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CN102448469A - 包括具有可变的释放速率的连接物的聚缩醛(酮)-药物共轭物 - Google Patents

包括具有可变的释放速率的连接物的聚缩醛(酮)-药物共轭物 Download PDF

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CN102448469A
CN102448469A CN2010800236442A CN201080023644A CN102448469A CN 102448469 A CN102448469 A CN 102448469A CN 2010800236442 A CN2010800236442 A CN 2010800236442A CN 201080023644 A CN201080023644 A CN 201080023644A CN 102448469 A CN102448469 A CN 102448469A
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A·伊厄科维特斯基
尹茂
刘贵
L·C·阿基利昂
J·J·凯恩
C·A·史蒂文森
C·E·哈蒙德
R·C·佩特
J·H·瓦迪泽
T·B·洛因格
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Mersana Therapeutics Inc
Original Assignee
Mersana Therapeutics Inc
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Abstract

在本发明中描述了包括具有可变的释放速率的连接物的聚缩醛(酮)-药物共轭物，以及制备这样的共轭物的方法。同样描述的是这种聚缩醛(酮)共轭物的用途。

Description

包括具有可变的释放速率的连接物的聚缩醛(酮)-药物共轭物
优先权
本申请要求享有申请日为2009年5月28日的美国临时申请No.61/181926所拥有的权益。上述申请中的全部公开内容被进行参考并且通过引用的方式被引入到本申请之中。
交叉引用
在本申请之中，引入了各种公开出版物。这些公开出版物所具有的完整内容的公开通过被引入到本申请之中的方式而被引入，其目的在于能够更加充分的对截止到描述本发明以及本权利要求的日期之时所属领域的状况进行描述，其中所述的领域状况对于发明所属技术领域的技术人员而言是已知的。
本专利公开中含有这样的物质，所述的物质被进行了版权的保护。所述的版权所有者并不反对由任何一篇专利文献或者专利公开所进行的拓制，正如其出现在所述的美国专利商标局的专利文件或者记录中，然而在其他任何方面均保留任何的以及全部的版权权利。
技术领域
本申请涉及的是聚合物-药物共聚物。具体的，本申请涉及的是聚缩醛(酮)-药物共轭物，其中所述的共轭物中包括具有可变的释放速率的连接物，使用所述的聚缩醛(酮)-药物共轭物的方法，以及用于设计所述的聚缩醛(酮)-药物共轭物的方法。
背景技术
从传统意义上讲，医药品主要是由小分子构成的，其中所述的小分子能够通过口服的方式(作为固体药丸以及液体)进行分散或者是可以注射的。然而，在过去的三十年里，持续释放的制剂(即，能够对所述的药物递送的速率进行控制并且允许所述的治疗试剂向需要其的位点处进行递送的组合物)已经变得越来越普遍并且复杂。不过，仍然需要致力于解决许多问题以及挑战，这些问题和挑战是由于新的治疗方案的发展以及实施这些治疗方案所利用的机制所带来的。
尽管在这个领域内有相当多的研究努力已经取得了显著性的进步，多年来药物的递送方法/系统已经有了很大的发展并且是当前被普遍使用的，但是其仍然展现出具体的问题而需要对其进行一些研究。例如，许多药物表现出有限的效能以及治疗效果或者甚至是降低的效能以及治疗效果，这是因为在它们到达存在于所述的机体内的一个目标靶向之前通常会经历一定程度的降解。一旦被进行施用，持续释放的药物能够持续不断的提供治疗，例如，持续数天或者数周，而不是持续一段很短的时间(数小时或者数分钟)。在所述的药物递送系统领域中的一个目标是将药物完整的递送至存在于所述的机体内的指定的靶向区域中，这种递送是经由一种系统来实现的，其中所述的系统能够通过一种生理学激发或者化学激发的手段来对所述的治疗试剂所具有的施用速率以及施用时间进行控制。一种药物从一种聚合性的共轭物中所进行的释放所具有的速率能够对改变所述的被释放药物所具有的性质方面起到非常显著的作用，包括能够对下述的因素产生影响：所述的被释放药物所具有的整体效率，所述的被释放药物所具有的作用持续时间，所需要的给药频率，所述的被释放药物所具有的毒性，所述的被释放药物所具有的生物学分布，以及所述的被释放药物所具有的整体的药物动力学性质以及药效学性质。例如，一种药物从一种聚合性的共轭物中所进行的一种缓慢、持续性的释放能够模拟所述的药物所进行的一种缓慢、持续性的输液所具有的效果。这样的一种递送系统对于下述的产品而言是有益的，所述的产品例如是一种本身具有短半衰期的药物释放产品，并且因此如果对其进行直接施用的话，将需要进行更为频繁的给药。此外，可以设计一种药物释放产品的聚合物共轭物，用以对所述的药物释放产品所具有的最大血药浓度(Cmax)进行改变；通过利用一种适宜的释放半衰期对一种聚合物共轭物进行仔细的设计，我们能够对一种最大血药浓度(Cmax)的数值进行指定，这样一来使所述的数值落入到一个期望的治疗窗的范围之内，例如，使其低于一个已知具有一种相关的毒性的数值，同时能够保持所述的药物释放产品所具有的治疗水平。
在过去的十年里，某些材料已经表现出能够有效的增强药物的靶向寻找特异性，降低系统性的药物毒性，提高治疗吸收速率，并且为医药品提供保护使其免于发生生物化学的降解，并且因此所述的材料已经表现出在生物医药应用中的巨大潜能，特别是作为药物递送设备中的组分，其中所述的材料例如是聚合性的微球体，聚合物胶束，可溶性聚合物以及水凝胶类型的材料。
总的来说，所述的生物医学聚合物(例如，在生理学条件下进行使用的聚合物)的设计以及工程学正经受着特殊的并且迫切的需求。特别是，这样的聚合性的材料必须与它们将被进行使用的所述的生物学环境具有相容性，这通常意味着它们需要表现出某种程度的亲水性特征。它们同样需要被证实具有足够的生物降解能力(即，它们能够被降解成为低分子量的物种。所述的聚合物片段继而会在所述的机体中被进行代谢或者被排泄除去，而不会遗留下痕迹)。
在通常情况下，生物降解能力是通过合成或者使用聚合物的方式来实现的，其中所述的聚合物在其骨架结构中具有可以发生水解作用的不稳定的连接。具有这种特征的最为常见的化学官能团是酯类，酐类，原酸酯类，以及酰胺类。所述的可以发生水解作用的不稳定的骨架结构所进行的化学水解对于所述聚合物的降解作用而言是占主导地位的机制。生物可降解性的聚合物可以是天然的或者是合成的。在药物应用以及生物医学研究中普遍使用到的合成性的聚合物包括聚乙二醇(药物代谢动力学以及免疫应答修饰物)，聚乙烯醇(药物载体)，以及聚(羟基丙基甲基丙烯酰胺)(药物载体)。除此之外，天然的聚合物同样被用在生物医学的应用之中。例如，右旋糖苷，羟乙基淀粉，白蛋白以及部分水解的蛋白质能够在下述的应用中找到用处，所述的应用跨越了从血浆代用品，到放射性药物到肠外营养制剂的范围。一般而言，与天然的材料相比，合成性的聚合物可以提供更多的优点，这是因为与来自于天然来源的材料相比它们可以被进行裁剪从而提供更宽范围的性质以及更加可以预测的批次与批次之间的均一性。合成性的聚合物同样代表着一种更为可靠的粗材料的来源，所述的来源不必顾及到感染或者免疫原性的问题。用于制备聚合性的材料的方法是本领域内所熟知的。然而，能够成功的导致所述的聚合性材料的制备的合成方法是不充足的，其中所述的聚合性的材料能够表现出用以实现生物医学用途的足够的生物降解能力，生物相容性，亲水性以及最低程度的毒性。在目前可以利用的生物聚合物所具有的有限的数量以及种类就证明了这一点。
因此，在所述的生物医学领域中存在着对一种聚合物共轭物的需求，其中所述的聚合物共轭物具有低毒性，是生物可降解性的、生物相容性的、亲水性的聚合物共轭物，所述的共轭物中包括药物学有用的修饰物，其中所述的共轭物能够克服上述提及的所述问题或者使上述提及的所述问题降低到最小程度，并且其能够在适宜的位点处释放它们的药物负载(所述相应的药物释放产品)。这样的聚合物共轭物将能够在多个应用中寻找到用处，包括生物医学制品、医药制品、医学装置、植入体、以及所述的治疗性试剂、诊断性试剂以及预防性试剂的包装/递送中的组成部分。
发明内容
在一个方面中，本发明描述了由结构式I所示的共轭物：
Figure BPA00001473404300051
其中
聚缩醛(酮)指的是聚乙缩醛或者聚缩酮；
连接物指的是一种二羧酸半族，其中在所述的羰基之间含有两个或者多个原子；
系链指的是一种具有双重官能团的有机半族，其中包括仲胺或者是季胺；
Ra是H，烷基，或者其与所述的系链所具有的骨架结构上的CH2共同形成了五元环或者六元环；并且
药物指的是任意的有机化合物，其中所述的化合物具有存在于大约200道尔顿至1000道尔顿之间的分子量，能够与所述的系链之间产生共价的连接；
其中
当连接物是一种二羧酸，其中在所述的羰基之间含有两个原子，并且在系链中含有不带有反应性氢原子的氮原子时，所述的药物所具有的释放半衰期从大约10小时至超过大约300小时；
当连接物是一种二羧酸，其中在所述的羰基之间含有至少三个原子，并且含有一个杂原子，其中所述的杂原子存在于所述羰基的α位置处从而形成所述的酯时，所述的释放半衰期为小于大约10小时；
当连接物是一种二羧酸，其中在所述的羰基之间含有至少三个原子，并且在所述羰基的α位置处不存在杂原子以形成所述的酯时，所述的释放半衰期超过大约100小时；
当连接物是一种二羧酸，其中在所述的羰基之间含有两个原子，并且在系链中含有氮原子且所述的氮原子上带有具有反应性的氢原子时，所述的药物所具有的释放半衰期从大约0.1小时至大约24小时；并且
其中
所述的释放半衰期是在下述的条件下测量得到的：在37℃下，在0.05M的磷酸盐缓冲液，0.9％的生理盐水，pH为7.4的条件下测量得到的；
前提是所述的由结构式I所示的共轭物并不是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-甘氨酸-喜树碱(PHF-SA-Gly-CPT)，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(甲基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱(PHF-(methyl)SA-Gly-CPT)，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(2，2-二甲基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱(PHF-(2，2-dimethyl)SA-Gly-CPT)，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(2-壬烯-2-基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-甘氨酸-紫杉醇，或者是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-甘氨酸-隐陡头菌素。
在另外一个方面中，本发明描述了由结构式II所示的共轭物：
Figure BPA00001473404300071
其中
X是-CH2-，-OCH2-，或者是-CH2CH2-，其中所述的一个或者多个CH2是任选被取代的；
R1是H或者是CH3；
R2是-CH(Y)-C(O)-，其中Y是下述中的一个：所述的天然存在的氨基酸侧链，芳基基团，异芳基基团，环烷基，同时与所述的N-R1以及所述的药物进行了连接的烷基基团，或者是杂环；或者R1以及R2与连接它们的氮原子一同形成了环；
聚缩醛(酮)指的是聚乙缩醛或者聚缩酮；
药物指的是任意的有机化合物，其中所述的化合物具有存在于大约200道尔顿至1000道尔顿之间的分子量，能够与所述的系链之间产生共价的连接；
其中
当连接物是一种二羧酸，其中在所述的羰基之间含有两个原子，并且在系链中含有一个不带有反应性氢原子的氮原子时，所述的药物所具有的释放半衰期从大约10小时至超过大约300小时；
当连接物是一种二羧酸，其中在所述的羰基之间含有至少三个原子，并且含有杂原子，其中所述的杂原子存在于所述羰基的α位置处从而形成所述的酯时，所述的释放半衰期为小于大约10小时；
