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CN1027064C - 萘衍生物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本文介绍了一种下式所示、适用作新型药物的萘衍生物。

Description

本发明涉及萘衍生物及制备方法，更具体地说，涉及作为药物具备良好功效的萘衍生物的制备方法。
白细胞介素-1（下文将其简称为IL-1）为来源于巨噬细胞、中性白细胞等的蛋白质并且是炎症及免疫系统的主要因素。它与自身免疫疾病和炎症（其中典型的有慢性风湿性关节炎）的关系正在得到澄清。
尤其地，根据最近的报道，业已发现在类风湿慢性病患者，特别是在慢性风湿性关节炎患者的骨液中检测到IL-1，淋巴细胞渗出因子主要是IL-1，风湿病的外周血单核细胞的活性会随着IL-1生产能力的增大而得到提高。
我们试图主要抑制IL-1的生成以便防治诸如慢性风湿性关节炎之类自身免疫疾病和诸如炎症之类的疾病。
慢性风湿性关节炎是一种病因不明的慢性炎症。为了进行医学治疗，已经采用了非类固醇、消炎药，在治愈疾病与副作用方面它们的使用情况未能给人们带来满意的结果。
在一段长时间内我们已经广泛地研究了对IL-1的生产具有抑制作用的化合物并且发现萘衍生物的作用最佳。
举例来说，在日本公开未决专利申请No.61-263943中，披露了具有5-脂氧合酶抑制作用的萘衍生物。
在此情况下，本领域技术人员对具有良好的IL-1生成抑制作用的化合物进行了研究与探索。业已发现，具有下列化学结构式的萘衍生物可以达到这一目的。
本发明的化合物为下列通式（Ⅰ）的萘衍生物及其药用盐
式中R1代表氢原子、低级烷基或酰基;
R2独立地代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、卤原子、环烷基、环烷基烷基、羟基、可被取代的芳基、其中芳基可被取代的芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基;
R3和R4可以相同或不同，代表氢原子、低级烷基、低级烯基、可被取代的芳基、其中芳基可被取代的芳烷基、其中芳基可被取代的芳烯基、环烷基、烷氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羧基、羧烷基、氨烷基或氰基;
R5代表其中R7为氢原子或低级烷基的式-OR7所示基团 或者式
Figure 891096140_IMG8
所式基团（其中R8和R9可以相同或不同，代表氢原子或低级烷基，或者R8、R9与同它们键合的氮原子一起形成可以含有氧原子的环）;
R6独立地代表氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、芳烷基或芳基;
m为0或整数1和2，n为0或整数1至4。
在本文中，采用下列方式确定萘环中各个碳原子的位置编号：
Figure 891096140_IMG9
在本发明化合物（Ⅰ）的定义中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9所示的低级烷基为直链或支链C1-6烷基，例如，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1- 乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。其中以甲基、乙基、丙基和异丙基为佳，以甲基为最佳。
R3与R4所限定的低级烯基为由上述C1-6低级烷基衍生的烯基。
R2所限定的低级烷氧基为由上述C1-6低级烷基衍生的低级烷氧基。其优选实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
R2所限定的卤原子为氯、溴、碘或氟。
R2所限定的环烷基含有3至7个碳原子，举例来说，其中包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
环烷基烷基为由上述环烷基衍生而成，其典型实例包括环戊基甲基、环丙基甲基、环己基甲基、环己基乙基等。
R2和R6所限定的芳基，举例来说，有苯基、萘基等，它们可被诸如甲基、乙基之类的低级烷基、卤原子、低级烷氧基等取代。其中芳基可被取代的芳烷基由上述芳基衍生而成，以苄基、苯乙基等为最佳。
R2、R3和R4所限定的杂芳基为诸如吡啶基、呋喃基、嘧啶基之类由杂环衍生而成的基团。举例来说，杂芳烷基为吡啶基甲基。
在R2、R3和R4所限定的“可被取代芳基”中，举例来说，取代基为诸如甲基、乙基、丙基之类的低级烷基、诸如甲氧基、乙氧基之类的低级烷氧基或卤原子。“其中芳基可被取代的芳烷基”由可被取代的芳基衍生而成。
基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基之类的低级链烷酰基、诸如苯甲酰基、甲苯甲酰基、萘酰基之类的芳酰基以及诸如糠酰基、烟酰基、异烟酰基之类的杂芳酰基。
R3和R4所限定的“R8、R9与同它们键合的氮原子一起形成可以含有氧原子的环”，举例来说，是指下列基团：
Figure 891096140_IMG10
本发明化合物的特征在于在其结构中萘环的4位被-OR1（其中R1如上所定义）取代、同时还被基团
Figure 891096140_IMG11
（R3、R4和R5分别如上所定义）所取代。
在上式中，R1以氢原子或酰基为最佳。
R3和R4以独立地代表氢原子、低级烷基、芳基或芳烷基为最佳。
在通式（Ⅰ）中，式-（R2）m所示基团独立地代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、卤原子、环烷基、环烷基烷基、羟基、可被取代的芳基、其中芳基可被取代的芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基。“独立地”一词意味着当m为2时，萘环上2和3位取代基可以相 同或不同。更具体地说，式（Ⅰ）可以用下列式（Ⅰ′）表示：
Figure 891096140_IMG12
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n分别与上述限定相同，Ra与Rb可以相同或不同，代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、卤原子、环烷基、环烷基烷基、羟基、可被取代的芳基、其中芳基可被取代的芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
m以1为佳，R2以处于萘环的3位为佳。
在通式（Ⅰ）中，式-（R6）n所示的基团独立地代表氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、芳基或芳烷基。“独立地”一词意味着当n等于2、3或4时，位于萘环5至8位上的取代基可以相同或不同。更具体地说，通式（Ⅰ）可以被下列式（Ⅰ″）表示：
式中R1、R2、R3、R4、R5和m分别与上述定义相同，Ra、Rd、Re和Rf可以相同或不同，它们代表氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、芳基或芳烷基。
在实施本发明的过程中，最为优选的化合物包括下列通式（A）所示的萘衍生物或它们的药用盐
Figure 891096140_IMG14
式中R1代表氢原子、低级烷基或酰基;
Rx代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、卤原子、环烷基、环烷基烷基、羟基、可被取代的芳基、其中芳基可被取代的芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基;
R3和R4可以相同或不同，它们代表氢原子、低级烷基、低级烯基、可被取代的芳基、其中芳基可被取代的芳烷基、其中芳基可被取代的芳烯基、环烷基、烷氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羧基、羧基烷基、氨烷基或氰基;
R5代表式-OR7（其中R7代表氢原子或低级烷基）所示基团或式 （其中R8与R9相同或不同，代表氢原子或 低级烷基，或者R8、R9与同它们键合的氮原子形成可以含有氧原子的环）所示基团;以及
Rx代表氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、芳烷基或芳基。
在本发明的通式（Ⅰ）所示化合物中，m与n分别等于1，R2位于萘环的3位上（Rx处于示（A）中），R6位于萘环的5位上（Ry处于式（A）中）。
在式（A）中，R1首先以氢原子为最佳，其次以酰基为最佳。
Rx以氢原子、低级烷基、低级烷氧基或卤原子为佳，其中以低级烷氧基为更佳，以甲氧基为最佳。
作为优选的上述取代基，R3和R4可以相同或不同，它们代表氢原子或低级烷基，其中又以甲基与乙基为最佳。
R5以式-OR7所示基团为佳，其中R7以氢原子或低级烷基为最佳。
Ry以氢原子、低级烷基、低级烷氧基、卤原子、芳基或芳烷基为佳，其中又以诸如甲基、乙基之类的低级烷基为最佳。
用于本发明的药用盐为普通的无害盐类，例如，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐之类的无机酸盐类，诸如乙酸盐、马来酸盐、洒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐之类的有机酸盐类以及与诸如藻蛋白碱、天冬氨酸、谷氨酸之类氨基酸形成的盐类。
本发明化合物的分子中具有不对称碳原子，它包括各种立体异构体。在实施本发明的过程中，单独的异构体及其混合物当然也属于本发明的范畴。
如果水合物的形成取代于化合物的种类，那么该水合物同样也属于本发明的范畴。
可以借助各种方法制备本发明的化合物，其中典型方法如下所示：
制备方法
Figure 891096140_IMG16
（其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n分别与上述定义相同）
更具体地说，通式（Ⅲ）、（Ⅳ）或（Ⅴ）所示的磷酸酯与通式（Ⅱ）所示的醛或酮化合物发生Witting反应，从而得到目的产物（Ⅰ）。
在通式（Ⅳ）中，Rh与RI分别代表低级烷基，以乙基为最佳。
在碱存在下进行这些反应可产生适宜的结果。
碱的实例包括氢化钠、氢化钾、氨基化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、甲基锂、正丁基锂等。
该反应可以在无溶剂或有溶剂的条件下进行。溶剂的实例包括诸如甲醇、乙醇之类醇、苯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。反应温度为-40℃至溶剂的沸点，以大约0-70℃为佳。
在通式（Ⅰ）所示的目的化合物中，依据取代基的类型存在反式产物与顺式产物。按照上述方法，产物主要由反式异构体构成。如果有必要将反式产物转化为顺式产物，举例来说，通过用高压汞灯经过一个Pyrex滤镜对反式产物进行光辐射可以很容易使该转化进行。
作为该反应的敏化剂，可被提及的有丙酮、苯基乙基酮、乙酰苯、二苯酮、苯并[9，10]菲、2-乙酰萘、1-萘基苯基酮、1-乙酰萘等。
该反应的溶剂包括诸如甲醇、乙醇之类的醇、诸如丙酮、甲乙 酮、二苯酮之类的酮、苯、乙腈等。
反应温度为-78°-40℃，以大约0-30℃为佳。
其中R5为羟基的目的化合物可按照下述方法制备。
当通式（Ⅰ）所示化合物中的R5为式-OR7所示基团（其中R7如上所定义），并且当R7为低级烷基时，这些物质以酯的形式存在。借助常规方法水解酯（Ⅵ）可以产生作为目的产物之一的羧酸（Ⅶ）。
Figure 891096140_IMG17
（其中R1、R2、R3、R4、R7、m和n分别如上所限定）
如果对于上述式（Ⅶ）所示目的产物来说反式或顺式产物是必要的，那么很容易由原料（Ⅵ）的反式或顺式形式来制备。
水解反应在水或选自诸如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮之类能够与水混溶的溶剂中、在碱存在下采用常规方式进行。
碱包括诸如碳酸钾、碳酸钠之类的碱金属碳酸盐、诸如氢氧化钠、氢氧化钾之类的碱金属氢氧化物。
反应温度约为0℃或处在室温至溶剂沸点的范围内。
其中R1为酰基的式（Ⅰ）所示化合物为酯类。当酯（Ⅷ）通过常规方式水解时，可以形成作为目的产物之一的萘酚衍生物（Ⅸ）。
式中R2、R3、R4、R5、R6、m和n分别与上述定义相同，R1′代表酰基。
在式（Ⅸ）所示的化合物中，如果需要反式或顺式产物，通过选用反式或顺式化合物作为原料化合物（Ⅷ）很容易获得这类产物。
借助常规方法、在碱存在下，于水或诸如举例来说选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮之类可以与水混溶的溶剂中进行该反应。
碱的实例包括诸如碳酸钾、碳酸钠之类碱金属碳酸盐以及诸如氢氧化钾、氢氧化钠之类碱金属氢氧化物。
反应温度约为0℃或者在室温至溶剂沸点的范围内。
通过水解其中R1为氢原子的原料化合物（Ⅵ）或者通过水解其中R5为羟基的原料化合物（Ⅷ）可以获得其中R5为羟基、R1为氢原子的通式（Ⅰ）所示萘酚衍生物。
可以按照下述步骤制备其中R1为氢原子或其中萘环的4位上具有羟基的化合物。
Figure 891096140_IMG19
式中R2、R3、R4、R5、R6、m和n分别如上所限定，Y代表羟基的保护基。
更具体地说，选用其中羟基得到适当保护的通式（Ⅹ）所示化合物作为原料，借助常规方式经水解形成作为目的产物之一的化合物（Ⅸ）。
举例来说，保护基不仅包括苄基、对甲氧基苄基、呋喃-2-基与吡喃-2-基，而且还包括诸如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基 乙氧基甲基之类的乙缩醛保护基。其中以甲氧基甲基为最佳。
反应溶剂包括水或举例来说包括诸如四氢呋喃、二恶烷之类醚、诸如甲醇、乙醇之类醇、以及丙酮、乙腈在内可以与水混溶的溶剂。此外，诸如乙酸乙酯之类的酯、以及诸如苯、甲苯之类的芳烃同样适用。
举例来说，酸类为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、D-10-樟脑磺酸等。
反应温度为-40℃至溶剂的沸点，以室温至溶剂的沸点为佳。
举例来说，按照下列方法可以制备其中R1为酰基或其中萘环的4位上具有酸基的化合物。
Figure 891096140_IMG20
式中R2、R3、R4、R5、R6、R1′、m和n分别如上所限定。
更具体地说，萘酚衍生物（Ⅸ）通过常规方法与包括举例来说诸如乙酐、所需的羧酸或酰基卤、或羧酸酐之类反应性酸衍生物在内的酰化剂以及诸如吡啶之类脱酸化剂在大约0℃至溶剂沸点的温度下反应，很容易获得作为目的产物之一的通式（Ⅷ）所示反式酸基衍生物。所得的产物种类属于反式或顺式取决于取代基的种类，通常得到的是反式产物。为了获得顺式产物，利用通过Pyrex滤镜的高压汞灯光辐射反式产物，便可得到顺式酸基衍生物。
反应的敏化剂包括丙酮、苯基乙基酮、乙酰苯、二苯酮、苯并[9，10]菲、2-乙酰萘、1-萘基苯基酮、1-乙酰萘等。
反应溶剂包括诸如甲醇、乙醇之类的醇、诸如丙酮、甲乙酮、二苯酮之类的酮、苯、乙腈等。
反应温度为-78-40℃，以大约0-30℃为佳。
作为制备本发明化合物的原料，通式（Ⅱ）所示化合物为新型化合物并且可用作制备具备良好的药物功效的本发明的萘衍生物的重要中间体。
原料制备方法A
可以按照下述方法制备在上述制备方法中被用作原料的通式（Ⅱ）或（Ⅹ）所示化合物（ⅩⅣ）
式中R2、R3、R6、m和n分别如上所限定，Z代表R1所示基团，Y代表羟基的保护基。
更具体地说，通式（Ⅻ）所示醛衍生物与通式（Ⅺ）所示有机金属化合物反应可形成通式（ⅩⅢ）所示醇衍生物。
举例来说，有机金属化合物为烷基锂、格利雅试剂等。
举例来说，反应在选自乙醚、四氢呋喃、二恶烷、戊烷、己烷之类的溶剂中进行。
反应温度为-78-60℃，以-78℃至室温为佳。
如此得到的醇衍生物（ⅩⅢ）借助常规方法被氧化后可形成通式（ⅩⅣ）所示的酮衍生物。
举例来说，氧化剂包括二氧化锰、铬酸、高锰酸盐、四乙酸铅、卤素、N-卤代羧酸酰胺、二甲亚砜等。
反应溶剂，举例来说，包括水和诸如甲醇、乙醇之类的醇、丙酮、乙醚、乙腈、苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、吡啶等。
反应温度在冰冷却条件下至溶剂沸点的范围内。
原料的制备方法B
在上述制备方法A中，为了制备其中羟基的保护基为甲氧基甲基，m等于1、R2为低级烷氧基的通式（ⅩⅣ）所示化合物，可按照下述方法进行。
Figure 891096140_IMG22
Figure 891096140_IMG23
式中R6与n分别如上所限定，R10代表低级烷基。
