中间体，其中所述中间体是包含水溶性生物相容聚合物5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的固态分散体，其中至少一部分的所述5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的。0034

制剂

在一个方面，提供了包含药学惰性载体和5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的药物制剂0035

其中以重量计约25%至约100%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的并且包含于进一步包含水溶性生物相容聚合物的固态分散体内部。

在一些实施方案中，以重量计约50%至约100%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的。0036在一些实施方案中，以重量计约75%至约100%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的。在一些实施方案中，以重量计约95%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的。

在一些实施方案中，本发明进一步包括基本上均匀地分散遍及整个固态分散体的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的固态分散体，其中所述固态分散体进一步包含水溶性生物相容聚合物。0037适于在本发明药物制剂中使用的水溶性生物相容聚合物可以是纤维素或非纤维素的。在某些实施方案中，聚合物在水溶液中是中性或可电离的。这些聚合物中，优选可电离和纤维素性聚合物，其中可电离的纤维素性聚合物是更优选的。

示例性水溶性聚合物包括乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯及其混合物。0038

在一些实施方案中，所述水溶性聚合物选自聚维酮、共聚维酮、乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚乙二醇、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯和乙酸纤维素偏苯三酸酯和乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。0039

在一些实施方案中，所述水溶性生物相容聚合物选自乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素偏苯三酸酯和乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。0040在一些实施方案中，所述聚合物是乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。

在一些实施方案中，固态分散体包含以重量计约5%至约75%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。0041

在一些实施方案中，固态分散体用来提供进一步包含药学惰性载体的药物制剂，其中所述制剂包含以重量计约10%至约50%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。0042

在一些实施方案中，药物制剂包含以重量计约20%至约30%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。0043

在一些实施方案中，药物制剂包含以重量计约5%或可选地以重量计约10%、或以重量计约15%、或以重量计约20%、或以重量计约25%、或以重量计约30%、或以重量计约35%、或以重量计约40%、或以重量计约45%、或以重量计约50%、或以重量计约55%、或以重量计约60%、或以重量计约65%、或以重量计约70%、或以重量计约75%、或以重量计约80%、或以重量计约85%、或以重量计约90%、或以重量计约95%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。0044

在一些实施方案中，5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶可以在固态分散体内部在相对纯的非晶态域中存在，或在一些实施方案中，基本上均匀地分布遍及整个固态分散体。0045

在一些实施方案中，本发明的固态分散体是基本上均匀的并且包含水溶性生物相容聚合物和治疗有效量的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。0046在某些实施方案中，在固态分散体内部在相对纯的非晶态域或非晶态区中存在的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的份数是相对小的，处于以重量计小于20%和优选地以重量计小于10%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶在组合物中总量的级别。

在其多个方法方面之一，本发明涉及产生固态分散体的方法，所述固态分散体包含治疗有效量的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶和水溶性生物相容聚合物，其中以重量计约25%至约100%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的，所述方法包括步骤：0047

a)将5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶和溶剂合并以形成溶液A；

b)进一步合并水溶性生物相容聚合物；

c)从溶液A中快速去除溶剂。

在一些实施方案中，可以通过将晶态5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶与溶剂合并以形成溶液C并且快速地去除溶液C制备非晶态形式的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。0048非晶态形式的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶随后可以用来形成本文所述的固态分散体。

在其多个方法方面的另一方面，本发明涉及产生固态分散体的方法，其中以重量计约25%至约100%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的，所述方法包括步骤：0049

a)将非晶态的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶和溶剂合并以形成溶液A；

b)将溶液A和水溶性生物相容聚合物合并以形成溶液B；并且

c)从溶液B中快速去除所述溶剂。

在一些实施方案中，步骤a)中的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是晶态的。0050然而，在一个实施方案中，可以使用非晶态形式的这种化合物。

涵盖可以在步骤b)中使用任何适合的水溶性生物相容聚合物。0051非限制性实例包括乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯和乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。在一个实施方案中，水溶性生物相容聚合物是乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。

在一些实施方案中，从溶液B中快速去除溶剂的步骤采用喷雾干燥器。0052喷雾干燥器将液体流(例如，以上的溶液A或B)与干燥用气体合并并且将溶质或悬液分离为固体并且将溶剂分离成蒸气。可以在桶或旋风分离器中收集固体。使液体输入流经喷嘴喷洒至热蒸气流中并气化。当水分迅速离开液滴时，固体形成。通常使用喷嘴以使得液滴尽可能地小，使传热和水气化速率最大化。当使用可燃性溶剂时，通常从喷雾干燥设备的所有部分排除氧。因此，在本文公开的方法中使用的合适干燥用气体包括流速约1200g/分钟至约2500g/分钟的惰性气体，如氮气、氩气、二氧化碳、氦气、氪气和氙气。在一些实施方案中，流速是约1850g/分钟。取决于选择的喷嘴，常见的液滴尺寸可以是约1微米至约500微米。因此，在一些实施方案中，固态分散体的最小直径是约1微米至约500微米、或约1微米至约400微米、或约5微米至约300微米、或约5微米至约200微米、或约5微米至约100微米、或约5微米至约80微米、或约5微米至约60微米、或约5微米至约40微米、或约5微米至约50微米、或约10微米至约40微米、或约15微米至约35微米、或约25微米。

在一些实施方案中，将溶液B以约175克/分钟至约250g/分钟的速率传送至喷雾干燥器。0053在一些实施方案中，将溶液B以约200克/分钟至约230g/分钟的速率传送至喷雾干燥器。在一些实施方案中，将溶液B以约150psi至约500psi的压力传送至喷雾干燥器。在一些实施方案中，将溶液B以约200psi至约450psi的压力传送至喷雾干燥器。在一些实施方案中，将溶液B以约300psi至约315psi的压力传送至喷雾干燥器。对于商业规模制造，干燥用气体流速可以明显地更高。上文提供了溶剂的快速去除，从而至少一部分的化合物A保持非晶态。

在喷雾干燥器中使用的合适溶剂包括极性有机溶剂，如醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇；酮类，如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；酯类，如乙酸乙酯和乙酸丙酯；和多种其他溶剂，如四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯和1,1,1-三氯乙烷。0054在一些实施方案中，溶液A的溶剂是丙酮。

可以基于所用的溶剂和喷嘴的大小调节喷雾干燥器的温度。0055在一些实施方案中，喷雾干燥在约100℃和约150℃之间的温度进行。在一些实施方案中，喷雾干燥在约115℃和约135℃之间的温度进行。在一些实施方案中，喷雾干燥在约125℃的温度进行。

在一些实施方案中，可以通过以下方式制备本发明的固态分散体：将水溶性生物相容聚合物热熔化，在产生热熔体的均一分散体的条件下添加所需量的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶至热熔体并且随后挤出热熔体以形成固态分散体。0056本文中产生的固态分散体有时称作“热熔体挤出物”。用于热熔体目的的合适聚合物例如包括聚维酮、共聚维酮、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和聚乙二醇。

本发明的化合物

本发明的药物制剂包含治疗有效量的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶，本文统称为“化合物A”。0057用于制备化合物A的方法在2010年6月4日提交的美国序列No.61/351,803中公开，所述申请以引用方式整体并入。下文详述了用于制备在本文公开的药物制剂中使用的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的示例性方法。

在一个实施方案中，提供了用于制备5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的方法0058，

所述方法包括：

(a)使式(I)化合物与二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)接触以形成式(II)化合物

(b)使式(II)化合物与式(III)的化合物接触以形成式(IV)化合物

(c)使式(IV)化合物与式(V)的化合物接触以形成式(VI)化合物

(d)使式(VI)化合物与式(VII)的化合物接触以形成式(VIII)化合物

(e)使式(VIII)化合物与酸接触以形成式(IX)化合物

(f)在二甲基甲酰胺中在碱存在下使式(IX)化合物与式(X)化合物接触，其中L是离去基团如F、Cl、Br、I、OS(O)₂CF₃、OS(O)₂CH₃和OS(O)CF₃