当连接物是一种二羧酸，其中在所述的羰基之间含有至少三个原子，并且在所述羰基的α位置处不存在杂原予以形成所述的酯时，所述的释放半衰期超过大约100小时；
其中
当连接物是一种二羧酸，其中在所述的羰基之间含有两个原子，并且在系链中含有氮原子且所述的氮原子上带有一个具有反应性的氢原子时，所述的药物所具有的释放半衰期从大约0.1小时至大约20小时；
其中
所述的释放半衰期是在下述的条件下测量得到的：在37℃下，在0.05M的磷酸盐缓冲液，0.9％的生理盐水，pH为7.4的条件下测量得到的；
前提是所述的共轭物并不是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-甘氨酸-喜树碱(PHF-SA-Gly-CPT)，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(甲基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱(PHF-(methyl)SA-Gly-CPT)，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(2，2-二甲基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱(PHF-(2，2-dimethyl)SA-Gly-CPT)，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(2-壬烯-2-基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-甘氨酸-紫杉醇，或者是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-甘氨酸-隐陡头菌素。
在一些实施方式中，所述的聚缩醛(酮)是一种聚乙缩醛。在其他的实施方式中，所述的聚缩醛(酮)是一种聚缩酮。在一些实施方式中，所述的聚乙缩醛是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)。在一些实施方式中，R1是H。在其他的实施方式中，R1是CH3。在一些实施方式中，R2是-CH(Y)-C(O)-，其中Y是所述的天然存在的氨基酸侧链中的一种。在一些实施方式中，R2是芳基基团。在一些实施方式中，R2是异芳基基团。在其他的实施方式中，R2是脂肪族环。在一些实施方式中，R2是脂肪族链。在一些实施方式中，R2是一个杂环状的脂肪族环。在一些实施方式中，R1以及R2能够与连接它们的氮原子共同形成环。在一些实施方式中，由R1以及R2形成的所述环是五元环。在一些实施方式中，由R1以及R2形成的所述环是六元环。在一些实施方式中，X是-CH2-。在一些实施方式中，X是-OCH2-。在一些实施方式中，X是-CH2CH2-。在一些实施方式中，X是利用一个C1-C6烷基基团被进行了任选取代的。在一些实施方式中，系链选自由下述的基团所组成的组中：氨基酸，二胺，氨基醇以及氨基硫醇。在一些实施方式中，药物是一种烟曲霉醇类似物。在一些实施方式中，药物是一种长春花生物碱。在一些实施方式中，药物是一种非天然的喜树碱。在一些实施方式中，所述的非天然的喜树碱是SN38。在一些实施方式中，所述的共轭物选自由下述所组成的组中：
Figure BPA00001473404300111
其中k存在于1-30的范围之内，m存在于0-300的范围之内，并且n存在于100-750的范围之内，并且其中所述的聚缩醛(酮)中包括随机分布的共价结合的单体嵌段，所述的单体嵌段是在括号中所表示出的；以及上述共轭物的药物学可接受性的盐类。
在另外一个方面中，本发明描述了由结构式III所示的共轭物：
Figure BPA00001473404300112
其中
聚缩醛(酮)指的是聚乙缩醛或者聚缩酮；
X是-CH2-，-OCH2-，或者是-CH2CH2-，其中所述的一个或者多个CH2是任选被取代的；
R1是H或者是CH3；
R2是-CH(Y)-C(O)-，其中Y是下述中的一个：所述的天然存在的氨基酸侧链，芳基基团，异芳基基团，环烷基，同时与所述的N-R1以及存在于所述的长春花生物碱衍生物中的所述的-NHC(O)-进行了连接的烷基基团，或者是杂环；或者R1以及R2与连接它们的氮原子一同形成了一个环；
R7是-CH3或者是-CHO；并且
R8是-OCOCH3或者是OH。
在另外一个方面中，本发明描述了由结构式IV所示的共轭物：
Figure BPA00001473404300121
其中
聚缩醛(酮)指的是聚乙缩醛或者聚缩酮；
X是-CH2-，-OCH2-，或者是-CH2CH2-，其中所述的一个或者多个CH2是任选被取代的；
R1是H或者是CH3；
R2是-CH(Y)-C(O)-，其中Y是下述中的一个：所述的天然存在的氨基酸侧链，芳基基团，异芳基基团，环烷基，同时与所述的N-R1以及存在于所述的非天然性喜树碱衍生物中的所述的-O-进行了连接的烷基基团，或者是杂环；或者R1以及R2与连接它们的氮原子一同形成了一个环；
R3是-H，-Cl，-F，-OH或者是烷基；或者R3以及R4可以共同形成一个五元环或者一个六元环；
R4是-H，-F，-OH，-CH3，-CH＝N-O-叔丁基，-CH2CH2Si(CH3)3，或者是-Si((CH3)2)-叔丁基；
R5是-CH2-N(CH3)2，NH2，或者是NO2；
R6是乙基，N-甲基哌啶，环烷基，-CH2CH2NHCH(CH3)2，或者是-N-4-甲基环己基胺；
或者R5以及R6可以共同形成一个六元环，其中所述的六元环是任选被取代的；
p是0或者是1；并且
q是0或者是1；
前提是所述的共轭物并不是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-甘氨酸-喜树碱(PHF-SA-Gly-CPT)，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(甲基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱(PHF-(methyl)SA-Gly-CPT)，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(2，2-二甲基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱(PHF-(2，2-dimethyl)SA-Gly-CPT)，或者是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(2-壬烯-2-基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱。
在另外一个方面中，本发明描述了一种用以对一种聚缩醛(酮)-药物共轭物进行识别的方法，其中所述的聚缩醛(酮)-药物共轭物具有存在于大约0.1小时至超过300小时的范围之内的释放半衰期，所述的释放半衰期是在37℃的条件下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中测量得到的，所述的方法包括：选择一种二羧酸连接物；获得一种与所述的连接物所形成的共轭物，其中所述的共轭物中包括聚缩醛(酮)，药物，以及所述的连接物；并且对所述的药物从所述的共轭物中进行释放的释放半衰期进行测定。
在另外一个方面中，本发明提供了一种药物组合物，其中所述的药物组合物中包括一种聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱共轭物或者聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱共轭物的药物学可接受性的盐类以及药物学可接受性的载体。
在另外一个方面中，本发明描述了用以对癌症进行治疗的方法，所述的方法包括向需要接受治疗的宿主施用一种聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱共轭物或者聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱共轭物的药物学可接受性的盐类，其中所述的施用是以一种能够有效的治疗所述的癌症的剂量来进行的。
在一些实施方式中，能够对癌症进行有效的治疗的所述的聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱是一种聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)-非天然性喜树碱共轭物。在另外一种实施方式中，能够对癌症进行有效的治疗的所述的聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)-非天然性喜树碱共轭物是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)-SN38共轭物。
在一些实施方式中，所述的癌症选自由下述所组成的组中：肛门癌，星形胶质细胞瘤，白血病，淋巴瘤，头颈癌，肝癌，睾丸癌，子宫颈癌，肉瘤，血管瘤，食道癌，眼癌，喉癌，口腔癌(mouth)，间皮瘤，皮肤癌，骨髓瘤，口腔癌(oral)，直肠癌，咽喉癌，膀胱癌，乳腺癌，子宫癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌，结肠癌，胰腺癌，肾癌，以及胃癌。
在另外一个方面中，本发明提供了一种药物组合物，其中所述的药物组合物中包括一种聚缩醛(酮)-长春花生物碱共轭物或者聚缩醛(酮)-长春花生物碱共轭物的药物学可接受性的盐类以及药物学可接受性的载体。
在另外一个方面中，本发明描述了用以对癌症进行治疗的方法，所述的方法包括向需要接受治疗的宿主施用一种聚缩醛(酮)-长春花生物碱共轭物或者聚缩醛(酮)-长春花生物碱共轭物的药物学可接受性的盐类，其中所述的施用是以一种能够有效的治疗所述的癌症的剂量来进行的。
在一些实施方式中，能够对癌症进行有效的治疗的所述的聚缩醛(酮)-长春花生物碱是一种聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)-长春花生物碱共轭物。
在一些实施方式中，所述的癌症选自由下述所组成的组中：肛门癌，星形胶质细胞瘤，白血病，淋巴瘤，头颈癌，肝癌，睾丸癌，子宫颈癌，肉瘤，血管瘤，食道癌，眼癌，喉癌，口腔癌(mouth)，间皮瘤，皮肤癌，骨髓瘤，口腔癌(oral)，直肠癌，咽喉癌，膀胱癌，乳腺癌，子宫癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌，结肠癌，胰腺癌，肾癌，以及胃癌。
附图的简要说明
附图1描述的是在磷酸盐(PBS)缓冲液中所述的聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-甘氨酸-SN38(PHF-SA-Gly-SN38)所进行的释放。
附图2描述的是在人类血浆中所述的聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-甘氨酸-SN38(PHF-SA-Gly-SN38)所进行的释放。
附图3描述的是在小鼠血浆中所述的聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-甘氨酸-SN38(PHF-SA-Gly-SN38)所进行的释放。
附图4描述的是在磷酸盐(PBS)缓冲液中所述的聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-戊二酸-甘氨酸-SN38(PHF-GA-Gly-SN38)所进行的释放。
附图5描述的是在人类血浆中所述的聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-戊二酸-甘氨酸-SN38(PHF-GA-Gly-SN38)所进行的释放。
附图6描述的是在小鼠血浆中所述的聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-戊二酸-甘氨酸-SN38(PHF-GA-Gly-SN38)所进行的释放。
附图7描述的是在磷酸盐(PBS)缓冲液中所述的聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-丙氨酸-SN38(PHF-SA-Ala-SN38)所进行的释放。
