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JP6560681B2 - 薬物結合体のためのスルホンアミド含有連結系 - Google Patents

薬物結合体のためのスルホンアミド含有連結系 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の定めにより、米国仮特許出願第６１／９２１，２４２号（２０１３年１２月２７日出願）及び米国仮特許出願第６２／０５１，８９９号（２０１４年９月１７日出願）の優先権による利益を主張し、これらの出願は、その全体において、本明細書中参照として援用される。
本発明は、標的指向部分に結合させたペイロードをそこから放出する連結系、及びその使用法に関する。
送達足場は、生物学、化学、及び医薬の分野で多くの用途が見つかっている。例えば、癌などの疾患を治療するための標的細胞または組織への薬物や他の作用剤の送達は、長年にわたり多くの研究の焦点となってきた。現在患者に非経口投与される作用剤のほとんどは、標的指向性がなく、その結果、作用剤の全身性送達になり、作用剤が不要な、そして望ましくないことが多い身体の細胞及び組織へ送達される。このことは、有害な薬物副作用をもたらす可能性があり、また、薬物（例えば、化学療法薬（抗癌用））の投与可能な用量を制限することが多い。薬物の経口投与は、簡便かつ経済的な投与様式であると考えられているものの、薬物がいったん吸収されて体循環に入ってしまうと、非標的細胞に対する非特異的毒性という同様の懸念を抱えている。さらに複雑化させる要因として、経口での生体利用能及び胃腸管における薬物の滞留による問題がある。薬物が滞留することで胃腸管は薬物に余計に晒されることとなり、したがって胃腸管毒性の危険性が出てくる。
したがって、主要な目的は、細胞及び組織に対して作用剤を特異的に標的指向性にする方法を開発することであった。そのような治療の利点として、そのような作用剤が他の細胞及び組織に不適切に送達されることの総合的な生理作用を回避することが挙げられる。細胞毒性または有糸分裂阻害剤（例えば、癌の治療において、腫瘍細胞を死滅させるまたは阻害する薬物）の標的指向化送達のための抗体薬物結合体の使用は、薬物部分の腫瘍への標的指向化送達ならびに腫瘍細胞及び腫瘍環境への蓄積を可能にする。対照的に、結合体ではない薬物作用剤の全身投与は、除去しようとしている腫瘍細胞だけでなく正常細胞に対しても許容できないレベルの毒性をもたらす可能性がある。
遊離薬物を放出することができる結合体を形成するための、薬物と抗体または他の標的指向性部分との連結には、考慮すべき様々な要因が関わっており、そのような要因として、薬物を結合させるための化学基の固有性及び位置、薬物放出の機構（例えば、開裂可能な結合を介するもの）、薬物放出をもたらすための構造要素（例えば、酵素認識配列及び開裂可能な結合）、ならびに薬物放出の結果生じるあらゆる構造的修飾などが挙げられる。必要とされるものは、薬物活性を損ねない結合及び特異的薬物放出の手段である。場合によっては、注目している薬物に化学的ハンドルを導入することが、効果的な結合及び薬物送達に望ましいかもしれない。
医薬分野では、所望の標的位置で、選択的に、強力な有糸分裂阻害性及び細胞毒性化合物を放出することが可能な薬物結合体が必要とされている。本開示は、そうした必要を満たし、さらに関連する利点を提供する。
簡潔には、本開示は、結合体中に標的指向部分と連結したペイロード化合物を含む組成物に関するものであり、その製造法及び使用法に関する。１つの実施形態において、本発明は、酵素開裂が可能であり、酵素開裂に際して標的指向部分からペイロード化合物を放出することができる結合体を提供する。１つの実施形態において、標的指向部分は、抗体である。１つの実施形態において、ペイロード化合物は、生物活性化合物である。１つの実施形態において、ペイロード化合物は、細胞毒性または細胞分裂阻害薬である。１つの実施形態において、ペイロードは、標識部分である。
したがって、１つの実施形態において、本発明は、以下の構造を有する組成物を提供する：
［（Ｐ）−（Ｌ）］m−（Ｔ） （Ｉ）
式中、（Ｐ）は、ペイロード化合物であり、（Ｌ）は、リンカーであり、（Ｔ）は、標的指向部分であり、かつｍは、１〜１０の整数である。特定の実施形態において、ｍは１である。
１つの実施形態において、（Ｐ）は、以下の構造に示すとおりに（Ｌ）を通じて（Ｔ）と連結しており：
式中：
Ｒは、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロアリール、−ＣＯＲ27−、−ＣＳＲ27−、−ＯＲ27−、及び−ＮＨＲ27−からなる群より選択され、群中、各Ｒ27は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｐ3は、（Ｐ）または（Ｐ）の一部分であり、
Ｌ3は、（Ｌ）または（Ｌ）の一部分であり、かつ
（Ｔ）は、標的指向部分である。
好適な実施形態において、Ｒは、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールからなる群より選択される。
本明細書中開示されるとおり、本発明の１つの実施形態において、Ｎ−アシルスルホンアミド部分が化学基（Ｒ）と共有結合で連結し、（Ｒ）は、リンカー（Ｌ）の一部を形成するアミノ酸のカルボニル基とペプチド結合（ジャンクションペプチド結合（ＪＰＢ））を形成する窒素原子を含むように、Ｎ−アシルスルホンアミド含有結合体を合成することができる。１つの実施形態において、ＪＰＢは、酵素による開裂が可能である。Ｎ−アシルスルホンアミドと類似する部分、例えばＮ−アシルスルファミドなども使用可能である（（Ｒ）の性質によって）。
したがって、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、（Ｐ）は、以下の構造に示すとおりに（Ｌ）を通じて（Ｔ）と連結しており：
式中、−Ｌ3−（Ｔ）は、以下の構造を有し：
式中、Ｐ3は、ペイロード化合物（Ｐ）の残部であり、かつＲ’’と結合した−ＮＨ−基は、式（ＩＩＩ）の（ＡＡ）1と、本明細書中ジャンクションペプチド結合（ＪＰＢ）と称するペプチド結合を形成し、
式中、Ｒ’’は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロアリール、−ＣＯＲ27−、−ＣＳＲ27−、−ＯＲ27−、及び−ＮＨＲ27−からなる群より選択され、群中、各Ｒ27は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールであり、式中、各ＡＡは、独立して、アミノ酸であり、式中、ｘは、０〜２５の整数であり、式中、（Ｌ’）は、（もしあれば）リンカー（Ｌ）の残部であり、式中、（Ｔ）は、標的指向部分である。１つの実施形態において、（ＡＡ）1−（ＡＡ）Xは、ひとまとめにして、ＪＰＢの酵素開裂を促進することができるアミノ酸配列を構成する。
１つの実施形態において、複数のペイロード部分（Ｐ）が単独のリンカー部分（Ｌ）に結合している。
いくつかの実施形態において、式（ＸＸＶＩ）の−Ｒ’’−ＮＨ−は、以下からなる群より選択される：
いくつかの実施形態において、式（ＸＸＶＩ）の−Ｒ’’−ＮＨ−は、以下からなる群より選択される：
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の開裂は、式（ＩＶ）の化合物をもたらし：
式中、Ｐ’は、式（ＸＸＶＩ）のＰ3に該当する。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の開裂は、式（ＸＩＸ）の化合物をもたらし：
式中、Ｐ’は、式（ＸＸＶＩ）のＰ3に該当する。
１つの実施形態において、ＪＰＢの開裂は、式（Ｖ）の化合物をもたらし：
式中、Ｐ’は、式（ＸＸＶＩ）のＰ3に該当する。
１つの実施形態において、本発明は、構造（Ｉ）を有する組成物の製造方法を提供する。構造（Ｉ）を有する組成物は、広範囲にわたる合成経路及び広範囲にわたる反応体を用いて製造することができる。例えば、式（ＸＸＶＩ）のＮ−アシルスルホンアミド部分及びＲ基は、同一の反応体に存在しても、異なる反応体に存在してもよい。Ｎ−アシルスルホンアミド部分は、１つの反応体に存在してもよいし、結合反応工程において２つの反応体から形成されてもよい。ＪＰＢは、反応体内にそのまま存在してもよいし、結合反応工程において２つの反応体から形成されてもよい。ＪＰＢは、ＪＰＢの酵素開裂を促進するアミノ酸配列も含有する１つの反応体内にそのまま存在してもよいし、酵素開裂を促進するアミノ酸配列が結合反応工程において複数の反応体から、形成されてＪＰＢと一緒にされてもよい。お分かりだろうが、「Ｒ」基との組み合わせにおいて、式（Ｉ）、（ＩＩ）（ＩＩＩ）、（ＸＸＩ）、及び（ＸＸＶＩ）の化合物は、Ｎ−アシルスルホンアミド（例えば、スルファムアミドなど）と類似していてもよい。
別の実施形態において、構造（Ｉ）を有する組成物、またはその立体異性体、薬学上許容される塩、もしくはプロドラッグ、及び薬学上許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
別の実施形態において、構造（Ｉ）を有する組成物の治療への使用方法が提供される。詳細には、本開示は、哺乳類での癌の治療方法を提供し、本方法は、癌の治療を必要とする哺乳類に、構造（Ｉ）を有する組成物を、あるいは構造（Ｉ）を有する組成物及び薬学上許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を、有効量で投与することを含む。
別の実施形態において、本開示は、哺乳類での腫瘍増殖の阻害方法を提供し、本方法は、腫瘍増殖の阻害を必要とする哺乳類に、構造（Ｉ）を有する組成物を、あるいは構造（Ｉ）を有する組成物及び薬学上許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を、有効量で投与することを含む。
別の実施形態において、本開示は、構造（Ｉ）を有する組成物を用いた、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの癌細胞の死滅方法を提供する。別の実施形態において、本開示は、哺乳類におけるｉｎ ｖｉｔｒｏでの癌細胞の死滅方法を提供し、本方法は、癌細胞の死滅を必要とする哺乳類に、構造（Ｉ）を有する組成物を、あるいは構造（Ｉ）を有する組成物及び薬学上許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を、有効量で投与することを含む。
本開示のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することで明らかとなるだろう。
３種の細胞株（ＨＣＣ１９５４、ＮＣＩ−Ｎ８７、及びジャーカット）に対する化合物Ａの細胞毒性データプロットを示す。 ３種の細胞株（ＨＣＣ１９５４、ＮＣＩ−Ｎ８７、及びジャーカット）に対する化合物Ｂの細胞毒性データプロットを示す。 ３種の細胞株（ＨＣＣ１９５４、ＮＣＩ−Ｎ８７、及びジャーカット）に対する化合物Ｃの細胞毒性データプロットを示す。 ３種の細胞株（ＨＣＣ１９５４、ＮＣＩ−Ｎ８７、及びジャーカット）に対する化合物Ｄの細胞毒性データプロットを示す。 ３種の細胞株（ＨＣＣ１９５４、ＮＣＩ−Ｎ８７、及びジャーカット）に対する化合物Ｅの細胞毒性データプロットを示す。 ２種の細胞株（ＨＣＣ１９５４及びＮＣＩ−Ｎ８７）に対する化合物Ｆの細胞毒性データプロットを示す。 ３種の細胞株（ＨＣＣ１９５４、ＮＣＩ−Ｎ８７、及びジャーカット）に対する化合物Ｇの細胞毒性データプロットを示す。 ３種の細胞株（ＨＣＣ１９５４、ＮＣＩ−Ｎ８７、及びジャーカット）に対する化合物Ｈの細胞毒性データプロットを示す。 ３種の細胞株（ＨＣＣ１９５４、ＮＣＩ−Ｎ８７、及びジャーカット）に対する化合物Ｉの細胞毒性データプロットを示す。 ２種の細胞株（ＨＣＣ１９５４及びＮＣＩ−Ｎ８７）に対する化合物Ｊの細胞毒性データプロットを示す。 ３種の細胞株［ＨＣＣ１９５４（ヒト乳癌）、ＮＣＩ−Ｎ８７（ヒト胃癌）、及びジャーカット（ヒトＴ細胞白血病）］に対する化合物Ｋの細胞毒性データプロットを示す。 ＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍細胞を接種し、２２日目にビヒクル、Ｔ−ＤＭ１、Ｔ−化合物Ｉ、またはＴ−化合物Ｋのいずれかを１２ｍｇ／ｋｇで単回ＩＶ注射して処置したＮＳＧマウスの体重を示す、ｎ＝１０。 ＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍細胞を接種し、２２日目にビヒクル、Ｔ−ＤＭ１、Ｔ−化合物Ｉ、またはＴ−化合物Ｋのいずれかを１２ｍｇ／ｋｇで単回ＩＶ注射して処置したＮＳＧマウスの腫瘍体積を示す、ｎ＝１０。 ＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍細胞を接種し、２２日目にビヒクル、Ｔ−ＤＭ１、Ｔ−Ｉ、またはＴ−Ｋのいずれかを１２ｍｇ／ｋｇで単回ＩＶ注射して処置したＮＳＧマウスの生存率を示す、ｎ＝１０。 ＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍細胞を接種し（マトリゲル併用）、２７日目にビヒクル、トラスツズマブ（Ｔ）、Ｔ−ＤＭ１、Ｔ−化合物Ｅを１、３、７、または１２ｍｇ／ｋｇで単回ＩＶ注射して処置したＮＳＧマウスについて、実験マウスの体重をベースライン（２７日目）に対する変化率で表したものを示す。データは、ｎ＝６（Ｖｅｈ及びＴ）、ｎ＝７（Ｔ−ＤＭ１を３ｍｇ／ｋｇ）、及びその他の群は全てｎ＝８の平均（±ＳＥＭ）で示す。 ＡＤＣ、トラスツズマブ、またはビヒクルの単回投薬後の実験マウスの腫瘍体積を示す。 ＮＳＧマウスを２７日目にビヒクル、トラスツズマブ（Ｔ）、Ｔ−ＤＭ１、またはＴ−化合物Ｅを１、３、７、または１２ｍｇ／ｋｇで単回ＩＶ注射して処置してから、ＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍体積（マトリゲル併用）が腫瘍再発（処置日に比べて体積が２倍に増加）になる時間を示す。データは、ｎ＝６（Ｖｅｈ及びＴ）、ｎ＝７（Ｔ−ＤＭ１を３ｍｇ／ｋｇ）、及びｎ＝８の平均（＋／ＳＥＭ）で示す。***Ｐ＜０．００１
以下の説明において、本開示の様々な実施形態を完全に理解できるようにするため、特定の具体的な詳細を示す。しかしながら、当業者なら、そうした詳細がなくても本開示が実施可能であることがわかるだろう。
文脈上他の意味に解釈すべき場合を除いて、本明細書及び請求項の全体を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語ならびにそれらの活用形、例えば複数形「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」及び進行形「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」などは、非限定的で包括的な意味、すなわち「〜を含むが、それに限定されない」として解釈されるものとする。
本明細書全体を通じて「１つの実施形態」または「実施形態」と言う場合、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、または特性が、本開示の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。そのため、本開示全体を通じて様々な箇所に現れる「１つの実施形態において」または「実施形態において」という語句は、必ずしも全てがまさにその実施形態に関しての記述とは限らない。そのうえさらに、特定の特徴、構造、または特性は、１つまたは複数の実施形態において、適切であればどのような様式で組み合わせてもよい。
特に明記しない限り、本明細書中使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を有するものとする。商品名が本明細書中使用される場合、本出願人らは、その商品名の製剤製品、後発医薬品、及びその商品名の製品の医薬有効成分を独立して含むことを意図する。
「抗体」という用語は、本明細書中、最も広義の意味で用いられ、具体的には、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成される多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び所望の生物活性を示す限りにおける抗体断片を包含する。「抗体」という用語は、全長免疫グロブリン分子、または全長免疫グロブリン分子の機能活性部分、すなわち、注目している標的の抗原またはその一部と免疫特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子を示す。本明細書中開示される免疫グロブリンは、任意の種類（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）、またはサブクラスの免疫グロブリン分子が可能である。免疫グロブリンは、任意の種に由来するものが可能である。１つの態様において、免疫グロブリンは、ヒト、マウス、またはウサギ起原のものである。別の態様において、抗体は、ポリクローナル、モノクローナル、多重特異性（例えば、二重特異性）の、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体、直鎖抗体、一本鎖抗体、ダイアボディ、マキシボディ、ミニボディ、Ｆｖ、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ発現ライブラリーにより産生される断片、抗体イディオタイプ（抗ｉｄ）抗体、ＣＤＲ、及び上記のいずれかのものの標的抗原に免疫特異的に結合するエピトープ結合断片である。
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書中使用される場合、実質的に同種の抗体の集団、すなわち、集団を構成する個々の抗体が、少量で存在する可能性のある自然に生じる変異を除いては同一である抗体の集団から得られる抗体を示す。モノクローナル抗体には、「キメラ」抗体、「キメラ」抗体では、重鎖及び／または軽鎖の一部分が、特定の種に由来する抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の該当する配列と同一であるか同種であり、一方そのまたはそれらの鎖の残部は、別の種に由来する抗体または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体並びにその様な抗体の断片（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８１６，５６７；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１−６８５５の該当する配列と同一であるか同種である。モノクローナル抗体として、完全ヒト定常領域及び非ヒト起原のＣＤＲを含有していてもよいヒト化抗体も含まれる。
「インタクトな」抗体とは、抗原結合可変領域も、軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）ならびに重鎖定常ドメイン、ＣH1、ＣH2、及びＣH3も、含むものである。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）であってもよいし、そのアミノ酸配列変異体であってもよい。
インタクトな抗体は、１つまたは複数の「エフェクター機能」を有することができ、エフェクター機能とは、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域またはアミノ酸配列変異型Ｆｃ領域）に起因する生物活性を示す。抗体エフェクター機能の例として、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性細胞毒性（ＡＤＣＣ）；ファゴサイトーシス；細胞表面受容体の下方制御（例えば、Ｂ細胞受容体；ＢＣＲ）などが挙げられる。いくつかの実施形態において、抗体は、エフェクター機能が欠落している。
「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部分、好ましくは抗体の抗原結合領域または可変領域を含むものを含む。抗体断片の例としてＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）2、及びＦｖ断片；ダイアボディ；直鎖抗体；一本鎖抗体分子；マキシボディ；ミニボディ；ならびに抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。
「単離された」抗体とは、その抗体の本来の環境である成分から同定され及び分離され及び／または回収されたものである。その抗体の本来の環境の混入成分とは、抗体の診断使用または治療使用に干渉すると思われる物質であり、そのような物質として、酵素及びホルモンおよび他のタンパク質性または非タンパク質性溶質を挙げることができる。いくつかの実施形態において、抗体は、（１）ローリー法で測定した場合に純度９５重量％超、最も好ましくは９９重量％超まで、（２）スピニングカップ配列決定装置を用いて、Ｎ末端または内部アミノ酸配列の少なくとも１５アミノ酸残基を得るのに十分な程度まで、あるいは（３）還元または非還元条件下、クーマシーブルー、または好ましくは銀染色を用いるＳＤＳ−ＰＡＧＥにより均一性となるまで、精製することができる。単離された抗体には、組換え細胞内にｉｎ ｓｉｔｕで存在する抗体が含まれる。なぜなら、その抗体の本来の環境に存在する成分のうち少なくとも１種は存在しないだろうからである。しかしながら、通常は、単離された抗体は、少なくとも１回の精製工程により調製されるだろう。
注目している抗原と「結合する」抗体とは、抗原を発現する細胞を標的とする上でその抗体が役に立つように、その抗原と、十分な親和性で結合することができるものである。
「天然配列」ポリペプチドとは、自然物に由来するポリペプチドと同一のアミノ酸配列を有するものである。そのような天然配列ポリペプチドは、自然物から単離することも可能であるし、組換えまたは合成手段により生成することも可能である。すなわち、天然配列ポリペプチドは、自然に生じるヒトポリペプチド、マウスポリペプチド、または任意の他の哺乳類種のポリペプチドのアミノ酸配列を有することができる。