以形成5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。

在一个实施方案中，提供了用于制备5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的方法0059

包括在碱(如NaOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃和NaH)存在下，使式(XXIV)化合物与式(VII)化合物接触

在一个实施方案中，提供了用于制备5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的方法0060

所述方法包括：

(a)使式(I)化合物与式(XXI)化合物接触，其中T是离去基团如F、Cl、Br、I、OS(O)₂CF₃、OS(O)₂CH₃和OS(O)CF₃以形成式(XXII)化合物，

(b)使式(XXII)的化合物与式(III)的化合物接触以形成式(XXIII)的化合物

(c)使式(XXIII)的化合物与式(V)的化合物接触以形成式(XXIV)的化合物

(d)使式(XXIV)的化合物与式(VII)的化合物接触

在一个实施方案中，提供了用于制备5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的方法0061

所述方法包括：

(a)使式(IV)的化合物与酸接触以形成式(XI)的化合物

(b)接触式(XXI)的化合物，其中T是离去基团如F、Cl、Br、I、OS(O)₂CF₃、OS(O)₂CH₃和OS(O)CF₃，以形成式(XXIII)的化合物

(d)使式(XXIV)的化合物与式(VII)的化合物接触

在一些方面，0062式(IX)和(X)的化合物在60℃至100℃的温度接触。在其他方面，温度是70℃至90℃、79℃至81℃或80℃。

在一些方面，0063碱是NaOH、Na₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、Et₃N(三乙胺)和i-Pr₂Net(二异丙基乙胺)。

在一些实施方案中，通过使式(VIII)的化合物与酸接触而制备式(IX)的化合物0064

在一些实施方案中，通过使式(VI)的化合物与式(VII)的化合物接触而制备式(VIII)的化合物0065

在一些方面，使式(VI)的化合物和式(VII)的化合物在选自二甲基甲酰胺(DMF)和乙腈(MeCN)的极性有机溶剂中和在碱存在下接触。0066在一些方面，碱选自NaOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃和NaH。

在一些方面，溶剂的化合物是MeCN。0067在其他方面，溶剂是DMF。

在一些方面，0068碱是Cs₂CO₃。在其他方面中，碱是K₂CO₃。

在一些实施方案中，通过使式(IV)的化合物与式(V)的化合物接触而制备式(VI)的化合物0069

在一些方面，使式(IV)和式(V)的化合物在碱存在下在极性有机溶剂中回流。0070在一些这样的方面，碱选自Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO和MgCO₃。

在一些实施方案中，通过使4-氨基酚与叠氮化钠和原甲酸酯三甲酯接触而制备式(VII)的化合物。0071

在一些实施方案中，通过使式(II)的化合物与式(III)的化合物接触而制备式(IV)的化合物0072

在一些实施方案中，0073通过使式(I)的化合物与二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)接触而制备式(II)的化合物。

在一个实施方案中，提供了用于制备5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的方法0074

所述方法包括：

(a)使式(XXIII)的化合物与式(XXIV)的化合物接触以形成式(XXV)的化合物

(b)使式(XXV)的化合物与还原剂例如氢化锂铝(LiAlH₄)、硼氢化锂(LiBH₄)或二异丁基氢化铝(DiBal)接触以形成式(XXVI)的化合物

(c)使式(XXVI)的化合物与式(VII)的化合物

在Mitsunobu偶联条件下接触以形成5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。

在一个实施方案中，提供了用于制备5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的方法0075

所述方法包括：

(b)使式(XXV)的化合物与还原剂接触以形成式(XXVI)的化合物

(c)将式(XXVI)的化合物转化成式(XXVII)的化合物，其中Q是离去基团如Cl、Br、I、OS(O)₂CF₃、OS(O)₂CH₃和OS(O)CF₃。

(d)使式(XXVII)的化合物与式(VII)的化合物接触

在一个实施方案中，提供了用于制备5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的方法0076

包括使其中Q是离去基团如Cl、Br、I、OS(O)₂CF₃、OS(O)₂CH₃和OS(O)CF₃的式(XXVII)的化合物与式(VII)的化合物在碱(例如NaOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃和NaH)存在下接触

在一些方面，提供了用于制备选自以下的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的中间化合物：0077

其中Q是离去基团如Cl、Br、I、OS(O)₂CF₃、OS(O)₂CH₃和OS(O)CF₃。

在其他实施方案中，提供了在苯基环中的碳原子周围具有碳14同位素标记的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。0078标记的化合物可以从商购的14C(U)]-4-氨基酚盐酸盐(Archemi 1-800-331-6661,ARC-545)中根据以下方案制备：

方案1

组合物和治疗方法

根据本发明，提供了治疗选自I型糖尿病、II型糖尿病和代谢综合征的疾病或病状的方法。0079所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的本发明药物制剂。

在另一个方面，0080提供了升高表达GPR119的细胞中胞内Ca²⁺水平的方法。所述方法包括使表达GPR119的细胞暴露于本发明的药物制剂。可以通过本领域已知的方法测定Ca²⁺水平。

在一个实施方案中，表达GPR119的细胞是胰细胞、胰岛细胞或β细胞、肠道内分泌细胞、L细胞或K细胞。0081

本发明的另一个方面提供刺激哺乳动物、尤其人类中胰岛素产生的方法。0082这种方法包括向哺乳动物施用有效量的本发明药物制剂。响应于至受试者的化合物的施用，由β细胞产生胰岛素。技术人员可以借以测量响应于本发明药物制剂的施用的实验室动物中胰岛素分泌的方法是本领域已知的。

在另一个方面，本发明提供刺激哺乳动物、尤其人类中胰岛素分泌的方法。0083这种方法包括向哺乳动物施用有效量的本发明药物制剂。响应于至受试者的药物制剂的施用，由β细胞分泌胰岛素至血流中。

本发明的又一个方面提供刺激哺乳动物、尤其人类中葡萄糖依赖性胰岛素分泌的方法。0084这种方法包括向哺乳动物施用有效量的本发明药物制剂。向受试者施用后，由β细胞以葡萄糖依赖性方式分泌胰岛素至血流中。显示本发明药物制剂降低血糖效果的方法是本领域已知的。

在另一个实施方式中，本发明提供降低哺乳动物、尤其人类中血糖的方法。0085这种方法包括向哺乳动物施用有效量的本发明药物制剂。响应于至受试者的药物制剂的施用，血糖水平降低。在一个实施方案中，哺乳动物中的血糖降低约5%或更多、或者约15%或更多、或者约25%或更多、或者约35%或更多、或者约45%或更多、或者约50%或更多、或者约60%或更多、或者约70%或更多、或者约75%或更多、或者约80%或更多、或者约85%或更多、或者约90%或更多。

在一些实施方案中，这种方法进一步包括在施用本发明的药物制剂之前和在之后测量血糖水平的步骤。0086通过众多测量来自血样或尿样中血糖的商购葡萄糖监测装置轻易地测量血糖水平。也可以通过的不需要血样或尿样的商购血糖测计仪测量血糖。教导如何测量糖尿病参数改善的方法(包括血糖监测法)是本领域已知的。

本发明的另一个方面提供刺激哺乳动物、尤其人类中肠降血糖素产生的方法。0087这种方法包括向哺乳动物施用有效量的本发明药物制剂。响应于至受试者的药物制剂的施用，由肠道内分泌细胞产生胰高血糖素样肽1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽。技术人员可以借以测量响应于本发明药物制剂的施用的实验室动物中肠降血糖素产生的方法是本领域已知的。