附图8描述的是在人类血浆中所述的聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-丙氨酸-SN38(PHF-SA-Ala-SN38)所进行的释放。
附图9描述的是在小鼠血浆中所述的聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-丙氨酸-SN38(PHF-SA-Ala-SN38)所进行的释放。
附图10描述的是在磷酸盐(PBS)缓冲液中所述的聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-戊二酸-SN38(PHF-GA-Ala-SN38)所进行的释放。
附图11描述的是在人类血浆中所述的聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-戊二酸-SN38(PHF-GA-Ala-SN38)所进行的释放。
附图12描述的是在小鼠血浆中所述的聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-戊二酸-SN38(PHF-GA-Ala-SN38)所进行的释放。
附图13描述的是利用聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)-非天然性喜树碱共轭物进行治疗后的HCT 116肿瘤细胞所产生的应答作用，所述的应答作用是依照肿瘤生长延缓的百分比(％TGD)来进行表示的，其中所述的肿瘤生长延缓百分比被定义为：与那些利用盐水进行治疗后的小鼠相比，利用一种试剂进行治疗后的小鼠从中间时间至终点时所增加的百分数，或者指的是与那些利用盐水进行治疗后的小鼠相比，利用一种试剂进行治疗后的小鼠所具有的平均肿瘤体积或者中间肿瘤体积。
具体实施方式
定义
关于所述的聚缩醛(酮)-药物共轭物，使用了下述的定义，其中所述的聚缩醛(酮)-药物共轭物中包括具有可变的释放速率的连接物：
“烷基”指的是碳氢链，所述的碳氢链可以是直链或者是支链。所述的链中可以含有指定数量的碳原子。例如，C1-C6代表的是在所述的基团之中可以具有1个至6个(包含在内)碳原子。
“芳基”指的是环状的芳香性的碳环系统，其中所述的碳环系统中含有6个至18个碳。芳基基团的例子包括，但不局限于，苯基，萘基，蒽基，tetracenyl，以及苯基蒽基。芳基基团可以是未被取代的或者可以利用下述基团中的一个或者多个对芳基基团进行取代：氢，卤素，氰基，羟基，芳基，芳基烷基，异芳基，异芳基烷基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-3氟化-芳基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-3烷基，NO2，NH2，NHC1-6烷基，N(C1-6烷基)2，NHC3-6环烷基，N(C3-6环烷基)2，NHC(O)C1-6烷基，NHC(O)C3-6环烷基，NHC(O)NHC1-6烷基，NHC(O)NHC3-6环烷基，SO2NH2，SO2NHC1-6烷基，SO2NHC3-6环烷基，SO2N(C1-6烷基)2，SO2N(C3-6环烷基)2，NHSO2C1-6烷基，NHSO2C3-6环烷基，CO2C1-6烷基，CO2C3-6环烷基，CONHC1-6烷基，CONHC3-6环烷基，CON(C1-6烷基)2，CON(C3-6环烷基)2OH，OC1-3烷基，C1-3氟化-烷基，OC3-6环烷基，OC3-6环烷基-C1-3烷基，SH，SOxC1-3烷基，C3-6环烷基，或者SOxC3-6环烷基-C1-3烷基，其中x是0，1或者是2。
“异芳基”指的是含有4个至10个原子的单环以及双环的芳香性基团，其中在所述的芳香性基团中含有至少一个杂原子。在所述的术语异芳基中所使用到的杂原子指的是氧原子，硫原子以及氮原子。单环的异芳基的例子包括，但不局限于，恶嗪基，噻嗪基，二嗪基，三嗪基，四嗪基，咪唑基，四唑基，异恶唑基，呋喃基，呋吖基，恶唑基，噻唑基，硫苯基，吡唑基，三唑基，以及嘧啶基。双环的异芳基的例子包括但不局限于，苯并咪唑基，吲哚基，异喹啉基，吲唑基，喹啉基，喹唑啉基，嘌呤基，苯并异恶唑基，苯并恶唑基，苯并噻唑基，苯并二唑基，苯并三唑基，异吲哚基以及异吲唑基。异芳基基团可以是未被取代的或者可以利用下述基团中的一个或者多个对芳基基团进行取代：氢，卤素，氰基，羟基，芳基，芳基烷基，异芳基，异芳基烷基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-3氟化-芳基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-3烷基，NO2，NH2，NHC1-6烷基，N(C1-6烷基)2，NHC3-6环烷基，N(C3-6环烷基)2，NHC(O)C1-6烷基，NHC(O)C3-6环烷基，NHC(O)NHC1-6烷基，NHC(O)NHC3-6环烷基，SO2NH2，SO2NHC1-6烷基，SO2NHC3-6环烷基，SO2N(C1-6烷基)2，SO2N(C3-6环烷基)2，NHSO2C1-6烷基，NHSO2C3-6环烷基，CO2C1-6烷基，CO2C3-6环烷基，CONHC1-6烷基，CONHC3-6环烷基，CON(C1-6烷基)2，CON(C3-6环烷基)2OH，OC1-3烷基，C1-3氟化-烷基，OC3-6环烷基，OC3-6环烷基-C1-3烷基，SH，SOxC1-3烷基，C3-6环烷基，或者SOxC3-6环烷基-C1-3烷基，其中x是0，1或者是2。
“C1-C6烷基”指的是直链的或者支链的饱和的烃，其中所述的烃中含有1-6个碳原子。C1-C6烷基基团的例子包括，但不局限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，正戊基，异戊基，新戊基，以及己基。
“C1-C6烷氧基”指的是直链的或者支链的饱和或者不饱和的烃，其中所述的烃中含有1-6个碳原子以及至少一个氧原子。C1-C6烷氧基基团的例子包括，但不局限于，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，以及己氧基。
“环烷基”指的是一种环状的饱和烃。环烷基基团的例子包括，但不局限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，以及环辛基。
“杂环”指的是一个环状的饱和烃，其中在所述的饱和烃中有至少一个碳原子被氮原子、硫原子、或者氧原子进行了取代。杂环的例子包括，但不局限于，吖丁啶，氧杂环丁烷，硫杂环丁烷，氮杂环戊烷，吡咯烷，四氢呋喃，四氢噻吩，咪唑烷，恶唑烷，噻唑烷，吗啉，哌啶，四氢吡喃，硫代环戊烷，哌嗪，恶嗪，以及二氧杂环己烷。
“卤素”指的是一个氟原子，氯原子，溴原子，或者碘原子。
“环化酰亚胺”以及“环-酰亚胺”指的是饱和的或者不饱和的环状化合物或者杂环状化合物，其中在所述的环状化合物或者杂环状化合物中含有所述的酰亚胺官能团，所述的官能团是由连接在一个氮原子之上的两个羰基基团所构成的。可以利用其他的官能团对所述的环-酰亚胺进行进一步的取代。环-酰亚胺的例子包括，但不局限于，哌啶基-2，6-二酮，吗啉基-3，5-二酮，以及吡咯基-2，5-二酮。
当在本发明中进行使用时所述的术语“任选被取代的CH2”指的是可以利用下述基团中的一个或者多个对所述的一个或者两个氢原子进行取代：羟基，卤素，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C3氟化的烷基，NO2，NH2，NHC1-C6烷基，，N(C1-C6烷基)2，NHC(O)C1-C6烷基，NHC(O)NHC1-C6烷基，SO2NH2，SO2NH2C1-C6烷基，SO2N(C1-C6烷基)2，NHSO2C1-C6烷基，C(O)OC1-C6烷基，CONHC1-C6烷基，CON(C1-C6烷基)2，C1-C6烷基，或者两个氢原子均可以是被取代的并且所述的被取代基团能够与连接它们的所述碳原子一同，形成一个环烷基或者杂环烷基，所述的环烷基或者杂环烷基中的每一个均任选的被下述基团进行了取代：C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，CO2C1-C6烷基，氰基，羟基，环烷基，CONH2，芳基，异芳基，CO芳基，或者三氟乙酰基。
所述的术语“药物学可接受性的盐类”包括，例如，水溶性盐类以及水不溶性盐类，例如所述的乙酸盐，氨芪磺酸盐(4，4-二氨基二苯乙烯-2，2-二磺酸盐)，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，溴酸盐，丁酸盐，依地酸钙，樟脑酸盐，碳酸盐，氯酸盐，柠檬酸盐，克拉维酸盐，二氢氯酸盐，依地酸盐，乙二磺酸盐，十二烷基硫酸盐，乙基磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡萄糖酸盐，谷氨酸盐，对羟乙酰胺基苯胂酸盐，六氟磷酸盐，己基间苯二酚酸盐，海巴明酸盐(hydrabamine)，氢溴酸盐，盐酸盐，羟基萘酸盐，碘酸盐，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，甲基溴酸盐，甲基硝酸盐，甲基磺酸盐，粘液酸盐，萘基磺酸盐，硝酸盐，N-甲基氨基葡萄糖铵盐，3-羟基-2-萘酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘甲酸盐(1，1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，恩波酸盐)，泛酸盐，磷酸盐/磷酸氢盐，苦味酸盐，聚半乳糖醛酸盐，丙酸盐，对甲苯磺酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，碱式乙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，磺基水杨酸盐，suramate，鞣酸盐，酒石酸盐，荼氯酸盐，甲基磺酸盐，三碘季铵酚酸盐(triethiodide)，以及戊酸盐。
所述的术语“PHF”指的是[聚-(1-羟基甲基乙烯基羟基-甲基缩甲醛)]。
所述的术语“非天然性喜树碱”指的是一种以所述的天然产物喜树碱(CPT)所具有的结构为基础的化合物。非天然性喜树碱的非限制性例子包括托泊替康，SN-38，9-氨基喜树碱，鲁比替康，吉马替康，(4S)-4-乙基-4-羟基-11(2-三甲基硅基)乙基-1H-吡喃并[3’，4’，6，7]氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮，silatecan，勒托替康，依喜替康，二氟替康，贝洛替康，以及S39625。
所述的术语“烟曲霉醇类似物”指的是任意的夫马菌素核心结构，包括fumagillamine，其中所述的核心结构能够对所述的MetAP-2所具有的去除来自于蛋白质的NH2-末端的甲硫氨酸进行去除的能力进行抑制，这正如Rodeschini等人于2004年在J.Org.Chem.《有机化学杂志》69，357-373中发表的文章中以及Liu等人于1998年在Science《科学》282，1324-1327中发表的文章中所描述的那样。“烟曲霉醇类似物”的非限制性的例子在下述的文献中被进行了公开：2004年在J.Org.Chem.《有机化学杂志》69，357中发表的文章；2005年在J.Org.Chem.《有机化学杂志》70，6870中发表的文章；欧洲专利申请0354787；2006年在J.Med.Chem.《药物化学杂志》49，5645中发表的文章；2003年在Bioorg.Med.Chem.《生物有机化学与药物化学》11，5051中发表的文章；2004年在Bioorg.Med.Chem.《生物有机化学与药物化学》14，91中发表的文章；1999年在Tet.Lett.《四面体通讯》40，4797中发表的文章；WO 99/61432；U.S.6603812；U.S.5789405；U.S.5767293；U.S.6566541；以及U.S.6207704。