「アミノ酸」または「残基」という用語は、本明細書中使用される場合、２０種の自然に生じるアミノ酸のいずれか１種、自然に生じるアミノ酸のいずれか１種のＤ型のもの、非天然のアミノ酸、ならびにそれらの誘導体、類似体、及び模倣物が挙げられる。自然に生じるアミノ酸をはじめとしてどのようなアミノ酸も、市販品として購入する、または当該分野で既知の方法により合成することができる。非天然のアミノ酸の例として、シトルリン（「Ｃｉｔ」）、ノルロイシン（「Ｎｌｅ」）、ノルバリン（「Ｎｖａ」）、β−アラニン、Ｌ−またはＤ−ナフトアラニン、オルニチン（「Ｏｍ」）、ホモアルギニン（ｈｏｍｏＡｒｇ）、及び、Ｍ．Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，”Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”１ｓｔ ａｎｄ ２ｎｄ ｒｅｖｉｓｅｄ ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８４ ａｎｄ １９９３、及びＳｔｅｗａｒｔ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ，”Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”２ｎｄ ｅｄ．，Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌ．，１９８４に記載のものなどペプチド分野で周知のものが挙げられ、これらの文献は本明細書中参照として援用される。一般アミノ酸は、それらの正式名称、標準一文字記法、または標準三文字記法により示すことができ、例えば、：Ａ、Ａｌａ、アラニン；Ｃ、Ｃｙｓ、システイン；Ｄ、Ａｓｐ、アスパラギン酸；Ｅ、Ｇｌｕ、グルタミン酸；Ｆ、Ｐｈｅ、フェニルアラニン；Ｇ、Ｇｌｙ、グリシン；Ｈ、Ｈｉｓ、ヒスチジン；Ｉ、Ｉｌｅ、イソロイシン；Ｋ、Ｌｙｓ、リシン；Ｌ、Ｌｅｕ、ロイシン；Ｍ、Ｍｅｔ、メチオニン；Ｎ、Ａｓｎ、アスパラギン；Ｐ、Ｐｒｏ、プロリン；Ｑ、Ｇｌｎ、グルタミン；Ｒ、Ａｒｇ、アルギニン；Ｓ、Ｓｅｒ、セリン；Ｔ、Ｔｈｒ、トレオニン；Ｖ、Ｖａｌ、バリン；Ｗ、Ｔｒｐ、トリプトファン；Ｘ、Ｈｙｐ、ヒドロキシプロリン；Ｙ、Ｔｙｒ、チロシンである。本明細書中の組成物のあらゆるアミノ酸は、自然に生じるもの、合成によるもの、及びその誘導体または模倣物が可能である。アミノ酸残基が１つまたは複数のキラル中心を有する場合、Ｄ、Ｌ、メソ、トレオもしくはエリトロ（当てはまる場合）ラセミ体、またはそれらの混合物のいずれであっても、本発明の範囲内に含まれる。「細胞内で開裂した」及び「細胞内開裂」という用語は、細胞の内側で、本発明の組成物に起こるプロセスまたは反応を示す。１つの実施形態において、細胞の内側で、ペイロード（Ｐ）とリンカー（Ｌ）を連結するジャンクションペプチド結合（ＪＰＢ）が切断されて、ペイロード（Ｐ）が標的指向部分（Ｔ）から遊離する。本明細書中記載されるとおり、１つの実施形態において、遊離ペイロード（Ｐ）は、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）及び式（ＸＩＸ）から選択される構造を有する化合物であってもよい。当該分野で既知の他のリンカーも本発明で使用することができる。リンカーは、例えば、酵素開裂または化学開裂が可能であってもいいし、開裂可能でなくてもよい。１つの実施形態において、ペイロードは、（Ｔ）及び／または（Ｌ）の分解またはタンパク質分解を通じて遊離することができる。
「細胞外で開裂した」及び「細胞外開裂」という用語は、細胞の外側で、本発明の組成物に起こるプロセスまたは反応を示す。１つの実施形態において、細胞の外側で、ペイロード（Ｐ）とリンカー（Ｌ）を連結するジャンクションペプチド結合（ＪＰＢ）が切断されて、ペイロード（Ｐ）が標的指向部分（Ｔ）から遊離する。本明細書中開示されるとおり、１つの実施形態において、遊離ペイロード（Ｐ）は、式（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＸＩＸ）から選択される構造を有する化合物である。したがって、１つの実施形態において、本発明は、以下の構造を有する組成物を提供し：
［（Ｐ）−（Ｌ）］m−（Ｔ） （Ｉ）
式中、（Ｐ）はペイロード化合物であり、（Ｌ）は存在しないかまたはリンカーであり、（Ｔ）は標的指向部分であり、かつｍは１〜１０の整数である。特定の実施形態において、ｍは１である。
１つの実施形態において、（Ｐ）は、以下の構造に示すとおりに（Ｌ）を通じて（Ｔ）と連結しており：
式中：
Ｒは、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロアリール、−ＣＯＲ27−、−ＣＳＲ27−、−ＯＲ27−、及び−ＮＨＲ27−からなる群より選択され、群中、各Ｒ27は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールであり；
Ｐ3は、（Ｐ）または（Ｐ）の一部分であり；
Ｌ3は、（Ｌ）または（Ｌ）の一部分であり；かつ
（Ｔ）は、標的指向部分である。
１つの実施形態において、（Ｐ）−（Ｌ）は、以下の構造（ＩＩ）を有し：
式中：
Ｒは、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロアリール、−ＣＯＲ27−、−ＣＳＲ27−、−ＯＲ27−、及び−ＮＨＲ27−からなる群より選択され、群中、各Ｒ27は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールであるか、またはＲは存在せず、
（Ｐ）は、Ｐ3であり、かつ開裂後はＰ3と結合したＮ−アシルスルホンアミド−Ｒの任意の部分であり；かつ
（Ｌ）は、Ｌ3であり、かつ開裂後はＬ3と結合したＮ−アシルスルホンアミド−Ｒの任意の部分である。
好適な実施形態において、Ｒは、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールからなる群より選択されるか、またはＲは存在しない。
いくつかの実施形態において、Ｒは存在し、かつ（Ｌ）は存在し、かつ（Ｌ）と（Ｐ）はペプチド結合により連結している。
いくつかの実施形態において、（Ｌ）及びＬ3は存在せず、かつ（Ｐ）は（Ｔ）と結合しており、かつ式（ＸＸＸＩ）の構造を有する：
多様な化合物が、本発明において（Ｐ）として利用できる。特に注目されるものとして、抗生物質、診断薬（例えば検出可能な標識）、抗炎症剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、及び抗癌剤が挙げられる。
同じく提供されるのは、酵素開裂が可能であり、かつ酵素開裂に際して標的指向部分（Ｔ）からペイロード化合物（Ｐ）を放出することができる、式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態において、ペイロード化合物は、生物活性化合物である。いくつかの実施形態において、ペイロード化合物は、細胞毒性または細胞分裂阻害薬である。
本明細書中開示されるとおり、Ｎ−アシルスルホンアミド含有開裂可能結合体は、Ｎ−アシルスルホンアミド部分が化学基（Ｒ）と共有結合で連結しているように合成することができ、（Ｒ）は、酵素による開裂が可能なペプチド結合（ジャンクションペプチド結合（ＪＰＢ））の酵素開裂を促進するアミノ酸配列の一部を形成するアミノ酸のカルボニル基でもって、ＪＰＢを形成する窒素原子と共有結合している。Ｎ−アシルスルホンアミドと類似した部分、例えばＮ−アシルスルファミドも用いることができる。
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し：
［（Ｐ）−（Ｌ）］m−（Ｔ）
（Ｉ）
式中、（Ｐ）は、以下の構造（ＸＸＸ）を有する生物活性化合物である：
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し：
［（Ｐ）−（Ｌ）］m−（Ｔ）
（Ｉ）
式中、（Ｐ）は生物活性化合物であり、（Ｌ）はリンカーであり、（Ｔ）は標的指向部分であり、かつｍは１〜１０の整数であり、式中、（Ｐ）は以下の構造ＸＸを有し：
かつ、式中、（Ｌ）−（Ｔ）は以下の構造（ＩＩＩ）を有し：
式中、Ｐ4は、ペイロード化合物（Ｐ）の残部であり、かつ式（ＩＩ）のＲと結合した−ＮＨ−基は、式（ＩＩＩ）の（ＡＡ）1と、本明細書中ジャンクションペプチド結合（ＪＰＢ）と称するペプチド結合を形成し、ＪＰＢは酵素開裂が可能であり、式中、Ｒは、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロアリール、−ＣＯＲ27−、−ＣＳＲ27−、−ＯＲ27−、及び−ＮＨＲ27−からなる群より選択され、群中、各Ｒ27は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールであり、式中、各ＡＡは、独立して、アミノ酸であり、式中、ｘは０〜２５の整数であり、式中、（Ｌ’）はリンカー（Ｌ）の残部（もしあれば）であり、式中、（Ｔ）は標的指向部分であり、かつ式中、（ＡＡ）1−（ＡＡ）Xは一緒になって、ＪＰＢの酵素開裂を促進することができるアミノ酸配列を構成する。
特定の実施形態において、ｍは１である。
いくつかの実施形態において、Ｒは、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールからなる群より選択される。
１つの実施形態において、式ＸＸの−Ｒ−ＮＨ−は、以下から選択され：
式中、各ｎは、独立して、０〜１０の整数である。
好適な実施形態において、式ＸＸの−Ｒ−ＮＨ−は、以下から選択される：
好適な実施形態において、式ＸＸの−Ｒ−ＮＨ−は、以下から選択される：
１つの実施形態において、開裂は、式（ＩＶ）の化合物をもたらし：
式中、Ｐ’は、式ＸＸのＰ4に相当する。
１つの実施形態において、開裂は、式（ＸＩＸ）の化合物をもたらし：
式中、Ｐ’は、式ＸＸのＰ4に相当する。
１つの実施形態において、ＪＰＢの開裂は、式（Ｖ）の化合物をもたらし：
式中、Ｐ’は、式ＸＸのＰ4に相当する。
発明の１つの実施形態において、Ｐは以下の構造（ＶＩ）：
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学上許容される塩を有し、かつ（Ｌ）−（Ｔ）は、以下の構造（ＩＩＩ）を有し：
式中：
ｍは、１〜１０の整数であり；
Ｒ1は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル及び随意に置換されるヘテロアリール、−ＣＯＲ24−、−ＣＳＲ24−、−ＯＲ24−、及び−ＮＨＲ24−からなる群より選択され、群中、各Ｒ24は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ2は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ3は、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ4は、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群より選択され；かつ
Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル及び−ＳＨからなる群より選択され、かつ
式中、式（ＶＩ）のＲ1と結合した−ＮＨ−基は、式（ＩＩＩ）の（ＡＡ）1とジャンクションペプチド結合（ＪＰＢ）を形成し、ＪＰＢは酵素開裂が可能であり、式中、各ＡＡは、独立して、アミノ酸であり、式中、ｘは、０〜２５の整数であり、式中、（Ｌ1）はリンカー（Ｌ）の残部（もしあれば）であり、式中、（Ｔ）は標的指向部分であり、かつ式中、（ＡＡ）1−（ＡＡ）Xは一緒になって、（ＪＰＢ）の酵素開裂を促進することができるアミノ酸配列を構成する。
好適な実施形態において、Ｒ3はＨである。
好適な実施形態において、Ｒ4はメチルである。
好適な実施形態において、ｍは１である。
１つの実施形態において、Ｒ1は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールからなる群より選択される。
さらなる実施形態において、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールのそれぞれは、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、または−ＳＯ2Ｒ28で随意に置換され、群中、各Ｒ28は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで随意に置換されるアルキルである。
別のさらなる実施形態において、随意に置換されるアリール及び随意に置換されるヘテロアリールのそれぞれは、独立して、随意に置換されるフェニル、随意に置換されるナフチル、随意に置換されるアントラシル、随意に置換されるフェナントリル、随意に置換されるフリル、随意に置換されるピロリル、随意に置換されるチオフェニル、随意に置換されるベンゾフリル、随意に置換されるベンゾチオフェニル、随意に置換されるキノリニル、随意に置換されるイソキノリニル、随意に置換されるイミダゾリル、随意に置換されるチアゾリル、随意に置換されるオキサゾリル、及び随意に置換されるピリジニルからなる群より選択される。
別のさらなる実施形態において、Ｒ２は、以下の構造（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）のうち１つから選択され：
式中：
各Ｑは、独立して、ＣＲ29またはＮから選択され；
各Ｚは、独立して、Ｃ（Ｒ29）2、ＮＲ29、Ｓ、またはＯから選択され；
各Ｒ29は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ28、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｒ28ＮＨ2、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、または−ＳＯ2Ｒ28からなる群より選択され、群中、各Ｒ28は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで随意に置換されるアルキルである。
別のさらなる実施形態において、Ｒ2は、以下からなる群より選択され：
式中、各Ｒ29は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ28、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｒ28ＮＨ2、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、または−ＳＯ2Ｒ28からなる群より選択され、群中、各Ｒ28は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで随意に置換されるアルキルである。
別のさらなる実施形態において、Ｒ2は、以下からなる群より選択される：
別のさらなる実施形態において、Ｒ2は、以下のとおりである：
別のさらなる実施形態において、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、それぞれ、メチルである。
別のさらなる実施形態において、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はメチルであり、かつＲ5はメチルである。
当然のことながら、上記に記載されるとおりの構造（ＶＩ）の化合物の実施形態のどれでも、及び本明細書中記載されるとおりの構造（ＶＩ）の化合物のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ28、またはＲ29基について本明細書中記載される特定の置換基どれでも、独立して、他の実施形態及び／または構造（ＶＩ）の化合物の置換基と組み合わせて、上記に具体的に開示されていない本開示の実施形態を形成することができる。また、置換基の列挙が、特定の実施形態及び／または請求項における特定のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ28、またはＲ29のどれかについて列挙されるものである事象において、当然のことながら、各個別の置換基を、特定の実施形態及び／または請求項から削除でき、かつ残りの置換基の列挙は、本開示の範囲内にあるものと見なされる。
本発明の１つの実施形態において、Ｐは、以下の構造（ＸＩＶ）：
またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学上許容される塩を有し、かつ（Ｌa）−（Ｔ）は、以下の構造（ＩＩＩ）を有し：
式中：
Ｒ6及びＲ7は、独立して、以下からなる群より選択され：Ｈ、及び直鎖、分岐鎖、もしくは非芳香族環状骨格を有する飽和もしくは不飽和の部分、この骨格は、１〜１０個の炭素原子を有し、この炭素原子は以下で随意に置換され：−ＯＨ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＳＨ、または−ＮＯ2；または、Ｒ7及びＲ10は、縮合して環を形成し；
Ｒ8及びＲ9は、独立して、以下からなる群より選択され：Ｈ、Ｒ’、ＡｒＲ’−、または、Ｒ8及びＲ9は一緒になって環を形成し；
Ｒ10は、以下からなる群より選択され：Ｈ、Ｒ’、ＡｒＲ’−、及びＡｒ；または、Ｒ10及びＲ7は、縮合して環を形成し；
Ｒ11は、以下からなる群より選択され：Ｈ、Ｒ’、及びＡｒＲ’−；
Ｒ12及びＲ13は、独立して、以下からなる群より選択され：Ｈ、Ｒ’、及びＡｒＲ’−；
Ｒ14は、以下：
であり；かつ
Ｒ15は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル及び随意に置換されるヘテロアリール、−ＣＯＲ24−、−ＣＳＲ24−、−ＯＲ24−、及び−ＮＨＲ24−からなる群より選択され、群中、各Ｒ24は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールであり；
式中、Ｒ’は、直鎖、分岐鎖、もしくは非芳香族環状骨格を有する飽和もしくは不飽和の部分と定義され、この骨格は、１〜１０個の炭素原子、０〜４個の窒素原子、０〜４個の酸素原子、及び０〜４個の硫黄原子を有し、この炭素原子は、以下で随意に置換され：＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＨ、−ＯＲ16、−Ｏ2ＣＲ16、−ＳＨ、−ＳＲ16、−ＳＯＣＲ16、−ＮＨ2、−ＮＨＲ16、−Ｎ（Ｒ16）2、−ＮＨＣＯＲ16、−ＮＲ16ＣＯＲ16、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ16、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ16、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ16、−ＣＯＮ（Ｒ16）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ16、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ16、−ＳＯ2Ｒ16、群中、Ｒ16は、直鎖、分岐鎖、もしくは環状の、炭素原子１〜１０個を有する飽和もしくは不飽和アルキル基であり；
Ｒ8とＲ9が一緒になることで形成される環は、Ｒ’の定義内において、３員〜７員の非芳香族環状骨格であり、
Ｙは、以下からなる群より選択される部分と定義され：直鎖の、飽和もしくは不飽和の、炭素原子１〜６個を有するアルキル基、このアルキル基は、Ｒ’、ＡｒＲ’−、またはＸで随意に置換され；かつ、
Ｘは、以下からなる群より選択される部分と定義され：−ＯＨ、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ2ＣＲ’、−ＳＨ、−ＳＲ’、−ＳＯＣＲ’、−ＮＨ2、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ’、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ’、及び−ＳＯ2Ｒ’；かつ
式中、式（ＸＩＶ）のＲ15と結合した−ＮＨ−基は、式（ＩＩＩ）の（ＡＡ）1とジャンクションペプチド結合（ＪＰＢ）を形成し、ＪＰＢは酵素開裂が可能であり、式中、各ＡＡは、独立してアミノ酸であり、式中、ｘは、０〜２５の整数であり、式中、（Ｌ’）は、リンカー（Ｌ）の残部（もしあれば）であり、式中、（Ｔ）は、標的指向部分であり、かつ式中、（ＡＡ）1−（ＡＡ）Xは一緒になって、（ＪＰＢ）の酵素開裂を促進することができるアミノ酸配列を構成する。
１つの実施形態において、Ａｒは、以下からなる群より選択される芳香環である：フェニル、ナフチル、アントラシル、ピロリル。
さらなる実施形態において、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールのそれぞれは、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、または−ＳＯ2Ｒ28で随意に置換され、各Ｒ28は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで随意に置換されるアルキルである。
別のさらなる実施形態において、随意に置換されるアリール及び随意に置換されるヘテロアリールのそれぞれは、独立して、随意に置換されるフェニル、随意に置換されるナフチル、随意に置換されるアントラシル、随意に置換されるフェナントリル、随意に置換されるフリル、随意に置換されるピロリル、随意に置換されるチオフェニル、随意に置換されるベンゾフリル、随意に置換されるベンゾチオフェニル、随意に置換されるキノリニル、随意に置換されるイソキノリニル、随意に置換されるイミダゾリル、随意に置換されるチアゾリル、随意に置換されるオキサゾリル、及び随意に置換されるピリジニルからなる群より選択される。
別のさらなる実施形態において、Ｒ10は、以下の構造（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）のうち１つから選択され：
式中：
各Ｑは、独立して、ＣＲ29またはＮから選択され；
各Ｚは、独立して、Ｃ（Ｒ29）2、ＮＲ29、Ｓ、またはＯから選択され；
各Ｒ29は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ28、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｒ28ＮＨ2、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、または−ＳＯ2Ｒ28からなる群より選択され、群中、各Ｒ28は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで随意に置換されるアルキルである。
別のさらなる実施形態において、Ｒ10は、以下からなる群より選択され：
式中、各Ｒ29は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ28、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｒ28ＮＨ2、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、または−ＳＯ2Ｒ28からなる群より選択され、群中、各Ｒ28は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで随意に置換されるアルキルである。
別のさらなる実施形態において、Ｒ10は、以下からなる群より選択される：
別のさらなる実施形態において、Ｒ10は、以下のとおりである：
別のさらなる実施形態において、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ、メチルである。
別のさらなる実施形態において、Ｒ6はＨであり、かつＲ7はメチルである。
１つの実施形態において、Ｒ12は分岐鎖Ｃ４アルキルである。
当然のことながら、上記に記載されるとおりの構造（ＸＩＶ）の化合物の実施形態のどれでも、及び上記に記載されるとおりの構造（ＸＩＶ）の化合物のＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ28、またはＲ29基について本明細書中記載される特定の置換基どれでも、独立して、他の実施形態及び／または構造（ＸＩＶ）の化合物の置換基と組み合わせて、上記に具体的に開示されていない本開示の実施形態を形成することができる。また、置換基の列挙が、特定の実施形態及び／または請求項における特定のＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ28、またはＲ29のどれかについて列挙されるものである事象において、当然のことながら、各個別の置換基を、特定の実施形態及び／または請求項から削除でき、かつ残りの置換基の列挙は、本開示の範囲内にあるものと見なされる。