将通过以下实施例进一步详细地描述本发明。0088然而，应当理解，这些实施例仅出于说明目的给出并且不得解释为限制本发明的范围。

实施例

将通过以下实施例进一步详细地描述本发明。0089然而，应当理解，这些实施例仅出于说明目的给出并且不得解释为限制本发明的范围。

实施例1：4-氨甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向5升三颈烧瓶中4-哌啶甲酰胺(iosnipecotamide)(255g，1.99摩尔)和4-二甲氨基-吡啶(204mg，1.82摩尔)在二氯甲烷(1500mL)中的悬液在室温逐滴添加二碳酸二叔丁酯(502g，2.30摩尔，1.15当量)在二氯甲烷(500mL)中的溶液，伴以机械搅拌。0090在添加结束时获得澄清的溶液。在室温搅拌另外2小时后，溶液用磷酸水溶液(2.5v/v%,500mL)、水(500mL)、半饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)和10%盐水(500mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥。在去除二氯甲烷期间，添加乙酸乙酯(100ml)和庚烷(200mL)。在去除二氯甲烷后，将形成的白色固体过滤、用己烷洗涤并且干燥以产生414g(95%)产物。

TLC:二氯甲烷-甲醇90:10，Rf(产物)=0.28；Rf(原料)=基线，碘阳性。0091

实施例2：4-硫代氨甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向5升三颈烧瓶中4-氨甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(288g，1.26摩尔)在二甲氧基乙烷(2000mL)和二氯甲烷(800mL)中的悬液添加Lawesson试剂(255g，0.63摩尔)。0092将混合物在室温搅拌80分钟。TLC检查表明没有原料留下。在真空下去除溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯(1500mL)中并且用半饱和碳酸钾水溶液(每次500mL，2次)、50%盐水(500mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥并且浓缩至干燥。将获得的固体溶解于乙酸乙酯(1000mL)中并且趁热过滤以去除不溶性白色材料。向该溶液添加庚烷(300mL)。在去除大部分乙酸乙酯后，将形成的固体过滤，用己烷-醚(1:1)洗涤并且干燥以产生252g(82%)产物。

TLC:二氯甲烷-甲醇90:10，Rf(产物)=0.37，UV和碘阳性；Rf(原料)=0.28，碘阳性。0093

实施例3a：4-四唑-1-基-酚

向空气下浸没在油浴中并且配有回流冷凝器的2升单颈烧瓶添加4-氨基酚(50g，0.459摩尔)、乙酸(500mL)、叠氮化钠(41.7g，0.642摩尔)和原甲酸三甲酯(70mL,68g，0.642摩尔)。0094将混合物在60℃(油浴)搅拌1小时并且随后回流(油浴，100℃)3小时。在回流期间形成澄清的溶液。将溶液的温度降低至80℃(油浴)并且缓慢添加水(300mL)。将溶液的温度冷却至室温。将过夜形成的固体过滤并且干燥以产生61.7g(83%)产物作为第一收获物。

TLC:己烷-乙酸乙酯50:50，Rf(产物)=0.28；Rf(原料)=0.23，UV和碘阳性。0095

0096¹HNMR(400MHz,D₃COD),δ9.58(s,1H),7.61(d,J=9.0Hz,2H),6.97(d,J=9.0Hz,2H)ppm。

改良的流程：0097反应按前述规模的1.5倍实施。在空气下，向2升烧瓶充入酸性酸，随后充入4-氨基酚、叠氮化钠和原甲酸三甲酯，同时在室温搅拌。将烧瓶装上防溅球(bump trap)并且在1小时至1.5小时期间加热至100℃(油浴)。固体开始沉淀并且将混合物的温度降低至80℃。添加水，并且将混合物冷却至室温。将混合物过滤，并且将固体用水洗涤并干燥以产生所需的产物(>88%产率)。

¹HNM(400MHz,D₃COD),δ9.58(s,1H),7.61(d,J=9.0Hz,2H),6.97(d,J=9.0Hz,2H)ppm。

实施例3b

0098向空气下、浸没在油浴中并且配有冷凝器的500mL烧瓶添加4-硫代氨甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(29g，120mmol)、丙酮(300mL)、MgSO₄(21.6g，180mmol)和MgCO₃(10g，120mmol)、1,3-二氯丙酮(19.8g，156mmol)。将所得到的混合物在回流下加热过夜、冷却和经塞里滤器(celite)过滤。在真空下去除溶剂并且用EtOAc(500mL)重溶残余物。所得到的溶液连续用5%NaHSO₃(2次)、饱和NaHCO₃和盐水洗涤。在干燥(NaSO₄)后，去除溶剂以提供35g作为浅黄色油的目标化合物(title compound)。这种油在室温静置后变成深色固体。通过活性炭去除颜色。将纯度从92%提高至96%。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.20(1H,s),4.67(2H,s),4.20(2H,br),3.16(1H,m),2.87(2H,m),2.09(2H,m),1.72(2H,m),1.47(9H,s)。

实施例4

0099将4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(35g，0.11摩尔)、4-四唑-1-基-酚(21.4g，0.132摩尔)、Cs₂CO₃(43g，0.132摩尔)、KI(1.8g，11mmol)在乙腈(400mL)中的混合物在回流下加热过夜。在冷却后，经塞里垫滤出固体。滤液在真空下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中并且用5%NaOH水溶液(3次)、水和盐水洗涤。在干燥(Na₂SO₄)后，去除溶剂。将所得到的固体溶解于乙酸乙酯中。将所得到的溶液随活性炭一起加热并且经塞里垫过滤。将滤液浓缩并且通过从EtOAc/己烷中重结晶而纯化残余物，以产生37g所需的产物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.01(1H,s),7.61(2H,d,J=8.8Hz),7.25(1H,s),7.15(2H,d,J=8.8Hz),5.22(2H,s),4.2(2H,br),3.17(1H,m),2.87(2H,m),2.11(2H,m),1.73(2H,m),1.46(9H,s)。

0100向N₂下装有添加漏斗的3-L三颈烧瓶以一个部分添加400mL无水二氯甲烷(J.T.Baker低水级；CH₂Cl₂将促进底物的溶解)和115.59g氨基甲酸叔丁酯底物(0.26摩尔)。在室温搅拌2-5分钟后，向所得到的几乎澄清的溶液添加400mL甲醇(J.T.Baker HPLC级)。将所得到的澄清棕色溶液冷却至0-4℃(冰水浴温度)，伴随搅拌，并且随后在30分钟内逐滴添加330mL在1,4-二噁烷中的4N HCl(1.32摩尔，5当量)。去除冰水浴并且将所得到的棕色均质溶液在室温搅拌过夜(15小时)。需要至少7小时以使反应完成。将反应混合物等分并且猝灭至2N NaOH中，并且随后用EtOAc提取。DMSO-d₆中的¹HNMR。判别峰：无胺产物δ7.63(s,1H)；原料(基材)δ7.66(s,1H)。通常，通过斜体信号的积分估计转化率：4小时，80%转化率；6小时，95%转化率。允许反应液冷却至10℃(冰水浴温度)，并且随后在15分钟内逐滴添加15%(w/v)NaOH(705mL；2.64摩尔，2等量所用的HCl)在~500mL水中的溶液。(使用稀释的15%NaOH水溶液以确保有机相中无沉淀(无机盐))。在搅拌停止时立即观察到分相以产生在顶部上的棕色水层和在底部上的浅黄色有机层。收集有机层并且剩余的水层用CH₂Cl₂(500mL×2)提取。将有机层合并，用500mL水淋洗并且经无水Na₂SO₄干燥。在真空下去除大部分溶剂后，开始沉淀。向这种浅黄色混合物添加500mL庚烷以产生浅黄色浆液。在过滤漏斗上收集所得到的沉淀物并且将母液抽滤。合并的固体用庚烷(200mL)淋洗。在晾干过夜后，获得作为白色或米白色固体的84.1g(94%产率)游离胺。