更具体地说，通式（ⅩⅤ）所示的化合物与诸如正丁基锂之类的强碱反应，随后与N，N-二甲基甲酰胺进一步反应形成醛衍生物（ⅩⅥ）。诸如乙醚、四氢呋喃之类的醚类被用作反应溶剂，该反应在-78-30℃、以-30℃至室温为佳的温度下进行。
如此形成的醛衍生物（ⅩⅥ）被诸如过氧化氢、过乙酸、间氯过苯甲酸之类的氧化剂所氧化，从而产生甲酰基酯衍生物（ⅩⅧ）。适当地选择水、二氯甲烷、氯仿、乙酸等作为溶剂。
如此得到的甲酰基酯衍生物（ⅩⅦ）以常规方式经过碱解从而形成萘酚衍生物（ⅩⅧ）。
如此形成的萘酚衍生物（ⅩⅧ）借助包括诸如碳酸钠、碳酸钾之类碱金属碳酸盐或者诸如氢化钠之类碱金属氢化物在内的碱与烷基卤相反应可形成烷氧基萘（ⅩⅨ）。卤素为氯、溴或碘。举例来说，溶剂为诸如丙酮、甲乙酮之类的酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。
如此形成的烷氧基萘衍生物（ⅩⅨ）借助诸如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸之类的酸以常规方式经过酸解可形成萘酚衍生物（ⅩⅩ）。
如此形成的萘酚衍生物（ⅩⅩ），举例来说，随后与诸如原甲酸乙酯或原甲酸甲酯之类原酸酯衍生物或者二氯甲基甲基醚反应从而生成通式（ⅩⅪ）所示的羟基甲酰基衍生物。反应催化剂包括 氯化铝、四氯化钛等。二氯甲烷、氯仿等被用作溶剂。
如此形成的甲酰衍生物借助诸如氢化钠、二异丙基乙胺之类的碱通过常规方式与氯甲基甲醚反应，从而产生甲酰基衍生物（ⅩⅫ）。溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃以及不参加反应的类似化合物。反应温度为-40-60℃，以大约0℃至室温为佳。
原料的制备方法C
可以按照下述方法制备化合物（ⅩⅫ）。
Figure 891096140_IMG24
Figure 891096140_IMG25
式中R6、R10和n分别如上所限定。
更具体地说，通式（ⅩⅩⅢ）所示的萘衍生物按照与制备方法B相似的步骤发生甲酰化、氧化、水解和烷基化反应从而形成通式（ⅩⅩⅦ）所示的萘衍生物。
如此形成的萘衍生物（ⅩⅩⅦ），举例来说，借助氟化四正丁基铵发生去除保护基的反应，从而产生醇产物（ⅩⅩⅧ）。
如此形成的醇产物（ⅩⅩⅧ）被氧化成为通式（ⅩⅫ）所示的醛衍生物。
作为氧化剂可被提及的有二氧化锰、铬酸、高锰酸盐、四乙酸铅、卤素、N-卤代羧酸酰胺、二甲亚砜等。
举例来说，反应溶剂包括水和诸如甲醇、乙醇之类的醇、丙酮、乙醚、乙腈、苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、吡啶等。
适宜的反应温度选自冰冷却条件下至溶剂的沸点这一范围。
原料的制备方法D
可以按照下列方法制备用于制备方法C的化合物（ⅩⅩⅢ）。
Figure 891096140_IMG26
Figure 891096140_IMG27
式中R6与n分别如上所限定。
在上述反应程序中，通式（ⅩⅩⅨ）所示的萘酚衍生物，举例来说，与诸如原甲酸甲酯或原甲酸乙酯之类的原酸酯衍生物或者二氯甲基甲醚反应，从而形成醇醛衍生物（ⅩⅩⅩ）。选用氯化铝、四氯化钛等作为催化剂。举例来说，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿等。
醇醛衍生物（ⅩⅩⅩ）通过常规方式借助诸如氢化钠、二异丙基乙胺之类碱与氯甲基甲醚等反应，从而形成醛衍生物（ⅩⅩⅪ）。
如此产生的醛衍生物（ⅩⅩⅪ）通过常规方式与诸如硼氢化钠、氢化锂铝之类的还原剂反应，从而形成醇衍生物（ⅩⅩⅫ）。
如此产生的醇衍生物（ⅩⅩⅫ）通过常规方式借助诸如咪唑、三乙胺之类的碱与叔丁基氯二甲基硅烷等反应，从而形成通式（ⅩⅩⅩⅢ）所示的萘衍生物。
原料的制备方法E
按照下述制备方法可以制备其中n等于1、R6为与5位相连结的低级烷基、在制备方法B中被用作原料的化合物（ⅩⅤ）。
Figure 891096140_IMG28
Figure 891096140_IMG29
Figure 891096140_IMG30
式中R11代表低级烷基。
更具体地说，1，8-萘羰基内酯（ⅩⅩⅩⅢ）与诸如烷基锂、格利雅试剂之类的烷基化试剂反应，从而形成酮衍生物（ⅩⅩⅩⅣ），举例来说，反应溶剂为乙醚、四氢呋喃、己烷等。反应温度为-90℃-60℃，以-80-0℃为佳。
如此形成的酮衍生物（ⅩⅩⅩⅣ）通过常规方法用诸如硼氢化钠、氢化铝之类的还原剂还原，可产生二醇产物（ⅩⅩⅩⅤ）。
通过常规方法借助诸如吡啶之类的脱酸化剂在由冰冷却至室温的温度条件使如此形成的二醇衍生物（ⅩⅩⅩⅤ）与氟乙酸反应可以产生三氟乙酸（ⅩⅩⅩⅥ）。
如此形成的三氟乙酸在采用诸如钯-碳之类催化剂的条件下经过 催化加氢从而形成萘酚衍生物（ⅩⅩⅩⅦ）。举例来说，反应溶剂为诸如甲醇、乙醇之类的醇、乙酸乙酯、四氢呋喃等。反应温度为室温。
如此形成的萘酚衍生物（ⅩⅩⅩⅦ）通过常规方法借助诸如二异丙基乙胺之类的脱酸化剂与氯甲基甲醚反应，从而形成萘酚衍生物（ⅩⅩⅩⅧ）。
原料的制备方法F
按照下述方法可以制备其中n等于1、R6为5位上低级烷基取代基、在上述制备方法中被用作原料的化合物（ⅩⅤ）。
Figure 891096140_IMG31
Figure 891096140_IMG32
Figure 891096140_IMG33
式中R12和R13分别代表氢原子或低级烷基，Ac代表乙酰基。
更具体地说，1，8-萘羰基内酯（ⅩⅩⅩⅢ）与诸如溴化甲基镁之类的格利雅试剂反应，从而形成二醇衍生物（ⅩⅩⅩⅨ）。举例来说，反应溶剂为乙醚、四氢呋喃等。反应温度为-70℃至溶剂的沸点，以60-0℃为佳。
将如此形成的二醇衍生物（ⅩⅩⅩⅨ）与乙酐一起置于被用作溶剂的吡啶中于室温至60℃的温度下以常规方式加热，从而得到乙酸酯（ⅩⅩⅩⅩ）。
借助诸如钯-碳之类的催化剂对如此形成的乙酸酯（ⅩⅩⅩⅩ）进行催化加氢处理，从而得到反应产物（ⅩⅩⅩⅪ）。举例来说，反应溶剂为诸如甲醇、乙醇之类的醇、乙酸乙酯、四氢呋喃等。具体地说，反应温度为室温。
如此形成的还原产物（ⅩⅩⅩⅪ）通常经水解产生萘酚衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅡ）。
如此形成的萘酚衍生物（ⅩⅩⅩⅫ）通过常规方式借助诸如氢化钠、二异丙基乙胺之类的脱酸化剂与氯甲基甲醚反应，从而产生萘衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅢ）。
原料的制备方法G
可以按照下述方法制备其中n等于1、R6为5位上低级烷基、Z为乙酰基、m为1、R2为3位上低级烷基、被用作制备方法A中原料的化合物（Ⅻ）。
Figure 891096140_IMG34
Figure 891096140_IMG35
Figure 891096140_IMG36
式中R14代表低级烷基，R15、R16、R17和R18可以相同或不同，它们代表氢原子或低级烷基，Ac如上所限定。
更具体地说，通式（ⅩⅩⅩⅩⅣ）所示的酯衍生物通常在氯化铝催化剂存在下于140℃发生反应从而形成通式（ⅩⅩⅩⅩⅤ）所示的酮产物。
随后，酮产物（ⅩⅩⅩⅩⅤ）借助诸如氢化钠、二异丙基乙胺之类的脱酸化剂与诸如苄氯之类的苄基卤反应，从而形成苄基醚衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅥ）。举例来说，反应溶剂为诸如乙醚、四氢呋喃之类的醚、诸如二氯甲烷、氯仿之类的卤代烃、苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯等。适宜的反应温度的选取依赖于反应试剂的种类。
如此制成的苄基醚衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅥ）与诸如烷基锂或格利雅试剂之类的烷基化剂反应可以形成醇衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅦ）。
通常借助诸如盐酸水溶液之类的脱水反应酸性催化剂经过加热可以使醇衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅦ）形成烯烃产物（ⅩⅩⅩⅩⅧ）或（ⅩⅩⅩⅩⅨ）。
选用诸如钯-碳之类的催化剂借助常规方法对烯烃产物（ⅩⅩⅩⅩⅧ）或（ⅩⅩⅩⅨ）进行催化加氢处理，得到萘酚衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅩ）。反应溶剂为诸如甲醇、乙醇之类的醇、乙酸乙酯、四氢呋喃等。具体地说，该反应在室温下进行。
如此形成的萘酚衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅩ）与诸如原甲酸甲酯或原 甲酸之类的原酸酯、二氯甲基甲醚等反应，形成醇醛衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅪ）。
作为催化剂，可被提及的有氯化铝、四氯化钛等。举例来说，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿等。
如此形成的醇醛衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅪ）通常借助于诸如吡啶、三乙胺之类的脱酸化剂与诸如乙酐、乙酰氯之类的酰化剂反应，从而形成乙酸酯（ⅩⅩⅩⅩⅫ）。
原料的制备方法H
按照下述方法可以制备其中Z为甲氧基甲基、m等于1、R2为萘环3位上的卤原子、n等于1、R6处于萘环5位、在制备方法A中被用作原料的化合物（Ⅻ）。
Figure 891096140_IMG37
式中R19如R6所限定，Hal代表卤原子。
更具体地说，醇醛衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅩⅢ）与诸如硫酰氯、溴之类的卤化剂反应，形成卤化物（ⅩⅩⅩⅩⅩⅣ）。
如此产生的卤化物（ⅩⅩⅩⅩⅩⅣ）通常借助诸如氢化钠、二异丙基乙胺之类的脱酸化剂与氯甲基甲醚反应，形成通式（ⅩⅩⅩⅩⅩⅤ）所示的醛衍生物。
原料的制备方法Ⅰ
以下为用于上述制备方法B中作为原料的化合物（ⅩⅤ）（其中R6为低级烷基）的生产方法实例。
Figure 891096140_IMG38
式中R20、R21和R22各自分别代表低级烷基，Ⅹ代表卤原子。
举例来说，借助作为酸性洗净剂的碳酸钾使8-羟甲基-1-萘酚（ⅩⅩⅩⅩⅩⅥ）与氯甲基甲醚以常规方式反应，形成萘衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅩⅦ）。
所形成的萘衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅩⅦ），举例来说，与重铬酸吡啶鎓或氯铬酸吡啶鎓之类的氧化剂反应，形成醛衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅩⅧ）。该反应可以在室温下采用二氯甲烷作为反应溶剂来进行。
所形成的醛（ⅩⅩⅩⅩⅩⅧ）以常规方式与磷酸酯（ⅩⅩⅩⅩⅩⅨ）进行Witting反应，从而形成不饱和酯衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅩⅩ）。
采用诸如碳酸钯之类的催化剂对所形成的不饱和酯衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅩⅩ）进行催化加氢，从而形成萘衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅩⅪ）。可以选用四氢呋喃、乙酸乙酯作为反应溶剂。具体地讲，该反应可以在氢气氛中、1大气压及室温条件下进行。
借助诸如氢化铝锂之类的还原剂还原所产生的萘衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅩⅪ），可以形成醇（ⅩⅩⅩⅩⅩⅫ）。
通过常规方法借助诸如氢化钠、叔丁醇钾之类的碱使所形成的醇（ⅩⅩⅩⅩⅩⅫ）与卤代烷（ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅢ）反应可以得到目的萘衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅣ）。
原料的生产方法J
可以按照下列方法生产作为方法B中原料之一的萘衍生物：
Figure 891096140_IMG39
式中R6、Ⅹ、n均如上所限定。
也就是说，卤代萘酚衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅤ）可以按照常规方法借助诸如氢化钠或二异丙基乙胺之类的碱与氯甲基甲醚反应从而形成萘酚衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅥ）。
所形成的萘酚衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅥ）与强碱反应，随后用适宜的卤代烷进行处理从而得到烷基化萘酚衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅦ）。具体地说，选用正丁基锂作为强碱、诸如乙醚或四氢呋喃之类的醚作为溶剂在-78-30℃、以-78--30℃为佳的温度下进行。
原料的制备方法K
可以按照下述方法制备作为方法C中原料之一的萘甲醛衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅫ）。
Figure 891096140_IMG41
式中R6、R10和n均如上所限定。
也就是说，用过氧化氢或诸如过乙酸或氟代过苯甲酸之类的过酸处理通式（ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅧ）所示的醛从而得到甲酸酯衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅨ）。可以由水、二氯甲烷、氯仿、乙酸等之中选择适当的反应溶剂。
借助常规方法对所形成的甲酸酯衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅨ）进行碱解从而形成萘酚衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅩ）。
使所形成的萘酚衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅩ）与诸如原甲酸乙酯或原甲酸甲酯之类的原酸酯衍生物或者二氯甲基甲醚反应从而形成醇醛衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅪ）。可以适当地由氯化铝、四氯化 钛之中选择催化剂，由二氯甲烷、氯仿中选择反应溶剂。
使所形成的醇醛衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅩⅪ）与氯甲基甲醚借助诸如氢化钠、二异丙基乙胺之类的碱反应从而产生萘甲醛衍生物（ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅫ）。
为了更详细地描述本发明的效果，下面介绍典型的本发明化合物的药理实验实施例。
实验实施例
对生产白细胞介素-1的抑制作用
来自人体外周血液单核细胞的IL-1
在柠檬酸存在下从健康的男性志愿者静脉中抽出血液。借助Ficoll/Pagne比重离心法由血液中获取单核细胞。用Hank平衡盐溶液将细胞洗涤三次后，将它们悬浮于含有10%热失活自体血清（2-3×106个细胞/ml）的RPMI1640培养液。将所形成的所有悬浮液以每个孔0.5ml的比例放置在48-孔的平皿上并且在5%CO2/95%空气的环境中于37℃下培养2小时。用RPMI1640轻缓地将培养平皿洗涤三次，以便洗脱非粘连细胞，此后，粘连细胞作为单核细胞用于下述实验。
将待测试物质溶于乙醇并且将其加至介质中以便使乙醇的最终浓度为0.1%。待预孵育30分钟后，以1μg/ml的最终浓度加入脂多糖，随后在5%CO2/95%空气的环境中于37℃下培养18小时。
此后，使培养液的上清液通过一微孔过滤器以便作为细胞外IL-1的检测样品。接着将培养液加至粘连细胞中并且借助声处理 使其均化，随后使其通过微孔过滤器以便作为细胞内IL-1的检测样品。
按照下述步骤对IL-1进行定量测定。
定量测定IL-1
按照常规方法定量测定IL-1，其中选用C3H/He J小鼠的胸腺细胞，在1μl/ml植物血细胞凝集素（Difco Inc.出品）存在下进行随着IL-1发生的生长反应，以此作为加入[3H]-胸腺嘧啶脱氧核苷的指数。
所用的对比IL-1为重组体人体IL-1β（Genzyme    Inc.），用于检测由人体单核细胞产生的IL-1，检测样品中的IL-1（单位/ml）基于参比曲线确定。计算细胞内与细胞外IL-1的总量并且通过与对照物相比来确定待测试的各种物质对产生IL-1的抑制比率。
表1