本発明の１つの実施形態において、Ｐは、以下の構造（ＸＶ）：
またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学上許容される塩を有し；かつ（Ｌ）−（Ｔ）は、以下の構造（ＩＩＩ）を有し：
式中：
Ｒ17は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル及び随意に置換されるヘテロアリール、−ＣＯＲ24−、−ＣＳＲ24−、−ＯＲ24−、及び−ＮＨＲ24−からなる群より選択され、群中、各Ｒ24は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ18は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ19は、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ20は、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群より選択され；かつ
Ｒ21及びＲ27は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、及び−ＳＨからなる群より選択されるが、ただし、Ｒ21及びＲ27が両方ともＨであることは不可能であり；
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、及びＲ25は、独立して、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群より選択され、Ｒ22及びＲ23の少なくとも一方はＨであり；またはＲ23及びＲ24は、二重結合を形成し、Ｒ22はＨであり、かつＲ25はＨまたはＣ1-6アルキルであり；かつ
Ｒ26は、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群より選択され；かつ
式中、式（ＸＶ）のＲ17と結合した−ＮＨ−基は、式（ＩＩＩ）の（ＡＡ）1とジャンクションペプチド結合（ＪＰＢ）を形成し、ＪＰＢは酵素開裂が可能であり、式中、各ＡＡは、独立して、アミノ酸であり、式中、ｘは、０〜２５の整数であり、式中、（Ｌ’）はリンカー（Ｌ）の残部（もしあれば）であり、式中、（Ｔ）は標的指向部分であり、かつ式中、（ＡＡ）1−（ＡＡ）Xは一緒になって、（ＪＰＢ）の酵素開裂を促進することができるアミノ酸配列を構成する。
さらなる実施形態において、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールのそれぞれは、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、または−ＳＯ2Ｒ28で随意に置換され、各Ｒ28は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで随意に置換されるアルキルである。
別のさらなる実施形態において、随意に置換されるアリール及び随意に置換されるヘテロアリールのそれぞれは、独立して、随意に置換されるフェニル、随意に置換されるナフチル、随意に置換されるアントラシル、随意に置換されるフェナントリル、随意に置換されるフリル、随意に置換されるピロリル、随意に置換されるチオフェニル、随意に置換されるベンゾフリル、随意に置換されるベンゾチオフェニル、随意に置換されるキノリニル、随意に置換されるイソキノリニル、随意に置換されるイミダゾリル、随意に置換されるチアゾリル、随意に置換されるオキサゾリル、及び随意に置換されるピリジニルからなる群より選択される。
別のさらなる実施形態において、Ｒ18は、以下の構造（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）のうち１つから選択され：
式中：
各Ｑは、独立して、ＣＲ29またはＮであり；
各Ｚは、独立して、Ｃ（Ｒ29）2、ＮＲ29、Ｓ、またはＯであり；
各Ｒ29は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ28、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｒ28ＮＨ2、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、または−ＳＯ2Ｒ28からなる群より選択され、群中、各Ｒ28は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで随意に置換されるアルキルである。
別のさらなる実施形態において、Ｒ18は、以下からなる群より選択され：
式中、各Ｒ29は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ28、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｒ28ＮＨ2、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、または−ＳＯ2Ｒ28からなる群より選択され、群中、各Ｒ28は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで随意に置換されるアルキルである。
別のさらなる実施形態において、Ｒ18は、以下からなる群より選択される：
別のさらなる実施形態において、Ｒ18は、以下のとおりである：
別のさらなる実施形態において、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、及びＲ27は、それぞれ、メチルである。
別のさらなる実施形態において、Ｒ19はＨであり、Ｒ20はメチルであり、Ｒ21はメチルであり、かつＲ27はメチルである。
当然のことながら、上記に記載されるとおりの構造（ＸＶ）の化合物の実施形態のどれでも、及び上記に記載されるとおりの構造（ＸＶ）の化合物のＲ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、またはＲ29基について本明細書中記載される特定の置換基のどれでも、独立して、他の実施形態及び／または構造（ＸＶ）の化合物の置換基と組み合わせて、上記に具体的に開示されていない本開示の実施形態を形成することができる。また、置換基の列挙が、特定の実施形態及び／または請求項における特定のＲ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、またはＲ29のどれかについて列挙されるものである事象において、当然のことながら、各個別の置換基を、特定の実施形態及び／または請求項から削除でき、かつ残りの置換基の列挙は、本開示の範囲内にあるものと見なされる。
１つの実施形態において、構造（ＶＩ）の−Ｒ1−ＮＨ−、構造（ＸＩＶ）の−Ｒ15−ＮＨ−、または構造（ＸＶ）の−Ｒ17−ＮＨ−は、以下から選択され：
式中、各ｎは、独立して、０〜１０の整数である。
好適な実施形態において、構造（ＶＩ）の−Ｒ1−ＮＨ−、構造（ＸＩＶ）の−Ｒ15−ＮＨ−、または構造（ＸＶ）の−Ｒ17−ＮＨ−は、以下から選択される：
好適な実施形態において、構造（ＶＩ）の−Ｒ1−ＮＨ−、構造（ＸＩＶ）の−Ｒ15−ＮＨ−、または構造（ＸＶ）の−Ｒ17−ＮＨ−は、以下から選択される：
本発明の１つの実施形態において、（Ｐ）は、以下の式（ＸＩ）：
及びその薬学上許容される塩であり、式中：
Ｒ1は、以下から選択され：アミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アミノ−ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、グアニジノ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され；または
Ｒ1は、ＲaＲbＮＣＨ（Ｒc）−であり；
Ｒaは、以下から選択され：Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキル；
Ｒbは、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；かつ
Ｒcは、Ｒd−ＣＨ（ＣＨ3）2−であり；かつ
Ｒdは、以下から選択され：Ｈ、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、及びヘテロアリール、これらはそれぞれ、以下から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され：Ｃ1−Ｃ4アシルチオ、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、及びチオ、群中、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、及びＣ1−Ｃ4アルキルオキシは、Ｃ1−Ｃ4アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つの置換基でさらに随意に置換され；または
Ｒb及びＲcは、それらがそれぞれ結合した原子と一緒になって、ヘテロシクリルジイルを形成し；
Ｒ2は、以下から選択され：Ｃ2−Ｃ6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ4−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され：Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアシル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ1−Ｃ6アルキル；かつ
Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ2Ｒ3）−であるか、またはＸは存在せず；かつ
Ｒ3は、以下から選択され：アリール、ヘテロアリール、及びＣ3−Ｃ7シクロアルキル、これらはそれぞれ、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で随意に置換される。
同じく提供されるのは、（Ｐ）が、式ＸＩ、ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｆ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｉ、ＸＩｊ、もしくはＸＩｋの化合物、またはその薬学上許容される塩である、実施形態である。（Ｐ）は、（Ｌ）が存在する場合には（Ｌ）と、（Ｌ）が存在しない場合には（Ｔ）と共有結合している。
本発明の１つの実施形態において、（Ｐ）は、式ＸＩａの化合物：
及びその薬学上許容される塩であり、式中：
Ｒ2は、以下から選択され：Ｃ2−Ｃ6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ4−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され：Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ1−Ｃ6アルキル；かつ
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、以下から選択される：Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキル。
本発明の１つの実施形態において、（Ｐ）は、式ＸＩａの化合物：
及びその薬学上許容される塩であり、式中：
Ｒ2は、以下から選択され：４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トルイル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トルイル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニルフェニル、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル；かつ
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、以下から選択される：Ｈ及びメチル。
本発明の１つの実施形態において、（Ｐ）は、式ＸＩｂの化合物：
及びその薬学上許容される塩であり、式中：
Ｒ2は、以下から選択され：Ｃ2−Ｃ6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ4−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され：Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ1−Ｃ6アルキル；
Ｒ3は、以下から選択され：アリール、ヘテロアリール、及びＣ3−Ｃ7シクロアルキル、これらはそれぞれ、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で随意に置換され；かつ
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、以下から選択される：Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキル。
本発明の１つの実施形態において、（Ｐ）は、式ＸＩｂの化合物：
及びその薬学上許容される塩であり、式中：
Ｒ2は、以下から選択され：４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トルイル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トルイル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニルフェニル、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル；
Ｒ3は、以下から選択され：１Ｈ−インドール−３−イル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、シクロヘキシル、及びフェニル；かつ
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、以下から選択される：Ｈ及びメチル。
本発明の１つの実施形態において、（Ｐ）は、式ＸＩｃの化合物：
及びその薬学上許容される塩であり、式中：
Ｒ2は、以下から選択され：Ｃ2−Ｃ6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ4−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され：Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ1−Ｃ6アルキル；かつ
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ2Ｒ3）−であるか、またはＸは存在せず；かつ
Ｒ3は、以下から選択され：アリール、ヘテロアリール、及びＣ3−Ｃ7シクロアルキル、これらはそれぞれ、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で随意に置換され；かつ
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、以下から選択される：Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキル。
本発明の１つの実施形態において、（Ｐ）は、式ＸＩｃの化合物：
またはその薬学上許容される塩であり、
式中：
Ｒ2は、以下から選択され：４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トルイル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トルイル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニルフェニル、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル；かつ
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ2Ｒ3）−であるか、またはＸは存在せず；かつ
Ｒ3は、以下から選択され：１Ｈ−インドール−３−イル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、シクロヘキシル、及びフェニル；かつ
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、以下から選択される：Ｈ及びメチル。
本発明の１つの実施形態において、（Ｐ）は、式ＸＩｄの化合物：
及びその薬学上許容される塩であり、式中：
Ｒ2は、以下から選択され：Ｃ2−Ｃ6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ4−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され：Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ1−Ｃ6アルキル；かつ
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、以下から選択される：Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキル。
本発明の１つの実施形態において、（Ｐ）は、式ＸＩｄの化合物：
及びその薬学上許容される塩であり、式中：
Ｒ2は、以下から選択され：４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トルイル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トルイル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニルフェニル、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル；かつ
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、以下から選択される：Ｈ及びメチル。
本発明の１つの実施形態において、（Ｐ）は、式ＸＩｅの化合物：
及びその薬学上許容される塩であり、式中：
Ｒ2は、以下から選択され：Ｃ2−Ｃ6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ4−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され：Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ1−Ｃ6アルキル；かつ
Ｒ3は、以下から選択され：アリール、ヘテロアリール、及びＣ3−Ｃ7シクロアルキル、これらはそれぞれ、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で随意に置換され；かつ
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、以下から選択される：Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキル。
本発明の１つの実施形態において、（Ｐ）は、式ＸＩｅの化合物：
及びその薬学上許容される塩であり、式中：
Ｒ2は、以下から選択され：４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トルイル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トルイル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニルフェニル、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル；かつ
Ｒ3は、以下から選択され：１Ｈ−インドール−３−イル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、シクロヘキシル、及びフェニル；かつ
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、以下から選択される：Ｈ及びメチル。
本発明の１つの実施形態において、（Ｐ）は、式ＸＩｆの化合物：
及びその薬学上許容される塩であり、式中：
Ｒ2は、以下から選択され：Ｃ2−Ｃ6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ4−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され：Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ1−Ｃ6アルキル；かつ
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ2Ｒ3）−であるか、またはＸは存在せず；かつ
Ｒ3は、以下から選択され：アリール、ヘテロアリール、及びＣ3−Ｃ7シクロアルキル、これらはそれぞれ、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で随意に置換される。
本発明の１つの実施形態において、（Ｐ）は、式ＸＩｆの化合物：
及びその薬学上許容される塩であり、式中：
Ｒ2は、以下から選択され：４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル；かつ
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ2Ｒ3）−であるか、またはＸは存在せず；かつ
Ｒ3は、以下から選択される：１Ｈ−インドール−３−イル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、シクロヘキシル、及びフェニル。
本発明の１つの実施形態において、（Ｐ）は、式ＸＩｇの化合物：
及びその薬学上許容される塩であり、式中：
Ｒ2は、以下から選択され：Ｃ2−Ｃ6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ4−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される：Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ1−Ｃ6アルキル。
本発明の１つの実施形態において、（Ｐ）は、式ＸＩｇの化合物：
及びその薬学上許容される塩であり、式中：
Ｒ2は、以下から選択される：４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル。
本発明の１つの実施形態において、（Ｐ）は、式ＸＩｈの化合物：
及びその薬学上許容される塩であり、式中：