0101¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.98(1H,s),7.80(2H,d,J=8.0Hz),7.63(1H,s),7.28(2H,d,J=8.0Hz),5.20(2H,s),3.05(1H,m),2.97(2H,m),2.56(2H,m),1.93(2H,m),1.55(2H,m)ppm。

不使用HCl，0102如果反应用CH₂Cl₂中的5当量TFA在室温处理，将产生~50%未知的副产物，其中可以通过进行DMSO-d₆中的¹HNMR见到所述副产物：判别峰δ7.45(1H,s),6.61(2H,d,J=8.8Hz),6.44(2H,d,J=8.8Hz),4.89(2H,s)ppm。使用CH₂Cl₂/CH₃OH作为共溶剂将消除采用其他溶剂时见到的杂质的形成。1,4-二噁烷、1,4-二噁烷/甲醇或二氯甲烷的使用将产生微量的可检测杂质，其中可以通过进行DMSO-d₆中的¹H NMR见到所述杂质：判别峰δ6.82(m),6.56(m),4.99(m)ppm。这种杂质将在下一个步骤中被携带至终产物并且不能借助重结晶通过纯化去除。

实施例6

0103向N₂下的3-L三颈烧瓶以一个部分添加105.7g粗制游离胺(0.31摩尔)、88.0g的2-氯-5-乙基嘧啶(0.62摩尔，2当量)并且随后添加800mL无水DMF。在室温搅拌1-2分钟后，向所得到的澄清溶液以一个部分添加64.0g无水K₂CO₃(0.46摩尔，1.5当量)。将烧瓶浸没在预加热的油浴(90℃，油浴温度)中并且将反应混合物在90℃(油浴温度)搅拌3.5小时。将反应混合物等分并且猝灭入水/盐水中，并且随后用EtOAc提取。DMSO-d₆中的¹H NMR。判别峰：产物δ7.66(s,1H)；游离胺(原料)δ7.63(s,1H)；嘧啶δ8.67(s,2H)，DMF δ7.03(s,1H)。通常，通过斜体信号的积分估计转化率。在3至4小时之间观察到完全转化。延长的加热(>5小时)导致未鉴定的杂质形成。

0104将反应混合物转移至5-L三颈烧瓶并且允许在搅拌下用冰水浴冷却至室温。在室温向剧烈搅拌(机械搅拌器)下的反应混合物在30分钟内缓慢逐滴添加大约2000mL水以产生米白色浆液(在添加~500mL水时开始沉淀)。在添加结束后，将所得到的浆液在室温搅拌额外10-15分钟。将米白色沉淀物过滤并且随后用水(250mL×2)淋洗。在晾干过夜后，获得大约387g潮湿米白色固体并且将它通过在55℃(溶液内部温度)加热大约10分钟重溶于1500mL EtOAc中。所得到浅黄色溶液用水(250mL×3)和水/盐水(200mL/100mL)洗涤并且经无水Na₂SO₄干燥。在真空下去除大部分溶剂后，开始沉淀并且随后产生米白色浆液(留下~500mL溶剂)。在过滤漏斗上收集所得到的白色沉淀物并且将其用EtOAc(300mL×2)淋洗。保留母液以稍后进行另一次重结晶并且将过滤漏斗上的沉淀物用300mL庚烷再洗涤1次。在晾干后，获得作为白色固体的91.11g产物。在真空下抽滤母液(无庚烷的情况下)直至形成稠浆液，并且将所得到的沉淀物过滤并且用EtOAc(100mL×2)淋洗2次并用庚烷(100mL)淋洗1次以产生作为白色固体的另外16.84产物。总产率78%。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.98(1H，s)，8.24(2H，s)，7.80(2H，d，J＝6.8Hz)，7.66(1H，s)，7.28(2H，d，J＝6.8Hz)，5.20(2H，s)，4.67(2H，m)，3.32(1H，m)，3.01(2H，m)，2.43(2H，q，J＝7.2Hz)，2.07(2H，m)，1.59(2H，m)，1.11(3H，t，J＝7.2Hz)ppm。将所有的剩余母液合并并且在真空下浓缩以产生15.07g米白色固体，其中将再一次用EtOAc重结晶或用70％EtOAc/己烷在硅胶上层析而纯化所述固体。

还尝试在更高浓度(在2当量嘧啶情况下0.6M，和在1.3当量嘧啶情况下1.2M)以小规模(0.6mmol)进行这种反应。0105

0106将游离胺(207mg，0.60mmol)在90℃用1mL DMF中的178.3mg 2-氯-5-乙基嘧啶(2当量)和无水K₂CO₃(1.5当量)处理(游离胺的终浓度是～0.60M)。反应在2小时内完成。然而，反应混合物在结束时因产物沉淀而不是均匀的。

0107将游离胺(212mg，0.62mmol)在90℃用0.5mL DMF中的114.2mg 2-氯-5-乙基嘧啶(1.3当量)和无水K₂CO₃(1.5当量)处理(游离胺的终浓度是～1.2M)。反应在2小时内实现约85％转化率，并且反应混合物因产物沉淀而不是均匀的。在90℃加热4小时后，形成明显量的未鉴定的副产物。

实施例7

4-四唑-1-基-酚

在室温向Kimax管(25x150mm)添加4-氨基酚(200mg，1.83mmol)、叠氮化钠(167mg，2.57mg，1.4当量)、乙酸(1mL)、2滴浓缩的氢氯酸和原甲酸三甲酯(0.5mL)。0108将混合物搅拌并且在加热块上加热直至100℃。在100℃持续20分钟后，将温度降低至80℃并且添加水(1mL)。当混合物冷却至室温时，使用吸管移除液体。将固体用水(1mLx3)和庚烷(1mL)洗涤并且在真空下干燥。将白色固体在无需进一步纯化的情况下在下一个步骤中使用。

TLC:己烷-乙酸乙酯50:50，Rf(产物)=0.28；Rf(原料)=0.23，UV和碘阳性。0109

0110¹HNMR(400MHz,D₃COD),δ9.58(s,1H),7.61(d,J=9.0Hz,2H),6.97(d,J=9.0Hz,2H)ppm。

向来自以上反应的相同管(其中存在合成的4-四唑-1-基酚)添加乙腈(2mL)中的2-[4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-基]-5-乙基嘧啶(571-110，532mg，1.65mmol)、0111Cs₂CO₃(596mg，1.83mmol)、KI(14mg)。将混合物在60℃加热10小时(反应随后进行HPLC/MS)。

在冷却后，反应混合物用乙酸乙酯(100mL)和水(20mL)处理。0112分离水相。有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。将残余物溶解于少量二氯甲烷中和通过40g硅胶Combiflash柱纯化以提供作为白色固体的580mg(两个步骤中70%产率)所需的产物。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.98(1H,s),8.24(2H,s),7.80(2H,d,J=6.8Hz),7.66(1H,s),7.28(2H,d,J=6.8Hz),5.20(2H,s),4.67(2H,m),3.32(1H,m),3.01(2H,m),2.43(2H,q,J=7.2Hz),2.07(2H,m),1.59(2H,m),1.11(3H,t,J=7.2Hz)ppm。MS(ESI),m/z 449。

实施例8：熔体挤出制剂

使用Leistritz 16-mm挤出机制备固态分散体制剂，检验聚合物类型、药物载量和加工温度对化合物A固态分散体的关键产品属性的影响。0113表1中提出示例性加工条件和配方变量。

表1.