化合物编号    对人体外周血液单核细胞产生的
（即实施例序号）    IL-1的抑制百分比
（3μM）
化合物1    67
化合物2    52
化合物3    72
化合物5    65
化合物7    60
化合物8    55
化合物10    74
化合物11    85
化合物12    69
化合物14    79
化合物17    61
化合物19    74
化合物21    72
化合物23    58
化合物24    60
化合物29    57
化合物32    96
化合物33    59
化合物35    61
化合物36    51
化合物37    64
化合物41    63
由上述实验实施例的结果可以看出本发明化合物对于白细胞介素-1的产生具有潜在的抑制作用。
此外，业已发现，本发明化合物能够阻止或抑制以IL-1为代表的细胞分裂素或各种其它炎症介体，因此，本发明化合物适用作药物。
本发明化合物能够有效地防治包括慢性风湿关节炎、全身性红斑狼疮、全身性硬皮病、Bechet疾病、动脉周炎结、溃疡性结肠炎、慢性肝炎、肾小球性肾炎等在内的各种自身免疫疾病以及基于诸如关节炎变形、痛风、动脉粥样硬化、牛皮癣、特应性皮炎、与肉芽肿并发的肺病以及各种脑炎之类炎症综合症病态的各种顽症。
此外，这些化合物能够有效地防治诸如发热、反应物急剧上升或血沉比率上升以及糖尿病之类的综合症。
由于已经暗示了IL-1、尤其是IL-1β是一种能够在外周部位引发hyperlageia的肽，所以可望产生止痛作用。
当本发明化合物被用作防治这些疾病的药物时，可以片剂、粉剂、粒剂、胶囊、糖浆等形式口服或者以栓剂、注射液、区域性擦剂和滴剂的形式非肠道施用。在实施本发明的过程中，最好以口服剂的形式施用这些化合物。
用量取决于疾病的种类、患病程度及患者年龄。当以口服的形式被施用时，剂量的取值范围为0.01-10mg/kg，以0.01-2mg/kg为佳，以0.1-1.5mg/kg为更佳，每天用药1至4次。
口服或非肠道给药制剂借助普通药用载体通过常规方法制成。
在制备注射剂或滴剂时，必要的话，可以将pH调节剂、缓冲 剂、稳定剂、增塑剂等添加至主要组分之中并且根据需要进行冷冻干燥以便制备皮下注射液、肌内注射液或静脉注射液或滴注针剂。
下列实施例用于进一步地描述本发明的化合物和制备方法，不应该将其视为对本发明的限制。
用于实施例的原料化合物的制备方法如对比实施例所述。
注）在核磁共振光谱数中，不可能检测任何可能的羧酸峰值。
对比实施例1
8-乙基-1-甲氧基甲氧基萘
（a）制备8-（1-羟乙基）-1-萘酚
Figure 891096140_IMG43
将1040g    8′-羟基-1′-乙酰萘溶于8.5升乙醇之中，向其中添加131g硼氢化钠，与此同时用冰冷却以便使该反应溶液的温度不超过30℃。于室温下搅拌30分钟后，用1升丙酮分解过量的硼氢化钠。减压浓缩反应溶液，此后添加4升1N盐酸，随后用乙酸乙酯 萃取。用饱和盐水溶液洗涤所产生的有机相以便脱除过量的酸。用无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂并将少量己烷加至所得到的残余物中以便形成结晶。过滤收集结晶，得到1000g呈浅褐色晶状的标题化合物。熔点：89-90℃。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.64（d，J＝7.2Hz，3H），3.7（br.s，1H），5.31（q，J＝7.2Hz，1H），6.94-7.83（m，6H），10.40（Br.s，1H）
（b）制备7-乙基-1-甲氧基甲氧基萘
在冰冷却的条件下将270g    8-（1-羟乙基）-1-萘酚溶于500ml四氢呋喃和170ml吡啶之中，随后滴加357g无水三氟乙酸，历时45分钟。在冰冷却的条件下将该反应溶液搅拌0.5小时，随后添加2升乙酸乙酯。依次用饱和盐水溶液、1N盐酸、饱和盐水溶液与碳酸氢钠饱和水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥该反应溶液。滤除不溶性物质并且将3.75升四氢呋喃加至所得到的滤液之中。再加入37.5g    10%钯-碳（含水量为50%），随后在1大气压的氢气氛中将其剧烈搅拌6小时。滤除钯-碳后，将滤液浓缩至其原体积的一半。边搅拌边将所得到的残余物加至饱和碳酸氢钠水溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤所得到的有机相。用无水硫 酸镁干燥后，蒸除溶剂并且将所得到的残余物溶于1升N，N-二甲基甲酰胺之中。将69g    60%的氢化钠在冰冷却条件下轻缓地加至该溶液中，随后继续搅拌20分钟。将160g氯甲基甲醚滴加至所得到的反应溶液中以便使其内部温度不超过20℃。于室温下继续搅拌30分钟后，将反应溶液倾至冰水之中并且用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤有机相并且用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，随后借助硅胶柱色谱（己烷）法提纯，从而得到259g浅黄色油状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.30（d，J＝7Hz，3H），3.28（q，J＝7Hz，2H），3.46（s，3H），5.24（s，2H），6.90-7.60（m，6H）
对比实施例2
1-甲氧基-8-丙基萘
Figure 891096140_IMG45
（a）制备8′-羟基-1′-丙酰萘
将460g    1，8-萘羰基内酯溶于处在氮气流中的四氢呋喃之中并且被冷却至-78℃。将900ml    3M溴化乙基镁的乙醚溶液滴加至该溶液之中，使温度保持在-40--50℃。此后，使其温度缓慢地回升至室温。然后，再将该溶液冷却至0℃，添加氯化铵饱和水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤所产生的有机相，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下将其浓缩。借助硅胶柱色谱法（15%乙酸乙酯/己烷）提纯所形成的残余物，得到176g呈黄色针状晶体的标题化合物。
熔点：114-117℃
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.21（t，J＝7Hz，3H），3.00（q，J＝7Hz，2H），7.92（dd，J＝3.6Hz，6Hz，1H），7.12-7.68（m，4H），7.82（dd，J＝1.8Hz，7Hz，1H），8.66（br.s，1H）
（b）制备8-（1-羟基-1-丙基）-1-萘酚
将1270g    8′-羟基-1′-丙酰萘溶于15升乙醇并且借助冰浴将其冷却至10℃。在不高于30℃的条件下将143.9g硼氢化钠加至该溶液中。搅拌30分钟后，缓慢地加入1升丙酮，随后在减压下蒸除溶剂。将这一经过浓缩的溶液在0℃下加至1N盐酸之中并且用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤所产生的有机相直至pH＝6为止。用无水硫酸镁进行干燥并且于减压下进行浓缩。将己烷加至所得到的残余物中以便形成结晶，随后用己烷洗涤从而得到1126g浅褐色晶状标题化合物。熔点：94-95℃
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
0.85（t，J＝7Hz，3H），1.60-2.32（m，2H），4.86（t，J＝7Hz，1H）6.76-7.44（m，5H），7.66（dd，J＝3Hz，7Hz，1H）
（c）制备1-甲氧基甲氧基-8-丙基萘
Figure 891096140_IMG48
将1.9g    8-（1-羟基-1-丙基）-1-萘酚溶于34ml四氢呋喃之中，向其中添加8.2ml吡啶，随后借助冰浴将其冷却至10℃。在30分钟内将4.4ml无水三氟乙酸加至该溶液中，随后在室温下进行反应30分钟。将乙酸乙酯和水加至该反应溶液中进行萃取，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液依次洗涤所得到的有机相并且用无水硫酸镁干燥。滤除不溶物并且将0.36g    10%钯-碳（含 水量为50%）加至溶液中，随后在常温常压下进行4小时的加氢处理。滤除钯-碳，减压浓缩溶液直至达到占原总体积的1/3为止。将所得到的溶液导入饱和碳酸氢钠水溶液中并且用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤所产生的有机相并且用无水硫酸镁干燥，经过减压浓缩得到2.3g褐色油状残余物。不经提纯将其溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺，在0℃下向其中添加0.55g    60%氢化钠。于室温下反应10分钟后，将溶液再次冷却至0℃，随后添加1.43ml氯甲基甲醚。在室温下继续反应1小时后，添加水，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤所形成的有机相，用无水硫酸镁干燥并且进行减压浓缩。借助硅胶柱色谱法（2%乙酸乙酯/己烷）提纯所得到的残余物，得到1.9g褐色油状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.02（t，J＝7Hz，3H），1.40-1.96（m，2H），3.12-3.36（m，2H）3.53（s，3H），5.31（s，2H），6.96-7.68（m，6H）
对比实施例3
5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
（a）制备8-乙基-1-甲氧基甲氧基-2-萘甲醛
Figure 891096140_IMG50
将300g    8-乙基-1-甲氧基甲氧基萘溶于2.2升无水乙醚之中，在20℃与氮气流中，缓慢地滴加1.3升1.6M正丁基锂的己烷溶液。此后，使溶液温度上升至室温并且搅拌2小时。再将其冷却至-40℃，向其中添加215mlN，N-二甲基甲酰胺。搅拌30分钟后，添加100ml水并且用饱和盐水溶液洗涤所形成的有机相。用无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂并且借助硅胶柱色谱法（5%乙酸乙酯/己烷）提纯所得到的残余物，产生253g无色晶状标题化合物。熔点：41.5-42.5℃。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.31（t，J＝7Hz，3H），3.30（q，J＝7Hz，2H），3.53（s，3H），5.09（s，2H），7.21-7.87（m，5H），10.46（s，1H）
（b）制备8-乙基-2-甲氧基-1-甲氧基甲氧基萘
将220g    8-乙基-1-甲氧基甲氧基-2-萘甲醛溶于1540ml二氯甲烷之中，向其中分批添加186g    80-85%间氯过苯甲酸。反应溶液产生热量，轻缓地将其回流。用冰冷却反应溶液，向其中添加200ml饱和硫代硫酸钠水溶液。滤除沉淀的不溶物并且用二氯甲烷洗涤。用饱和碳酸氢钠水溶液与饱和盐水溶液洗涤滤液并且用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，将254g所形成的残余物溶于500ml甲醇，向其中添加89g预先溶于200ml水的氢氧化钾，随后回流20分钟。将反应溶液倾入700ml冷却的2N盐酸内并且用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤所形成的有机相并且用无水硫酸镁干燥，蒸除其中的溶剂。将278g所产生的残余物溶于600mlN，N-二甲基甲酰胺，向其中添加500g无水碳酸钾和256g碘代甲烷，随后在60℃下将其搅拌2小时。滤除不溶物并且用乙酸乙酯洗涤。将水加至所得到的滤液中，用乙酸乙酯萃取滤液。用饱和盐水溶液洗涤所产生的有机相并且用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，借助硅胶柱色谱法提纯所产生的残余物，得到166g黄色油状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.32（t，J＝7Hz，3H），3.36（q，J＝7Hz，2H），3.58（s，3H），3.95（s，3H），5.16（s，2H），7.16-7.70（m，5H）
（c）制备5-乙基-4-羟基-3-甲氧基-1-萘甲醛
Figure 891096140_IMG52
将200g    8-乙基-2-甲氧基-1-甲氧基甲氧基萘溶于1升丙酮，在冰冷却条件下向其中添加稀盐酸（81ml浓盐酸/200ml水），此后撤除冰浴，在室温下搅拌5小时，将该反应溶液倒入冰水中并且用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤所形成的有机相并且用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，将178g所得到的油状物溶于二氯甲烷，在冰冷却条件下缓慢地向其中添加178ml四氯化钛。搅拌30分钟后，逐渐加入121ml二氯甲烷甲基醚并且搅拌30分钟。将冰水缓慢地加至反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤所形成的有机相并且用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，用己烷/异丙醚（1∶1）混合物洗涤所形成的残余物，得到110g黄褐色晶状标题化合物。熔点：114-115℃。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.33（t，J＝7Hz，3H），3.37（q，J＝7Hz，2H），4.09（s，3H），7.05（s，1H），7.20-7.56（m，2H），7.77（s，1H），8.97（dd，J＝1.6Hz，8Hz，1H），10.39（s，1H）
（d）制备5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
Figure 891096140_IMG53
将324g    5-乙基-4-羟基-3-甲氧基-1-萘甲醛溶于1升N，N-二甲基甲醛，在冰冷却条件下缓慢地向其中添加68g    60%氢化钠。搅拌10分钟后，逐量地添加128ml氯甲基甲醚，保证反应温度不超过15℃。于室温下搅拌20分钟后，将反应溶液倒入冰水并且用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤所形成的有机相并且用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂并且借助硅胶柱色谱法（5%乙酸乙酯/己烷）提纯所产生的残余物，得到288g褐色油状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.30（t，J＝7Hz，3H），3.36（q，J＝7Hz，2H），3.55（s，3H），4.00（s，3H），5.31（s，2H），7.20-7.50（m，2H），7.76（s，1H），8.90（dd，J＝2.6Hz，7Hz，1H），10.36（s，1H）
对比实施例4
3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-丙基-1-萘甲醛
Figure 891096140_IMG54
（a）制备1-甲氧基甲氧基-8-丙基-2-萘甲醛
Figure 891096140_IMG55
将350g-1-甲氧基甲氧基-8-丙基萘溶于3升无水乙醚并且冷却至-35℃。在不高于-30℃的温度下将1.43升1.6M正丁基锂的己烷溶液加至该溶液中，随后使其温度逐渐升高并且使其在室温下继续反应1小时。再将反应溶液冷却至-40℃，在15分钟内向其中添加222mlN，N-二甲基甲酰胺。使该混合物缓慢地升温至10℃，分批加入水，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤所形成的有机相并且用无水硫酸镁干燥，此后经过减压浓缩得到460g黑色残余物。借助硅胶柱色谱法（5%乙酸乙酯/己烷）提纯该残余物，得到326g褐色油状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
0.96（t，J＝7Hz，3H），1.40-1.92（m，2H），3.04-3.30（m，2H），3.52（s，3H），5.06（s，2H），7.16-7.88（m，5H），10.48（s，1H）
（b）制备2-甲氧基-1-甲氧基甲氧基-8-丙基萘
Figure 891096140_IMG56