Ｒ2は、以下から選択され：Ｃ2−Ｃ6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ4−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され：Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ1−Ｃ6アルキル；かつ
Ｒ3は、以下から選択され：アリール、ヘテロアリール、及びＣ3−Ｃ7シクロアルキル、これらはそれぞれ、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で随意に置換される。
本発明の１つの実施形態において、（Ｐ）は、式ＸＩｈの化合物：
及びその薬学上許容される塩であり、式中：
Ｒ2は、以下から選択され：４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル；かつ
Ｒ3は、以下から選択される：１Ｈ−インドール−３−イル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、シクロヘキシル、及びフェニル。
本発明の１つの実施形態において、（Ｐ）は、式ＸＩｉの化合物：
及びその薬学上許容される塩であり、式中：
Ｒ2は、以下から選択され：Ｃ2−Ｃ6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ4−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され：Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ1−Ｃ6アルキル；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ2Ｒ3）−であるか、またはＸは存在せず；かつ
Ｒ3は、以下から選択され：アリール、ヘテロアリール、及びＣ3−Ｃ7シクロアルキル、これらはそれぞれ、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で随意に置換される。
本発明の１つの実施形態において、（Ｐ）は、式ＸＩｉの化合物：
及びその薬学上許容される塩であり、式中：
Ｒ2は、以下から選択され：４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トルイル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トルイル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニルフェニル、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ2Ｒ3）−であるか、またはＸは存在せず；かつ
Ｒ3は、以下から選択される：１Ｈ−インドール−３−イル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、シクロヘキシル、及びフェニル。
本発明の１つの実施形態において、（Ｐ）は、式Ｉｊの化合物：
及びその薬学上許容される塩であり、式中：
Ｒ2は、以下から選択され：Ｃ2−Ｃ6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ4−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される：Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ1−Ｃ6アルキル。
本発明の１つの実施形態において、（Ｐ）は、式Ｉｊの化合物：
またはその薬学上許容される塩であり、式中：
Ｒ2は、以下から選択される：４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トルイル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トルイル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニルフェニル、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル。
本発明の１つの実施形態において、（Ｐ）は、式ＸＩｋの化合物：
及びその薬学上許容される塩であり、式中：
Ｒ2は、以下から選択され：Ｃ2−Ｃ6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ4−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され：Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ1−Ｃ6アルキル；かつ
Ｒ3は、以下から選択され：アリール、ヘテロアリール、及びＣ3−Ｃ7シクロアルキル、これらはそれぞれ、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で随意に置換される。
本発明の１つの実施形態において、（Ｐ）は、式ＸＩｋの化合物：
及びその薬学上許容される塩であり、式中：
Ｒ2は、以下から選択され：４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トルイル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トルイル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニルフェニル、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル；かつ
Ｒ3は、以下から選択される：１Ｈ−インドール−３−イル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、シクロヘキシル、及びフェニル。
１つの実施形態において、式ＸＩ及びＸＩａ〜ＸＩｋのいずれにおいても（−Ｒ2−）は、（−Ｒ’’−ＮＨ−）であり、式中、Ｒ’’は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロアリール、−ＣＯＲ27−、−ＣＳＲ27−、−ＯＲ27−、及び−ＮＨＲ27−からなる群より選択され、群中、各Ｒ27は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールである。
１つの実施形態において、（−Ｒ’’−ＮＨ−）は、−（Ｌ）−（Ｔ）と連結しており：
式中、Ｒ’’と結合した−ＮＨ−基は、式（ＩＩＩ）の（ＡＡ）1と、本明細書中ジャンクションペプチド結合（ＪＰＢ）と称するペプチド結合を形成する。ＡＡは、独立して、アミノ酸であり、式中、ｘは、０〜２５の整数であり、式中、（Ｌ’）はリンカー（Ｌ）の残部であり、式中、（Ｔ）は標的指向部分である。１つの実施形態において、（ＡＡ）1−（ＡＡ）Xは一緒になって、ＪＰＢの開裂を促進することができるアミノ酸配列を構成する。
１つの実施形態において、標的指向部分は、抗体である。したがって、１つの実施形態において、本明細書中記載される化合物、またはその薬学上許容される塩もしくはプロドラッグを含む抗体薬物結合体（ＡＤＣ）が提供される。
１つの実施形態において、本発明は、式ＩＩの組成物の作成方法を提供する。
別の実施形態において、式ＩＩの組成物またはその薬学上許容される塩と、及び薬学上許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
別の実施形態において、治療における式ＩＩの組成物の使用方法が提供される。詳細には、本開示は、哺乳類における癌の治療方法を提供し、本方法は、癌の治療を必要とする哺乳類に、式ＩＩの組成物、あるいは式ＩＩの組成物及び薬学上許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を、有効量で投与することを含む。
別の実施形態において、本開示は、哺乳類における腫瘍増殖の阻害方法を提供し、本方法は、腫瘍増殖の阻害を必要とする哺乳類に、式ＩＩの組成物、あるいは式ＩＩの組成物及び薬学上許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を、有効量で投与することを含む。
別の実施形態において、本開示は、式ＩＩの組成物を用いた、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの癌細胞の死滅方法を提供する。別の実施形態において、本開示は、哺乳類における、ｉｎ ｖｉｖｏでの癌細胞の死滅方法を提供し、本方法は、癌細胞の死滅を必要とする哺乳類に、式ＩＩの組成物、あるいは式ＩＩの組成物及び薬学上許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を、有効量で投与することを含む。
別の実施形態において、本開示は、癌がある哺乳類の生存期間の延長方法を提供し、本方法は、生存期間の延長を必要とする哺乳類に、式ＩＩの組成物、あるいは式ＩＩの組成物及び薬学上許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を、有効量で投与することを含む。
別の実施形態において、本開示は、哺乳類で癌を治療するための医薬の製造における、式ＩＩの組成物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において、本開示は、哺乳類で腫瘍増殖を阻害するための医薬の製造における、式ＩＩの組成物の使用を提供する。
別の実施形態において、本開示は、癌がある哺乳類の生存率を高めるための医薬の製造における、式ＩＩの組成物の使用を提供する。
別の実施形態において、本開示は、治療としてヒトまたは動物の身体を処置する方法で使用するための、式ＩＩの組成物、あるいは式ＩＩの組成物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本開示は、哺乳類で癌を処置するのに使用するための、式ＩＩの組成物、あるいは式ＩＩの組成物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本開示は、哺乳類で腫瘍増殖を阻害するのに使用するための、式ＩＩの組成物、あるいは式ＩＩの組成物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本開示は、癌がある哺乳類の生存率を高めるのに使用するための、式ＩＩの組成物、あるいは式ＩＩの組成物を含む医薬組成物を提供する。
１つの実施形態において、ＪＰＢの開裂は、式（ＩＶ）の化合物または式（Ｖ）の化合物をもたらし：
式中、Ｐ’は、式（ＩＩ）のＰ’に相当する。
「アミノ」は、−ＮＨ2置換基を示す。
「シアノ」は、−ＣＮ置換基を示す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ置換基を示す。
「イミノ」は、＝ＮＨ置換基を示す。
「ニトロ」は、−ＮＯ2置換基を示す。
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を示す。
「チオール」は、−ＳＨ置換基を示す。
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基を示す。
「アルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖置換基を示し、アルキルは、飽和または不飽和であって（すなわち、１つまたは複数の二重結合及び／または三重結合を含み）、１〜２５個の炭素原子（Ｃ1−Ｃ25アルキル）、好ましくは１〜８個の炭素原子（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、または１〜６個の炭素原子（Ｃ1−Ｃ6アルキル）を有し、単結合によって分子の残部と結合するものであり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、１−プロペン−１−イル、１−ブテン−１−イル、１−ペンテン−１−イル、ペンタン−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどがある。本明細書中で特に具体的に明記しない限り、アルキル基は、随意に置換されてもよい。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素原子及び水素原子のみからなる、分子の残部と置換基を連結する直鎖または分岐鎖の二価炭化水素鎖を示し、「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、飽和または不飽和であって（すなわち、１つまたは複数の二重結合及び／または三重結合を含み）、１〜２５個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどがある。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を通じて分子の残部と結合し、また単結合または二重結合を通じて置換基と結合する。分子の残部に対して及び置換基に対してアルキレン鎖が結合する結合点は、１個の炭素を通じてでも鎖内の任意の２個の炭素を通じてでも可能である。本明細書中で特に具体的に明記しない限り、アルキレン鎖は、随意に置換されてもよい。
「アルコキシ」は、式−ＯＲaの置換基を示し、式中、Ｒaは、１〜２５個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する上記で定義されるとおりのアルキル置換基である。本明細書中で特に具体的に明記しない限り、アルコキシ基は、随意に置換されてもよい。
「アルキルアミノ」は、式−ＮＨＲaまたは−ＮＲaＲaの置換基を示し、式中、各Ｒaは、独立して、１〜２５個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する上記で定義されるとおりのアルキル置換基である。本明細書中で特に具体的に明記しない限り、アルキルアミノ基は、随意に置換されてもよい。
「チオアルキル」は、式−ＳＲaの置換基を示し、式中、Ｒaは、１〜２５個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する上記で定義されるとおりのアルキル置換基である。本明細書中で特に具体的に明記しない限り、チオアルキル基は、随意に置換されてもよい。
「アリール」は、水素、６〜１８個の炭素原子、及び少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系置換基を示す。本開示の目的上、アリール置換基は、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系が可能であり、この基には、縮合したまたは架橋した環系が含まれる。アリール置換基として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンに由来するアリール置換基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で特に具体的に明記しない限り、「アリール」という用語または「アリ−（ａｒ−）」という接頭語（「アラルキル」に含まれるものなど）は、随意に置換されるアリール置換基を含むものとする。
「アラルキル」は、式−Ｒb−Ｒcの置換基を示し、式中、Ｒbは、上記で定義されるとおりのアルキレン鎖であり、Ｒcは１つまたは複数の上記で定義されるとおりのアリール置換基であり、アラルキルには、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどがある。本明細書中で特に具体的に明記しない限り、アラルキル基は、随意に置換されてもよい。
「シクロアルキル」または「炭素環式環」は、炭素原子及び水素原子のみからなる、安定な非芳香族の単環式または多環式炭化水素置換基を示し、この基には、縮合したまたは架橋した環系が含まれ、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合により分子の残部と結合する。単環式置換基として、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。多環式置換基として、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書中で特に具体的に明記しない限り、シクロアルキル基は、随意に置換されてもよい。
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲbＲdの置換基を示し、式中、Ｒdは、上記で定義されるとおりのアルキレン鎖、Ｒgは、上記で定義されるとおりのシクロアルキル置換基である。本明細書中で特に具体的に明記しない限り、シクロアルキルアルキル基は、随意に置換されてもよい。
「縮合した」は、本開示の化合物中の既存の環構造に縮合した、本明細書中記載される任意の環構造を示す。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部になる既存の環構造上の任意の炭素原子が、窒素原子で置き換えられていてよい。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを示す。
「ハロアルキル」は、１つまたは複数の上記で定義されるとおりのハロ置換基で置換されている、上記で定義されるとおりのアルキル置換基を示し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどがある。本明細書中で特に具体的に明記しない限り、ハロアルキル基は、随意に置換されてもよい。
「ヘテロシクリル」または「複素環式環」は、２〜１２個の炭素原子及び１〜６個のヘテロ原子からなる安定な３員〜１８員の非芳香族環構造を示し、ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択される。本明細書中で特に具体的に明記しない限り、ヘテロシクリル置換基は、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系が可能であり、この基には、縮合したまたは架橋した環系が含まれ；ヘテロシクリル置換基の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は、随意に酸化されていてもよく；窒素原子は、随意に四級化されていてもよく；ヘテロシクリル置換基は、部分飽和でも完全飽和でもよい。そのようなヘテロシクリル置換基の例として、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で特に具体的に明記しない限り、ヘテロシクリル基は、随意に置換されてもよい。
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の窒素を有し、分子の残部に対してヘテロシクリル置換基が結合する結合点がヘテロシクリル置換基の窒素原子を通じてである、上記で定義されるとおりのヘテロシクリル置換基を示す。本明細書中で特に具体的に明記しない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は、随意に置換されてもよい。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲbＲeの置換基を示し、式中、Ｒbは、上記で定義されるとおりのアルキレン鎖であり、Ｒeは、上記で定義されるとおりのヘテロシクリル置換基であり、もしヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルであれば、ヘテロシクリルは、窒素原子でアルキル置換基と結合していてもよい。本明細書中で特に具体的に明記しない限り、ヘテロシクリルアルキル基は、随意に置換されてもよい。
「ヘテロアリール」は、水素原子、１〜１３個の炭素原子、１〜６個のヘテロ原子、及び少なくとも１つの芳香環を含む５員〜１４員環の環系を示し、ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択される。本開示の目的上、ヘテロアリール置換基は、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系が可能であり、この基には、縮合したまたは架橋した環系が含まれ；ヘテロアリール置換基の窒素、炭素、または硫黄原子は、随意に酸化されてもよく；窒素原子は、随意に四級化されてもよい。例として、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキサゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で特に具体的に明記しない限り、ヘテロアリール基は、随意に置換されてもよい。
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を有し、分子の残部に対してヘテロアリール置換基が結合する結合点がヘテロアリール置換基の窒素原子を通じてである、上記で定義されるとおりのヘテロアリール置換基を示す。本明細書中で特に具体的に明記しない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は、随意に置換されてもよい。
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲbＲfの置換基を示し、式中、Ｒbは、上記で定義されるとおりのアルキレン鎖であり、Ｒfは、上記で定義されるとおりのヘテロアリール置換基である。本明細書中で特に具体的に明記しない限り、ヘテロアリールアルキル基は、随意に置換されてもよい。
本明細書中使用される「置換される」という用語は、上記の基（すなわち、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール及び／またはヘテロアリールアルキル）のいずれかにおいて、少なくとも１個の水素原子が、非水素原子との結合に置き換えられていることを意味し、非水素原子は、以下などであるが、それらに限定されない：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、及びエステル基などの基中の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、及びスルホキシド基などの基中の硫黄原子；アジド、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、及びエナミンなどの基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、及びトリアリールシリル基などの基中のケイ素原子；ならびに様々な他の基中の他のヘテロ原子。「置換される」はまた、上記の基のいずれかにおいて、１個または複数の水素原子がヘテロ原子との高次の結合（例えば、二重結合または三重結合）によって置き換えられていることを意味し、ヘテロ原子としては、オキソ、カルボニル、カルボキシル、及びエステル基中の酸素；ならびに、イミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルなどの基中の窒素である。例えば、「置換される」には、上記の基のいずれかにおいて、１個または複数の水素原子が、−ＮＲgＲh、−ＮＲgＣ（＝Ｏ）Ｒh、−ＮＲgＣ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、−ＮＲgＣ（＝Ｏ）ＯＲh、−ＮＲgＣ（＝ＮＲg）ＮＲgＲh、−ＮＲgＳＯ2Ｒh、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、−ＯＲg、−ＳＲg、−ＳＯＲg、−ＳＯ2Ｒg、−ＯＳＯ2Ｒg、−ＳＯ2ＯＲg、＝ＮＳＯ2Ｒg、及び−ＳＯ2ＮＲgＲhに置き換えられていることが含まれる。「置換される」にはまた、上記の基のいずれかにおいて、１個または複数の水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒg、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲg、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、−ＣＨ2ＳＯ2Ｒg、−ＣＨ2ＳＯ2ＮＲgＲhに置き換えられていることが含まれる。上記において、Ｒg及びＲh、は、同一であるか異なっていて、独立して水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール及び／またはヘテロアリールアルキルである。「置換される」はさらに、上記の基のいずれかにおいて、１個または複数の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール及び／またはヘテロアリールアルキル基との結合によって置き換えられていることを意味する。また、上記の置換基のそれぞれも、１つまたは複数の上記置換基で随意に置換されてもよい。