用于在16-mm挤出机上通过熔体挤出法产生化合物A固态分散体制剂的加工参数

HPMCAS-MF表示作为细粉末供应的M级乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。

对化合物A在

E PO(制剂2)和

VA 64(制剂3)中的固态分散体制剂检验在非沉降条件下的溶解行为以评估口服生物利用率增强作用。0114在3种不同的介质制备物中实施研究，所述介质制备物包括：模拟胃液、进食状态模拟肠液和禁食状态模拟肠液，它们在表2、表3和表4及图1、图2和图3中描述。

表2.

在模拟胃液中测试的化合物A熔体挤出制剂的非沉降溶解性能

表3.

在模拟的进食状态肠液中测试的化合物A熔体挤出组合物的非沉降溶解性能

表4.

在模拟的禁食状态肠液中测试的化合物A熔体挤出组合物的非沉降溶解性能

实施例9：含有25%化合物A的喷雾干燥的分散体制剂

喷雾干燥方法包括制备喷雾溶液以溶解化合物A和乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，喷雾干燥以形成喷雾干燥的分散体(SDD)粉末并且干燥SDD粉末经二次干燥以去除残余溶剂。0115图4提供方法的概述，所述方法用来在PSD-1喷雾干燥器上制造含有250mg/g化合物A和750mg/g CAP的25%SDD制剂(称作25%化合物A：CAPSDD)。

喷雾溶液制备：0116在喷雾溶液制备期间，将溶液的温度维持在室温，但是高于20℃以确保化合物A的溶解性。将化合物A添加至丙酮后，将溶液混合至少1小时直至晶态化合物A彻底溶解。随后将CAP添加至这种溶液并且混合至少1小时直至CAP彻底溶解。喷雾溶液含有1.25%的化合物A、3.75%的CAP和95%的丙酮。

喷雾干燥：0117将喷雾干燥条件划分成预热阶段、加温/关闭阶段和进料溶液加工阶段。在加温阶段期间，喷洒纯丙酮以热平衡喷雾干燥器。在进料溶液加工阶段期间，喷洒化合物A:CAP喷雾溶液。

表5中汇总这三个阶段的操作条件。0118

表5.

用于制造25%A化合物A:CAP SDD的喷雾干燥条件

在一个实施方案中，喷雾干燥条件是：0119

●压力喷嘴：SK 76-16

●干燥用气体入口温度(t_进)：125℃±10℃

●干燥器出口温度(t_出)：45℃±5℃

●干燥用氮气流：1850±300g/分钟

●溶液进料速率：215±15g/分钟

●雾化压力：315±100psig

●产物收集：6英寸外径旋风分离器

●溶液进料滤器：≤230μm

二次干燥：0120将SDD粉末均匀地铺在敞口盘上并且置于盘式干燥器中并且干燥过夜以去除残余的丙酮(在线控制：残余丙酮<0.2%)。下文列出干燥参数：

●盘式干燥器类型：对流

●盘式干燥器温度：40℃±5℃

●盘式干燥器相对湿度(RH)：15%至30%RH±15%

●干燥时间：24小时

●料层厚度：≤2.5cm

图5显示在具有等于或小于2.5cm盘式干燥器料层厚度的条件下基于顶空气相色谱(GC)分析，0121在40℃/30%RH作为盘式干燥时间函数的25%化合物A:CAP SDD的残余丙酮含量。

在一个实施例中，形成如下含有1.25wt%化合物A、3.75wt%CAP和95%丙酮的喷雾溶液。0122将化合物A添加至带有顶置式混合器的不锈钢溶液罐内的丙酮中并且混合至少1小时。接下来，将CAP直接添加至这种混合物并且将混合物搅拌至少额外1小时。在已经添加全部量的聚合物后，所得到的混合物具有轻微浑浊。随后通过使这种混合物穿过具有230μm筛孔大小的滤器，将它过滤以从混合物中去除任何大的不溶性物质，因此形成喷雾溶液。

随后使用以下流程形成喷雾干燥的分散体。0123将喷雾溶液泵送至配有压力旋流雾化器(喷雾系统压力喷嘴和机体(SK 76-16))的喷雾干燥器(Niro XP型移动式喷雾干燥器，具有液体-进料工艺容器[PSD-1])。PSD-1配有9-英寸腔室延长部分以增加干燥器的垂直长度。这种喷雾干燥器还配有具备1%开放区域的扩散板以指导干燥用气体的流动并且使喷雾干燥器内部的产品再循环最小化。在运行期间，喷嘴位置与扩散板齐平。将喷雾溶液以约215gm/分钟以约315psig压力泵送至喷雾干燥器。干燥用气体(例如，氮气)以约125℃的入口温度循环遍及整个扩散板。蒸发的溶剂和湿润的干燥用气体以45±5℃的温度离开喷雾干燥器。在旋风分离器中收集通过这种方法形成的SDD。

还制备了含有HPMCAS-MG的10%或25%化合物A的固体非晶态分散体。0124

可以在HDPE桶内部在双层低密度聚乙烯(LDPE)袋中以平均5℃(例如，2℃至8℃)长期储存SDD，两个袋之间存在干燥剂。0125SDD可以在环境温和湿度(例如，25℃/60%RH)短期(例如1周)贮存。

实施例10：含有25%化合物A的喷雾干燥的分散体制剂的体外分析

1.物理特性

表6列出从丙酮溶液制造的25%化合物A:CAP SDD的总体物理特性。0126

表6.

25%化合物A:CAP SDD的物理特性

2.效力/纯度

通过高效液相色谱(HPLC)评估SDD的效力和纯度，表明从丙酮溶液制备的SDD没有显著地改变化合物A的纯度并且效力与制剂的理论效力相似。0127

3.溶解性能

使用体外溶解试验评估体外性能，0128所述体外溶解试验以化合物A在NaTC/POPC中200μg/mL的理论C_max在PBS(pH 6.5)中进行，其中C_max是观察到的最大浓度；NaTC/POPC是3.7/1牛磺胆酸钠/1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱并且PBS是磷酸盐缓冲液溶液。将样品称重，溶解于缓冲体系中，离心，并且通过HPLC在10、20、40和90分钟分析上清液。

表7a和表7b和图6比较了化合物A:CAP SDD与化合物A晶体、HPMCAS-MG和HPMCAS-HG的体外溶解性能。0129如图显示，SDD的C_max和AUC_0-90(90分钟曲线下面积)比化合物A晶体的C_max和AUC_0-90高6倍。

表7a

表7b

(模拟胃液)

在这些样品中获得的化合物A的浓度用来测定化合物A的最大浓度(“C_max90”)和最初90分钟期间的浓度-时间曲线下面积(“AUC₉₀”)。

实施例11:体内性能

在雄性犬中进行体内测试，以便将25%化合物A:CAP SDD(n=2)的全身暴露量与晶态化合物A(n=2)的全身暴露量比较。0130如表8中所显示，在以10mg/kg和200mg/kg化合物A经口给药的雄性比格犬(beagle dog)中，25%化合物A:CAP SDD提供超过大体积晶态药物的增强的全身暴露量。

表8.

25%化合物A:CAP SDD和微米大小的合物A晶体的体内结果

实施例12：片剂

片剂制造包括共混SDD和颗粒内赋形剂以形成均一共混物，干式制粒以形成可流动的颗粒，共混颗粒外赋形剂以提供额外的造片功能性，压片以形成单位剂量和薄膜包衣以提供白色不透明涂层。0131在表9和表10中分别显示在25mg和100mg片剂中所用的赋形剂。使用足够量的化合物A固态分散体以在25mg片剂中提供25mg化合物，和使用足够量的化合物A固态分散体以在100mg片剂中提供100mg化合物。图7提供用于未包衣的25mg片剂的制造方法的概览。图8提供用于未包衣的100mg片剂的制造方法的概览。

表9.