所述的术语“聚缩醛(酮)”指的是这样的聚合物，在所述的聚合物中，在存在于所述的主链之内的每一个单体单元中都具有至少一个乙缩醛或者缩酮氧原子。聚缩醛(酮)的例子可以在下述的文献中找到：美国专利No.5811510，5863990，5958398以及国际公开文本PCT/US2004/029130，上述文献中的全部内容在本发明中被引入作为参考。在某些实施方式中，可以被用来进行本发明中所述的聚合物共轭物的制备的具有生物可降解性、生物相容性的聚合物载体是天然存在的多糖，糖蛋白多糖(glycopolysaccharides)，以及来源于多糖苷、聚乙缩醛、聚酰胺、聚醚、以及聚酯的合成性的聚合物，以及它们的氧化产物，官能化产物，修饰产物，交联产物，以及共轭产物。当在本发明中对一个聚缩醛(酮)所具有的一个单体单元进行描述时，其所具有的两个游离的羟基在衍生作用的过程中具有相等的反应性，并且因此实际上任意的羟基都可能被进行衍生作用而不仅仅只是被描述的那一个单元。
在本发明中使用到了下述的缩略语并且所述的缩略语具有下述的指定定义：EDC(盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)，ACN(乙腈)，CPT(喜树碱)，Gly(甘氨酸)，Ala(丙氨酸)，DMAP(二甲基氨基吡啶)，PHF-GA(与戊二酸进行共轭的聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)，PHF-SA(与琥珀酸进行共轭的聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)，DMF(二甲基甲酰胺)，HPLC(高效液相色谱法)，TBDPS(叔丁基二苯基甲硅烷基)，TBAF(四正丁基氟化铵)，FBS(胎牛血清)，PBS(磷酸盐缓冲盐水(0.05M的磷酸盐，0.9％的盐水))，DCM(二氯甲烷)，DIPC(二异丙基碳二亚胺)，DI(去离子的)，RP(反相)，SEC(尺寸排阻法)，r.t.(室温)。
具有可变的释放速率的连接物
已经出乎意料的发现了被利用来连接聚合性载体以及药物的氨基酯连接物能够在生理学条件下释放所述的药物或者前体药物，其中所述的释放是以一种pH依赖的方式来实现的。这样的连接物包括一个二羧酸，所述的二羧酸经由一个酯键与一个聚羟基化的聚合物载体所具有的羟基半族进行了连接，并且经由一个酰胺键与一个含有双重官能团的系链的氨基基团进行了连接，其中所述的聚羟基化的聚合物载体例如是一个聚缩醛(酮)。系链能够为药物提供功能上的修饰作用，其目的在于对所述的氨基基团进行导入，其中所述的氨基基团能够在所述的药物共轭的过程中与所述的二羧酸半族共同形成所述的酰胺。
在本发明公开的一个方面中，描述了下述的具有结构式I所示的共轭物
Figure BPA00001473404300241
其中
聚缩醛(酮)指的是一个聚乙缩醛或者聚缩酮；
连接物(Linker)指的是一种二羧酸半族，其中在所述的羰基之间含有两个或者多个原子；
系链(Tether)指的是一种具有双重官能团的有机半族，其中包括一个仲胺或者是季胺；
Ra是H，烷基，或者其与所述的系链所具有的骨架结构上的CH2共同形成了一个五元环或者六元环；并且
药物指的是任意的有机化合物，其中所述的化合物具有存在于大约200道尔顿至1000道尔顿之间的分子量，能够与所述的系链之间产生共价的连接；
其中
当连接物是一种二羧酸，其中在所述的羰基之间含有两个原子，并且在系链中含有一个不带有反应性氢原子的氮原子时，所述的药物所具有的释放半衰期从大约10小时至超过大约300小时；
当连接物是一种二羧酸，其中在所述的羰基之间含有至少三个原子，并且含有一个杂原子，其中所述的杂原子存在于所述羰基的α位置处从而形成所述的酯时，所述的释放半衰期为小于大约10小时；
当连接物是一种二羧酸，其中在所述的羰基之间含有至少三个原子，并且在所述羰基的α位置处不存在杂原子以形成所述的酯时，所述的释放半衰期超过大约100小时；
其中
当连接物是一种二羧酸，其中在所述的羰基之间含有两个原子，并且在系链中含有一个氮原子且所述的氮原子上带有一个具有反应性的氢原子时，所述的药物所具有的释放半衰期从大约0.1小时至大约24小时；并且
其中
所述的释放半衰期是在下述的条件下测量得到的：在37℃下，在0.05M的磷酸盐缓冲液，0.9％的生理盐水，pH为7.4的条件下测量得到的；
前提是所述的由结构式I所示的共轭物并不是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-甘氨酸-喜树碱(PHF-SA-Gly-CPT)，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(甲基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱(PHF-(methyl)SA-Gly-CPT)，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(2，2-二甲基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱(PHF-(2，2-dimethyl)SA-Gly-CPT)，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(2-壬烯-2-基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-甘氨酸-紫杉醇，或者是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-甘氨酸-隐陡头菌素。
在另外一个方面中，本发明描述了由结构式II所示的共轭物：
Figure BPA00001473404300261
其中
X是-CH2-，-OCH2-，或者是-CH2CH2-，其中所述的一个或者多个CH2是任选被取代的；
R1是H或者是CH3；
R2是-CH(Y)-C(O)-，其中Y是下述中的一个：所述的天然存在的氨基酸侧链，芳基基团，异芳基基团，环烷基，同时与所述的N-R1以及所述的药物进行了连接的烷基基团，或者是杂环；或者R1以及R2与连接它们的氮原子一同形成了环；
聚缩醛(酮)指的是一种聚乙缩醛或者聚缩酮；
药物指的是任意的有机化合物，其中所述的化合物具有存在于大约200道尔顿至1000道尔顿之间的分子量，能够与所述的系链之间产生共价的连接；
其中
当连接物是一种二羧酸，其中在所述的羰基之间含有两个原子，并且在系链中含有一个不带有反应性氢原子的氮原子时，所述的药物所具有的释放半衰期从大约10小时至超过大约300小时；
当连接物是一种二羧酸，其中在所述的羰基之间含有至少三个原子，并且含有一个杂原子，其中所述的杂原子存在于所述羰基的α位置处从而形成所述的酯时，所述的释放半衰期为小于大约10小时；
当连接物是一种二羧酸，其中在所述的羰基之间含有至少三个原子，并且在所述羰基的α位置处不存在杂原子以形成所述的酯时，所述的释放半衰期超过大约100小时；
其中
当连接物是一种二羧酸，其中在所述的羰基之间含有两个原子，并且在系链中含有一个氮原子且所述的氮原子上带有一个具有反应性的氢原子时，所述的药物所具有的释放半衰期从大约0.1小时至大约24小时；
其中
所述的释放半衰期是在下述的条件下测量得到的：在37℃下，在0.05M的磷酸盐缓冲液，0.9％的生理盐水，pH为7.4的条件下测量得到的；
前提是所述的共轭物并不是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-甘氨酸-喜树碱(PHF-SA-Gly-CPT)，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(甲基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱(PHF-(methyl)SA-Gly-CPT)，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(2，2-二甲基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱(PHF-(2，2-dimethyl)SA-Gly-CPT)，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(2-壬烯-2-基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-甘氨酸-紫杉醇，或者是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-甘氨酸-隐陡头菌素。
在一些实施方式中，聚缩醛(酮)是一个乙缩醛。
在一些实施方式中，聚缩醛(酮)是一个缩酮。
在一些实施方式中，所述的乙缩醛是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)。
在一些实施方式中，R1是H。
在一些实施方式中，R1是CH3。
在一些实施方式中，R2是-CH(Y)-C(O)-，其中Y是所述的天然存在的氨基酸所具有的侧链之一。
在一些实施方式中，R2是芳香族基团。
在一些实施方式中，R2是异芳基基团。
在一些实施方式中，R2是脂肪族基团。
在一些实施方式中，R2是脂肪族链。
在一些实施方式中，R2是杂环状的脂肪族环。
在一些实施方式中，R1以及R2与连接它们的氮原子一同，形成了环。
在一些实施方式中，所述的由R1以及R2所形成的环是五元环。
在一些实施方式中，所述的由R1以及R2所形成的环是六元环。
在一些实施方式中，X是-CH2-。
在一些实施方式中，X是-OCH2-。
在一些实施方式中，X是-CH2CH2-。
在一些实施方式中，利用C1-C6烷基基团对X进行了任选的取代。
在一些实施方式中，所述的具有双重官能团的系链-(N-R2)-是氨基酸，二胺，氨基醇或者是氨基硫醇。
在一些实施方式中，药物是烟曲霉醇。
在一些实施方式中，药物是长春花生物碱。
在一些实施方式中，药物是非天然性喜树碱。
在另外一个方面中，本发明描述了一种用以对聚缩醛(酮)-药物共轭物进行识别的方式，其中所述的共轭物具有存在于大约0.1小时至超过300小时的范围之内的药物释放半衰期，所述的药物释放半衰期是在37℃下于磷酸盐缓冲液(PBS)中测量得到的，所述的方法包括：选择二羧酸连接物；利用所述的连接物获得一种共轭物，所述的共轭物包括聚缩醛(酮)，药物，以及所述的连接物；并且对所述的药物从所述的共轭物中被释放出来的释放半衰期进行测定。
已经发现通过对连接物以及系链进行明智的选择，可以使药物经由至少两种各自独立的途径从所述的聚缩醛(酮)-药物共轭物中被释放出来，其中所述的释放是经由下述之一的途径来实现的：(A)所述的氨基酯连接物的分子内重排作用，其中所述的分子内重排作用能够导致所述的聚缩醛(酮)-酯键的断裂并且伴随着一种环状的酰亚胺在所述的药物位点上的形成；或者(B)存在于所述的聚缩醛(酮)以及所述的氨基酯连接物之间的所述酯键的水解作用，其中所述的水解作用能够导致药物-氨基酸衍生物的释放(参见方案1)。
Figure BPA00001473404300301
方案1
当R1是H并且X是CH2时，所述的药物从聚缩醛(酮)中所进行的断裂是经由过程A来进行的。在绝大多数的其他条件下，所述的连接物所具有的酯部分会经历水解作用。
所述的氨基酯连接物所具有的稳定性是具有pH依赖性的，当所述的水溶液所具有的pH升高时，所述的氨基酯所发生的分子内重排作用以及所述的聚缩醛(酮)-药物共轭物所发生的酯键水解作用都能够被加速。当在生理学条件下对所述的聚缩醛(酮)-药物共轭物进行评价时，所述的药物从聚缩醛(酮)中进行释放的主要机制(过程A(分子内)或者过程B(分子间的水解作用))以及所述的释放速率可能会受到所述的氨基酯所具有的结构特征的影响，其中所述的生理学条件即为：0.05M pH为7.4的磷酸盐缓冲盐水，0.9％的氯化钠(磷酸盐缓冲液)，37℃，所述的氨基酯是基于对连接在所述的药物之上的所述的二羧酸连接物以及所述的含有胺的系链的仔细选择而获得的。
分子内的释放(过程A)
对于在所述的二羧酸连接物(例如，琥珀酸衍生物(SA))中所具有的羧基基团之间具有两个原子的连接物而言，所述的释放产物的组成以及所述的释放速率可以受到下述因素的有效控制：存在于所述的二羧酸连接物以及所述的含胺的系链之中的位阻效应以及电子效应的结合。对于琥珀酸衍生物而言，可以对所述的药物所具有的释放半衰期(存在于磷酸盐缓冲液之中，pH7.4，37℃)进行调整，使其存在于大约0.1小时至超过100小时的范围之内。所述的释放产物所具有的组成可以存在变化，从主要是所述的环状的琥珀酰亚胺药物衍生物到琥珀酸酰胺药物衍生物，其中所述的琥珀酰亚胺药物衍生物是通过所述的分子内的释放过程得到的，而所述的琥珀酸酰胺药物衍生物是通过所述的分子间的释放过程得到的。这两种过程都需要依赖对所使用的含有胺的系链所进行的选择。