「保護基」という用語は、本明細書中使用される場合、反応性基、例えばであって限定ではないがヒドロキシル基及びアミノ基を、合成手順の間望ましくない反応から保護するとして当該分野で既知である易動性の化学部分を示す。本明細書では、保護基で保護されたヒドロキシル基及びアミノ基は、それぞれ、「保護ヒドロキシル基」及び「保護アミノ基」と称する。保護基は、典型的には、他の反応性部位での反応中に、ある部位を選択的及び／または相互独立的に保護するために用いられ、その後外すことで、元通りのまたはさらなる反応に利用できる無保護の基を得ることができる。当該分野で既知のとおりの保護基は、概して、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載される。化学基は、前駆体として本開示の化合物に選択的に導入することができる。例えば、アミノ基は、合成の所望の時点でアミノ基に化学変換できるアジド基として本開示の化合物に入れることができる。一般に、化学基は、適切な時点でその基の最終形に変換されることを目的として、親分子の他の領域を修飾する反応に対しては不活性であるように、保護されるまたは前駆体として存在する。さらなる代表的な保護基または前駆基は、Ａｇｒａｗａｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｆｏｒ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ｅｄｓ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４；Ｖｏｌ．２６ ｐｐ．１−７２に記載される。「ヒドロキシル保護基」の例として、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリフェニルシリル、ベンゾイルホルマート、アセタート、クロロアセタート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセタート、ピバロアート、ベンゾアート、ｐ−フェニルベンゾアート、９−フルオレニルメチルカーボナート、メシラート、及びトシラートが挙げられるが、これらに限定されない。「アミノ保護基」の例として、カルバマート保護基、例えば２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、１−メチル−１−（４−ビフェニル）−エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）など；アミド保護基、例えば、ホルミル、アセチル、トリハロアセチル、ベンゾイル、及びニトロフェニルアセチルなど；スルホンアミド保護基、例えば２−ニトロベンゼンスルホニルなど；ならびにイミン及び環状イミド保護基、例えばフタルイミド及びジチアスクシノイルが挙げられるが、これらに限定されない。
「プロドラッグ」は、生理的条件下で、または加溶媒分解により、本開示の生物活性化合物へと変換可能な化合物を意味するものとする。すなわち、「プロドラッグ」という用語は、本開示の化合物の薬学上許容される代謝前駆体を示す。プロドラッグは、その投与を必要としている対象に投与される時点では不活性であってもよいが、しかし、ｉｎ ｖｉｖｏで本開示の活性化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には、ｉｎ ｖｉｖｏで、例えば血中の加水分解により、迅速に変換されて、本開示の親化合物をもたらす。プロドラッグ化合物は、哺乳類生物において、溶解性、組織適合性、または放出遅延といった利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）。プロドラッグの詳細については、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されている。
本開示の化合物のプロドラッグは、本開示化合物に存在する官能基を修飾することにより調製することができ、その修飾とは、ルーチン操作またはｉｎ ｖｉｖｏいずれかで、開裂して本開示の親化合物になるようなやり方である。プロドラッグとして、本開示の化合物中、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプト基が任意の基と結合しており、本開示の化合物のプロドラッグが対象哺乳類に投与された場合に、その任意の基が開裂して、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプト基を形成するものが挙げられる。プロドラッグの例として、本開示の化合物の、アルコール官能基の酢酸エステル、ギ酸エステル、または安息香酸エステル誘導体、あるいはアミン官能基のアミド誘導体などが挙げられるが、これらに限定されない。
「薬物抗体比」または「ＤＡＲ」は、標的指向部分、すなわち、抗体と結合した、薬物部分の個数を示すものとする。特定の実施形態において、［（Ｐ）−（Ｌ）］中には同数のペイロード（Ｐ）及びリンカー（Ｌ）が存在し、ＤＡＲは、式Ｉの「ｍ」の値により表され、１〜１０の整数となることが可能である。他の実施形態において、リンカー（Ｌ）は、複数のペイロード（Ｐ）を１つの標的指向部分（Ｔ）に連結する多官能基ユニットである。
本開示はまた、１個または複数の原子が、異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることにより同位体標識された、構造（Ｉ）の薬学上許容される化合物を包含するものとする。本開示の化合物に組み込み可能な同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉ、及び125Ｉなどが挙げられる。こうした放射標識化合物は、化合物の有効性を、例えば、作用部位もしくは様式、または薬理学的に重要な作用部位との結合親和性を特性決定することにより、判定または測定するのに役立つ可能性がある。特定の同位体標識された構造（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物及び／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体であるトリチウム（すなわち3Ｈ）及び炭素１４（すなわち14Ｃ）は、それらの組み込みやすさ及び検出手段がすぐに使えるという点で、この目的に特に役立つ。
より重い同位体、例えば重水素（すなわち2Ｈ）での置換は、例えば、代謝安定性が高まることによる特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が長くなる、または必要用量が減少するなどをもたらす可能性があり、したがって、状況によっては好適である可能性がある。
ポジトロン放出同位体、例えば11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ、及び13Ｎなどでの置換は、基質受容体占有率を検査するためのポジトロン放出トポグラフィー（ＰＥＴ）試験で役立つ可能性がある。同位体標識された構造（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に既知である従来技術により、または以下に記載されるとおりの調製及び実施例で記載されるものと類似のプロセスで、それまでに用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いることにより、調製することができる。
本開示はまた、開示化合物のｉｎ ｖｉｖｏ代謝産物も包含するものとする。そのような産物は、投与された化合物の、主に酵素プロセスによる、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などによるものであってよい。したがって、本開示は、本開示の化合物の代謝産物をもたらすのに十分な期間、本開示の化合物を哺乳類に投与することを含むプロセスにより産生される化合物を含む。そのような産物は、典型的には、放射標識された本開示の化合物を検出可能な用量で、動物、例えばラット、マウス、モルモット、サルに、またはヒトに投与し、代謝が起こるのに十分な時間を経過させ、そして化合物の変換産物を尿または血液などの生体試料から単離することにより、同定される。
「安定化合物」及び「安定構造」は、反応混合物から有用な程度の純度まで単離しても、及び有効な治療薬へと配合しても分解しないぐらい十分に頑丈な化合物を意味するものとする。
「哺乳類」として、ヒト、ならびに実験動物およ愛玩動物両方の家畜動物（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）、ならびに非家畜動物、例えば野生動物などが挙げられる。
「随意の」または「随意に」は、その語に続いて記載される、ある状況の事象が起こるかもしれないし起こらないかもしれないこと、ならびにその記載には、その事象または状況が起こる場合も、起こらない場合も含まれること、を意味する。例えば、「随意に置換されるアリール」は、アリール置換基が、置換されているかもしれないし、されていなかもしれないこと、ならびにこの記載が、置換されたアリール置換基及び置換されていないアリール置換基の両方を含むことを意味する。
「薬学上許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤」として、特に制限なく、ヒトまたは家畜動物での使用が認められるとして米国食品医薬品局により認可されている任意のアジュバント、キャリア、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存料、染料／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、、または乳化剤が挙げられる。
「薬学上許容される塩」として、酸付加塩及び塩基付加塩の両方が挙げられる。
「薬学上許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、生物学的にでもそれ以外でも望ましくないということがなく、かつ無機酸及び有機酸で形成される塩を示し、無機酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがあるがこれらに限定されず、有機酸として、例えば、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、カンファー酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイヒ酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸、などがあるがこれらに限定されない。
「薬学上許容される塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持し、生物学的にでもそれ以外でも望ましくないということがない塩を示す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基と遊離酸との付加から形成される。無機塩基による塩として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。好適な無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩である。有機塩基による塩として、第一級、第二級、及び第三級アミン、自然に生じる置換アミンをはじめとする置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。特に好適な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
結晶化は、たいてい、本開示の化合物の溶媒和物を生成する。本明細書中使用される場合、「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物１分子または複数分子と溶媒１分子または複数分子で構成される凝集体を示す。溶媒は水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物でもあり得る。あるいは、溶媒は、有機溶媒であってもよい。すなわち、本開示の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などの水和物としても、該当する溶媒和型としても存在が可能である。本開示の化合物は、本当に溶媒和物であってもよいし、そうでなければ、本開示の化合物は、偶発的に水を含有しているに過ぎないか水と他の偶発的溶媒の混合物を含有しているに過ぎなくてもよい。
「医薬組成物」とは、本開示の化合物、及び生物活性化合物を哺乳類、例えば、ヒトに送達するために当該分野で一般に認められる媒体の配合物を示す。そのような媒体として、医薬組成物用の、あらゆる薬学上許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤が挙げられる。
本明細書中、治療すべき疾患の限定ではなく例として、良性腫瘍及び悪性腫瘍；白血病及びリンパ系悪性腫瘍、詳細には乳癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎臓癌、結腸癌、甲状腺癌、膵癌、前立腺癌、または膀胱癌；神経細胞障害、グリア細胞障害、星状細胞障害、視床下部及び他の腺性障害、マクロファージ性障害、上皮障害、間質障害、ならびに胞胚腔障害が挙げられる。
「有効量」または「治療上有効量」は、本開示の化合物が、哺乳類、好ましくはヒトに投与された場合に、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、以下に定義されるとおり、癌または腫瘍細胞の治療を実現するのに十分な量を示す。「治療上有効量」を構成する本開示の化合物の量は、化合物、症状及びその重篤度、投与様式、ならびに治療しようとする哺乳類の年齢によって変わるだろうが、当業者なら、本人の知識及び本開示に基づいてルーチン的に決めることができる。
「治療する」または「治療」は、本明細書中使用される場合、注目の疾患または症状を有する哺乳類、好ましくはヒトにおける、注目の疾患または症状の治療を包含し、以下を含む：
ｉ）哺乳類においてその疾患または症状が発生するのを防ぐこと、詳細には、その哺乳類がその症状を発生しやすいものの、その症状を発生しているとはまだ診断されていない場合に、防ぐこと；
ｉｉ）その疾患または症状を阻害すること、すなわち、その発症を抑止すること；
ｉｉｉ）その疾患または症状を緩和すること、すなわち、その疾患または症状の後退を引き起こすこと；あるいは
ｉｖ）その疾患または症状に由来する症候を緩和すること、すなわち、根底にある疾患または症状を解決することなく疼痛を緩和すること。
治療上有効量の薬物は、癌細胞の個数を減少させ；腫瘍の大きさを縮小し；末梢器官への癌細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅くさせ、好ましくは阻止し）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅くさせ、好ましくは阻止し）；ある程度、腫瘍増殖を阻害し；及び／または、癌に関連する１つまたは複数の症候を、ある程度、緩和する可能性がある。薬物が、既存の癌細胞の増殖阻害及び／または死滅を可能とする限りにおいて、その薬物は、細胞分裂阻害及び／または細胞毒性であり得る。本発明の化合物は、好ましくは細胞毒性である。癌治療については、有効性は、例えば、腫瘍増殖停止期間（ＴＴＰ）を評価することにより及び／または奏効率（ＲＲ）を求めることにより測定可能である。
薬物の「有効量」は、癌細胞の死滅に関して言及される場合には、死滅効果をもたらすのに十分な薬物量を示す。
本開示化合物を用いる治療が検討される固形腫瘍として、以下が挙げられるが、それらに限定されない：肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌（例えば、胃腸癌）、口腔癌、鼻腔癌、咽頭癌、扁平上皮癌（例えば、肺のもの）、基底細胞癌、腺癌（例えば、肺のもの）、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、非小細胞肺癌、上皮癌、神経膠腫、グリア芽細胞腫、多形性星細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、皮膚癌、黒色腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫。本開示化合物を用いる治療が検討される血液由来癌として、以下が挙げられるが、それらに限定されない：急性リンパ芽球性白血病「ＡＬＬ」、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病「ＡＭＬ」、急性前骨髄球性白血病「ＡＰＬ」、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ球性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病「ＣＭＬ」、慢性リンパ性白血病「ＣＬＬ」、有毛細胞白血病、及び多発性骨髄腫。本開示化合物を用いる治療が検討される急性及び慢性白血病として、以下が挙げられるが、それらに限定されない：リンパ芽球性、骨髄性、リンパ性、及び骨髄球性白血病。本開示化合物を用いる治療が検討されるリンパ腫として、以下が挙げられるが、それらに限定されない：ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、重鎖病、及び真性赤血球増加症。本開示化合物を用いる治療が検討される他の癌として、以下が挙げられるが、それらに限定されない：腹膜癌、肝細胞癌、肝細胞腫、唾液腺癌、外陰部癌、甲状腺、陰茎癌、肛門癌、頭頚部癌、腎細胞癌、急性未分化大細胞癌、及び皮膚未分化大細胞癌。
癌には、腫瘍、転移、その他制御不能または望ましくない細胞増殖を特徴とする疾患もしくは障害などがあるが、これらに限らず様々な癌が、本開示化合物の投与により治療または予防することができる。
他の実施形態において、癌を治療または予防する方法が提供され、本方法は、治療または予防を必要としている患者に、追加の治療方法と併用して、本明細書中開示される化合物を有効量で投与することを含む。１つの実施形態において、追加の治療方法として、化学療法薬を用いた治療が挙げられる。１つの実施形態において、化学療法薬は、その薬を用いた治療に対して癌が治療抵抗性であることが報告されたことがないものである。別の実施形態において、化学療法薬は、その薬を用いた治療に対して癌が治療抵抗性であることがわかっているものである。本発明の化合物は、化学療法薬の前、後、または同時に投与することができる。
１つの実施形態において、追加の治療方法は、放射線療法である。本発明の化合物は、放射線の前、後、または同時に投与することができる。
本発明の化合物はまた、癌の治療として手術を受けた、または受ける予定である患者に投与することができる。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、化学療法薬と同時に、または放射線療法と同時に投与される。別の特定の実施形態において、化学療法薬または放射線療法は、本発明の化合物の投与の前に、または投与に続いて投与され、１つの態様において、本発明の化合物の投与の少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１ヶ月、さらなる態様においては数ヶ月（例えば、長くて３ヶ月まで）、前または後に投与される。
化学療法薬は、一連の治療課程に渡って投与することができる。本明細書中列挙される化学療法薬またはその他の当該分野で既知の化学療法薬のいずれか１種またはそれらの組み合わせを投与することができる。放射線に関して、治療しようとする癌の種類に応じて、任意の放射線療法プロトコルを用いることができる。例えば、何ら限定するものではないが、Ｘ線照射を投与することができる；詳細には、深部腫瘍に対して高エネルギー超高圧（１ＭｅＶエネルギーを超える照射）が利用可能であり、皮膚癌に対して電子線及び常用電圧Ｘ線照射が利用可能である。ガンマ線放出同位体、例えばラジウム、コバルトなどの元素の放射性同位体なども投与することができる。
さらに、本発明の化合物を用いた癌の治療方法は、化学療法または放射線療法が、例えば、治療される対象にとって許容不可能なまたは耐えられない副作用をもたらすほど、毒性が高すぎることが判明したまたは判明する可能性がある場合に、化学療法または放射線療法の代替手段として提供される。さらに、本発明の化合物を用いた癌の治療方法は、手術が、治療される対象にとって許容不可能なまたは耐えられないものであることが判明したまたは判明する可能性がある場合に、手術の代替手段として提供される。
本発明の化合物はまた、以下に限定されないが白血病及びリンパ腫をはじめとするある特定の癌の治療のためなどに、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｅｘ ｖｉｖｏの様式でも使用することができ、そのような治療には、自家幹細胞移植が関与する。自家幹細胞移植は、多工程プロセスが関与する可能性があり、このプロセスでは、動物の自家造血幹細胞を収穫して全ての癌細胞を取り除き、次いで、高線量の放射線療法と併用してまたは併用せずに本発明の化合物を有効量で投与することにより、残った動物の骨髄細胞集団を根絶して、幹細胞移植物を動物に注入して戻す。ある特定の実施形態において、有効量は、高用量である。次いで、骨髄機能が再建されて動物が回復する間、支持療法を提供する。
癌の治療方法は、さらに、治療を必要としている患者に、抗癌剤である別の治療薬とともに、本発明の化合物を有効量で投与することを含む。適切な抗癌剤として、メトトレキセート、タキソール、Ｌ−アスパラギナーゼ、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、トポテカン、ナイトロジェンマスタード、シトキサン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ＢＣＮＵ、イリノテカン、カンプトテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、及びドセタキセルが挙げられるが、これらに限定されない。