25mg片剂的组成

表10.

100mg片剂的组成

组分
	化合物A
微晶纤维素(Avicel PH-101,FMC)；颗粒内
	改良喷雾干燥的一水合乳糖(316 FastFlo,Foremost)；颗粒内
交联聚维酮(Polyplasdone XL,ISP)；颗粒内
	硬脂酸镁(植物来源)；颗粒内
胶态二氧化硅(Cab-O-Sil M5P，Cabot)；颗粒外
	硬脂酸镁(植物来源)；颗粒外

将相同的共混和干式制粒过程用于25mg和100mg有效片剂(即，“共同制粒”用于两种片剂强度)。013225和100mg未包衣的片剂可以具有相同的大小、形状和重量。任选地，25mg片剂和100mg片剂可以使用本领域技术人员熟知的薄膜包衣组合物例如OpadryII(白色85F18378，Colorcon)和纯化水包衣。

干式制粒

如下实施干式制粒过程：0133

1.使颗粒内赋形剂通过低剪切锥体磨去团块化(delumped)。

2.将去团块化的赋形剂和25%化合物A:CAP SDD添加至箱式共混器(bin blender)并且共混。

3.将硬脂酸镁与来自步骤2的一部分共混物一起手工筛入中箱式共混器并且共混。

4.将共混物从共混器卸下并且辊压。建立辊压器参数以提供具有0.63固体分数(一种无量纲相对密度参数)的辊压物料。通过在线测量确保这一点。

5.采用穿过0.8mm振动筛磨(oscillating screen mill)的方式，将辊压物料制粒。来自步骤5的造粒称作“共同制粒”并且用来制造25mg和100mg有效片剂。

如下实施颗粒外最终共混和压片：0134

1.计算所要求量的颗粒外赋形剂。

2.仅对于25mg有效片剂，制粒，将颗粒外乳糖和颗粒外微晶纤维素添加至箱式共混器并且共混。

3.将胶态二氧化硅与来自步骤2的一部分共混物一起手工筛入中箱式共混器并且共混。

4.将硬脂酸镁与来自步骤3的一部分共混物一起手工筛入中箱式共混器并且共混。

5.将共混物从共混器卸下并且使用旋转式压片机压缩成800mg总重量片剂。在启动期间调节片剂重量、片剂重量分布和片剂硬度并且在压制期间在定时间距监测以确保产品特性满足。

6.将片剂除尘，通过金属检测器并且贮存在桶内的双层聚乙烯袋中。

片剂制备的在线控制：0135

造片-干式制粒：固体分数(相对制粒密度)：0.63±0.03(无量纲)

造片-压制：

●外观：不存在目视缺陷

●平均片剂重量：工作范围±3%目标，报警范围±6%目标

●重量均匀度：<4%RSD

●片剂硬度：工作范围18-22kP，报警范围16-24kP。

在一个具体实施例中，使用配备0.032英寸(032R)筛和1601叶轮的comil 197，将交联聚维酮、一水合乳糖和微晶纤维素去团块化。0136将喷雾干燥的分散体添加至去团块化的混合物并且使用PK双筒(twin-shell)共混器共混，随后添加并且共混硬脂酸镁，以形成颗粒内共混物。接下来，使用具有Gerteis Star转子磨(其具有0.8mm筛)的Gerteis Mini-Pactor、4kN/cm和7kN/cm之间的压缩力和2rpm和6rpm之间的轧制速度，将颗粒内共混物辊压并研磨成颗粒。将研磨的颗粒与胶态二氧化硅共混，随后添加并且共混颗粒外硬脂酸镁。使用具有0.3586”X 0.7174”改良卵形刀具的Kilian T-100旋转式压机，将片剂压缩至17-23kP的硬度。

实施例13：片剂的薄膜包衣

25和100mg有效片剂的水质薄膜包衣法是相同的，所述方法在下文描述并且在图9中显示。0137

1.将Opadry II粉末添加至纯化水并且搅拌直至无团块留下。

2.将包衣盘预温并且随后用Opadry II薄层喷涂空盘以消除薄膜包衣期间片剂的滑动。

3.将片剂添加盘内并且预温。

4.对片剂进行薄膜包衣并且在整个包衣过程期间搅拌包衣悬液以防止沉降。

5.当包衣过程完成时，将片剂在轻推翻转(jog tumbling)的情况下干燥。

6.将完成加工的包衣的片剂贮存在桶内的双层聚乙烯袋中。

在一个具体实施例中，通过将Opadry II添加至具有悬臂式桨叶搅拌器的混合容器中的纯化水(1:9wt:wt)，形成包衣溶液。0138使用蠕动泵将包衣溶液泵送至具有1.0-mm喷嘴和标准气帽的Schlick 970喷枪，并且将片剂在Vector LDCS盘式包衣器中包衣。使用以下条件：雾化空气压力15psi，喷嘴尖至料层距离2.5”，入口通气量45CFM，入口温度70℃至75℃，排气温度：46℃，盘运转速度20rpm和溶液流速9g/分钟。包衣的片剂具有20kP硬度。

沉降溶解试验

对100-mgA薄膜包衣SDD片剂进行沉降溶解试验。0139将900mL溶解介质(0.05M NaH₂PO₄，pH 6.8，含有1wt%十二烷基硫酸钠)添加至1000mL VanKel溶解容器并且允许加温约30分钟。试验在37℃进行。将4枚片剂在时间0投入含有溶解介质的各个容器中。化合物A在溶解介质中的理论最大浓度是11μg/ml。使用20mL注射器以配有10μm全流滤器的插管在5、15、30和45分钟取得样品(10mL)。样品经0.45μm尼龙注射器式滤器过滤至HPLC小瓶中用于分析。表11中显示结果。100mg片剂释放98.3%的理论浓度达45分钟。片剂在5分钟内溶解大于80%。

表11.

100-mg薄膜包衣SDD片剂的沉降溶解(4枚片剂的平均数)

片剂可以包装在带有聚丙烯热感应密封盖和干燥剂的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。0140如需要，瓶可以标记批号、内容物、储存条件和其他信息。

实施例14：体内结果

方法学：

研究设计

这是化合物A的单中心、1期、双盲、安慰剂对照、多个递增剂量研究，所述化合物A作为再配制片剂(喷雾干燥分散体或SDD)经口给予具有“前驱糖尿病”的健康受试者(禁食葡萄糖减低、糖耐量减低或HbA1C≥5.8)或膳食受控的2型糖尿病受试者。0141本研究设计成评价化合物A的安全性、可耐受性、药物代谢动力学(PK)和概念验证药效学。每个给药队列由评估合格性的筛查期、给药及观察期和随访期组成。

使用筛查访问来初步评估提供知情同意书的潜在受试者中的合格性。0142在第-3天到门诊部报名之后，在随机分组和给药(在第1天)之前，确定研究报名的最终合格性。将成功完成筛查的11位合格受试者招募至仍待补充的最低剂量队列，并且以双盲方式随机分配以接受化合物A(n=8)或匹配的安慰剂(n=3)。允许至多4位额外受试者前往门诊部并且在原来11位受试者中的1位因任何原因不予给药的情况下用作后备人员。

独立地并且以序贯方式招募和完成这些研究队列的每一个。0143在第8天住院患者观察期结束后，在首席研究者或助理研究者和Metabolex Medical Monitor之间以远程会议评估盲知的临床安全性和实验室参数(包括PK)，此后如果需要，受试者给药分配方案可能已经解盲，以便确定剂量限制性毒性(DLT)。如果两种剂量限制性毒性(DLT)在接受活性药物的受试者中在相同的治疗队列内部出现，将不允许进一步剂量递增并且最大耐受剂量(MTD)将由前一个队列中的剂量限定。另外，在先前队列的安全性和药效学曲线的背景下，根据从先前队列中观察到的化合物A浓度和PK参数，可以由赞助商决定停止给药。