例如，当期望获得所述的琥珀酰亚胺衍生物的释放时(即，分子内的释放过程A)，可以通过对所述的R2基团所具有的位阻效应进行改变的方式对所述的聚缩醛(酮)-药物共轭物所具有的释放半衰期进行调整。增加这种位阻效应能够阻碍所述的氮原子所进行的分子内的亲核攻击，其中所述的氮原子存在于所述的连接物的酯末端所具有的羰基之上。当在37℃下在pH为7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)中进行测试时，在共轭物V1，V2，以及V3(方案2)中，所述的含有胺的系链分别为甘氨酸，β-丙氨酸以及丙氨酸，在R2之上所述的系链所具有的位阻阻碍作用的增加(甘氨酸＜β-丙氨酸＜丙氨酸)能够导致所述的药物所具有的释放半衰期的增加，其中所述的释放半衰期从3.4小时分别增加到17小时以及19小时。
Figure BPA00001473404300321
方案2
所述的释放半衰期同样可能受到所述的R2半族所具有的电子特性的削弱。例如，当R2是一种与所述的氮原子结合了的芳香族环时，存在于所述的芳香族环之上的取代基能够对存在于所述的羰基之上的所述氮原子所发生的亲核攻击的速率产生作用，其中所述的芳香族环之上的取代基能够对所述的氮原子上的电子密度产生影响。
分子间的释放(过程B)
当所述的氨基酯连接物中的酯部分成为主要的目标共轭物药物释放产物时(即，通过分子间的释放机制)，可以通过下述的方式对所述的药物具有的释放半衰期进行调整，所述的方式为：使用在所述的二羧酸所具有的两个羧基之间具有不同的原子数量的连接物，在形成所述的酯的所述羰基的α位置上的电子影响(例如，戊二酸(GA)以及氧代戊二酸(OGA))，和连接物/系链的组合(例如，琥珀酸-系链衍生物)。
对于琥珀酸衍生物而言，可以通过改变所述的含有胺的系链的方式对相应的琥珀酸酰胺衍生物从所述的共轭物中进行的释放所具有的释放半衰期进行削弱。仲胺系链(即，在所述的胺中不存在一种直接与所述的氮原子进行连接的反应性氢原子)的使用，以及在R2处所具有的所述的位阻阻碍作用将能够对所述的药物所具有的释放半衰期进行控制，其中所述的释放是经由分子间的机制来实现的，所使用的仲胺是可以被用来消除形成琥珀酰亚胺(即，分子内的释放过程)的可能性的仲胺。例如，对于所述的共轭物V8而言，琥珀酸与所述的系链肌氨酸一同提供了一个81小时的药物释放半衰期，而对于共轭物V13而言，在相同的条件下(磷酸盐缓冲液，pH7.4，37℃)，其以375小时的半衰期进行药物的释放，其中在共轭物V13中，利用具有更强的阻碍作用的系链脯氨酸，来代替了肌氨酸。
在用来连接存在于所述的二羧酸连接物之中的所述羧基基团的碳链或者杂原子链上带有三个或者更多个原子的连接物主要是经由酯键的水解作用来发生降解的，所述的水解作用是经由一种分子间的机制来实现的并且能够直接进行药物-氨基酸衍生物的释放(途径B，方案1)。例如，在37℃下，在pH为7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)中，利用所述的连接物戊二酸的共轭物能够表现出超过100小时的药物释放半衰期。这些被认为是已知的延缓释放的连接物。
在所述的二羧酸所具有的两个羰基之间带有三个或者更多个原子的连接物的另外一个例子是氧代戊二酸(OGA)。利用所述的连接物氧代戊二酸的共轭物是经由所述的分子间的过程来进行释放的并且能够表现出小于10小时的药物释放半衰期(磷酸盐缓冲液，pH7.4，37℃)。氧代戊二酸(OGA)的特征在于是一种快速释放的连接物。为了进行解释并且不意在受到任何特定理论的限制，存在于所述的氧代戊二酸(OGA)基团之中的所述氧原子，能够在所述的酯键上产生一种抽电子作用，因此能够使其更容易进行水解作用，其中所述的氧原子是存在于形成所述酯的所述羰基的α位置上的，并且所述的酯键是存在于聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)以及氧代戊二酸(OGA)酯键的。
系链：
系链是一种存在于大约50道尔顿至大约300道尔顿的范围之内、具有双重官能团的有机半族，包括一个仲胺或者季胺。具有双重官能团的有机半族是直链的、支链的或者环状的脂肪族烷基基团，其中所述的脂肪族烷基基团中除了含有所述的仲胺或者季胺之外，包括至少一个选自氮原子、氧原子、以及硫原子的杂原子，以及NH2-芳基和NH2-异芳基基团，其中上述的两个基团被至少一个选自氮原子、氧原子、以及硫原子的杂原子进行了取代，并且所述的烷基基团中任选的含有芳基基团。在下文中列出了各种不同的系链的非限制性的例子：
1.氨基酸
Figure BPA00001473404300341
2.芳基以及异芳基基团
Figure BPA00001473404300351
3.杂环
Figure BPA00001473404300352
4.烷基基团
Figure BPA00001473404300353
5.环烷基基团
在下文中列出了聚缩醛(酮)-药物共轭物的描述性的非限制性例子，其中在所述的聚缩醛(酮)-药物共轭物中使用到了各种不同的具有可变的释放速率的连接物：
聚缩醛(酮)-烟曲霉醇共轭物
Figure BPA00001473404300361
Figure BPA00001473404300371
聚缩醛(酮)-长春花共轭物
本发明中描述了由所述的结构式III所示的化合物：
Figure BPA00001473404300372
其中
聚缩醛(酮)指的是一种聚乙缩醛或者聚缩酮；
X是-CH2-，-OCH2-，或者是-CH2CH2-，其中所述的一个或者多个CH2是任选被取代的；
R1是H或者是CH3；
R2是-CH(Y)-C(O)-，其中Y是下述中的一个：所述的天然存在的氨基酸侧链，芳基基团，异芳基基团，环烷基，同时与所述的N-R1以及存在于所述的长春花生物碱衍生物中的所述的-NHC(O)-进行了连接的烷基基团，或者是杂环；或者R1以及R2与连接它们的氮原子一同形成了环；
R7是-CH3或者是-CHO；并且
R8是-OCOCH3或者是OH。
在下文中列出了由结构式III所示的化合物的描述性的非限制性例子：
Figure BPA00001473404300381
聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱共轭物
本发明中描述了由所述的结构式IV所示的化合物：
Figure BPA00001473404300391
其中
聚缩醛(酮)指的是一种聚乙缩醛或者聚缩酮；
X是-CH2-，-OCH2-，或者是-CH2CH2-，其中所述的一个或者多个CH2是任选被取代的；
R1是H或者是CH3；
R2是-CH(Y)-C(O)-，其中Y是下述中的一个：所述的天然存在的氨基酸侧链，芳基基团，异芳基基团，环烷基，同时与所述的N-R1以及存在于所述的非天然性喜树碱衍生物中的所述的-O-进行了连接的烷基基团，或者是杂环；或者R1以及R2与连接它们的氮原子一同形成了环；
R3是-H，-Cl，-F，-OH或者是烷基；或者R3以及R4可以共同形成五元环或者六元环；
R4是-H，-F，-OH，-CH3，-CH＝N-O-叔丁基，-CH2CH2Si(CH3)3，或者是-Si((CH3)2)-叔丁基；
R5是-CH2-N(CH3)2，NH2，或者是NO2；
R6是乙基，N-甲基哌啶，环烷基，-CH2CH2NHCH(CH3)2，或者是-N-4-甲基环己基胺；
或者R5以及R6可以共同形成六元环，其中所述的六元环是任选被取代的；
p是0或者是1；并且
q是0或者是1；
前提是所述的共轭物并不是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-甘氨酸-喜树碱(PHF-SA-Gly-CPT)，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(甲基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱(PHF-(methyl)SA-Gly-CPT)，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(2，2-二甲基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱(PHF-(2，2-dimethyl)SA-Gly-CPT)，或者是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(2-壬烯-2-基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱。
在下文中列出了由结构式IV所示的化合物的描述性的非限制性例子：
聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-SN38(PHF-SN38)共轭物
Figure BPA00001473404300401
其中k存在于1-30的范围之内，m存在于0-300的范围之内，并且n存在于100-750的范围之内，并且其中所述的聚缩醛(酮)中包括随机分布的共价结合的单体嵌段，所述的单体嵌段是在括号中所表示出的；以及上述共轭物的药物学可接受性的盐类。
使用包含具有可变的释放速率的连接物的所述聚缩醛(酮)-药物共轭物的方法
一种药物从一种聚合性的共轭物上被释放出来的速率能够在改变所述的被释放药物所具有的性质方面产生非常重要的作用，所述的作用包括：对所述的被释放药物所具有的整体功效产生影响，对所述的被释放药物所具有的作用持续时间产生影响，对所需要的给药频率产生影响，对所述的被释放药物所具有的毒性产生影响，对所述的被释放药物所具有的生物学分布产生影响，并且对所述的被释放药物所具有的整体的药物代谢动力学性质以及药效学性质产生影响。例如，一种药物从一种聚合性的共轭物中所进行的一种缓慢、持续性的释放能够模拟所述的药物所进行的一种缓慢、持续性的输液所具有的效果。这样的一种递送系统对于下述的产品而言是有益的，所述的产品例如是一种本身具有短半衰期的药物释放产品，并且因此如果对其进行直接施用的话，将需要进行更为频繁的给药，其并不具有与一种聚合物产生共轭作用所具有的益处。此外，可以设计一种药物释放产品的聚合物共轭物，用以对所述的药物释放产品所具有的最大血药浓度(Cmax)进行改变；通过利用一种适宜的释放半衰期对一种聚合物共轭物进行仔细的设计，我们能够对一种最大血药浓度(Cmax)的数值进行指定，这样一来使所述的数值落入到一个期望的治疗窗的范围之内，例如，对于一种已知的药物而言，设计一个最大血药浓度(Cmax)数值，使其低于已知能够具有一种相关毒性的数值，而同时能够保持一种暴露水平，其中所述的暴露水平是已知的所述的药物释放产品所具有的治疗水平。
在另外一个方面中，本发明提供了一种组合物，其中所述的组合物中包括一种聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱共轭物或者聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱共轭物的药物学可接受性的盐类以及药物学可接受性的载体。
在另外一个方面中，本发明描述了用以对癌症进行治疗的方法，所述的方法包括向需要接受治疗的宿主施用一种聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱共轭物或者聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱共轭物的药物学可接受性的盐类，其中所述的施用是以一种能够有效的治疗所述的癌症的剂量来进行的。
在一些实施方式中，能够对癌症进行有效的治疗的所述的聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱是一种聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)-非天然性喜树碱共轭物。在另外的实施方式中，能够对癌症进行有效的治疗的所述的聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)-非天然性喜树碱共轭物是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)-SN38共轭物。
在一些实施方式中，所述的癌症选自由下述所组成的组中：肛门癌，星形胶质细胞瘤，白血病，淋巴瘤，头颈癌，肝癌，睾丸癌，子宫颈癌，肉瘤，血管瘤，食道癌，眼癌，喉癌，口腔癌(mouth)，间皮瘤，皮肤癌，骨髓瘤，口腔癌(oral)，直肠癌，咽喉癌，膀胱癌，乳腺癌，子宫癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌，结肠癌，胰腺癌，肾癌，以及胃癌。