化学療法薬の他の例として、以下が挙げられる：チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、トレオスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチルオロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）をはじめとするエチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；ＴＬＫ２８６（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標））；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；Δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体であるトポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレチン、及び９−アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（その合成類似体であるアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシンを含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；ズオカルマイシン（合成類似体である、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロルエタミン、メクロルエタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、及びウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）などのトリアジン；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなどのニトロソ尿素；エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトテシンオルクリスナトール（ｏｒｃｒｉｓｎａｔｏｌ）などのエピポドフィリン；クロドロネートなどのビスホスホネート；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ1 I及びカリケアマイシンω1 I（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）を参照）及びアントラサイクリン、例えばアンナマイシン、ＡＤ３２、アクラルビシン、ダウノルビシン、デキスラゾキサン、ＤＸ−５２−１、エピルビシン、ＧＰＸ−１００、イダルビシン、ＫＲＮ５５００、メノガリル、ジネマイシンＡを含むジネマイシン、エスペラマイシン、ネオカルジノスタチンクロモホア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモホア、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン（例えば、Ａ２及びＢ２）、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、リポソーム化ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む）、エソルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプレオマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、及びゾルビシンなど；ベルテポルフィン（ＢＰＤ−ＭＡ）、フタロシアニン、腫瘍親和性感光色素Ｐｃ４、及びデメトキシ−ヒポクレリンＡ（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ）などの光線力学療法；デノプテリン、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、及びトリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、及びチオグアニンなどのｄプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、シトシンアラビノシド、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、及びフロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、及びテストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、及びトリロスタンなどの抗副腎剤；フォリン酸（ロイコボリン）などの葉酸補充剤；アセグラトン；ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）、ＬＹ２３１５１４、ペメトレキセド、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤（メトトレキセート及びトリメトレキセートなど）などの葉酸代謝拮抗抗悪性腫瘍剤；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びそのプロドラッグ（ＵＦＴ、Ｓ−１、及びカペシタビンなど）、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、及びラルチトレキセドなどの代謝拮抗剤；ならびにラルチトレキセド（ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）、ＴＤＸ）などのチミジル酸シンターゼ阻害剤及びグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ阻害剤；エニルウラシルなどのジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害剤；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキセート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；エリプチニウム酢酸塩；エポシロン；エトグルシド；ガリウム硝酸塩；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダニン；マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン（特にＴ−２トキシン、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド及びタキサン、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）すなわちパクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）すなわちパクリタキセルのクレモフォールを含まない、アルブミン加工したナノ粒子配合物（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）すなわちドセタキセル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；白金；シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金類似体または白金系類似体；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；ビンカアルカロイド；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ベルケイド；レブリミド；サリドマイド；ＩＭｉＤ３；ロバスタチン；ベラパミル；タプシガルジン；１−メチル−４−フェニルピリジニウム；スタウロスポリンなどの細胞周期阻害剤；ノバントロン；エダトレキセート；ダウノマイシン；ミトキサントロン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）；ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３、及びＫＨ１０６０などのビタミンＤ３類似体；レチノイン酸などのレチノイド；上記のいずれかについての薬学上許容される塩、酸、または誘導体；ならびにＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略称）、及びＦＯＬＦＯＸ（オキサリプラチン（ＥＦＯＸＡＴＩＮ（登録商標））を５−ＦＵ及びロイコボリンと併用した治療レジメンの略称）などの上記の２種または複数の組み合わせ。
腫瘍でホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン作用剤、例えば、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体修飾薬（ＳＥＲＭ）として、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）すなわちタモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、メガストロール（ｍｅｇａｓｔｒｏｌ）、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）すなわちトレミフェンが挙げられ；副腎でのエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）すなわち酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）すなわちエキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）すなわちボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）すなわちレトロゾール、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）すなわちアナストロゾールなど；ならびに抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなど；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、常軌を逸した細胞増殖に関係するシグナル伝達経路での遺伝子発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）など；遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ならびに上記のいずれかの薬学上許容される塩、酸、または誘導体。
本開示の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、１つまたは複数の不斉中心を有する可能性があり、したがって、絶対立体化学という点で、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−、またはアミノ酸については（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−と定義することが可能な、鏡像異性体及びジアステレオマーまたは他の立体異性体形を生じさせる可能性がある。本開示は、そのような異性体として可能なもの全て、ならびにそれらのラセミ体及び光学上純粋な形を包含するものとする。光学活性な、（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−、または（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することもできるし、あるいは従来技術、例えばクロマトグラフィー及び分別再結晶を用いて分割することもできる。個々の鏡像異性体を調製／単離する従来技術として、適切な光学上純粋な前駆体からのキラル合成または例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。本明細書中記載される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何不斉中心を有する場合、特に明記しない限り、その化合物はＥ型及びＺ型幾何異性体の両方を含むものとする。同様に、全ての互変異性型も含まれるものとする。
「立体異性体」は、同一結合で結合した同一原子からなるが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を示す。本開示は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を考慮に入れており、「鏡像異性体」を包含する。「鏡像異性体」は、その分子が互いに重ね合わせられない鏡像である２つの立体異性体を示す。
「互変異性体」は、ある分子の１つの原子からその分子の別の原子へのプロトン移動を示す。本開示は、上記化合物のいずれについても互変異性体を含む。
標的指向部分（Ｔ）
表題組成物の標的指向部分（Ｔ）は、その範囲内に、受容体、抗原または他の所定の標的細胞集団に関連する受容性部分と、結合、または反応性会合、または複合体形成する、任意の単位の（Ｔ）を包含する。標的指向部分（Ｔ）は、標的として狙いたい細胞集団の部分と結合、複合体形成、または反応する分子である。標的指向部分の例として、注目の細胞の表面に存在する自然に生じる分子、ならびにその断片及びそれに由来するペプチドと結合することができる化合物が挙げられる。そのような標的指向部分は、単独で生物活性を有しても有していなくてもよい（例えば、生物活性を有するサイトカイン）。標的指向部分の例として、抗体、細胞表面受容体のリガンド、細菌及び病原体由来リガンドをはじめとする非ヒト細胞に由来するリガンドが挙げられる。広範囲に渡る適切な標的指向部分が当該分野で既知である。例えば、ＷＯ２０１３１１７７０５を参照。
１つの態様において、標的指向部分（Ｔ）は、ペイロード化合物（Ｐ）（薬物（Ｄ）であってもよい）を、標的指向部分（Ｔ）が反応する特定の標的細胞集団に送達するように作用する。そのような標的指向部分として、巨大分子量タンパク質、例えば、全長抗体、抗体断片、もっと分子量の小さいタンパク質、ポリペプチドまたはペプチド、レクチン、糖タンパク質、サイトカイン、非ペプチド、ビタミン、栄養輸送分子（トランスフェリンなど、しかしこれに限定されない）、または任意の他の細胞結合分子もしくは物質、これらの断片、これらに由来するペプチド、またはこれらに基づくペプチドが挙げられるが、それらに限定されない。
標的指向部分（Ｔ）は、標的指向部分（Ｔ）のヘテロ原子を介してリンカー（Ｌ）と結合を形成することができる。標的指向部分（Ｔ）に存在する可能性があるヘテロ原子として、硫黄（１つの実施形態において、（Ｔ）のスルフヒドリル基に由来）、酸素（１つの実施形態において、（Ｔ）のヒドロキシル基に由来）、及び窒素（１つの実施形態において、（Ｔ）の第一級または第二級アミノ基に由来）が挙げられる。これらのヘテロ原子は、その自然状態で、例えば、自然に生じる抗体で、標的指向部分（Ｔ）に存在することも可能であるし、例えば、化学修飾または組換え手段を介して標的指向部分（Ｔ）に導入することも可能である。
１つの実施形態において、標的指向部分（Ｔ）は、スルフヒドリル基を有し、スルフヒドリル基の硫黄原子を介してリンカー（Ｌ）と結合する。別の実施形態において、標的指向部分（Ｔ）は、１つまたは複数のスルフヒドリル基を導入するように化学修飾することが可能な１つまたは複数のリシン残基を有する。標的指向部分（Ｔ）は、スルフヒドリル基を介してリンカー（Ｌ）と結合する。リシンを修飾するのに使用可能な試薬として、Ｎ−スクシンイミジル＝Ｓ−アセチルチオアセタート（ＳＡＴＡ）及び２−イミノチオラン塩酸塩（トラウト試薬）が挙げられるが、これらに限定されない。好適な実施形態において、複数の（Ｌ）が（Ｔ）に付加される。
別の実施形態において、（Ｌ）は、１つまたは複数のスルフヒドリル基を有するように化学修飾することが可能な１つまたは複数の炭化水素基を有することができる。標的指向部分（Ｔ）は、スルフヒドリル基の硫黄原子を介してリンカー（Ｌ）と結合する。さらに別の実施形態において、（Ｔ）は、アルデヒド（−ＣＨＯ）基を提供するように酸化させることが可能な１つまたは複数の炭化水素基を有することができる（例えば、Ｌａｇｕｚｚａ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２（３）：５４８−５５を参照）。該当するアルデヒドは、リンカー（Ｌ）の一部分の反応性部位と結合を形成することができる。標的指向部分（Ｔ）のカルボニル基と反応可能な反応性部位として、ヒドラジン及びヒドロキシルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。リンカー（Ｌ）の結合または会合のためのタンパク質修飾の他のプロトコルは、Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．２，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（２００２）に記載されており、これは参照として本明細書中援用される。
標的指向部分（Ｔ）として、例えば、タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドを挙げることができ、これらには、トランスフェリン、上皮増殖因子（「ＥＧＦ」）、ボンベシン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由来成長因子、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＧＦ−αまたはＴＧＦ−βなどの形質転換増殖因子（「ＴＧＦ」）、ワクシニア増殖因子（「ＶＧＦ」）、インシュリン及びインシュリン様成長因子Ｉ及びＩＩ、レクチン、ならびに低密度リポタンパク質由来のアポタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。
標的指向部分（Ｔ）はまた、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体などの抗体も含むことができる。抗体は、特定の抗原決定基に向かわせることが可能であり、抗原決定基として、例えば、癌細胞抗原、ウイルス抗原、微生物抗原、タンパク質、ペプチド、炭水化物、化学物質、核酸、またはそれらの断片などが挙げられる。ポリクローナル抗体を産生する方法は、当該分野で既知である。注目の抗原に対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、当該分野で既知の任意の技法を用いて調製することが可能である。そのような技法として、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５，Ｎａｔｕｒｅ ２５６，４９５−４９７）が最初に記載したハイブリドーマ技法、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技法（Ｋｏｚｂｏｒ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ４：７２）、及びＥＢＶハイブリドーマ技法（Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．７７−９６）が挙げられるが、これらに限定されない。選択リンパ球抗体法（ＳＬＡＭ）（Ｂａｂｃｏｏｋ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ ｎｏｖｅｌ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｒｏｍ ｓｉｎｇｌｅ， ｉｓｏｌａｔｅｄ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｏｆ ｄｅｆｉｎｅｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１９９６．９３（１５）：ｐ．７８４３−８）及び（ＭｃＬｅａｎ ＧＲ，Ｏｌｓｅｎ ＯＡ，Ｗａｔｔ ＩＮ，Ｒａｔｈａｎａｓｗａｍｉ Ｐ，Ｌｅｓｌｉｅ ＫＢ，Ｂａｂｃｏｏｋ ＪＳ，Ｓｃｈｒａｄｅｒ ＪＷ． Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ａｎ ｉｎｎａｔｅ ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｔｏ ａｎ ａｄａｐｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ；Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５ Ａｐｒ １５；１７４（８）：４７６８−７８）。そのような抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、及びＩｇＤをはじめとする任意の免疫グロブリンクラス及びそれらの任意のサブクラスのものであってよい。本発明で使用されるｍＡｂを産生するハイブリドーマは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで培養してもｉｎ ｖｉｖｏで培養してもよい。
モノクローナル抗体は、例えば、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、抗体断片、またはキメラ抗体（例えば、ヒト−マウス抗体）が可能である。ヒトモノクローナル抗体は、当該分野で既知の多数の方法のどれで作られてもよい（例えば、Ｔｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８０：７３０８−７３１２；Ｋｏｚｂｏｒ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ４：７２−７９；及びＯｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８２，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．９２：３−１６；同じく、Ｈｕｓｅ ｅｔ ａｌ．， １９８９，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５−１２８１及びＭｃＬｅａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５ Ａｐｒ １５；１７４（８）：４７６８−７８）も参照。
抗体は、二重特異性抗体であることも可能である。二重特異性抗体の作成方法は、当該分野で既知である。全長二重特異性抗体の従来の製造法は、２種の免疫グロブリン重鎖軽鎖対の同時発現に基づいており、これら２種の鎖は異なる特異性を有している（例えば、Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７−５３９；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＷＯ９３／０８８２９、Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９１，ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５−３６５９を参照）。