研究流程

筛查期(第-35天至-3天)

初始筛查访问在每个新给药队列开始之前在第-35天至-4天之间进行以确定受试者合格性。0144在初始筛查访问时，受试者在任何特定研究评估或分配筛查编号之前签署知情同意书。筛查评价包括采集人口统计学资料和完整医疗史，伴以医学评审、12导联ECG和生命体征(包括身高和体重)、药物和酒精筛查、血清妊娠试验(仅女性)、临床实验室评价和HbA1c。邀请满足初始筛查合格性评估的最低15位受试者完成第-3天评估。受试者在计划的药物施用前3天(第-3天)返回门诊部进行重复的安全性和最终合格性评价，所述评价由生命体征(包括体量)、ECG、包括眼底镜检查的全套体格检查、临床实验室评价、重复药物和酒精筛查、重复血清妊娠试验(仅女性)以及合并用药和期间医疗史的评审组成。每位受试者进行最终合格性评审并且允许至多15位全部合格的受试者至门诊部过夜。

给药、观察和评估期(第-2天至第8天)

在第-2天，在10小时过夜禁食后，至多15位合格的受试者接受在9:30和10:15am之间施用的基线MMTT，以便评估葡萄糖和胰岛素反应和总GLP-1和胰高血糖素。0145在第-1天，在10小时过夜禁食后，至多15位合格的受试者还接受在与MMTT相同的白天时间施用的基线OGTT(75g)，以便评估相同的标记。在基线OGTT评估后，招募11位受试者并且随机分组至当前给药队列中。至多4额外的受试者留下过夜以在原来11位受试者中的1位因任何原因不予给药的情况下用作后备人员。如果多于11位合格的受试者满足队列要求，如果处于35天筛查窗口内并且他们继续满足合格性，可以在下一个队列报名中包括多余的受试者。在第1至第5天，在10小时过夜禁食后，受试者每天在禁食的条件下早于基线MMTT开始之前恰好2小时接受化合物A或安慰剂给药。在门诊部的住院患者期在第-2天开始并且止于第8天，随后是最终住院患者研究流程。在时间关系方面对研究药物的施用作出以下评估，除非另外声明，在第1天时间0施用所述研究药物：

●药物代谢动力学血液和尿液采样：

-随机分组至化合物A或安慰剂的受试者接受单一剂量(第1天)和重复剂量(第4天)PK。在第1天给药前(t-30分钟和0分钟)以及给药后在20分钟和40分钟和1、2、3、4、6、8、12和24小时测定化合物A。化合物A在与第4天给药相关的相同时间点测量，但是包括给药后在48和72小时的额外测量(第7天)。另外，在第4天完成24小时尿采集，用于可能测量化合物A及其代谢物。

●安全性评估：

-AE’s：紧邻研究药物施用之前并且每天二次在住院患者观察期期间(直至第8天)评审并记录。

-包括眼底镜检查的全套体格检查：第6天

-生命体征：第-2、-1天、第1天至5天(紧邻给药前和给药后15分钟、30分钟和60分钟和2小时、4小时和12小时进行)和第6、7和8天。

-ECG：第1天至5天(紧邻给药前和给药后2小时、4小时和12小时进行)和第6、7和8天。

-临床实验室：在第1天(给药前)、第2、4、6和8天。

-在第-2天开始的每次访问并且直至观察期，评审合并用药并记录自筛查以来所用的全部药物。

●药效学血液采样：

-MMTT在基线(给药前第-2天)处和第4天给药后2小时施用，在每种情况下在相同的时间施用。葡萄糖和胰岛素从进餐之前30分钟、紧邻进餐之前(0分钟)和开始进餐后30、60、90、120和240分钟所进行的7次测量中获得。总GLP-1和胰高血糖素从进餐之前30分钟、紧邻进餐之前(0分钟)和开始进餐后10、15、20、30、40、60和90分钟以及开始进餐后2和4小时所进行的11次测量中获得。

-75g OGTT在基线(给药前第-1天)处和第5天给药后2小时施用，在每种情况下在相同的时间施用。葡萄糖和胰岛素从葡萄糖摄入之前30分钟、紧邻葡萄糖摄入之前(0分钟)和葡萄糖摄入后30、60、90、120和240分钟所进行的7次测量中获得。总GLP-1和胰高血糖素从进餐之前30分钟、紧邻进餐之前(0分钟)和开始进餐后10、15、20、30、40、60和90分钟以及开始进餐后2和4小时所进行的11次测量中获得。

-禁食葡萄糖：第1天给药前(2份样品，相隔5分钟)和第5天给药前(2份样品，相隔5分钟)

-保存剩余的样品材料用于与这种化合物相关的可能的未来探索性分析。

随访(第15天±1天)

这种访问包括生命体征、包括眼底镜检查的全套体格检查、临床实验室评价、血清妊娠试验(仅女性)、ECG、合并用药评审和评审持续的AE’s。0146这种访问的完成标志受试者正式参与本研究的结束。

患者数目(计划)

将11位受试者(8位服用有效药物，3位服用安慰剂)随机分组至这项研究的4个给药队列中每个队列的给药期，总计44位受试者。0147

关键合格性标准

●由研究者判定没有严重医疗史的年龄在18至60岁之间的健康、非卧床、成年男性和女性志愿者。

●如果3个月筛查内膳食受控制并且不用胰岛素或口服降糖药治疗，则允许有2型糖尿病史。

●禁食葡萄糖≥100mg/dL和≤150mg/dL或在筛查时OGTT(75g)后2小时葡萄糖>140mg/dL或HbA1c≥5.8%

●如果在筛查时HbA1c<5.8%，则禁食葡萄糖≥105mg/dL

●HbA1c在5.5%和7.5%之间

●BMI 25至45kg/m2(包括)

●无既往减肥手术史

●全部临床实验室检验结果必须处于正常范围内或不认为有临床意义

●ECG必须已经正常或没有如研究者所判定的临床相关病变；全部生命体征(包括血压)必须已经处于正常限值内。

研究性产品、剂量和施用模式：

化合物A(25mg和100mg片剂)或匹配的安慰剂。0148表12显示1c期研究的基线人口统计学资料

给药/途径/方案：

●队列1：25mg(25mgx1)口服，每天一次，持续5天

●队列2：100mg(100mgx1)口服，每天一次，持续5天

●队列3：300mg(100mgx3)口服，每天一次，持续5天

●队列4：600mg(100mgx6)口服，每天一次，持续5天

治疗持续期：

●筛查期：直至33天(第-35天至第-3天)

●给药和观察期：10天(第-2天至第8天)

●随访期：7天(第9天至第15天)

表12：

基线人口统计资料

¹操作方案本身

²300mg队列：一位有效受试者和一位安慰剂受试者因给药差错而排除

³其中HbA1c≥6.0%

药物代谢动力学结果

在这项研究中，0149在禁食状态下施用的单个递增剂量(4个队列)的化合物A的SDD制剂吸收良好并且在施用的全部剂量上导致C_max和暴露量的相对线性的剂量依赖性增加。相对于微晶制剂的单个剂量，暴露量在最高剂量(600mg)时增强直至4.2倍。相对于单次剂量，每天重复给药PK(第5天)显示适中的累积(约2倍)，但是到第5天，几乎实现稳态药物水平。在最高剂量(600mg)的重复给药24小时暴露量比先前用微晶制剂实现的最大暴露量高~8倍。重复给药半寿期与每天给药一次一致。分别在图10和表13中提出给药组的重复给药(第5天)浓度-时间曲线和PK参数的总结。分别在图11和图12中显示SDD制剂和微晶制剂的AUC和C_max的比较。

表13.