所述的聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱共轭物的治疗性的施用
当对一个宿主进行施用时，所述的聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱共轭物或者聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱共轭物的药物学可接受性的盐类可以作为一个组合物中的一个组成部分来进行施用，其中所述的组合物中包括一种生理学可接受性的载体或者溶媒。可以使用下述的方法对本发明中所描述的所述组合物进行制备，所述的方法包括：将聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱共轭物或者聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱共轭物的药物学可接受性的盐类与一种生理学可接受性的载体、赋形剂、或者稀释剂进行混合。可以使用某种方法来实现所述的混合，所述的方法是用于将聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱共轭物或者聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱共轭物的药物学可接受性的盐类与一种生理学可接受性的载体、赋形剂、或者稀释剂进行混合的熟知的方法。
所述的聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱共轭物或者聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱共轭物的药物学可接受性的盐类可以通过任何便利的途径被进行施用，例如，通过输液或者大剂量注射的途径被进行施用并且可以与另外一种治疗性试剂一同被进行施用。对所述的聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱共轭物所进行的施用将导致一种非天然性的喜树碱在所述的血液流动中的释放。
在一种实施方式中，所述的聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱共轭物或者聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱共轭物的药物学可接受性的盐类是通过静脉内的方式被进行施用的。
在另外一个方面中，本发明提供了一种组合物，其中所述的组合物中包括一种聚缩醛(酮)-长春花生物碱共轭物或者聚缩醛(酮)-长春花生物碱共轭物的药物学可接受性的盐类以及药物学可接受性的载体。
在另外一个方面中，本发明描述了用以对癌症进行治疗的方法，所述的方法包括向需要接受治疗的宿主施用一种聚缩醛(酮)-长春花生物碱共轭物或者聚缩醛(酮)-长春花生物碱共轭物的药物学可接受性的盐类，其中所述的施用是以一种能够有效的治疗所述的癌症的剂量来进行的。
在一些实施方式中，能够对癌症进行有效的治疗的所述的聚缩醛(酮)-长春花生物碱共轭物是一种聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)-长春花生物碱共轭物。
在一些实施方式中，所述的癌症选自由下述所组成的组中：肛门癌，星形胶质细胞瘤，白血病，淋巴瘤，头颈癌，肝癌，睾丸癌，子宫颈癌，肉瘤，血管瘤，食道癌，眼癌，喉癌，口腔癌(mouth)，间皮瘤，皮肤癌，骨髓瘤，口腔癌(oral)，直肠癌，咽喉癌，膀胱癌，乳腺癌，子宫癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌，结肠癌，胰腺癌，肾癌，以及胃癌。
所述的聚缩醛(酮)-长春花生物碱共轭物的治疗性的施用
当对一个宿主进行施用时，所述的聚缩醛(酮)-长春花生物碱共轭物或者聚缩醛(酮)-长春花生物碱共轭物的药物学可接受性的盐类可以作为一个组合物中的一个组成部分来进行施用，其中所述的组合物中包括一种生理学可接受性的载体或者溶媒。可以使用下述的方法对本发明中所描述的所述组合物进行制备，所述的方法包括：将聚缩醛(酮)-长春花生物碱共轭物或者聚缩醛(酮)-长春花生物碱共轭物的药物学可接受性的盐类与一种生理学可接受性的载体、赋形剂、或者稀释剂进行混合。可以使用某种方法来实现所述的混合，所述的方法是用于将聚缩醛(酮)-长春花生物碱共轭物或者聚缩醛(酮)-长春花生物碱共轭物的药物学可接受性的盐类与一种生理学可接受性的载体、赋形剂、或者稀释剂进行混合的熟知的方法。
所述的聚缩醛(酮)-长春花生物碱共轭物或者聚缩醛(酮)-长春花生物碱共轭物的药物学可接受性的盐类可以通过任何便利的途径被进行施用，例如，通过输液或者大剂量注射的途径被进行施用并且可以与另外一种治疗性试剂一同被进行施用。对所述的聚缩醛(酮)-长春花生物碱共轭物所进行的施用将导致一种长春花生物碱在所述的血液流动中的释放。
在一种实施方式中，所述的聚缩醛(酮)-长春花生物碱共轭物或者聚缩醛(酮)-长春花生物碱共轭物的药物学可接受性的盐类是通过静脉内的方式被进行施用的。
用以制备包括具有可变的释放速率的连接物的各种不同的聚缩醛(酮)-药物共轭物的方法
可以使用各种不同的方法，对所述的包括具有可变的释放速率的连接物的聚缩醛(酮)-药物共轭物以及它们的药物学可接受性的盐类进行制备，其中所述的方法是以可以通过商业购买获得的化合物、已知的化合物、或者通过已知的方法制备得到的化合物作为起始的。可以使用各种不同的方法，对所述的包括具有可变的释放速率的连接物的聚缩醛(酮)-药物共轭物进行制备，其中所述的方法是以可以通过商业购买获得的化合物、已知的化合物、或者通过已知的方法制备得到的化合物作为起始的。对于本发明中所描述的许多化合物而言，一般性的合成途径被包含在下述的方案之中。本领域技术人员应当理解的是，对于这样的合成而言可能需要的保护以及去保护的步骤没有在所述的方案中被示出，并且所述的步骤所具有的顺序可能发生改变，用以在所述的靶向分子中提供功能性。
能够被有效的用来制备所述的聚缩醛(酮)-药物共轭物的方法在下文中的实施例中被列出并且在下述的方案中对其进行了一般性的概述，其中所述的聚缩醛(酮)-药物共轭物中包括具有可变的释放速率的连接物。
方案3
Figure BPA00001473404300461
在利用肼与存在于一种长春花生物碱之中的C23酯之间所进行的反应之后，利用亚硝酸钠对上述得到的产物进行处理能够得到一种活化的叠氮酯。所述的叠氮酯与一种氨基系链之间所发生的反应能够生成一种带有官能团化的羟基的长春花生物碱衍生物，所述的长春花生物碱衍生物能够被含有氨基的系链进一步的进行衍生化处理，从而经由一个二羧酸与一种聚缩醛(酮)发生了共轭，其中所述的氨基系链是例如乙醇胺或者丙醇胺(参见方案2)。
方案4
Figure BPA00001473404300471
其中m以及n分别为0-300，以及100-750。
利用一个含有被保护的氨基酸的系链对所述的长春花生物碱的羟基衍生物进行处理，在此之后经过所述的酯所进行的三氟乙酸(TFA)水解作用能够得到所述的长春花生物碱的三氟甲磺酸盐，其中所述的含有被保护的氨基酸的系链是例如经过叔丁氧基酯化的氨基酸。正如在U.S.2007/019008中所报道的，所述的长春花生物碱与所述的聚缩醛(酮)所发生的共轭反应会因为一种活化试剂的使用而受到影响，其中所述的聚缩醛(酮)在进行共轭之前先利用一个二羧酸对其进行了衍生处理，所述的活化试剂例如是存在于作为溶剂的水/乙腈之中的盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)。完成之后，向其中添加去离子(DI)水，这样一来所述的乙腈(ACN)占所述总体积的小于10％并且通过凝胶过滤柱(Sephadex G-25，水作为洗脱剂)对所述的产物进行纯化。
方案5
Figure BPA00001473404300481
所述的非天然性喜树碱衍生物所具有的10个羟基的基团被进行了选择性的保护，其中所述的非天然性喜树碱衍生物例如是SN38，所述的选择性保护是通过下述的方式来实现的：在存在三乙胺的条件下，利用叔丁基二苯基甲硅烷基氯与所述的衍生物进行反应。随后，根据Sapra，P.等人(于2008年)在Clin.CancerRes.《临床癌症研究》14：1888-1896中发表的文章中的内容，通过利用叔丁基羰基-甘氨酸对所述的具有20个羟基的基团进行甘氨酸化反应，从而制备成所述的甘氨酸盐衍生物。或者可供选择的，其他的氨基酸是可以被使用的，例如，丙氨酸，其中所述的氨基酸能够减缓从所述的聚缩醛(酮)上的释放半衰期。可以通过下述方式将所述的伯胺暴露在外：通过利用三氟乙酸进行处理的方式去除所述的叔丁氧羰基(Boc)保护基团，在此之后通过利用四丁基氟化铵去除所述的叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)保护基团(参见下文中的方案6)。
方案6
Figure BPA00001473404300491
其中k，m，以及n分别是存在于1-30，0-300，以及100-750之间的整数。
在此之后，将上述得到的非天然性喜树碱-甘氨酸衍生物与所述的聚缩醛(酮)聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)进行偶联，其中利用一种二羧酸对所述的聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)进行了活化，所述的二羧酸例如是琥珀酸(SA)，戊二酸(GA)，或者氧代戊二酸(OGA)，从而形成了所期望的聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱共轭物聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-SN38。
聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-烟曲霉醇共轭物
可以在U.S.S.N.12/276856中找到用于制备各种不同的聚缩醛(酮)-烟曲霉醇共轭物的方法，上述文献中的全部内容在本发明中被引入作为参考，其中在所述的聚缩醛(酮)-烟曲霉醇共轭物中包括具有可变的释放速率的连接物。
实施例
实施例1
聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-长春花共轭物(共轭物V4)
羟基丙基长春地辛-丙氨酸-叔丁氧羰基
将羟基丙基长春地辛(0.227克，0.280毫摩)，叔丁氧羰基-丙氨酸(0.058克，0.308毫摩)以及二甲基氨基吡啶(DMAP)(3.42毫克，0.028毫摩)溶解于5毫升的无水二氯甲烷(DCM)(5毫升)之中并且将其冷却至0℃，其中所述的羟基丙基长春地辛是依照Conrad等人(于1979年)在J.Med.Chem.《药物化学杂志》22，391中发表的文章中所描述的方法制备得到的。在此之后向其中加入二异丙基碳二亚胺(DIPC)(0.056毫升，0.363毫摩)并且在0℃下进行3小时的搅拌。然后，利用浓缩的碳酸氢钠溶液以及水对所述的反应混合液进行洗涤，通过硫酸钠对其进行干燥，过滤并且进行最终的浓缩。将所述的粗产物添加到硅胶柱内并且利用一种乙酸乙酯三乙胺梯度(A.乙酸乙酯，B.1％的三乙胺的甲醇溶液，所述的梯度为：100％的A洗脱3分钟，0-40％的B洗脱10分钟)对其进行洗脱(Combiflash系统，40克硅胶柱)。
羟基丙基长春地辛-丙氨酸-三氟乙酸(TFA)
将羟基丙基长春地辛-丙氨酸-叔丁氧羰基(0.227克，0.231毫摩)溶解于2毫升50/50的二氯甲烷(DCM)/三氟乙酸(TFA)之中，在室温下对其进行2小时的搅拌。然后，向所述的溶液中添加二乙醚用以使所述的产物形成沉淀。通过离心收集所述的产物并且倾倒出所述的溶剂。
共轭物V4
将聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸(PHF-SA)(1.600克，6.05毫摩)溶解于20毫升去离子(DI)水以及4毫升的乙腈(ACN)之中并且将其冷却至0℃。将羟基丙基长春地辛-丙氨酸-三氟乙酸(TFA)(0.21克，0.242毫摩)溶解于2毫升的乙腈(ACN)之中并且将其添加到所述的溶液之中。将所述的pH调整至大约为6并且在此之后向其中添加盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)(0.116克，0.605毫摩)。在0℃下对所述的溶液进行30分钟的搅拌并且在此之后使其升温至室温。通过高效液相色谱法(HPLC)(同时使用尺寸排阻色谱法以及反相色谱法)对所述反应的过程进行监测。反应完成之后，向其中添加去离子(DI)水，这样一来所述的乙腈(ACN)占所述总体积的小于10％并且通过凝胶过滤柱(Sephadex G-25，水作为洗脱剂)对所述的产物进行纯化。