将1.6g    1-甲氧基-8-丙基-2-萘甲醛溶于16ml二氯甲烷，加入1.6g    80-85%间氯过苯甲酸，随后回流加热30分钟。使反应溶液回降至室温并且用硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液依次洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥。此后进行减压浓 缩。将1.6g所产生的褐色油状残余物未经提纯溶于5.2ml甲醇，向其中加入氢氧化钾水溶液（0.52g氢氧化钾/5.2ml水），随后使其在60℃下进行反应15分钟。使反应溶液回降至室温并且借助稀盐酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液与饱和盐水溶液依次洗涤所形成的有机相并且用无水硫酸镁干燥，此后进行减压浓缩。将1.5g所产生的黑色油状残余物未经提纯溶于15mlN，N-二甲基甲酰胺，添加3.7g碘代甲烷和4.6g无水碳酸钾，随后在60℃下进行反应1小时。滤除固体物质后，加入水，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤有机相并且用无水硫酸镁干燥，此后进行减压浓缩。借助硅胶柱色谱法（2%乙酸乙酯/己烷）提纯所产生的残余物，得到1.3g褐色油状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
0.96（t，J＝7Hz，3H），1.68（m，2H），3.08-3.40（m，2H），3.56（s，3H），3.92（s，3H），5.14（s，2H），7.06-7.26（m，3H），7.38-7.62（m，2H）
（c）制备4-羟基-3-甲氧基-5-丙基-1-萘甲醛
Figure 891096140_IMG57
将206g    2-甲氧基-1-甲氧基甲氧基-8-丙基萘溶于1160ml丙酮并且将其冷却至0℃。在15分钟内将稀盐酸（84ml浓盐酸/200ml水）加至该溶液中，使溶液回升至室温，在20℃下使反应进行5小时，随后添加水并且用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤所形成的有机相至中性，用无水硫酸镁干燥，并且进行减压浓缩。将未经提纯的173g所产生的褐色油状物溶于1350g二氯甲烷并且将其冷却至0℃。在5℃或更低的温度下将176.3ml四氯化钛滴加至该溶液中并且在此温度下加入114.3ml二氯甲基甲醚，在此温度下反应进行10分钟。将反应溶液缓慢地加至冰水中并且用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液依次洗涤所形成的有机相并且用无水硫酸镁干燥，随后进行减压浓缩。用30%异丙醚/己烷溶液洗涤所形成的晶体，得到103g黄褐色晶状标题化合物。熔点：128-129℃。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.00（t，J＝7Hz，3H），1.46-1.92（m，2H），3.14-3.36（m，2H），4.06（s，3H），7.16-7.54（m，2H），7.74（s，1H），8.96（dd，J＝1.8Hz，9Hz，1H），10.38（s，1H）
（d）制备3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-丙基-1-萘甲醛
Figure 891096140_IMG58
将322g    4-羟基-3-甲氧基-5-丙基-1-萘甲醛溶于1.3升N，N-二甲基甲酰氨并且将其冷却至10℃。在30℃或更低的温度下将63.3g    60%氢化钠加至该溶液中并且搅拌20分钟。将该反应溶液冷却至5℃，向其中添加190ml氯甲基甲醚。在室温下搅拌2小时后，将该溶液倒入冰水中并且用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤所形成的有机相，此后用无水硫酸镁干燥并且进行减压浓缩。借助硅胶柱色谱法（10%乙酸乙酯/己烷）提纯所产生的残余物，得到294.5g褐色油状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
0.96（t，J＝7Hz，3H），1.42-1.90（m，2H），3.12-3.42（m，2H），3.54（s，3H），4.00（s，3H），5.28（s，2H），7.14-7.48（m，2H），7.76（s，1H），8.99（dd，J＝1.8Hz，7Hz，1H），10.45（s，1H）
对比实施例5
3-乙氧基-5-乙基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
在对比实施例3（b）中，采用碘代乙烷代替碘代甲烷，随后完成对比实施例3（c）和3（d）的步骤，从而获得黄褐色油状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.28（t，J＝7.7Hz，3H），1.50（t，J＝7.7Hz，2H），
3.36（q，J＝7.7Hz，2H），3.52（s，3H），4.20（q，J＝7.7Hz，2H），5.32（s，2H），7.18-7.48（m，2H），7.72（s，1H），8.88（dd，J＝2.6Hz，7.7Hz，1H），10.30（s，1H）
对比实施例6
5′-乙基-3′-甲氧基-4′-甲氧基甲氧基-1′-乙酰萘
Figure 891096140_IMG60
将2g    5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛溶于20ml无水四氢呋喃，在-78℃下向其中添加11.5ml    1.12M甲基锂的乙基溶液。30分钟后，加入氯化铵水溶液并且用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥所形成的有机相并且蒸除溶剂，得到2.1g褐色油状物。将该油状物在不经分离与提纯的条件下溶于20ml二氯甲烷，向其中添加30g二氧化锰，随后在室温下搅拌20小时。滤除不溶物并浓缩滤液，随后借助硅胶柱色谱法（10%乙酸乙酯/己烷）提纯，得到1.3g黄色晶状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.27（t，J＝7Hz，3H），2.70（s，3H），3.34（q，J＝7.5Hz，2H），3.53（s，3H），3.96（s，3H），5.21（s，2H），7.20-7.31（m，2H），8.21-8.37（m，1H）
对比实施例7
5′-乙基-3′-甲氧基-4′-甲氧基甲氧基-1′-戊酰萘
Figure 891096140_IMG61
采用5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛和1.6M正丁基锂的己烷溶液并且按照与对比实施例6相同的方式进行处理，得到黄色油状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
0.80-1.60（m，3H），1.12-1.92（m，7H），2.96（t，J＝7Hz，2H）3.34（q，J＝7Hz，2H），3.54（s，3H），3.96（s，3H），5.18（s，2H），7.16-7.32（m，2H），7.42（s，1H），7.92-8.10（m，1H）
对比实施例8
1-（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧代甲基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基萘
（a）制备4-羟基-5-甲基-1-萘甲醛
Figure 891096140_IMG63
将101.9g    8-甲基-1-萘酚溶于815ml二氯甲烷，在冰冷却条件下将141.6ml四氯化钛缓慢地滴加至其中。此后，在冰冷却条件下将93.7ml二氯甲基甲醚缓慢地滴加至其中。搅拌10分钟后，在冰冷却条件下缓慢地滴加200ml水。用乙酸乙酯萃取反应溶液并且用水洗涤所产生的有机相。经过无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂并且用氯仿洗涤所形成的晶体，得到80g褐色晶状标题化合物。熔点：280℃（分解）。
1H-NMR（90MHz，DMSO-d6）δ：
2.88（s，3H），6.98（d，J＝7Hz，1H），7.10-7.60（m，2H），7，84（d，J＝7Hz，1H），9.06（br.d，J＝7Hz，1H），10.02（s，1H）11.24（s，1H）
（b）制备4-甲氧基甲氧基-5-甲基-1-萘甲醛
将18g    4-羟基-5-甲基-1-萘甲醛和15g    N，N-二异丙基乙胺溶于200ml二氯甲烷，在冰冷却条件下缓慢地向其中滴加9.3g氯甲基甲醚。在室温下搅拌过夜，用水洗涤反应溶液并且用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂并且借助硅胶拄色谱法（10%乙酸乙酯/己烷）提纯残余物，得到16.8g浅褐色晶状标题化合物。熔点：42-43℃。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
2.90（s，3H），3.54（s，3H），5.36（s，3H），7.06（d，J＝7.7Hz，1H），7.20-7.56（m，2H），7，78（d，J＝7.7Hz，1H），9.16（br.d，J＝7.7Hz，1H），10.10（s，1H）
（c）制备1-羟甲基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基萘
Figure 891096140_IMG65
将1.23g硼氢化钠于室温下加至15g    4-甲氧基甲氧基-5-甲基-1-萘甲醛的乙醇（100ml）溶液中并且进行搅拌30分钟。将水加至该反应溶液中并且通过过滤收集所产生的晶体，经过干燥得到褐色晶状标题化合物。熔点：91-93℃。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.78（br.t，J＝5Hz，1H），2.91（s，3H），3.51（s，3H），4.96（br，d，J＝5Hz，2H），5.26（s，2H），6.92（d，J＝7Hz，1H），7.10-7.42（m，3H），7.87（m，1H）
（d）制备1-（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧代甲基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基萘
将13.7g叔丁基氯二甲基硅烷于室温下加至14g    1-羟甲基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基萘、6.64g咪唑和0.4g    4-二甲基氨基吡啶的N，N-二甲基氨基吡啶（100ml）溶液中并且将其搅拌过夜。将水加至该反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。此后，先用水然后用饱和盐水溶液洗涤所形成的有机相。经过无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂并且借助硅胶柱色谱法（5%乙酸乙酯/己烷）提纯残余物 ，得到19g浅褐色油状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
0.10（s，6H），0.93（s，9H），2.89（s，3H），3.49（s，3H），5.01（s，2H），5.25（s，2H），6.95（d，J＝7Hz，1H），7.06-7.40（m，3H），7.72（m，1H）
对比实施例9
3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基-1-萘甲醛
（a）1-（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧代甲基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基-3-萘甲醛
Figure 891096140_IMG68
将52ml1.6M正丁基锂的己烷溶液滴加至19g    1-（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧代甲基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基萘的无水乙醚（ 110ml）溶液中并且将其搅拌1小时。用冰冷却后，将8.5mlN，N-二甲基甲酰胺滴加至反应溶液中并且移走冰浴，随后搅拌1小时直至达到室温为止。将冰水加至反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤所形成的有机相并且用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，借助硅胶柱色谱法（2%乙酸乙酯/己烷）提纯残余物，得到14.1g褐色油状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
0.11（s，6H），0.93（s，9H），2.89（s，3H），3.51（s，3H），5.04（s，2H），7.18-7.52（m，2H），7.75-7.91（m，2H），10.38（s，1H）
（b）制备1-（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧代甲基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基萘
Figure 891096140_IMG69
将10.8g    80-85%间氯过苯甲酸加至10g    1-（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧代甲基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基-3-萘甲醛的二氯甲烷（130ml）溶液中并且回流加热1小时。用硫代硫酸钠水溶液洗涤反应溶液，此后继续用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液依次进行洗涤并且用无水硫酸镁干燥，随后蒸除溶剂。将9.3g所 形成的褐色油状物和2.1g氢化钠悬浮于21ml甲醇和21ml水中并且回流15分钟。冷却后，借助稀盐酸使该悬浮液呈酸性，随后用乙酸乙酯萃取。经过饱和盐水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥萃取液，蒸除其中的溶剂。将5ml碘代甲烷加至8.5g所产生的褐色油状物、22.1g碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺（100ml）溶液中，在60-70℃下反应1小时。滤除不溶物并且用乙醚稀释所产生的滤液。经水洗涤后，用饱和盐水溶液洗涤稀释后的滤液并且用硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，借助硅胶柱色谱法（5%乙酸乙酯/己烷）提纯残余物，得到7.3g褐色油状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
0.14（s，6H），0.98（s，9H），2.92（s，3H），3.57（s，3H），3.94（s，3H），5.11（s，4H），7.10-7.66（m，4H）
（c）制备1-羟甲基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基萘
Figure 891096140_IMG70
将32ml    1M氟化四正丁基铵的四氢呋喃溶液加至7.3g    1-（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧代甲基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基萘的四氢呋喃（150ml）溶液之中并且将其搅拌1小时。将水加至反应溶液中并用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水溶液洗涤所形 成的有机相，随后用无水硫酸镁干燥并且蒸除溶剂，得到油状标题化合物。该化合物无须提纯便可用于后续反应。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