在施用每天重复(5)剂量的化合物A至具有前驱糖尿病的健康受试者后的平均(±SD)药物代谢动力学参数

药效学结果

在迄今已经实施的研究中，化合物A在混合进餐耐量试验(MMTT)和口服葡萄糖耐量试验(OGTT)后一致地降低禁食血浆葡萄糖(FPG)和葡萄糖波动。0150研究A中化合物A微晶制剂(600mg和1000mg)的单次给药和研究B中在4天内100mg和300mg的重复每天给药与安慰剂和/或基线在混合进餐耐量试验期间以剂量依赖性方式减少葡萄糖波动20-40%。与基线和安慰剂相比，化合物A的SDD制剂在研究C中所测试的全部剂量(25、100、300和600mg)上的每天重复给药在混合进餐和口服葡萄糖耐量试验期间减少葡萄糖波动。在MMTT期间观察到的葡萄糖降低幅度是更明显的并且是在34和51%之间，如图13中所示。采用SDD制剂时，似乎在100和300mg剂量观察到葡萄糖峰效应，而600mg给药(直至暴露量>50,000ng*小时/mL)没有在种早期前驱糖尿病群体中导致额外的葡萄糖降低。在基线，600mg组中的受试者比其他组具有更好的血糖耐量(glycemictolerance)，这可能解释在这个剂量上明显更低的作用幅度。

葡萄糖降低在具有基线处最大程度葡萄糖不耐受的受试者子集中是最大的(直至77%降低，不包括安慰剂)。0151这由受试者的汇集的子分析例证，所述受试者在1c期(研究C)中接受任何剂量的化合物A，如图14中所示。

Claims

1.一种固态分散体，其包含5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶和水溶性生物相容聚合物，其中以重量计约25%至约100%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的。

2.根据权利要求1所述的固态分散体，其中以重量计约50%至约100%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的。

3.根据权利要求2所述的固态分散体，其中以重量计约75%至约100%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的。

4.根据权利要求3所述的固态分散体，其中以重量计约95%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的。

5.根据权利要求1所述的固态分散体，其中所述固态分散体的最小直径是约1微米至约100微米。

6.根据权利要求1所述的固态分散体，其中所述水溶性生物相容聚合物选自聚维酮、共聚维酮、乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚乙二醇、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯和乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。

7.根据权利要求6所述的固态分散体，其中所述水溶性生物相容聚合物选自乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素偏苯三酸酯和乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。

8.根据权利要求7所述的固态分散体，其中所述水溶性生物相容聚合物是乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。

9.根据权利要求8所述的固态分散体，其包含以重量计约5%至约75%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。

10.根据权利要求9所述的固态分散体，其包含以重量计约10%至约50%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。

11.根据权利要求10所述的固态分散体，其包含以重量计约20%至约30%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。

12.根据权利要求11所述的固态分散体，其包含以重量计约25%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。

13.根据权利要求6所述的固态分散体，其中所述药物制剂是喷雾干燥的分散体或热熔挤出物。

14.根据权利要求8所述的固态分散体，其中所述药物制剂是喷雾干燥的分散体。

15.一种药物制剂，其包含药学惰性载体和治疗有效量的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶，其中以重量计约25%至约100%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的。

16.根据权利要求15所述的药物制剂，其中以重量计约50%至约100%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的。

17.根据权利要求16所述的药物制剂，其中以重量计约75%至约100%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的。

18.根据权利要求3所述的药物制剂，其中以重量计约95%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的。

19.根据权利要求15、16、17或18中任一项所述的药物制剂，其中所述5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶包含于进一步包含水溶性生物相容聚合物的固态分散体内部。

20.根据权利要求19所述的药物制剂，其中所述水溶性生物相容聚合物选自聚维酮、共聚维酮、乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚乙二醇、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯和乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。

21.根据权利要求20所述的药物制剂，其中所述水溶性生物相容聚合物选自乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素偏苯三酸酯和乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。

22.根据权利要求21所述的药物制剂，其中所述水溶性生物相容聚合物是乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。

23.根据权利要求22所述的药物制剂，其中所述组合物包含以重量计约5%至约75%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。

24.根据权利要求23所述的药物制剂，其中所述组合物包含以重量计约10%至约50%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。

25.根据权利要求24所述的药物制剂，其中所述组合物包含以重量计约20%至约30%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。

26.根据权利要求25所述的药物制剂，其中所述组合物包含以重量计约25%的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。

27.一种产生非晶态5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的方法，包括步骤：

a)将5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶和溶剂合并以形成溶液A；并且

b)从溶液A中快速去除所述溶剂。

28.一种产生包含非晶态5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的固态分散体的方法，包括步骤：

b)将溶液A和水溶性生物相容聚合物合并以形成溶液B；并且

c)从溶液B中快速去除所述溶剂。

29.根据权利要求27或28所述的方法，其中步骤a)的所述5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是晶态的。

30.根据权利要求27或28所述的方法，其中步骤a)的所述5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的。

31.根据权利要求28所述方法，其中所述水溶性生物相容聚合物选自乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯和乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述水溶性生物相容聚合物是乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。

33.根据权利要求18所述的方法，其中使用干燥用气体以约1200g/分钟至约2500g/分钟的流速在喷雾干燥器中快速去除所述溶剂。

34.根据权利要求32所述的方法，其中所述流速是约1850g/分钟。

35.根据权利要求33所述的方法，其中溶液B以约175g/分钟至约250g/分钟的速率传送至所述喷雾干燥器。

36.根据权利要求33所述的方法，其中溶液B以约200g/分钟至约230g/分钟的速率传送至所述喷雾干燥器。

37.根据权利要求33所述的方法，其中溶液B以约150psi至约500psi的压力传送至所述喷雾干燥器。

38.根据权利要求33所述的方法，其中溶液B以约200psi至约450psi的压力传送至所述喷雾干燥器。

39.根据权利要求33所述的方法，其中溶液B以约300psi至约315psi的压力传送至所述喷雾干燥器。

40.根据权利要求28所述的方法，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯和1,1,1-三氯乙烷。

41.根据权利要28求所述的方法，其中所述溶剂是丙酮。

42.根据权利要求40所述的方法，其中所述喷雾干燥在约100℃和约150℃之间的温度进行。

43.根据权利要求42所述的方法，其中所述喷雾干燥在约115℃和约135℃之间的温度进行。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述喷雾干燥在约125℃的温度进行。

45.根据权利要求28所述的方法，其中所述聚合物是乙酸纤维素邻苯二甲酸酯；所述喷雾干燥在约125℃的温度进行；溶液B以约215g/分钟的速率并以约315psi的压力传送至所述喷雾干燥器。

46.一种治疗选自I型糖尿病、II型糖尿病和代谢综合征的疾病或病状的方法，所述方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求15至27中任一项所述的药物制剂。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述疾病是II型糖尿病。

48.一种降低哺乳动物中血糖的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求15至27中任一项所述的药物制剂施用至需要这种治疗的哺乳动物。

49.根据权利要求48所述的方法，其中哺乳动物中的血糖降低约5%或更多。

50.根据权利要求48所述的方法，其中哺乳动物中的血糖降低约25%或更多。

51.根据权利要求48所述的方法，其中哺乳动物中的血糖降低约50%或更多。

52.根据权利要求46所述的方法，其中所述哺乳动物是人。

53.一种调节细胞中GPR 119活性的方法，所述方法包括使所述细胞与治疗有效量的根据权利要求15至27中任一项所述的药物制剂接触。

54.一种非晶态5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。