实施例2
用以对药物从聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)-药物共轭物中所进行的释放进行体外测定的方法
在体外，在生理学条件下实施对所述的药物释放过程的评价，其中所述的药物是从所述的聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)-药物共轭物中被释放出来的。所述的测试是于37℃下在磷酸盐缓冲盐水(0.05M的磷酸盐，pH7.4，氯化钠0.9％)中进行的，一般而言要经历24小时的时间段。通过高效尺寸排阻色谱法对所述的发生共轭的药物所具有的浓度进行监测，并且通过反相高效液相色谱法(HPLC)对所述的药物释放产物所具有的浓度进行监测，其中所述的监测是在一定的波长条件下通过使用分光光度检测的方式来实现的，所述的波长是对所述的药物共轭物具有特异性的波长，对所述的药物释放产物具有特异性的波长，或者是对两者的组合而言都具有特异性的波长。通过对所述的发生共轭的药物所具有的半对数浓度衰减曲线进行线性回归分析的方式，可以对所述的药物共轭连接物降解速率(K，h-1)进行评估。连接物的稳定性被报道为药物释放的半衰期(t1/2，小时，其中t1/2是按照Ln(2)/K来进行计算的)。
表格1各种不同的聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)-长春花生物碱药物共轭物所具有的释放半衰期
Figure BPA00001473404300521
Figure BPA00001473404300531
Figure BPA00001473404300541
长春花(Vinca)代表的是经由所述的羧酸在所述的长春花生物碱所具有的位置C-23处与所述的NH发生了连接的长春花生物碱。
表格2各种不同的聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)-烟曲霉醇类似物共轭物所具有的释放半衰期
Figure BPA00001473404300551
Figure BPA00001473404300561
FUM指的是
Figure BPA00001473404300562
表格3各种不同的SN38共轭物所具有的释放半衰期
Figure BPA00001473404300571
用以对药物从聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)-药物共轭物中所进行的释放进行体外测定的方法
在经过缓冲的血浆内进行血浆的培养，其中所述的经过缓冲的血浆来自于小鼠或者人类。利用pH为7.2的0.5M的磷酸盐缓冲液将血浆缓冲至pH为7.4，其中两者的比例为5∶1(体积/体积，血浆∶缓冲液)。以0.8毫克/毫升的水平制备存在于血浆之中的所述的聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)-药物共轭物的混合液，将其等分成存在于微离心管内的50微升的样本并且将样本转移至一个37℃的水浴中。在0分钟，20分钟，40分钟，60分钟，80分钟，100分钟，120分钟，140分钟，160分钟，180分钟，200分钟，220分钟以及240分钟的时间点处，在上述的时间点处取出所述的等份并且利用200微升的乙腈对其进行提取并且通过反相-高效液相色谱/质谱联用法(PR-HPLC/MS)对其进行分析(柱Gemini C18，150x2.0毫米，3微摩，在室温下进行操作，液相色谱的流动速率为350微升/分钟；流动相为：0.1％的蚁酸的水溶液，以及0.1％的蚁酸的乙腈溶液，线性梯度为10-50％的B持续9.5分钟，50-90％的B持续0.5分钟，在90％的B下保持1分钟，在10％的B的条件下进行5分钟的二次平衡)。在通过质谱法(MS)对所述的释放产物进行确认之后，对所有的释放产物进行365纳米下的紫外光集成(UV integration)。在附图2-3，5-6，8-9，以及11-12中所表示出的数据是所述的释放产物所具有的各自的紫外光(UV)区域峰值以及它们全部的加和。
在缓冲液以及血浆中通过质谱法对释放产物所进行的体外识别
正如在上文中所描述的，在培养介质中利用乙腈实现了所述的聚合物的沉淀之后，在乙腈提取物中通过质谱法对聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)-SN38所具有的释放产物进行了识别，其中所述的释放产物是存在于磷酸盐(PBS)缓冲液以及人类和小鼠血浆之中的。在附图1-12中表示出了所述的结果。
实施例3
聚缩醛(酮)-SN38共轭物以及类似物对细胞生长所产生的抑制性的作用
通过使用HT-29细胞，对所述的聚缩醛(酮)-SN38共轭物对细胞生长所产生的作用进行了评价。
使细胞在含有1.5毫摩的L-谷氨酸盐的McCoy’s 5a培养基中进行生长，其中在所述的培养基中补充有10％的胎牛血清(FBS)。将所述的(指数生长期的)细胞接种在24孔培养板内(大约10000个细胞/孔)，进行24小时的培养，并且在此之后利用具有各种不同的稀释度的受试化合物对其进行处理。在经过处理的72小时之后对生长抑制作用进行评价(3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)检测)。所述的结果在表格4中被表示出来。
表格4
Figure BPA00001473404300591
实施例4
在聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)-长春花生物碱共轭物中对人类肺脏的异种移植物的研究
利用聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)-长春花生物碱共轭物对HRLN雌性小鼠进行治疗，其中在所述小鼠的侧腹部皮下位置处存在H460肿瘤细胞。在平行条件下分别利用紫杉醇以及盐水作为阳性对照以及阴性对照对肿瘤的生长进行监测。当肿瘤达到80-120毫克的平均尺寸时开始进行治疗并且每周对肿瘤的体积进行两次测量直至动物达到2克的终极肿瘤尺寸或者到达45天，以先到为准。按照各种不同的时间进度通过静脉内的方式以5-50毫克/千克的剂量水平进行共轭物的施用(被表示为药物等价物)，其中所述的共轭物是以存在于盐水之中的溶液的形式被进行施用的。依照肿瘤生长延缓的百分比(％TGD)对治疗的结果进行评价，其中所述的肿瘤生长延缓的百分比(％TGD)被定义为与那些利用盐水进行治疗后的小鼠相比，利用一种试剂进行治疗后的小鼠从中间时间至终点时所增加的百分数，或者指的是与那些利用盐水进行治疗后的小鼠相比，利用一种试剂进行治疗后的小鼠所具有的平均肿瘤体积或者中间肿瘤体积。
在聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)-非天然性喜树碱中对人类结肠的异种移植物的研究
利用聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)-非天然性喜树碱共轭物对HRLN雌性小鼠进行治疗，其中在所述小鼠的侧腹部皮下位置处存在HCT116肿瘤细胞。在平行条件下分别利用伊立替康以及盐水作为阳性对照以及阴性对照对肿瘤的生长进行监测。当肿瘤达到80-120毫克的平均尺寸时开始进行治疗并且每周对肿瘤的体积进行两次测量直至动物达到1.5克的终极肿瘤尺寸或者到达100天，以先到为准。按照biwk x 5的时间进度通过静脉内的方式以10-25毫克/千克的剂量水平进行共轭物的施用(被表示为药物等价物)，其中所述的共轭物是以存在于盐水之中的溶液的形式被进行施用的。依照肿瘤生长延缓的百分比(％TGD)对治疗的结果进行评价，其中所述的肿瘤生长延缓的百分比(％TGD)被定义为与那些利用盐水进行治疗后的小鼠相比，利用一种试剂进行治疗后的小鼠从中间时间至终点时所增加的百分数，或者指的是与那些利用盐水进行治疗后的小鼠相比，利用一种试剂进行治疗后的小鼠所具有的平均肿瘤体积或者中间肿瘤体积。所述的结果在附图13中被表示出来。
尽管已经对本发明中所述的特定的实施方式进行了说明以及描述，对于本领域技术人员而言应当显而易见的是，可以在不背离本发明所具有的实质以及范围的前提下进行各种不同的另外的改变以及修饰。因此意在将存在于本发明公开的范围之内的全部这样的改变以及修饰涵盖在后附的权利要求之中。

Claims (37)

1.由结构式I所示的共轭物：
Figure FPA00001473404200011
其中
聚缩醛(酮)指的是聚乙缩醛或者聚缩酮；
连接物指的是一种二羧酸半族，其中在所述的羰基之间含有两个或者多个原子；
系链指的是一种具有双重官能团的有机半族，其中包括仲胺或者是季胺；
Ra是H，烷基，或者其与所述的系链所具有的骨架结构上的CH2共同形成了五元环或者六元环；并且
药物指的是任意的有机化合物，其中所述的化合物具有存在于大约200道尔顿至1000道尔顿之间的分子量，能够与所述的系链之间产生共价的连接；
其中
当连接物是一种二羧酸，其中在所述的羰基之间含有两个原子，并且在系链中含有不带有反应性氢原子的氮原子时，所述的药物所具有的释放半衰期从大约10小时至超过大约300小时；
当连接物是一种二羧酸，其中在所述的羰基之间含有至少三个原子，并且含有一个杂原子，其中所述的杂原子存在于所述羰基的α位置处从而形成所述的酯时，所述的释放半衰期为小于大约10小时；
当连接物是一种二羧酸，其中在所述的羰基之间含有至少三个原子，并且在所述羰基的α位置处不存在杂原子以形成所述的酯时，所述的释放半衰期超过大约100小时；
当连接物是一种二羧酸，其中在所述的羰基之间含有两个原子，并且在系链中含有一个氮原子且所述的氮原子上带有一个具有反应性的氢原子时，所述的药物所具有的释放半衰期从大约0.1小时至大约24小时；并且
其中
所述的释放半衰期是在下述的条件下测量得到的：在37℃下，在0.05M的磷酸盐缓冲液，0.9％的生理盐水，pH为7.4的条件下测量得到的；
前提是所述的由结构式I所示的共轭物并不是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-甘氨酸-喜树碱，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(甲基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(2，2-二甲基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(2-壬烯-2-基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-甘氨酸-紫杉醇，或者是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-甘氨酸-隐陡头菌素。
2.由结构式II所示的共轭物：
Figure FPA00001473404200031
其中
X是-CH2-，-OCH2-，或者是-CH2CH2-，其中所述的一个或者多个CH2是任选被取代的；
R1是H或者是CH3；
R2是-CH(Y)-C(O)-，其中Y是下述中的一个：所述的天然存在的氨基酸侧链，芳基基团，异芳基基团，环烷基，同时与所述的N-R1以及所述的药物进行了连接的烷基基团，或者是杂环；或者R1以及R2与连接它们的氮原子一同形成了环；
聚缩醛(酮)指的是聚乙缩醛或者聚缩酮；
药物指的是任意的有机化合物，其中所述的化合物具有存在于大约200道尔顿至1000道尔顿之间的分子量，能够与所述的系链之间产生共价的连接；
其中
当连接物是二羧酸，其中在所述的羰基之间含有两个原子，并且在系链中含有不带有反应性氢原子的氮原子时，所述的药物所具有的释放半衰期从大约10小时至超过大约300小时；
当连接物是二羧酸，其中在所述的羰基之间含有至少三个原子，并且含有一个杂原子，其中所述的杂原子存在于所述羰基的α位置处从而形成所述的酯时，所述的释放半衰期为小于大约10小时；
当连接物是一种二羧酸，其中在所述的羰基之间含有至少三个原子，并且在所述羰基的α位置处不存在杂原子以形成所述的酯时，所述的释放半衰期超过大约100小时；