2.28（s，1H），2.92（s，3H），3.56（s，3H），3.88（s，3H），5.01（s，2H），5.11（s，2H），7.14-7.36（m，3H），7.75（m，1H）
（d）制备3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基-1-萘甲醛
Figure 891096140_IMG71
将37g二氧化锰加至1-羟甲基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基萘的二氯甲烷（150ml）溶液中并且在室温下将其搅拌。用硅藻土过滤该反应悬浮液并且在减压下浓缩所得到的滤液，随后借助硅胶柱色谱法（5%乙酸乙酯/己烷）进行提纯，得到3.8g黄褐色晶状标题化合物。
熔点：48-50℃
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
2.94（s，3H），3.55（s，3H），3.99（s，3H），5.29（s，2H），7.18-7.48（m，2H），7.77（s，1H9，8.90（m，1H9，10.43（s，1H）
对比实施例10
3，5-二甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
Figure 891096140_IMG72
按照与对比实施例8、9相同的方式处理4-羟基-5-甲氧基-1-萘甲醛，得到黄色油状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
3.66（s，3H），3.97（s，3H），4.01（s，3H），5.20（s，2H），6.90（m，1H），7.42（t，J＝8.2Hz，1H），7.80（s，1H），8.66（m，1H）
对比实施例11
8-异丙基-1-甲氧基甲氧基萘
Figure 891096140_IMG73
（a）制备8-（1-羟基-1-甲基-1-乙基）-1-萘酚
Figure 891096140_IMG74
将20.0g    1，8-萘羰基内酯溶于200ml无水四氢呋喃并且将其冷却至-60℃。将140ml    3.0M溴化甲基镁的乙醚溶液滴加至该溶液中以便使该体系内部的温度为-30℃或更低。于-30℃下搅拌1小时后，添加饱和氯化铵水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥所形成的有机相并且减压浓缩所得到的滤液。借助硅胶柱色谱法（10%乙酸乙酯/己烷）提纯残余物得到14.3g白色晶状标题化合物。熔点：
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.81（s，6H），6.91-7.42（m，5H），7.66（dd，J＝1.8Hz，7.7Hz，1H）
（b）制备8-异丙烯基-1-萘基乙酸酯
Figure 891096140_IMG75
将11.3g    8-（1-羟基-1-甲基-1-乙基）-1-萘酚溶于24ml吡啶，向其中添加12ml无水乙酸。将该溶液的温度升至60℃并且边搅拌边加热6小时。将水加至反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用2N盐酸水溶液、水和饱和盐水溶液依次洗涤所形成的有机相，用无水硫酸镁干燥，并且进行减压浓缩。借助硅胶柱色谱法（10%乙酸乙酯/己烷）提纯所产生的残余物，得到3.6g油状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
2.16（t，J＝0.6Hz，3H），2.27（s，3H），4.81（m，1H），5.06（m，1H），6.98-7.80（m，6H）
（c）制备8-异丙基-1-萘基乙酸酯
Figure 891096140_IMG76
将3.6g    8-异丙烯基-1-萘基乙酸酯溶于100ml乙醇，向其中添加0.2g    10%钯-碳（含水量为50%），随后在常温压下进行氢化20小时。滤除钯-碳后，减压浓缩所得到的滤液。借助硅胶柱色谱法（3%乙酸乙酯/己烷）提纯残余物，得到1.72g油状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.36（d，J＝6.7Hz，6H），2.40（s，3H），3.85-4.16（m，1H），7.0-7.8（m，6H）
（d）制备8-异丙基-1-甲氧基甲氧基萘
Figure 891096140_IMG77
将8.40g    8-异丙基-1-萘基乙酸酯溶于50ml甲醇，在室温下向其中添加2.2g甲醇钠，随后搅拌10分钟。将水加至该溶液中，使用1N盐酸使其呈酸性，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤所 形成的有机相并且用无水硫酸镁干燥，蒸除其中的溶剂，无须提纯便可将所得到的残余物溶于30ml二甲基甲酰胺中，在室温下向其中添加1.94g    60%氢化钠。10分钟后，将其冷却至0℃，加入5.96g氯甲基甲醚，随后搅拌15分钟。将水加至该溶液中，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水溶液洗涤所形成的有机相并且用无水硫酸镁干燥，蒸除其中的溶剂。借助硅胶柱色谱法（3%乙酸乙酯/己烷）提纯所产生的残余物，得到8.13g浅黄色油状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.36（d，J＝6.7Hz，6H），3.54（s，3H），4.29-4.65（m，1H），5.32（s，2H），7.00-7.64（m，6H）
对比实施例12
5-异丙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
Figure 891096140_IMG78
采用与对比实施例3相同的方式处理8-异丙基-1-甲氧基甲氧基萘，获得浅黄色油状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.34（d，J＝6.7Hz，6H），3.53（s，3H），3.98（s，3H），4.43-4.77（m，1H），5.26（s，2H），7.30-7.57（m，2H），7.76（s，1H），8.93（dd，J＝2.0Hz，6.9Hz，1H），10.45（s，1H）
对比实施例13
3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
Figure 891096140_IMG79
采取与对比实施例8和9相同的方式处理4-羟基-1-萘甲醛，获得浅黄色晶状标题化合物。
熔点：68～68.5℃
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
3.59（s，3H），4.00（s，3H），5.40（s，2H），7.37-7.60（m，2H），7.76（s，1H），8.10-8.32（m，1H），8.86-9.10（m，1H），10.33（s，1H）
对比实施例14
4-甲氧基甲氧基-3-甲基-1-萘甲醛
Figure 891096140_IMG80
采取与对比实施例3（d）相同的方式处理4-羟基-3-甲基-1-萘甲醛，获得浅黄色油状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
2.51（s，3H），3.63（s，3H），5.16（s，2H），7.40-7.64（m，2H），7.74（s，1H），7.96-8.16（m，1H），9.04-9.24（m，1H），10.16（s，1H）
对比实施例15
3-氯-5-乙基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
Figure 891096140_IMG81
（a）制备5-乙基-4-羟基-1-萘甲醛
Figure 891096140_IMG82
将24.0g    8-乙基-1-萘酚溶于200ml二氯甲烷，在冰冷却条件下，缓慢地向其中滴加30.6ml四氯化钛。此后，在冰冷却条件下，缓慢地滴加20.3ml二氯甲基甲醚。搅拌10分钟后，在冰冷却条件下，缓慢地滴加50ml水。用乙酸乙酯萃取反应溶液并且用水洗涤有机相。经过无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂并且用由氯仿与异丙醚（1∶1）组成的混合溶剂洗涤所形成的晶体，得到15.9g黄褐色晶状标题化合物。熔点：193～194℃。
1H-NMR（90MHz，DMSO-d6）δ：
1.26（d，J＝7Hz，3H），3.32（q，J＝7Hz，2H），7.04（d，J＝8Hz，1H），7.33（dd，J＝1.4Hz，8Hz，1H），7.56（t，J＝8Hz，1H），7.94（d，J＝8Hz，1H），9.17（dd，J＝1.4Hz，8Hz，1H），10.07（s，1H），11.40（s，1H）
（b）制备3-氯-5-乙基-4-羟基-1-萘甲醛
Figure 891096140_IMG83
将0.81g    5-乙基-4-羟基-1-萘甲醛与0.49ml硫酰氯置于30ml苯之中回流加热30分钟。使反应溶液回降至室温并且将其倒入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤所产生的有机相并且用无水硫酸镁干燥，随后进行减压浓缩。用异丙醚洗涤所产生的晶体，得到0.8g黄褐色晶状标题化合物。熔点：139～142℃。
1H-NMR（90MHz，DMSO-d6）δ：
1.28（t，J＝7Hz，3H），3.36（q，J＝7Hz，2H），7.40（dd，J＝1.8Hz，7Hz，1H），7.60（t，J＝7Hz，1H），8.12（s，1H）9.11（dd，J＝1.8Hz，7Hz，1H），10.12（s，1H）
（c）制备3-氯-5-乙基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
Figure 891096140_IMG84
将1.0g    3-氯-5-乙基-4-羟基-1-萘甲醛、0.91ml氯甲基甲醚和3.5ml    N，N-二异丙基乙胺溶于10ml二氯甲烷，在室温下反应4小时。减压浓缩反应溶液并且借助硅胶柱色谱法（5%乙酸乙酯/己烷）提纯所形成的残余物，得到0.74g褐色油状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.27（t，J＝7Hz，3H），3.34（q，J＝7Hz，2H），3.60（s，3H）5.24（s，2H），7.20-7.64（m，2H），7.88（s，1H），9.02（dd，J＝1.8Hz，10.8Hz，1H），10.20（s，1H）
对比实施例16
4-乙酸基-3-异丙基-5-甲基-1-萘甲醛
Figure 891096140_IMG85
（a）制备1′-羟基-8′-甲基-2′-乙酰萘
Figure 891096140_IMG86
使13g    8-甲基-1-萘基乙酸酯与13.8g氯化铝在140℃下反应 4小时。将水、浓盐酸和乙酸乙酯加至该反应混合物中以便溶解所有固体物质，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥并且进行减压浓缩。借助硅胶柱色谱法（7%乙酸乙酯/己烷）提纯所产生的残余物，得到5.5g黄色油状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
2.51（s，3H），2.63（s，3H），7.04-7.72（m，5H），8.20（s，1H）
（b）制备1′-苄氧基-8′-甲基-2′-乙酰萘
将5.5g    1′-羟基-8′-甲基-2′-乙酰萘溶于50ml    N，N-二甲基甲酰胺，向其中添加1.7g    60%氢化钠，随后在50℃下搅拌10分钟。使反应溶液回降至室温，向其中滴加5.5ml苄基氯，随后将其再次加热至70℃以便进行反应1小时。待其回降至室温后，将水加至该溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤所形成的有机相，用无水硫酸镁干燥并且进行减压浓缩。借助硅胶柱色谱法（15%乙酸乙酯/己烷）提纯所产生的残余物，得到4.8g褐色油状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
2.52（s，3H），2.68（s，3H），5.08（s，2H），7.04-8.04（m，10H）
（c）制备1-（1-苄氧基-8-甲基-2-萘基）-1-甲基-1-乙醇
Figure 891096140_IMG88
将4.8g    1′-苄氧基-8′-甲基-2′-乙酰萘溶于200ml四氢呋喃并且将其冷却至-78℃。在此温度下，添加28ml    1M溴化甲基镁的四氢呋喃溶液，随后使其回升至室温。在室温下将其搅拌72小时并且在80℃下继续反应2小时。将该反应溶液冷却至0℃，向其中分批添加饱和氯化铵水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤所形成的有机相，用无水硫酸镁干燥并且进行减压浓缩。借助硅胶柱色谱法（10%乙酸乙酯/己烷）提纯残余物，得到1.8g褐色油状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.61（s，3H），1.68（s，3H），2.48（s，3H），5.12（s，2H），6.74-8.14（m，10H）
（d）制备1-苄氧基-2-异丙烯基-8-甲基萘
Figure 891096140_IMG89
将1.8g    1-（1-苄氧基-8-甲基-2-萘基）-1-甲基-1-乙醇溶于20ml四氢呋喃，向其中添加30ml    3N盐酸，随后回流2小时。使反应溶液回降至室温，向其中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤所形成的有机相，用无水硫酸镁干燥并且进行减压浓缩。借助硅胶柱色谱法（4%乙酸乙酯/己烷）提纯残余物，得到1.0g黄绿色油状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
2.25（s，3H），2.49（s，3H），4.97（s，2H），5.17-5.33（m，2H），6.95-7.97（m，10H）
（e）制备2-异丙基-8-甲基-1-萘酚
Figure 891096140_IMG90
将1.0g    1-苄氧基-2-异丙烯基-8-甲基萘和0.1g    10%钯-碳（含水量为50%）加至40ml乙醇中并且在常温常压下进行氢化。用硅藻土滤除钯-碳，此后在减压条件下浓缩滤液，得到0.65g黑色油状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.32（d，J＝7Hz，6H），2.51（s，3H），3.31（m，1H），5.24（br.s，1H），7.03-8.25（m，5H）
（f）制备3-异丙基-4-羟基-5-甲基-1-萘甲醛
将0.65g    2-异丙基-8-甲基-1-萘酚溶于50ml二氯甲烷并且将其冷却至0℃。将1.3ml四氯化钛缓慢地滴加至该溶液中，使其在0℃下进行反应5分钟，随后缓慢地滴加0.9ml二氯甲基甲醚并且使其在0℃下反应1小时。将水加至该反应溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤所形成的有机相，用无水硫酸镁干燥并且进行减压浓缩。过滤收集所产生的晶体，得到0.7g黑色晶状标题化合物。熔点：125～128℃。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.38（d，J＝7Hz，6H），2.55（s，3H），3.36（m，1H），7.03-7.71（m，2H），7.71-8.03（m，2H），9.16（m，1H），10.38（s，1H）
（g）制备4-乙酸基-3-异丙基-5-甲基-1-萘甲醛
将0.7g    3-异丙基-4-羟基-5-甲基-1-萘甲醛和10ml乙酐溶 于10ml吡啶并且使其在室温下反应1小时。将反应溶液倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。用稀盐酸饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液依次洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥并且进行减压浓缩，得到0.5g黑色油状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.32（d，J＝7Hz，6H），2.52（s，6H），3.18（m，1H），6.80-7.52（m，2H），7.84（s，1H），9.02（m，1H），10.26（s，1H）.