様々なアプローチに従って、所望の結合特異性を持つ抗体可変ドメイン（抗体抗原結合部位）が、免疫グロブリン定常ドメイン配列に融合させられる。融合は、好ましくは、少なくともヒンジの一部、ＣH2、及びＣH3領域を含む免疫グロブリン重鎖定常ドメインと行われる。融合体の少なくとも１つに存在する、軽鎖結合に必要な部位を含む第一重鎖定常領域（ＣH1）を有することが好ましい。免疫グロブリン重鎖融合体、及び所望であれば、免疫グロブリン軽鎖をコードする配列の核酸を、別個の発現ベクターに挿入し、適切な宿主生命体に同時形質移入する。こうすることで、構築で用いられる３本のポリペプチド鎖が等比でないことが最適の収率を与える実施形態において、３つのポリペプチド断片の相互割合を調製する上での柔軟性が得られる。しかしながら、少なくとも２本のポリペプチド鎖を等比で発現することが、高収率をもたらす場合、または比率は特に重要ではない場合、１つの発現ベクターに、２本または３本全てのポリペプチド鎖のコード配列を挿入することが可能である。
例えば、二重特異性抗体は、一方の腕に第一の結合特異性を持つハイブリッド免疫グロブリン重鎖を、他方の腕にハイブリッド免疫グロブリン重鎖軽鎖対（第二の結合特異性を提供する）を有することができる。この非対称構造は、所望の二重特異性化合物を、望んでいない免疫グロブリン鎖の組み合わせから分離しやすくする、というのも、二重特異性分子の半分にのみ、免疫グロブリン軽鎖が存在することが、簡易な分離方法を提供するからである（国際公開ＷＯ９４／０４６９０これは、その全体が本明細書中に参照として援用される）。
二重特異性抗体の製造についての更なる詳細は、例えば、Ｓｕｒｅｓｈ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １２１：２１０；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １５１：６９５４−６９６１；Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：１６３−１６７；Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙ ４：４６３−４７０；Ｍｅｒｃｈａｎｔ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １６：６７７−６８１を参照。そうした技法を用いて、本明細書中定義されるとおりの疾患の治療または予防用の二重特異性抗体を調製することができる。
二機能性抗体は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＥＰＡ０１０５３６０にも記載されている。この参照で開示されるとおり、ハイブリッドまたは二機能性抗体は、生物学的に、すなわち、細胞融合技法によるか、または化学的に、特に架橋剤またはジスルフィド架橋形成試薬を用いてのいずれかにより誘導することが可能であり、抗体全体を含んでもその断片を含んでもよい。そのようなハイブリッド抗体を得るための方法は、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ＷＯ８３／０３６７９、及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＥＰＡ０２１７５７７に開示されており、これらは両方とも本明細書中に参照として援用される。
抗体は、標的抗原（例えば、癌抗原、ウイルス抗原、微生物抗原、または細胞もしくはマトリクスに結合した他の抗体）と免疫特異的に結合する抗体の、機能的に活性な、断片、誘導体、または類似体も可能である。これに関して、「機能的に活性な」は、断片、誘導体、または類似体が、それら断片、誘導体、または類似体が由来する抗体により認識されるのと同一の抗原を認識することが可能であることを意味する。具体的には、例示の実施形態において、免疫グロブリン分子のイディオタイプの抗原性は、抗原を特異的に認識するＣ末端からＣＤＲまでの配列であるフレームワーク配列及びＣＤＲ配列を削除することにより、向上させることができる。どのＣＤＲ配列が抗原に結合するかを決定するため、ＣＤＲ配列を有する合成ペプチドを、当該分野で既知の任意の結合アッセイ方法（例えば、ビアコアアッセイ）による、抗原との結合アッセイに用いることができる（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９８０，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １２５（３）：９６１−９６９を参照）。
他の有用な抗体として、抗体断片、例えば、以下に限定されないが、抗体のＦ（ａｂ’）2断片、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’、Ｆｖ断片、ならびに重鎖及び軽鎖二量体、またはそれらの任意の極小断片、例えば、Ｆｖまたは単鎖抗体（ＳＣＡ）などが挙げられる（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，９４６，７７８；Ｂｉｒｄ，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３−４２；Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａl., １９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔl．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９−５８８３；及びＷａｒｄ ｅｔ ａl.，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ ３３４：５４４−５４に記載されるとおり）。
ヒト部分及び非ヒト部分の両方を含むキメラ及びヒト化モノクローナル抗体などの組換え抗体は、標準組換えＤＮＡ技法を用いて作ることが可能であるが、これらも使用可能である。（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８１６，５６７；及びＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８１６，３９７を参照。）ヒト化抗体は、非ヒト種由来の１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）及びヒト免疫グロブリン分子由来のフレームワーク領域を有する、非ヒト種由来の抗体分子である（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，５８５，０８９を参照。）キメラ及びヒト化モノクローナル抗体は、当該分野で既知の組換えＤＮＡ技法により、例えば、以下において記載される方法を用いて、製造することが可能である：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＷＯ８７／０２６７１；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０１８４１８７；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０１７１４９６；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０１７３４９４；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＷＯ８６／０１５３３；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８１６，５６７；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０１２０２３；Ｂｅｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０：１０４１−１０４３；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：３４３９−３４４３；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１−３５２６；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：２１４−２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．４７：９９９−１００５；Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｎａｔｕｒｅ ３１４：４４６−４４９；Ｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８０：１５５３−１５５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：１２０２−１２０７；Ｏｉ ｅｔ ａｌ．，１９８６，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４：２１４；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，２２５，５３９；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５５２−５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４；及びＢｅｉｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３−４０６０。
完全ヒト抗体を使用することができる。ヒト抗体は、例えば、内在性免疫グロブリン重鎖及び軽鎖遺伝子を発現することはできないが、ヒト重鎖及び軽鎖遺伝子を発現することはできる遺伝子導入マウスを用いて、調製することができる。遺伝子導入マウスを、通常の様式で、選ばれた抗原、例えば、本発明のポリペプチド全体または一部分で免疫化する。抗原を対象とするモノクローナル抗体は、従来のハイブリドーマ技術を用いて得ることができる。遺伝子導入マウスが抱えるヒト免疫グロブリン導入遺伝子は、Ｂ細胞分化中に再配列し、続いてクラススイッチ及び体細胞突然変異を起こす。すなわち、そのような技法を用いて、治療に有用なＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、及びＩｇＥ抗体を産生させることが可能である。ヒト抗体を産生させるこの技法の概要については、Ｌｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ（１９９５，Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５−９３）を参照。ヒト抗体及びヒトモノクローナル抗体を産生させるこの技術、及びそのような抗体を産生させるプロトコルの詳細な説明については、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏｓ．５，６２５，１２６；５，６３３，４２５；５，５６９，８２５；５，６６１，０１６；及び５，５４５，８０６を参照。
選ばれたエピトープを認識するヒト抗体は、「誘導選択法」と称する技法を用いても製造することができる。このアプローチでは、選ばれた非ヒトモノクローナル抗体、例えば、マウス抗体を用いて、同じエピトープを認識する完全ヒト抗体の選択を誘導する。（例えば、Ｊｅｓｐｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， １９９４， Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １２：８９９−９０３を参照。）ヒト抗体は、当該分野で既知の様々な技法を用いても製造するこができ、そのような方法として、ファージディスプレイライブラリーが挙げられる（例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ， ９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１；Ｑｕａｎ ａｎｄ Ｃａｒｔｅｒ，２００２，”Ｔｈｅ ｒｉｓｅ ｏｆ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，”ｉｎ Ａｎｔｉ−ＩｇＥ ａｎｄ Ａｌｌｅｒｇｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｊａｒｄｉｅｕ，Ｐ．Ｍ．ａｎｄ Ｆｉｃｋ Ｊｒ．，Ｒ．Ｂ，ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ｃｈａｐｔｅｒ ２０，ｐｐ．４２７−４６９を参照）。
他の実施形態において、抗体は、抗体の融合タンパク質であるか、それらの機能的に活性な断片である。例えば、抗体は、Ｎ末端またはＣ末端いずれかにおいて、共有結合（例えば、ペプチド結合）を介して、抗体ではない別のタンパク質（またはその一部分、例えばタンパク質の少なくとも１０、２０、または５０のアミノ酸からなる部分）のアミノ酸配列と融合することができる。
抗体はまた、いずれかの修飾、すなわち任意の種類の分子の共有結合により修飾されている類似体及び誘導体も含むが、ただしそのような共有結合は抗体がその抗原結合免疫特異性を保持できる場合に限られる。例えば、何ら限定するものではないが、抗体の誘導体及び類似体として、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、既知の保護／ブロック基による誘導体化、タンパク質分解開裂、細胞抗体単位または他のタンパク質との連結、などによりさらに修飾されたものが挙げられる。多数の化学修飾のどれであっても、既知の技法により行うことが可能であり、そのような技法として、特異的化学開裂、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシン存在下での代謝合成などが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、類似体または誘導体は、１つまたは複数の非天然アミノ酸を有することができる。
抗体は、Ｆｃ受容体と相互作用するアミノ酸残基に、修飾（例えば、置換、欠失、または付加）を有することができる。詳細には、抗体として、抗ＦｃドメインとＦｃＲｎ受容体との相互作用に関与すると同定されているアミノ酸残基に修飾を有する抗体が含まれる（例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＷＯ９７／３４６３１を参照、これは、その全体が本明細書中に参照として援用される）。標的抗原に対して免疫特異的な抗体は、市販で得るまたは他の供給源から得ることも可能であるし、当業者に既知の任意の方法、例えば、化学合成または組換え発現技法により製造することも可能である。癌細胞抗原に対して免疫特異的な抗体をコードするヌクレオチド配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋデータベースまたは同様なデータベース、文献刊行物から、あるいは通例のクローニング及び配列決定により、得ることができる。
癌治療に利用可能な抗体の例として、以下が挙げられるが、それらに限定されない：ヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、これは非ホジキンリンパ腫の患者の治療用のキメラ抗ＣＤ２０モノクローナル抗体である；ＯｖａＲｅｘ（ＡｌｔａＲｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＭＡ）、これは卵巣癌治療用のマウス抗体である；Ｐａｎｏｒｅｘ（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ，ＮＣ）、これは結腸直腸癌治療用のマウスＩｇＧ２ａ抗体である；セツキシマブまたはアービタックス（Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．，Ｙ）、これは上皮増殖因子陽性癌、例えば頭頚部癌などの治療用の抗ＥＧＦＲＩｇＧキメラ抗体である；Ｖｉｔａｘｉｎ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．，ＭＤ）、これは肉腫治療用のヒト化抗体である；Ｃａｍｐａｔｈ Ｉ／Ｈ（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ，ＭＡ）、これは慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）治療用のヒト化ＩｇＧ１抗体である；Ｓｍａｒｔ ＭＩ９５（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．，ＣＡ）、これは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）治療用のヒト化抗ＣＤ３３ＩｇＧ抗体である；ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．，ＮＪ）、これは非ホジキンリンパ腫治療用のヒト化抗ＣＤ２２ＩｇＧ抗体である；Ｓｍａｒｔ ＩＤ１０（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．，ＣＡ）、これは非ホジキンリンパ腫治療用のヒト化抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体である；Ｏｎｃｏｌｙｍ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ，Ｉｎｃ．，ＣＡ）、これは非ホジキンリンパ腫治療用の放射標識マウス抗−ＨＬＡ−Ｄｒ１０抗体である；Ａｌｌｏｍｕｎｅ（ＢｉｏＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，ＣＡ）、これはホジキン病または非ホジキンリンパ腫治療用のヒト化抗ＣＤ２ｍＡｂである；アバスチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，ＣＡ）、これは肺癌及び結腸直腸癌治療用の抗ＶＥＧＦヒト化抗体である；エプラツズマブ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．，ＮＪ及びＡｍｇｅｎ、ＣＡ）、これは非ホジキンリンパ腫治療用の抗ＣＤ２２抗体である；及びＣＥＡｃｉｄｅ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，ＮＪ）、これは結腸直腸癌治療用のヒト化抗ＣＥＡ抗体である。
癌治療に有用な他の抗体として、以下が挙げられるが、それらに限定されない：以下の抗原に対する抗体（例示の癌を括弧内に示す）：ＣＡ１２５（卵巣癌）、ＣＡ１５−３（細胞腫）、ＣＡ１９−９（細胞腫）、Ｌ６（細胞腫）、ＬｅｗｉｓＹ（細胞腫）、ＬｅｗｉｓＸ（細胞腫）、αフェトプロテイン（細胞腫）、ＣＡ２４２（結腸直腸癌）、胎盤性アルカリホスファターゼ（細胞腫）、前立腺特異的膜抗原（前立腺癌）、前立腺酸性ホスファターゼ（前立腺癌）、上皮増殖因子（細胞腫）、ＭＡＧＥ−１（細胞腫）、ＭＡＧＥ−２（細胞腫）、ＭＡＧＥ−３（細胞腫）、ＭＡＧＥ−４（細胞腫）、抗トランスフェリン受容体（細胞腫）、ｐ９７（黒色腫）、ＭＵＣ１−ＫＬＨ（乳癌）、ＣＥＡ（結腸直腸癌）、ｇｐ１００（黒色腫）、ＭＡＲＴ１（黒色腫）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）（前立腺）、ＩＬ−２受容体（Ｔ細胞白血病及びリンパ腫）、ＣＤ２０（非ホジキンリンパ腫）、ＣＤ５２（白血病）、ＣＤ３３（白血病）、ＣＤ２２（リンパ腫）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（細胞腫）、ＣＤ３８（多発性骨髄腫）、ＣＤ４０（リンパ腫）、ムチン（細胞腫）、Ｐ２１（細胞腫）、ＭＰＧ（黒色腫）、及びＮｅｕ癌遺伝子産物（細胞腫）。いくつかの具体的な有用抗体として、以下が挙げられるが、それらに限定されない：ＢＲ９６ｍＡｂ（Ｔｒａｉｌ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６１：２１２−２１５）、ＢＲ６４（Ｔｒａｉｌ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５７：１００−１０５）、ＣＤ４０抗原に対するｍＡｂ、例えばＳ２Ｃ６ｍＡｂ（Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０：３２２５−３２３１）ならびにそれらのキメラ及びヒト化変異体など、ｃＤ３３抗原に対するｍＡｂ；ＥｐｈＡ２抗原に対するｍＡｂ；ＣＤ７０抗原に対するｍＡｂ、例えば１Ｆ６ｍＡｂ及び２Ｆ２ｍＡｂならびにそれらのキメラ及びヒト化変異体など、及びＣＤ３０抗原に対するｍＡｂ、例えばＡＣ１０（Ｂｏｗｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：５８９６−５９０６；Ｗａｈｌ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６２（１３）：３７３６−４２）、ならびにそれらのキメラ及びヒト化変異体。腫瘍関連抗原に結合する多くの他の内部移行抗体が使用可能であり、検討されてきた（例えば、Ｆｒａｎｋｅ ｅｔ ａｌ．， ０００，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１５：４５９ ７６；Ｍｕｒｒａｙ，２０００，Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２７：６４ ７０；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９８を参照）。
抗体は、標的細胞または標的細胞集団に存在する抗原と結合する抗体も可能である。例えば、膜貫通ポリペプチド及びその他のマーカーは、１種または複数の正常体（例えば、非癌性細胞）と比較して、１種または複数の特定型の標的細胞（例えば、癌細胞）の表面で特異的に発現される可能性がある。そのようなマーカーは、正常細胞の表面と比較して、標的細胞の表面でより大量に発現する、または、より強い免疫原性を示すことが多い。そのような細胞表面抗原ポリペプチドの同定により、抗体を利用した治療を通じて細胞を特異的に標的として破壊することができるようになった。すなわち、いくつかの実施形態において、抗体として、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に対する抗体が挙げられるが、これに限定されない。そのような腫瘍関連抗原は、当該分野で既知であり、当該分野で周知である方法及び情報を用いて抗体を製造するのに使用するために調製することができる。