其中
当连接物是一种二羧酸，其中在所述的羰基之间含有两个原子，并且在系链中含有一个氮原子且所述的氮原子上带有一个具有反应性的氢原子时，所述的药物所具有的释放半衰期从大约0.1小时至大约24小时；
其中
所述的释放半衰期是在下述的条件下测量得到的：在37℃下，在0.05M的磷酸盐缓冲液，0.9％的生理盐水，pH为7.4的条件下测量得到的；
前提是所述的共轭物并不是PHF-SA-Gly-CPT，PHF-(甲基)SA-Gly-CPT，PHF-(2，2-二甲基)SA-Gly-CPT，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(2-壬烯-2-基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-甘氨酸-紫杉醇，或者是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-甘氨酸-隐陡头菌素。
3.根据权利要求2中所述的共轭物，其中聚缩醛(酮)是聚乙缩醛。
4.根据权利要求2中所述的共轭物，其中聚缩醛(酮)是聚缩酮。
5.根据权利要求3中所述的共轭物，其中所述的聚乙缩醛是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)。
6.根据权利要求2中所述的共轭物，其中R1是H。
7.根据权利要求2中所述的共轭物，其中R1是CH3。
8.根据权利要求2中所述的共轭物，其中R2是-CH(Y)-C(O)-，其中Y是所述的天然存在的氨基酸所具有的侧链之一。
9.根据权利要求2中所述的共轭物，其中R2是芳香族基团。
10.根据权利要求2中所述的共轭物，其中R2是脂肪族环。
11.根据权利要求2中所述的共轭物，其中R2是脂肪族链。
12.根据权利要求2中所述的共轭物，其中R2是杂环状的脂肪族环。
13.根据权利要求2中所述的共轭物，其中R1以及R2与连接它们的氮原子一同形成了环。
14.根据权利要求2中所述的共轭物，其中由R1以及R2形成的所述的环是五元环。
15.根据权利要求2中所述的共轭物，其中由R1以及R2形成的所述的环是六元环。
16.根据权利要求2中所述的共轭物，其中X是-CH2-。
17.根据权利要求2中所述的共轭物，其中X是-OCH2-。
18.根据权利要求2中所述的共轭物，其中X是-CH2CH2-。
19.根据权利要求2中所述的共轭物，其中X被C1-C6烷基基团进行了任选的取代。
20.根据权利要求2中所述的共轭物，其中系链选自由下述所组成的组中：氨基酸，二胺，氨基醇或者氨基硫醇。
21.根据权利要求2中所述的共轭物，其中药物是烟曲霉醇。
22.根据权利要求2中所述的共轭物，其中药物是一种长春花生物碱。
23.根据权利要求2中所述的共轭物，其中药物是一种非天然性喜树碱。
24.根据权利要求2中所述的共轭物，其中所述的非天然性喜树碱是SN38。
25.根据权利要求24中所述的共轭物，其中所述的共轭物选自由下述共轭物所组成的组中：
Figure FPA00001473404200061
Figure FPA00001473404200071
其中k存在于1-30的范围之内，m存在于0-300的范围之内，并且n存在于100-750的范围之内，并且其中所述的聚缩醛(酮)中包括随机分布的共价结合的单体嵌段，所述的单体嵌段是在括号中所表示出的；以及上述共轭物的药物学可接受性的盐类。
26.用以对聚缩醛(酮)-药物共轭物进行识别的方法，其中所述的聚缩醛(酮)-药物共轭物具有存在于大约0.1小时至超过300小时的范围之内的释放半衰期，所述的释放半衰期是在37℃的条件下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中测量得到的，所述的方法包括：
选择二羧酸连接物；
获得一种与所述的连接物所形成的共轭物，其中所述的共轭物中包括聚缩醛(酮)，药物，以及所述的连接物；并且
对所述的药物从所述的共轭物中进行释放的释放半衰期进行测定。
27.由结构式III所示的共轭物：
Figure FPA00001473404200081
以及上述共轭物的药物学可接受性的盐类；
其中
聚缩醛(酮)指的是聚乙缩醛或者聚缩酮；
X是-CH2-，-OCH2-，或者是-CH2CH2-，其中所述的一个或者多个CH2是任选被取代的；
R1是H或者是CH3；
R2是-CH(Y)-C(O)-，其中Y是下述中的一个：所述的天然存在的氨基酸侧链，芳基基团，异芳基基团，环烷基，同时与所述的N-R1以及存在于所述的长春花生物碱衍生物中的所述的-NHC(O)-进行了连接的烷基基团，或者是杂环；或者R1以及R2与连接它们的氮原子一同形成了环；
R7是-CH3或者是-CHO；并且
R8是-OCOCH3或者是OH。
28.由结构式IV所示的共轭物：
Figure FPA00001473404200091
以及上述共轭物的药物学可接受性的盐类；
其中
聚缩醛(酮)指的是聚乙缩醛或者聚缩酮；
X是-CH2-，-OCH2-，或者是-CH2CH2-，其中所述的一个或者多个CH2是任选被取代的；
R1是H或者是CH3；
R2是-CH(Y)-C(O)-，其中Y是下述中的一个：所述的天然存在的氨基酸侧链，芳基基团，异芳基基团，环烷基，同时与所述的N-R1以及存在于所述的非天然性喜树碱衍生物中的所述的-O-进行了连接的烷基基团，或者是杂环；或者
R1以及R2与连接它们的氮原子一同形成了环；
R3是-H，-C1，-F，-OH或者是烷基；或者R3以及R4可以共同形成五元环或者六元环；
R4是-H，-F，-OH，-CH3，-CH＝N-O-叔丁基，-CH2CH2Si(CH3)3，或者是-Si((CH3)2)-叔丁基；
R5是-CH2-N(CH3)2，NH2，或者是NO2；
R6是乙基，N-甲基哌啶，环烷基，-CH2CH2NHCH(CH3)2，或者是-N-4-甲基环己基胺；
或者R5以及R6可以共同形成六元环，其中所述的六元环是任选被取代的；
p是0或者是1；并且
q是0或者是1；
前提是所述的共轭物并不是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-甘氨酸-喜树碱，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(甲基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(2，2-二甲基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱，或者是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(2-壬烯-2-基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱。
29.一种药物组合物，所述的药物组合物中包括一种由所述的结构式III所示的共轭物：
Figure FPA00001473404200111
或者是上述共轭物的药物学可接受性的盐类；
其中
聚缩醛(酮)指的是聚乙缩醛或者聚缩酮；
X是-CH2-，-OCH2-，或者是-CH2CH2-，其中所述的一个或者多个CH2是任选被取代的；
R1是H或者是CH3；
R2是-CH(Y)-C(O)-，其中Y是下述中的一个：所述的天然存在的氨基酸侧链，芳基基团，异芳基基团，环烷基，同时与所述的N-R1以及存在于所述的长春花生物碱衍生物中的所述的-NHC(O)-进行了连接的烷基基团，或者是杂环；或者R1以及R2与连接它们的氮原子一同形成了环；
R7是-CH3或者是-CHO；并且
R8是-OCOCH3或者是OH；
以及一种药物学可接受性的载体。
30.用以对癌症进行治疗的方法，所述的方法包括向需要接受治疗的宿主施用一种由结构式III所示的聚缩醛(酮)-长春花生物碱共轭物或者聚缩醛(酮)-长春花生物碱共轭物的药物学可接受性的盐类，其中所述的施用是以一种能够有效的治疗所述的癌症的剂量来进行的。
31.根据权利要求30中所述的方法，其中所述的由结构式III所示的聚缩醛(酮)-长春花生物碱共轭物是一种聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)-长春花生物碱共轭物。
32.根据权利要求30中所述的方法，其中所述的癌症选自由下述的癌症所组成的组中：肛门癌，星形胶质细胞瘤，白血病，淋巴瘤，头颈癌，肝癌，睾丸癌，子宫颈癌，肉瘤，血管瘤，食道癌，眼癌，喉癌，口腔癌，间皮瘤，皮肤癌，骨髓瘤，口腔癌(oral)，直肠癌，咽喉癌，膀胱癌，乳腺癌，子宫癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌，结肠癌，胰腺癌，肾癌，以及胃癌。
33.一种药物组合物，所述的药物组合物中包括一种由所述的结构式IV所示的共轭物：
以及上述共轭物的药物学可接受性的盐类；
其中
聚缩醛(酮)指的是聚乙缩醛或者聚缩酮；
X是-CH2-，-OCH2-，或者是-CH2CH2-，其中所述的一个或者多个CH2是任选被取代的；
R1是H或者是CH3；
R2是-CH(Y)-C(O)-，其中Y是下述中的一个：所述的天然存在的氨基酸侧链，芳基基团，异芳基基团，环烷基，同时与所述的N-R1以及存在于所述的非天然性喜树碱衍生物中的所述的-O-进行了连接的烷基基团，或者是杂环；或者R1以及R2与连接它们的氮原子一同形成了环；
R3是-H，-C1，-F，-OH或者是烷基；或者R3以及R4可以共同形成五元环或者六元环；
R4是-H，-F，-OH，-CH3，-CH＝N-O-叔丁基，-CH2CH2Si(CH3)3，或者是-Si((CH3)2)-叔丁基；
R5是-CH2-N(CH3)2，NH2，或者是NO2；
R6是乙基，N-甲基哌啶，环烷基，-CH2CH2NHCH(CH3)2，或者是-N-4-甲基环己基胺；
或者R5以及R6可以共同形成六元环，其中所述的六元环是任选被取代的；
p是0或者是1；并且
q是0或者是1；
以及一种药物学可接受性的载体；
前提是所述的共轭物并不是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-琥珀酸-甘氨酸-喜树碱，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(甲基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱，聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(2，2-二甲基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱，或者是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-(2-壬烯-2-基)琥珀酸-甘氨酸-喜树碱。
34.一种用以对癌症进行治疗的方法，所述的方法包括向需要接受治疗的宿主施用一种由结构式IV所示的聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱共轭物或者聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱共轭物的药物学可接受性的盐类，其中所述的施用是以一种能够有效的治疗所述的癌症的剂量来进行的。
35.根据权利要求34中所述的方法，其中所述的由结构式IV所示的聚缩醛(酮)-非天然性喜树碱共轭物是一种聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)-非天然性喜树碱共轭物。
36.根据权利要求35中所述的方法，其中所述的聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)(PHF)-非天然性喜树碱共轭物是聚(1-羟基甲基乙烯基羟基甲基-缩甲醛)-SN38(PHF-SN38)。
37.根据权利要求34中所述的方法，其中所述的癌症选自由下述的癌症所组成的组中：肛门癌，星形胶质细胞瘤，白血病，淋巴瘤，头颈癌，肝癌，睾丸癌，子宫颈癌，肉瘤，血管瘤，食道癌，眼癌，喉癌，口腔癌(mouth)，间皮瘤，皮肤癌，骨髓瘤，口腔癌(oral)，直肠癌，咽喉癌，膀胱癌，乳腺癌，子宫癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌，结肠癌，胰腺癌，肾癌，以及胃癌。
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