对比实施例17
5-乙基-4-甲氧基甲氧基-3-戊氧基-1-萘甲醛
Figure 891096140_IMG93
按照与对比实施例3（c）和（d）相同的步骤，采用溴代戊烷代替对比实施例3（b）中的碘代甲烷可以获得黄褐色油状上述标题化合物。
。1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ;
0.80～1.10（m，3H），1.14～1.62（m，7H），
1.68～2.04（m，2H），3.38（q，J＝7Hz，2H），
3.54（s，3H），4.14（t，J＝7Hz，2H），5.32（s，2H），7.18～7.50（m，2H），7.74（s，1H），8.90（dd，J＝2.6Hz，7Hz，1H），10.44（s，1H）
对比实施例18
5-乙基-3-甲氧基乙氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
Figure 891096140_IMG94
按照与对比实施例3（c）和（d）相同的步骤，采用2-溴乙基甲醚代替对比实施例3（b）中的碘代甲烷可以获得黄褐色油状上述标题化合物。
。1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ;
1.30（t，J＝7Hz，3H），3.38（q，J＝7Hz，2H），3.42（s，3H），3.52（s，3H），3.68～3.86（m，2H），4.16～4.34（m，2H），5.36（s，2H），7.20～7.52（m，2H），7.76（s，1H），8.92（dd，J＝2.6Hz，7Hz，1H），10.32（s，1H）
对比实施例19
1-（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧代甲基-5-乙基-4-甲氧基甲氧基萘
Figure 891096140_IMG95
通过按照与对比实施例6相同的步骤处理8-乙基-1-萘酚可以获得黄色油状上述标题化合物。
。1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
0.12（s，6H），0.94（s，9H），1.32（t，J＝7Hz，3H），3.30（q，J＝7Hz，2H），3.52（s，3H），5.04（s，2H），5.28（s，2H），7.00（d，J＝7Hz，1H），7.10～7.40（m，3H），7.72（dd，J＝2.6Hz，7Hz）
对比实施例20
3-苄氧基-5-乙基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
Figure 891096140_IMG96
通过采用苄基溴代替碘代甲烷处理对比实施例19中获得的1-（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧代甲基-5-乙基-4-甲氧基甲氧基萘可以获得黄色油状上述标题化合物。
。1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ;
1.30（t，J＝7Hz，3H），3.38（q，J＝7Hz，2H），3.46（s，3H），5.20（s，2H），5.32（s，2H），
7.18～7.54（m，7H），7.80（s，1H），8.92（dd，J＝2.6Hz，7Hz，1H），10.28（s，1H）
对比实施例21
1-甲氧基甲氧基-8-（3-甲氧基丙基）萘
（a）合成8-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
将9.5g    8-羟基-1-萘酚溶于210ml丙酮，向其中添加22.7g含水碳酸钾和5.43ml氯甲基甲醚并且回流加热1小时。过滤反应液，浓缩滤液。将12.2g如此获得的黄色油状物在无须进行进一步提纯的情况下溶于250ml二氯甲烷之中，向其中添加4.3g三氟乙酸吡啶鎓和18.3g重铬酸吡啶鎓并且在室温下将其搅拌12小时。滤除不溶物后，浓缩滤液并且借助硅胶柱色谱法（10%乙酸乙酯/己烷）进行提纯，得到5.1g无色晶状上述标题化合物。
。m.p.;56～57℃
。1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ;
3.50（s，3H），5.35（s，2H），7.16～8.00（m，6H），11.11（s，1H）
（b）3-（8-甲氧基甲氧基-1-萘基）丙烯酸乙酯
Figure 891096140_IMG98
在冰冷却条件下将7.63g三乙膦酰基乙酸酯加至1.36g    60%氢化钠于50ml    1，2-二甲氧基乙烷中所形成的悬浮液中并且将其搅拌5分钟。将4.9g    8-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛于30ml    1，2-二甲氧基乙烷中形成的溶液滴加至所产生的清澈溶液中并且将其搅拌10分钟。待反应完毕，加入水并且用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸镁干燥。借助硅胶柱色谱法（10%乙酸乙酯/己烷）提纯经过蒸除溶剂而产生的残余物，得到6.4g浅褐色油状标题化合物。
。1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ;
1.36（t，J＝7Hz，3H），3.54（s，3H），4.28（q，J＝7Hz，2H），5.32（s，2H），6.14（d，J＝15Hz，1H），7.08～7.87（m，6H），8.93（d，J＝15Hz，1H）
（c）合成8-（3-羟丙基）-2-甲氧基甲氧基萘
Figure 891096140_IMG99
将6.4g    2-（8-甲氧基甲氧基）丙烯酸乙酯溶于60ml四氢呋喃，向其中添加0.6g    10%钯-碳（含水量为50%）并且在常温常压下进行加氢4小时。反应完毕，滤除钯碳并且浓缩滤液。将所产生的无色油状产物溶于20升四氢呋喃并且在冰冷却下滴加至0.62g先前 悬浮于20ml四氢呋喃的氢化铝锂。此后，在室温下将其搅拌1小时，用冰水冷却后，加入1N盐酸。用乙酸乙酯萃取该反应溶液，用氯化钠的饱和水溶液洗涤，随后用无水硫酸镁干燥。借助硅胶柱色谱法（30%乙酸乙酯/己烷）提纯经过蒸除溶剂所产生的残余物，得到5.2g无色油状标题化合物。
。1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ;
1.51（br.s，1H），1.82～2.15（m，2H），3.37（m，2H），3.56（s，3H），3.72（t，J＝7Hz，2H），5.34（s，2H），7.03～7.72（m，6H）
（d）2-甲氧基甲氧基-8-（3-甲氧基丙基）萘
Figure 891096140_IMG100
将5.1g    8-（3-羟丙基）-1-甲氧基甲氧基萘溶于40ml    N，N-二甲基甲酰胺，在冰冷却下向其中添加1.4g    55%氢化钠。此后，加入1.93ml碘代甲烷并且在室温下将其搅拌2小时。向该反应溶液中加水并且用乙酸乙酯萃取，依次用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤有机层并且用硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，借助硅胶柱色谱法（10%乙酸乙酯/己烷）提纯，得到5.3g无色油状标题化合物。
。1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ;
1.89～2.13（m，2H），3.22～3.54（m，4H），3.35（s，3H），3.54（s，3H），5.34（s，2H），7.04～7.72（m，6H）
对比实施例22
3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-（3-甲氧基丙基）萘甲醛
借助与对比实施例3相同的步骤由1-甲氧基甲氧基-8-（3-甲氧基丙基）萘制备浅黄色油状标题化合物。
。1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ;
1.85～2.11（m，2H），3.28～3.57（m，4H），3.34（s，3H），3.55（s，3H），4.02（s，3H），5.34（s，2H），7.30～7.54（m，2H），7.82（s，1H），8.98（dd，J＝2.6Hz，7Hz，1H），10.44（s，1H）
对比实施例23
5-乙基-1-甲氧基甲氧基萘
（a）合成5-溴-1-甲氧基甲氧基萘
将6.0g    5-溴-1-萘酚溶于50ml    N，N-二甲基甲酰胺，向其中添加1.2g    60%氢化钠。于室温下搅拌10分钟后，将其冷却至0℃，添加3.5ml氯甲基甲醚并且搅拌10分钟。将水加至该反应溶液中并且用乙酸乙酯萃取。用氯化钠的饱和水溶液洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥随后蒸除溶剂。借助硅胶柱色谱法（10%乙酸乙酯/己烷）提纯所形成的残余物，得到7.2g红色针形晶状标题化合物。熔点：49～50℃。
。1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ;
3.51（s，3H），5.34（s，2H），7.09（br.d，J＝7Hz，1H），7.20～7.36（m，1H），7.42（t，J＝7Hz，1H），7.73（br.d，J＝7Hz，1H），7.78（t，J＝7Hz，1H），8.21（br.d，J＝7Hz，1H）
（b）合成5-乙基-1-甲氧基甲氧基萘
Figure 891096140_IMG103
将6.9g    5-溴-1-甲氧基甲氧基萘溶于100ml无水四氢呋喃并且将其冷却至-60℃。缓慢地加入21.3ml含有1.6M正丁基锂的己烷溶液。在-40℃～-60℃下搅拌1小时后，将该反应溶液冷却至-65℃并且缓慢地滴加4.2ml碘代乙烷。此后，使其温度回升至室温 ，加入水并且用乙酸乙酯萃取。用氯化钠饱和水溶液洗涤萃取液并且用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂。借助硅胶柱色谱法（7%乙酸乙酯/己烷）提纯残余物，得到5.5g浅黄色油状标题化合物。
。1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ;1.35（t，J＝7Hz，3H），3.06（q，J＝7Hz，2H），3.51（s，3H），5.33（s，2H），6.92～7.08（m，1H），7.11～7.47（m，3H），7.51～7.61（m，1H），7.92～8.40（m，1H）
对比实施例24
7-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
Figure 891096140_IMG104
按照与对比实施例3相同的方法处理5-乙基-1-甲氧基甲氧基萘可以得到无色油状标题化合物。
。1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ;
1.38（t，J＝7Hz，3H），3.08（q，J＝7Hz，2H），3.58（s，3H），3.93（s，3H），5.36（s，2H），7.30～7.58（m，2H），7.82（s，1H），8.17（dd，J＝3.6Hz，7Hz，1H），10.75（s，1H）
对比实施例25
7-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
（a）合成6-乙基-2-甲氧基萘酚
将4.4g6-乙基-3-甲氧基-1-萘甲醛和4.9g80～85%间氯过苯甲酸溶于40ml二氯甲烷，随后回流加热30分钟。将该溶液冷却至0℃，待加入硫代硫酸钠饱和水溶液并且搅拌20分钟后，滤除不溶物，随后用乙酸乙酯萃取滤液。用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液，随后用无水硫酸镁干燥。无须进一步提纯将蒸除溶剂得到的7.0g褐色油状产物溶于20ml甲醇。随后加入氢氧化钾水溶液（2.0g氢氧化钾/110ml水）并且回流加热30分钟。将该反应溶液冷却至0℃，通过添加稀盐酸使其呈酸性并且用乙酸乙酯萃取。萃取液经过氯化钠饱和水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。借助硅胶柱色谱法（10%乙酸乙酯/己烷）提纯经过蒸除溶剂得到的残余物，获得3.3g浅褐色片晶状标题化合物。熔点：68～69℃。
。1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ;
1.31（t，J＝7Hz，3H），2.77（q，J＝7Hz，2H），3.96（s，3H），6.97（br.s，1H），7.08～7.40（m，3H），7.49（br.s，1H），8.06（d，J＝7Hz，1H）
（b）7-乙基羟基-3-甲氧基-1-萘甲醛
将3.3g6-乙基-2-甲氧基-1-萘酚溶于25ml二氯甲烷并且将其冷却至0℃。在此温度下依次加入3.65ml四氯化钛和2.4ml二氯甲基甲醚并且将其搅拌10分钟。待反应完毕，加入水并且用乙酸乙酯萃取溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液，随后用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂并且用异丙醚洗涤沉积的晶体，得到2.5g褐色晶状标题化合物。熔点：114～116℃。
。1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ;
1.34（t，J＝7Hz，3H），2.83（q，J＝7Hz，2H），3.04（s，3H），6.59（s，1H），7.36（dd，J＝3Hz，9Hz，1H），7.79（s，1H），8.11（d，J＝9Hz，1H），8.83（m，1H），10.35（s，1H）
（c）合成7-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
将2.5g7-乙基-4-羟基-3-甲氧基-1-萘甲醛溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺，向其中加入0.52g60%氢化钠并且将其搅拌10分 钟。将该反应溶液冷却至0℃，缓慢地滴加1.3ml氯甲基甲醚。于室温下搅拌10分钟后，加入水并且用乙酸乙酯萃取该溶液。用氯化钠饱和水溶液洗涤萃取液后，用无水硫酸镁干燥。借助硅胶柱色谱法（10%乙酸乙酯/己烷）提纯经过蒸除溶剂产生的残余物，得到2.8g黄色油状标题化合物。
。1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ;
1.32（t，J＝7Hz，3H），2.82（q，J＝7Hz，2H），3.57（s，3H），3.96（s，3H），5.38（s，2H），7.38（dd，J＝3Hz，9Hz，1H），7.71（s，1H），8.15（d，J＝9Hz，1H），8.82（m，1H），10.37（s，1H）
实施例1
（E）-3-（5-乙基-4-羟基-3-甲氧基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸
（a）制备（E）-3-（5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸乙酯
Figure 891096140_IMG110
将36g60%氢化钠悬浮于500mlN，N-二甲基甲酰胺中并且在冰浴冷却下加入268g2-膦酰基丙烯酸三乙酯。于室温下搅拌1小时后，加入206g5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛的溶液。在室温下搅拌15分钟后，在冰浴冷却下缓慢地加入冰水。用乙酸乙酯萃取该混合物并且用盐水洗涤合并的有机相。用无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂并且借助硅胶柱色谱法（10%乙酸乙酯/己烷）提纯残余物，得到262.4g黄色油状标题化合物（含有少量Z异构体）。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.30（t，J＝7Hz，3H），1.38（t，J＝7Hz，3H），1.96（d，J＝1.3Hz，3H），3.34（q，J＝7Hz，2H），3.57（s，3H），3.91（s，3H），4.28（q，J＝7Hz，2H），5.17（s，2H），7.04-7.31（m，3H），7.60（m，1H），8.03（br.s，1H）。
（b）（E）-3-（5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸
Figure 891096140_IMG111
将28g（E）-3-（5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸乙酯溶于240ml乙醇，加入氢氧化钾水溶液（28g氢氧化钾/55ml水），随后回流1小时。在冰浴冷却下将280ml2N盐酸加至该反应混合物中使其呈酸性，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并且进行蒸发。将异丙醚加至所形成的残余物中并且过滤所产生的晶体，得到23g浅黄色晶状标题化合物。熔点：127～128℃。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.28（t，J＝7Hz，3H），2.00（d，J＝1.8Hz，3H），3.35（q，J＝7Hz，2H），3.56（s，3H），3.93（s，3H），5.19（s，2H），7.17-7.29（m，3H），7.61-7.71（m，1H），8.26（s，1H）。
（c）（E）-3-（5-乙基-4-羟基-3-甲氧基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸
Figure 891096140_IMG112
将23g（E）-3-（5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸溶于230ml丙酮并且在室温下缓慢地加入15ml浓盐 酸。于室温下搅拌1.5小时后，将该反应混合物缓慢地倒入3.5升水中。过滤所形成的晶体，经水洗与干燥后得到19g浅黄色晶状标题化合物。熔点：194～195℃。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.33（t，J＝7Hz，3H），2.04（d，J＝1.3Hz，3H），3.34（q，J＝7Hz，2H），3.97（s，3H），6.47（s，1H），7.12-7.35（m，3H），7.52-7.75（m，1H），8.27（s，1H）。
实施例2
（Z）-3-（5-乙基-4-羟基-3-甲氧基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸
（a）（Z）-3-（5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸乙酯
Figure 891096140_IMG114
将15.6g（E）-3-（5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸乙酯溶于300ml丙酮并且用高压汞灯光通过派 热克斯耐热玻璃滤镜辐射2小时。蒸发溶剂并且借助硅胶柱色谱法（3%乙酸乙酯/己烷）提纯所产生的残余物，得到6.6g黄色油状标题化合物。与此同时，得到9.0gE与Z异构体的混合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
0.75（t，J＝7Hz，3H），1.28（t，J＝7Hz，3H），2.19（d，J＝1.8Hz，3H），3.34（q，J＝7Hz，2H），3.57（s，3H），3.83（q，J＝7Hz，2H），3.89（s，3H），5.13（s，2H），7.01-7.31（m，4H），7.53-7.74（m，1H）。
（b）制备（Z）-3-（5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸
将71.2g（Z）-3-（5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸乙酯溶于600ml乙醇并且加入氢氧化钾水溶液（71g氢氧化钾/140ml水），随后回流1小时。用冰浴冷却该反应混合物，加入700ml2N盐酸使其呈酸性，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂得到66g黄色油状标题化合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.24（t，J＝7Hz，3H），2.16（d，J＝1.8Hz，3H），3.32（q，J＝7Hz，2H），3.52（s，3H），3.81（s，3H），5.15（s，2H），7.08-7.32（m，4H），7.44-7.68（m，1H）。
（c）制备（Z）-3-（5-乙基-4-羟基-3-甲氧基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸
Figure 891096140_IMG116
将66g（Z）-3-（5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸溶于700ml预先鼓泡通入氮气的丙酮中，缓慢地加入43ml浓盐酸，与此同时在光辐射屏蔽条件下、在氮气流中以及室温下进行搅拌。于室温下搅拌1.5小时后，缓慢地将反应混合物倒入水中以便产生晶体。滤出晶体、用水洗涤并进行干燥，得到50.0g黄色晶状标题化合物。熔点：190～191℃。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.31（t，J＝7Hz，3H），2.16（d，J＝1.5Hz，3H），3.31（q，J＝7Hz，2H），3.76（s，3H），6.34（br.s，1H），7.04-7.32（m，4H），7.42-7.64（m，1H）。
实施例3～8
使5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛与适宜的Witting试剂反应，随后按照与实施例1和2相同的方式进行处理，得到表2中所示的化合物。
表2
号    数据（90MHz）
1.32（t，J＝7Hz，3H），3.34（q，J＝7Hz，2H），
4.02（s，3H），6.36（d，J＝15Hz，1H），
3    6.86（br.s，1H），7.08～7.36（m，2H），
7.50（s，1H），7.92（dd，J＝2.6Hz，7.7Hz，1H），
8.46（d，J＝15Hz，1H）
（CDCl3-DMSO-d6）
1.06（t，J＝7Hz，3H），1.15（t，J＝7Hz，3H），
2.16～2.50（m，2H），3.10～3.45（m，2H），
4    3.90（s，3H），7.08～7.64（m，4H），7.91（s，1H），
9.12（s，1H），12.51（br.s，1H）
（DMSO-d6）
1.16（t，J＝7Hz，3H），1.25（t，J＝7Hz，3H），
2.28～2.60（m，2H），3.08～3.48（m，2H），
5    3.83（s，3H），7.01（m，1H），7.04～7.32（m，2H），
7.63（m，1H），8.89（s，1H），12.35（m，1H）
（DMSO-d6）
表2（续）
号    数据（90MHz）
1.22（t，J＝7Hz，3H），3.13～3.40（m，2H），
3.31（s，3H），6.74（s，1H），7.04～7.39（m，7H），
6    7.83（m，1H），8.32（s，1H），9.18（s，1H），
12.69（m，1H）
（DMSO-d6）
1.30（t，J＝7Hz，3H），3.32（q，J＝7Hz，2H），
3.50（s，3H），3.86（s，2H），6.40（br.s，1H），
7    7.00～7.40（m，8H），
7.68（dd，J＝2.6Hz，7.7z，1H），8.50（s，1H）
（CDCl3）
1.30（t，J＝7Hz，3H），3.30（q，J＝7Hz，2H），
3.72（s，3H），3.80（s，2H），6.36（br.s，1H），
8    7.0～7.58（m，10H）
（CDCl3）
Figure 891096140_IMG117
Figure 891096140_IMG118
实施例9
（Z）-3-（4-乙酸基-5-乙基-3-甲氧基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸
Figure 891096140_IMG119
（a）制备（E）-3-（4-乙酸基-5-乙基-3-甲氧基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸
Figure 891096140_IMG120
将440mg（E）-3-（5-乙基-4-羟基-3-甲氧基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸溶于2.4ml吡啶并且加入0.42ml乙酐，随后在室温下搅拌1小时。将该反应混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。用稀盐酸和水依次洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并且进行真空浓缩。用己烷洗涤所产生的晶体，得到390mg无色晶状标题化合物。熔点：195～196℃。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.34（t，J＝7Hz，3H），2.01（d，J＝1.5Hz，3H），2.41（s，3H），3.12（q，J＝7Hz，2H），3.91（s，3H），7.14-7.36（m，3H），7.56-7.79（m，1H），8.22（m，1H）。
（b）制备（Z）-3-（4-乙酸基-5-乙基-3-甲氧基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸
Figure 891096140_IMG121
将1.15g（E）-3-（4-乙酸基-5-乙基-3-甲氧基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸溶于200ml丙酮并且于室温下用高压汞灯通过一个Pyrex滤镜对其进行光辐射。经过真空浓缩后，借助硅胶柱色谱法（3%甲醇/氯仿）提纯反应混合物，得到470mg无色晶状标题化合物。熔点：148～150℃。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.31（t，J＝7Hz，3H），2.16（d，J＝1.5Hz，3H），2.39（s，3H），3.08（q，J＝7Hz，2H），3.80（s，3H），7.08-7.32（m，4H），7.50-7.69（m，1H），8.60（br.s，1H）。
实施例10
（E）-3-（4-羟基-3-甲氧基-5-丙基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸
Figure 891096140_IMG122
（a）制备（E）-3-（3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-丙基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸乙酯
Figure 891096140_IMG123
将45g60%氢化钠悬浮于650mlN，N-二甲基甲酰胺并且将其冷却至10℃。将355g2-膦酰基丙烯酸三乙酯加至该溶液中从而形成清澈的溶液。将270g3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-丙基-1-萘甲醛于N，N-二甲基甲酰胺（250ml）中所形成的溶液滴加至该溶液中并且于室温下将其搅拌1小时。将该反应混合物倒入盐水中并且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并且进行真空浓缩。借助硅胶柱色谱法（8%乙酸乙酯/己烷）提纯残余物，得到325.3g浅黄色油状标题化合物（含有少量z异构体）。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
0.98（t，J＝7Hz，3H），1.38（t，J＝7Hz，3H），1.44-1.92（m，2H），1.96（d，J＝1.8Hz，3H），3.12-3.38（m，2H），3.58（s，3H），3.92（s，3H），4.29（q，J＝7Hz，2H），5.16（s，2H），7.04-7.32（m，2H），7.24（s，1H），7.48-7.72（m，1H），8.04（br.s，1H）。
（b）制备（E）-3-（3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-丙基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸
Figure 891096140_IMG124
将2.2g（E）-3-（3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-丙基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸乙酯溶于50ml乙醇。加入氢氧化钠水溶液（1.4g氢氧化钠，50ml水），随后在60℃下搅拌30分钟。待冷却至室温后，加入稀盐酸以便使反应混合物呈酸性，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥并且进行真空浓缩。过滤所产生的晶体得到1.9g浅黄色晶状标题化合物。熔点：128～129℃。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
0.98（t，J＝7Hz，3H），1.44-1.92（m，2H），2.02（d，J＝1.8Hz，3H），3.08-3.40（m，2H），3.58（s，3H），3.94（s，2H），5.18（s，2H），7.04-7.36（m，3H），7.48-7.72（m，1H），8.00（br.s，1H），8.22（br.s，1H）。
（c）制备（E）-3-（4-羟基-3-甲氧基-5-丙基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸
Figure 891096140_IMG125
将1.9g（E）-3-（3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-丙基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸溶于80ml丙酮和40ml水，加入3ml浓盐酸，随后在50℃下搅拌2小时。待冷却至室温后，将该反应混合物倒入水中，过滤所形成的晶体并且用己烷洗涤。得到1.5g浅黄色晶状标题化合物。熔点：170～172℃。
1H-NMR（90MHz，DMSO-d6）δ：
0.94（t，J＝7Hz，3H），1.66（m，2H），1.94（br.s，3H），2.98-3.50（m，2H），3.90（s，3H），7.02-7.78（m，4H），8.00（br.s，1H），9.14（br.s，1H），12.45（br.s，1H）。
实施例11
（Z）-3-（4-羟基-3-甲氧基-5-丙基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸
Figure 891096140_IMG126
（a）制备（Z）-3-（3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-丙基-1-萘基）-2-甲基-丙烯酸乙酯
Figure 891096140_IMG127
将196.5g（E）-3-（3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-丙基-1-萘基）-2-甲基丙烯基乙酯溶于2.6升丙酮并且用高压汞灯通过一个Pyrex滤镜对其进行辐射2.5小时。真空浓缩反应混合物并且借助硅胶柱色谱法（3%乙酸乙酯/己烷）进行提纯可得到59.2g浅黄色油状标题化合物。与此同时，回收得到136.6gZ和E异构体的混合物。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
0.74（t，J＝7Hz，3H），0.96（t，J＝7Hz，3H），1.42-1.90（m，2H），2.18（d，J＝1.8Hz，3H），3.10-3.38（m，2H），3.56（s，3H），3.82（q，J＝7Hz，2H），3.90（s，3H），5.12（s，2H），6.98-7.28（m，3H），7.20（s，1H），7.50-7.72（m，1H）。
（b）制备（Z）-3-（3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-丙基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸
Figure 891096140_IMG128
将170g（Z）-3-（3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-丙基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸乙酯溶于850ml乙醇并且加入氢氧化钾水溶液（60g氢氧化钾/120ml水），随后回流1小时。待冷却至10℃后，加入2.5N盐酸使其pH约为5，随后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥并且进行真空浓缩。过滤所产生的晶体，得到151g黄色晶状标题化合物。
熔点：67～68℃。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
0.96（t，J＝7Hz，3H），1.40-1.90（m，2H），2.16（d，J＝1.8Hz，3H），3.08-3.36（m，2H），3.52（s，3H），3.80（s，3H），5.12（s，2H），7.00-7.36（m，3H），7.20（s，1H），7.40-7.68（m，1H）。
（c）制备（Z）-3-（4-羟基-3-甲氧基-5-丙基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸
Figure 891096140_IMG129
将2.2g（Z）-3-（3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-丙基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸溶于40ml丙酮，在光蔽屏条件下向其中添加2.5ml浓盐酸，随后在室温下于氮气流中搅拌2小时，将该反应混合物倒入水中，过滤所产生的晶体，经过己烷洗涤与真空干燥后得到1.7g黄色晶状标题化合物。
熔点170～172℃
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
0.98（t，J＝7Hz，3H），1.42-1.94（m，2H），2.18（d，J＝1.8Hz，3H），3.08-3.34（m，2H），3.90（s，3H），4.68（br.s，1H），6.98-7.30（m，4H），7.62（dd，J＝1.8Hz，7Hz，1H）。
实施例12～15
使在对比实施例4中获得的3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-丙基-1-萘甲醛与适宜的Witting试剂反应，随后按照与实施例10和11相同的方式进行处理，得到表3所示的化合物。
Figure 891096140_IMG130
表3（续）
号    化学结构式    数据（90MHz）
12 0.94（t，J＝7Hz，3H），1.36～1.88（m，2H），
3.00～3.40（m，2H），3.95（s，3H），
6.49（d，J＝15Hz，1H），6.92～7.36（m，2H），
7.64～7.96（m，2H），8.26（d，J＝15Hz，1H），
9.46（br.s，1H），12.27（br.s，1H）
（DMSO-d6）
13
Figure 891096140_IMG132
0.95（t，J＝7Hz，3H），1.07（t，J＝7Hz，3H），
1.53～1.80（m，2H），2.20～2.50（m，2H），
3.13～3.36（m，2H），3.90（s，3H），
7.05～7.32（m，2H），7.53（m，1H），7.93（s，1H），
9.10（s，1H）
（DMSO-d6）
14
Figure 891096140_IMG133
0.94（t，J＝7Hz，3H），1.16（t，J＝7Hz，3H），
1.4～1.9（m，2H），2.3～2.6（m，2H），
3.1～3.4（m，2H），3.82（s，3H），6.98（m，1H），
7.0～7.25（m，3H），7.60（m，1H），8.85（s，1H），
12.37（br.s，1H）
（DMSO-d6）
15
Figure 891096140_IMG134
0.98（t，J＝7Hz，3H），1.44～1.92（m，2H），
3.04～3.32（m，2H），3.66（s，3H），3.76（s，2H）
6.32（br.s，1H），7.00～7.36（m，8H），
7.46（dd，J＝3.6Hz，7Hz，1H），7.82（br.s，1H）
（CDCl3）
实施例16
（Z）-3-（4-乙酸基-3-甲氧基-5-丙基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸
Figure 891096140_IMG135
（a）（E）-3-（4-乙酸基-3-甲氧基-5-丙基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸
Figure 891096140_IMG136
将7.1g（E）-3-（4-羟基-3-甲氧基-5-丙基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸溶于20ml吡啶并且加入2ml乙酐，随后在室温下搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物并且过滤所形成的晶体，经过乙酸乙酯洗涤后得到7.5g无色晶状标题化合物。
熔点：207～208℃
1H-NMR（90MHz，CDCl3-DMSO-d6）δ：
1.04（t，J＝7Hz，3H），1.60-1.90（m，2H），1.97（d，J＝2Hz，3H），2.43（s，3H），2.91-3.16（m，2H），3.93（s，3H），7.12-7.38（m，3H），7.72（m，1H），8.11（m，1H）。
（b）（Z）-3-（4-乙酸基-3-甲氧基-5-丙基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸
将7.4g（E）-3-（4-乙酸基-3-甲氧基-5-丙基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸溶于1.3升丙酮并且在室温下用高压汞灯通过Pyrex滤镜对其进行光辐射，历时3小时。对该反应混合物进行真空浓缩并且借助硅胶柱色谱法（3%甲醇/氯仿）进行提纯，得到2.7g无色晶状标题化合物。熔点：164～165℃。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.01（t，J＝7Hz，3H），1.44-1.92（m，2H），2.16（d，J＝1.8Hz，3H），2.38（s，3H），2.80-3.12（m，2H），3.79（s，3H），6.37（br.s，1H），7.01-7.32（m，4H），7.44-7.70（m，1H）。
实施例17
（E）-3-（4-羟基-5-异丙基-3-甲氧基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸
使在对比实施例12中获得的5-异丙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛与2-膦酰基丙烯酸三乙酯按照与实施例1相同的方式反应，得到黄色晶状标题化合物。熔点：198～200℃。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.37（d，J＝6.7Hz，6H），1.98（d，J＝1.4Hz，3H），3.97（s，3H），4.38-4.77（m，1H），6.52（br.s，1H），7.11（s，1H），7.20-7.48（m，2H），7.63（dd，J＝2.0Hz，7.8Hz，1H），8.11（s，1H）。
实施例18
（Z）-3-（4-羟基-5-异丙基-3-甲氧基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸
Figure 891096140_IMG139
使在实施例17中获得的（E）-3-（5-异丙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基）-2-甲基丙烯酸乙酯按照与实施例2相同的方式反应，形成黄色晶状标题化合物。
熔点：195～196℃。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.35（d，J＝6.9Hz，6H），2.18（d，J＝2.0Hz，3H），3.81（s，3H），4.37-4.70（m，1H），6.46（br.s，1H），7.10-7.40（m，4H），7.56（dd，J＝2.0Hz，7.7Hz，1H）。
实施例19～25
使在对比实施例14、15、13、9、12和5中获得的醛分别与膦酰基乙酸三乙酯按照与实施例1相同的方式反应，形成表4中所示的化合物。
Figure 891096140_IMG140
表4（续）
号    化学结构式    数据（90MHz）
19
Figure 891096140_IMG141
2.40（s，3H），6.42（d，J＝17.5Hz，1H），
7.32～7.64（m，2H），7.76（s，1H），
7.96～8.44（m，3H）
（DMSO-d6）
20 1.26（t，J＝7Hz，3H），3.31（q，J＝7Hz，2H），
6.43（d，J＝15Hz，1H），7.12～7.56（m，2H），
7.68～8.00（m，2H），8.16（d，J＝15Hz，1H），
10.14（br.s，1H），12.42（br.s，1H）
（DMSO-d6）
21
Figure 891096140_IMG143
3.98（s，3H），6.43（d，J＝15.4Hz，1H），
7.20～7.50（m，2H），7.64（s，1H），
7.90～8.22（m，2H），8.42（d，J＝15.4Hz，1H）
（CD3OO）
22
Figure 891096140_IMG144
3.90（s，3H），4.14（s，3H），
6.35（d，J＝15.4Hz，1H），6.85～7.97（m，4H），
8.26（d，J＝15.4Hz，1H）
（400MHz，DMSO-d6）
23 2.86（s，3H），3.93（s，3H），6.48（d，J＝16Hz，1H），
7.02～7.30（m，2H），7.68～7.92（m，2H），
8.23（d，J＝16Hz，1H），9.30（s，1H），
12.3（br.s，1H），
（DMSO-d6）
24 1.36（d，J＝6.7Hz，6H），4.00（s，3H），
4.40～4.80（m，1H），6.32（d，J＝15.4Hz，1H），
7.21～7.43（m，3H），7.49（s，1H），
7.91（dd，J＝2.0Hz，7.7Hz，1H），
8.44（d，J＝15.4Hz，1H）
（CDCl3）
25
Figure 891096140_IMG147
1.32（t，J＝7Hz，3H），1.50（t，J＝7Hz，3H），
3.32（q，J＝7Hz，2H），4.22（q，J＝7Hz，2H），
6.34（d，J＝15.4Hz，1H），7.12～7.40（m，2H），
7.48（s，1H），7.90（dd，J＝2.6Hz，7.7Hz，1H），
8.50（d，J＝15.4Hz，1H）
（CDCl3-CD3OD）
实施例26
（E）-3-（5-乙基-4-羟基-3-甲氧基-1-萘基）-2-丁烯酸
Figure 891096140_IMG148
（a）（E）和（Z）-3-（5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基）-2-丁烯酸乙酯
Figure 891096140_IMG149
将420mg60%氢化钠悬浮于10mlN，N-二甲基甲酰胺中，于室温下向其中添加3.9g膦酰基乙酸三乙酯。搅拌15分钟后，添加由1.0g5′-乙基-3′-甲氧基-4′-甲氧基甲氧基-1′-乙酰萘与5ml二甲基甲酰胺所组成的溶液。在90℃下将该反应混合物搅拌3小时。待冷却至室温后，加入冰水，随用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥并且进行蒸发。借助硅胶柱色谱法（5%乙酸乙酯/己烷）提纯所形成的残余物，得到470mg无色晶状E异构体和290mg黄色油状Z异构体。
（E产物）熔点：80～81℃
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.30（t，J＝7Hz，6H），2.59（d，J＝1.8Hz，3H），3.36（q，J＝7Hz，2H），3.56（s，3H），3.93（s，3H），4.21（q，J＝7Hz，2H），5.15（s，2H），5.94（d，J＝1.8Hz，1H），7.04（s，1H），7.08-7.28（m，2H），7.44-7.68（m，1H）。
（Z产物）
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
0.74（t，J＝7Hz，3H），1.29（t，J＝7Hz，3H），2.23（d，J＝1.8Hz，3H），3.34（q，J＝7Hz，2H），3.57（s，3H），3.75（q，J＝7Hz，2H），3.89（s，3H），5.12（s，2H），6.11（d，J＝1.8Hz，1H），6.90（s，1H），7.00-7.28（m，2H），7.37-7.54（m，1H）。
（b）（E）-3-（5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基）-2-丁烯酸
Figure 891096140_IMG150
将470mg（E）-3-（5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基）-2-丁烯酸乙酯溶于5ml乙醇和5ml四氢呋喃之中，向其中添加350mg氢氧化钾和2ml水，随后回流1小时。用1N盐酸中和反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤 有机层，用无水硫酸镁干燥并且进行蒸发，得到280mg浅黄色晶状标题化合物。熔点：114～115℃。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.31（t，J＝7Hz，3H），2.62（br.s，3H），3.37（q，J＝7Hz，2H），3.59（s，3H），3.96（s，3H），5.17（s，2H），6.00（m，1H），7.05（s，1H），7.16-7.36（m，2H），7.48-7.72（m，1H）。
（c）（E）-3-（5-乙基-4-羟基-3-甲氧基-1-萘基）-2-丁烯酸
Figure 891096140_IMG151
将280mg（E）-3-（5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基）-2-丁烯酸溶于8ml丙酮之中，在室温下向其中添加1ml浓盐酸。搅拌1小时后，加入30ml水，随后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并且进行蒸发，得到177mg浅黄色晶状标题化合物。熔点：148～150℃。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.34（t，J＝7Hz，3H），2.61（br.s，3H），3.34（q，J＝7Hz，2H），3.98（s，3H），6.00（br.s，1H），6.40（br.s，1H），6.98-7.34（m，3H），7.42-7.70（m，1H）。
实施例27
（Z）-3-（5-乙基-4-羟基-3-甲氧基-1-萘基） -2-丁烯酸
Figure 891096140_IMG152
（a）（Z）-3-（5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基）-2-丁烯酸
Figure 891096140_IMG153
按照与实施例1（b）相同的方式由290mg（Z）-3-（5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基）-2-丁烯酸乙酯制备180mg浅黄色晶状标题化合物。
熔点：116～117℃
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.28（t，J＝7Hz，3H），2.20（d，J＝1.5Hz，3H），3.10-3.56（m，2H），3.44（s，3H），3.84（s，3H），5.12（s，2H），6.02（d，J＝1.5Hz，1H），6.84（s，1H），7.00-7.44（m，3H）。
（b）（Z）-3-（5-乙基-4-羟基-3-甲氧基-1-萘基）-2-丁烯酸
Figure 891096140_IMG154
按照与实施例1（c）相同的方式，由180mg（Z）-3-（5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基）-2-丁烯酸制备125mg浅黄色晶状标题化合物。
熔点：185～188℃
1H-NMR（90MHz，CDCl3-DMSO-d6）δ：
1.33（t，J＝7Hz，3H），2.21（d，J＝1.8Hz，3H），3.31（q，J＝7Hz，2H），3.93（s，3H），6.13（m，1H），6.44（br.s，1H），6.93（s，1H），7.04-7.57（m，3H）。
实施例28
（E）-3-（5-乙基-4-羟基-3-甲氧基-1-萘基）-2-庚烯酸
使对比实施例7中产生的5′-乙基-3′-甲氧基-4′-甲氧基甲氧基-1′-戊酰萘按照与实施例26相同的方式进行反应，形成浅黄色晶状标题化合物。
熔点：139～140℃
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
0.68-0.96（m，3H），1.12-1.56（m，6H），2.88-3.20（m，2H），3.32（q，J＝7Hz，2H），3.96（s，3H），5.88（s，1H），6.36（br.s，1H），6.96（s，1H），7.04-7.30（m，2H），7.40-7.64（m，1H）。
实施例29
（E）-3-（3-异丙基-4-羟基-5-甲基-1-萘基）丙烯酸
Figure 891096140_IMG156
（a）（E）-3-（4-乙酸基-3-异丙基-5-甲基-1-萘基）丙烯酸乙酯
Figure 891096140_IMG157
将0.5g4-乙酸基-3-异丙基-5-甲基-1-萘甲醛和11g（乙酯基亚甲基）三苯基正膦溶于50ml四氢呋喃并且回流1小时。将该反应混合物冷却至室温并且进行真空浓缩。借助硅胶柱色谱法（10%乙酸乙酯/己烷）提纯所形成的残余物，得到0.5g 浅黄色晶状标题化合物。熔点：122～123℃。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）δ：
1.29（d，J＝7Hz，6H），1.37（t，J＝7Hz，3H），2.49（s，6H），3.14（m，1H），4.27（q，J＝7Hz，2H），6.45（d，J＝16Hz，1H），7.58（s，1H），6.94-8.04（m，3H），8.19（d，J＝16Hz，1H）。
（b）（E）-3-（3-异丙基-4-羟基-5-甲基-1-萘基）丙烯酸
Figure 891096140_IMG158
将0.5g（E）-3-（4-乙酸基-3-异丙基-5-甲基-1-萘基）丙烯酸乙酯溶于50ml乙醇，向其中加入氢氧化钾水溶液（1.6g氢氧化钾/10ml水），随后回流30分钟。将该溶液冷却至0℃并且加入水。加入稀盐酸使水相显酸性并且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥并且进行真空浓缩。借助硅胶柱色谱法（40%乙酸乙酯/己烷）提纯残余物，将所产生的晶体置于异丙醚与乙酸乙酯（1∶1）的混合溶剂中重结晶，经过异丙醚与己烷（3∶7）洗涤后，产生0.19g黄色针状标题化合物。熔点171～174℃。
1H-NMR（90MHz，DMSO-d6）δ：
1.27（d，J＝7Hz，6H），2.50（s，3H），3.55（m，1H），6.49（d，J＝16Hz，1H），7.23-7.51（m，1H），7.77（s，1H），7.87-8.15（m，2H），8.31（d，J＝16Hz，1H），9.50（br.s，1H）。
实施例30
（E）-3-（5-乙基-4-羟基-3-甲氧基-1-萘基）丙烯酸乙酯
Figure 891096140_IMG159
将1ml浓盐酸加至由1.3g（E）-3-（5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基）丙烯酸乙酯与10ml乙醇组成的溶液中并且在室温下将其搅拌2小时。加入水并且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层并且用无水硫酸镁干燥。蒸发后，加入己烷以便产生结晶，得到0.76g浅黄色晶状标题化合物。
熔点：75～76℃
1H-NMR（90MHz，CDCl3）：
1.31（t，J＝7Hz，3H），1.37（t，J＝7Hz，3H），3.33（q，J＝7Hz，2H），4.00（s，3H），4.27（q，J＝7Hz，2H），6.35（d，J＝15Hz，1H），6.60（s，1H），7.09-7.36（m，2H），7.47（s，1H），7.91（dd，J＝2Hz，8Hz，1H），8.44（d，J＝15Hz，1H）。
实施例31
（E）-3-（4-羟基-3-甲基-1-萘基）丙烯酸乙酯
按照与实施例30相同的方式由（E）-3-（4-甲氧基甲氧基-3-甲基-1-萘基）丙烯酸乙酯制备红橙色晶状标题化合物。
熔点：122～124℃。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）：
1.36（t，J＝7Hz，3H），2.43（s，3H），4.27（q，J＝7Hz，2H），6.41（d，J＝15Hz，1H），7.19-7.67（m，2H），7.60（s，1H），7.87-8.39（m，2H），8.44（d，J＝15Hz，1H）。
实施例32
（E）-1-〔3-（5-乙基-4-羟基-3-甲氧基-1-萘基）-1-氧代-2-丙烯基〕哌啶
（a）（E）-1-〔3-（5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基）-1-氧代-2-丙烯基〕哌啶
Figure 891096140_IMG162
将0.15g60%氢化钠悬浮于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，在室温下向其中缓慢地加入1.15gN-（二乙氧基磷酰基）乙酰基哌啶。待搅拌10分钟后，缓慢地加入800mg5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛与10mlN，N-二甲基甲酰胺组成的溶液。待搅拌20分钟后，加水，随后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的萃取液并且用无水硫酸镁干燥。脱除溶剂后，借助硅胶柱色谱法（30%乙酸乙酯/己烷）提纯所形成的残余物，得到1.1g浅黄色晶状标题化合物。熔点：85～86℃。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）：
1.28（t，J＝7Hz，3H），1.44-1.80（m，6H），3.34（q，J＝7Hz，2H），3.56（s，3H），3.44-3.80（m，4H），3.98（s，3H），5.16（s，2H），6.76（d，J＝15.4Hz，1H），7.16-7.32（m，2H），7.38（s，1H），7.80-8.00（m，1H），8.32（d，J＝15.4Hz，1H）。
（b）（E）-1-〔3-（5-乙基-4-羟基-3-甲氧基-1-萘基）-1-氧代-2-丙烯基〕哌啶
Figure 891096140_IMG163
将960mg（E）-1-〔3-（5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基）-1-氧代-2-丙烯基〕哌啶溶于50ml丙酮，在室温下向其中缓慢地添加1ml浓盐酸。于室温下搅拌5小时后，将该反应混合物缓慢地倒入水中。过滤收集所产生的晶体，用水洗涤并且干燥，得到760mg黄色晶状标题化合物。
熔点：176～179℃。
1H-NMR（90MHz，CDCl3）：
1.30（t，J＝7Hz，3H），1.42-1.80（m，6H），3.32（q，J＝7Hz，2H），3.44-3.78（m，4H），4.00（s，3H），6.52（s，1H），6.72（d，J＝15.4Hz，1H），7.08-7.28（m，2H），7.36（s，1H），7.88（dd，J＝2.6Hz，7.7Hz，1H），8.32（d，J＝15.4Hz，1H）。
实施例33和34
使5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛与适宜的Witting试剂反应。按照与实施例1相同的方式处理反应产物。
实施例36～41
按照与实施例1相同的方式处理对比实施例23、24、22、12、16和5中获得的醛与二乙基膦酰基乙酸乙酯。
表5所示为实施例33、34和36～41的结果。
实施例35
（E）-2-环戊基-3-（4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-1-萘基）丙烯酸
Figure 891096140_IMG164
按照与实施例1相同的方式处理对比实施例9中制得的3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基-1-萘甲醛和2-膦酰基环戊基乙酸三乙酯，制成黄色晶状标题化合物。
熔点：173-175℃
1H-NMR（90MHz，DMSO-d6）δ;
1.3～2.1（m，8H），2.7～3.1（m，1H），2.85（s，3H），3.86（s，3H），6.98～7.58（m，4H），7.83（s，1H），8.99（s，1H），12.41（br.s，1H）
Figure 891096140_IMG165
Figure 891096140_IMG166

Claims (1)

1、一种制备式(Ⅰ)的萘衍生物或其药物学上可接受盐的方法，
Figure 891096140_IMG2
其中R1代表氢原子，低级烷基或链烷酰基；
R2独立地代表氢原子，低级烷基，低级烷氧基，卤原子，环烷基，羟基；
R3和R4可相同或不同，代表氢原子，低级烷基，苯基，苯基烷基；
R5代表其中R7为氢原子或低级烷基的式-OR7所示的基团，或者哌啶基；
R6独立地代表氢原子，卤原子，低级烷基，低级烷氧基；
R7代表氢原子或低级烷基；和
m是0或1至2之间的整数，和n是0或1，
其特征在于通式Wittig反应将式(Ⅱ)的化合物
Figure 891096140_IMG3
其中，R1，R2，R3和R6的定义如上，
与式(Ⅲ)，(Ⅳ)或(Ⅴ)的化合物反应而制得，
Figure 891096140_IMG4
其中，R4，R5的定义如上，
其中，Rh和Ri分别代表低级烷基，
Figure 891096140_IMG6
其中，R4，R5的定义如上，
并任意地转变该萘衍生物成为其药物学上可接受的盐。
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