ＥＰ２５５２９５７、ＷＯ／２０１２／１１６４５３、ＷＯ／２０１２／０３２０８０も参照。Ｚｙｂｏｄｙ（登録商標）、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｚｙｎｇｅｎｉａ．ｃｏｍ／ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．ｈｔｍｌも参照。ヒト重鎖限定抗体技術、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｒｅｓｃｅｎｄｏｂｉｏｌｏｇｉｃｓ．ｃｏｍ／も参照。ＷＯ２０１０００１２５１、酵母菌に基づくヒト抗体酵母菌に基づくプラットフォームｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｄｉｍａｂ．ｃｏｍ／ｓｃｉｅｎｃｅ−ａｎｄ−ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ／ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−ｏｖｅｒｖｉｅｗ／、ｍＡｂＬｏｇｉｘ（登録商標）プラットフォームｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｎａ．ｃｏｍ／ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、モノクローナル発見プラットフォームｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｇｅｎｉｃａ．ｃｏｍ／ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ／、ＷＯ２００９／１５７７７１、ＥＰ２５６０９９３、ＷＯ２０１３００４８４２、ＷＯ２０１２１６６５６０も参照。
リンカー部分（Ｌ）
表題組成物はさらに、リンカー部分（Ｌ）を含む。ペイロード（Ｐ）と同様に、リンカー部分（Ｌ）は、本発明の構築された結合体の全体像から特徴付けられる。したがって、本明細書中特徴付けられるとおりのリンカー（Ｌ）は、必ずしも、結合体の合成に用いた特定の反応体に該当する必要はないが、そうなる可能性はある。リンカー（Ｌ）の構成要素は、多数の反応体から寄せ集められたものであってもよい。
１つの実施形態において、リンカー部分（Ｌ）は、ペイロード（Ｐ）と標的指向部分（Ｔ）を連結して結合体化合物、（Ｔ）−（Ｌ）−（Ｐ）を形成するのに使用可能な二官能性化合物である。そのような結合体は、標的細胞（例えば、腫瘍細胞）への薬物の選択的送達を可能にする。特定の実施形態において、リンカー部分として、二価置換基、例えば、アルキルジイル、アリールジイル、ヘテロアリールジイル、例えば−（ＣＲ2）nＯ（ＣＲ2）n−などの部分、アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）及びアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、ジェファミン（登録商標））の繰返し単位など；ならびに二酸エステル及びアミド、例えばコハク酸エステル、スクシンアミド、ジグリコール酸エステル、マロン酸エステル、及びカプロアミドなどが挙げられる。本明細書中開示される化合物は、ペイロード及び標的指向部分に結合するための反応性部位を有するリンカー部分を用いて、調製することができる。
いくつかの実施形態において、（Ｌ）は、（Ｔ）に存在する求核基と反応性である求電子基を有する反応性部位を有する。（Ｔ）上の有用な求核基として、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、及びアミノ基が挙げられるが、これらに限定されない。（Ｔ）の求核基のへテロ原子が、（Ｌ）の求電子基と反応性であり、（Ｌ）と共有結合を形成する。有用な求電子基として、マレイミド基及びハロアセトアミド基が挙げられるが、これらに限定されない。（Ｔ）の求核基は、（Ｌ）が結合するのに好都合な部位を提供する。
いくつかの実施形態において、（Ｌ）は、標的指向部分に存在する求電子基と反応性である求核基を有する反応性部位を有する。標的指向部分の有用な求電子基として、アルデヒド及びケトンのカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。（Ｌ）の求核基のへテロ原子が、標的指向部分の求電子基と反応して、標的指向部分と共有結合を形成することができる。（Ｌ）の有用な求核基として、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシラート、及びアリールヒドラジドが挙げられるが、これらに限定されない。標的指向部分の求電子基は、（Ｌ）が結合するのに好都合な部位を提供する。
カルボン酸官能基及びクロロギ酸官能基もまた、（Ｌ）にとって有用な反応性部位である。なぜなら、それらは、例えば、Ｐ1のアミノ基と反応してアミド結合を形成することができるからである。反応性部位として同じく有用であるのは、（Ｌ）のカーボナート官能基、例えば、これに限定されないがｐ−ニトロフェニルカーボナートなどであり、これは、例えば、Ｐ1のアミノ基と反応してカルバマート結合を形成することができる。
お分かりだろうが、先行技術で教示されるリンカー部分、及び特に薬物送達の文脈で使用が教示されるリンカー部分はどれでも、本発明で使用することができる。前述の記載の範囲を限定するものではないが、１つの実施形態において、（Ｌ）は、ＷＯ２０１２／１１３８４７（に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．８，２８８，３５２に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．５，０２８，６９７に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．５，００６，６５２に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．５，０９４，８４９に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．５，０５３，３９４に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．５，１２２，３６８に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．５，３８７，５７８に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．５，５４７，６６７に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．５，６２２，９２９に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．５，７０８，１４６に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．６，４６８，５２２に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．６，１０３，２３６に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．６，６３８，５０９に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．６，２１４，３４５に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．６，７５９，５０９に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、ＷＯ２００７／１０３２８８に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、ＷＯ２００８／０８３３１２に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、ＷＯ２００３／０６８１４４に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、ＷＯ２００４／０１６８０１に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、ＷＯ２００９／１３４９７６に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、ＷＯ２００９／１３４９５２に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、ＷＯ２００９／１３４９７７に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、ＷＯ２００２／０８１８０に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、ＷＯ２００４／０４３４９３に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、ＷＯ２００７／０１８４３１に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、ＷＯ２００３／０２６５７７に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、ＷＯ２００５／０７７０９０に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、ＷＯ２００５／０８２０２３に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、ＷＯ２００７／０１１９６８に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、ＷＯ２００７／０３８６５８に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、ＷＯ２００７／０５９４０４に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、ＷＯ２００６／１１０４７６に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、ＷＯ２００５／１１２９１９に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、ＷＯ２００８／１０３６９３に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．６，７５６，０３７に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．７，０８７，２２９に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．７，１２２，１８９に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．７，３３２，１６４に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．５，５５６，６２３に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．５，６４３，５７３に開示されるリンカー部分を含む。別の実施形態において、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．５，６６５，３５８に開示されるリンカー部分を含む。自壊性（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ）要素を含むリンカー（Ｌ）もまた使用することができる。例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，２１４，３４５を参照。自壊性（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ）要素の例として、ｐ−アミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢＣ）がある。市販されているリンカーを本発明で使用してもよい。例えば、市販されている開裂性リンカースルホスクシンイミジル＝６−［３’−２−ピリジルジチオ）−プロピオンアミド］ヘキサノアート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ：Ｔｈｅｒｍｏ Ｐｉｅｒｃｅ Ｃａｔ＃ ２１６５０）及び非開裂性リンカースクシンイミジル＝４−［Ｎ−マレイミドメチル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート（ＳＭＣＣ：Ｔｈｅｒｍｏ Ｐｉｅｒｃｅ Ｃａｔ＃ ２２３６０）を、本明細書中実証するとおり、使用することができる。ＷＯ２０１２１７１０２０、ＷＯ２０１０１３８７１９、一群の市販のリンカー、例えばＣｏｎｃｏｒｔｉｓ製品ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｏｎｃｏｒｔｉｓ．ｃｏｍ／ｈｏｍｅも参照のこと。Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２１（８）：１５１３−１５１９ ＡＵＧ ２０１０も参照のこと。ＥＰ２３２６３４９も参照のこと。銅不要のクリック化学リンカー、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１０，４９，ｐ．９４２２−９４２５，ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ，２０１１，１２，ｐ．１３０９−１３１２、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｙｎａｆｆｉｘ．ｃｏｍ／ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ／も参照のこと。
いくつかの実施形態において、（Ｌ）は、ＳＰＤＰ、ＳＭＣＣ、ｖｃＰＡＢＣ、ＭＣｖｃＰＡＢＣ、ＭＴｖｃ、ＡＤｖｃ、マレイミド、ＮＨＳ、ビオチン、ストレプトアビジン、ニュートラアビジン、グリコシド、またはそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、（Ｌ）は、ＳＰＤＰを含む。
いくつかの実施形態において、（Ｌ）は、ＳＭＣＣを含む。
いくつかの実施形態において、（Ｌ）は、ｖｃＰＡＢＣを含む。
いくつかの実施形態において、（Ｌ）は、ＭＣｖｃＰＡＢＣを含む。
いくつかの実施形態において、（Ｌ）は、ＭＴｖｃを含む。
いくつかの実施形態において、（Ｌ）は、ＡＤｖｃを含む。
いくつかの実施形態において、（Ｌ）は、マレイミドを含む。
いくつかの実施形態において、（Ｌ）は、ＮＨＳを含む。
いくつかの実施形態において、（Ｌ）は、ビオチンを含む。
いくつかの実施形態において、（Ｌ）は、ストレプトアビジンを含む。
いくつかの実施形態において、（Ｌ）は、ニュートラアビジンを含む。
いくつかの実施形態において、（Ｌ）は、グリコシドを含む。
いくつかの実施形態において、（Ｌ）は、存在しない。
１つの実施形態において、リンカー（Ｌ）は、ペイロード（Ｐ）を標的指向部分（Ｔ）に連結して、結合体組成物［（Ｐ）−（Ｌ）］m−（Ｔ）を形成する二官能性単位であって、（Ｐ）と（Ｌ）の間のジャンクションペプチド結合（ＪＰＢ）で酵素開裂して（Ｐ）を放出することができる二官能性単位である。そのような結合体は、ペイロード（Ｐ）の標的細胞（例えば、腫瘍細胞）への選択的送達を可能にする。別の実施形態において、リンカー（Ｌ）は、ペイロード（Ｐ）を標的指向部分（Ｔ）に連結して、結合体組成物［（Ｐ）−（Ｌ）］m−（Ｔ）を形成する二官能性単位であって、（Ｐ）と（Ｌ）の間で酵素開裂して（Ｐ）を放出することができる二官能性単位である。
特定のリンカー（Ｌ）は、複数のペイロード（Ｐ）及び１つの標的指向部分（Ｔ）に結合することができる。すなわち、特定の実施形態において、リンカー（Ｌ）は、複数のペイロード（Ｐ）を１つの標的指向部分（Ｔ）に連結して、結合体組成物［（Ｐ）−（Ｌ）］m−（Ｔ）を形成する多官能性単位である。また、ペイロード（Ｐ）が多量体化してリンカー（Ｌ）に結合することが可能である。したがって、当然のことながら、特定の実施形態において、［（Ｐ）−（Ｌ）］は、（Ｌ）より多い数の（Ｐ）を含む。特定の実施形態において、［（Ｐ）−（Ｌ）］に、ペイロード（Ｐ）及びリンカー（Ｌ）は同数で存在する。１つの実施形態において、式Ｉの中でも、本発明は、式（Ｉａ）の構造を有する組成物を提供し：
［（Ｐ）o−（Ｌ）］m−（Ｔ）
（ｌａ）
式中、ｏは、１〜１０００の整数である。１つの実施形態において、ｏは、１〜１００の整数である。別の実施形態において、ｏは、１〜５０の整数である。別の実施形態において、ｏは、１〜２０の整数である。別の実施形態において、ｏは、１〜１０の整数である。
特定の実施形態において、リンカー（Ｌ）及び標的指向部分（Ｔ）は、一緒になって、以下の構造（ＩＩＩ）を有し：
式中、（ＡＡ）1のカルボニルは、構造（ＩＩ）の（Ｒ）に結合した−ＮＨ−基と、本明細書中ジャンクションペプチド結合（ＪＰＢ）と称するペプチド結合を形成し、ＪＰＢは酵素開裂が可能であり、式中、各ＡＡは、独立してアミノ酸であり、式中、ｘは、０〜２５の整数であり、式中、（Ｌ’）は、リンカー（Ｌ）の残部（もしあれば）であり、式中、（Ｔ）は、標的指向部分であり、かつ式中、（ＡＡ）1−（ＡＡ）Xは一緒になって、ＪＰＢの酵素開裂を促進することができるアミノ酸配列を構成する。
アミノ酸単位（ＡＡ）1−（ＡＡ）Xは、ジャンクションペプチド結合（ＪＰＢ）の開裂をもたらして標的指向部分（Ｔ）からペイロード（Ｐ）を放出させる、認識配列を構成する。そのような酵素開裂を提供することができる配列ならどれでも使用できる。そのような配列として、ＵＳ６，２１４，３４５に記載される利用可能な配列が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＰＡＢＣ自壊性（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ）単位を直接アミノ酸配列に連結するペプチド結合の開裂を指示する当該分野で既知のアミノ酸配列を、本発明で使用することができる。本発明で有用な追加のアミノ酸配列は、当業者により実験的に容易に決定できる。本発明の特定の実施形態において、アミノ酸単位、（ＡＡ）1−（ＡＡ）Xは、プロテアーゼによる（ＪＰＢ）の開裂を可能にし、それにより、そのようなプロテアーゼと接触した際に結合体からのペイロード（Ｐ）放出を促進する。本発明の特定の実施形態において、そのようなプロテアーゼとして、リソソーム酵素などの細胞内プロテアーゼが挙げられる。本発明のさらなる実施形態において、そのようなプロテアーゼとして、細胞外プロテアーゼが挙げられる。
アミノ酸単位（ＡＡ）1−（ＡＡ）Xの例として、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、及び／またはペンタペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。ジペプチドの例として、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＭｅ−Ｖａｌ−Ｃｉｔが挙げられる。なお、ペプチド及びタンパク質の命名の慣例はアミノ酸配列をＮ末端からＣ末端に向かって並べるものであるが、ＪＰＢの配置は、（ＡＡ）1−（ＡＡ）Xアミノ酸配列において（ＡＡ）1がＣ−末端アミノ酸であるようになっている。したがって、ＪＰＢの酵素開裂を促進するアミノ酸配列がバリン−シトルリンである実施形態ならば、式（ＩＩＩ）の（ＡＡ）1は、シトルリンであり、シトルリンのカルボニル基が、構造（ＩＩ）の（Ｒ）と結合した−ＮＨ−基とＪＰＢを形成するだろう。いくつかの実施形態において、追加のアミノ酸がバリンのＮ末端を通じてバリン−シトルリンに連結し、したがって、（ＡＡ）Xの「ｘ」は、１より大きい整数である。
トリペプチドの例として、Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、（Ｄ）−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、及びＡｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎが挙げられる。例示のため及びはっきりさせるため、トリペプチドが（ｇｌｙ−ｖａｌ−ｃｉｔ）の場合、式（ＩＩＩ）の（ＡＡ）1は、シトルリンである。アミノ酸単位は、自然に生じるアミノ酸残基、ならびに少数アミノ酸及び非天然のアミノ酸類似体、例えばシトルリンを含んでもよい。Ｄ−アミノ酸は、本発明での使用に含まれる。アミノ酸単位は、特定の酵素、例えば、腫瘍関連プロテアーゼ、カテプシンＢ、Ｃ、及びＤ、またはプラスミンプロテアーゼなどによる酵素開裂に対するそれらの選択性に基づいて設計及び最適化することができる。
テトラペプチドの例として、Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ａｒｇ、及びホモＧｌｙ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙを挙げることができる。
本発明のリンカーに使用されるアミノ酸配列の例として、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ内のアミノ酸配列が挙げられる。これらの配列は、ドキソルビシンの放出に用いられてきた。例えば、表１、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ，Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２００２，１３， ８５５−８６９及び文献中に記載される引用を参照。本発明のリンカーに使用されるアミノ酸配列の別の例は、Ｐｒｏ−Ｐｒｏである（例えば、Ｇｉａｎｏｌｉｏ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１２ ７０，４３９−４４９を参照）。本発明で有用なアミノ酸配列については、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ６，２１４，３４５も参照。本発明で有用なアミノ酸配列については、Ｍｉａｏ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１３／１７３３９２も参照、ＷＯ２０１３／１７３３９２は非天然アミノ酸を含むアミノ酸配列を含むが、それに限定されない。Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ ８：３３４１−３３４６，１９９８も参照。Ｂｕｒｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １９：２６５０−２６５３，２００９も参照。Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １６：３５８−３６２，２００６も参照。当業者にはお分かりだろうが、追加のアミノ酸は、リンカー（Ｌ）においてＪＰＢの酵素開裂を促進するアミノ酸配列のＮ末端側に含まれていてもよい。
１つの例において、ＪＰＢは、疾患に関連したプロテアーゼにより開裂可能である。別の例において、ＪＰＢは、概して癌により増加するまたは癌に関連したプロテアーゼにより開裂可能である。さらに別の例において、ＪＰＢは、癌関連細胞により分泌されるプロテアーゼにより開裂可能である。別の例において、ＪＰＢは、特定の癌により増加するまたは特定の癌に関連した酵素により開裂可能である。
本発明の特定の実施形態において、リンカーの残部（Ｌ’）は、以下の構造（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）に示すとおり、アミノ酸単位、（ＡＡ）1−（ＡＡ）Xとの間に、及び標的指向部分（Ｔ）との間に、ストレッチャー部分（Ｓ）を含み：
式中、（ＡＡ）1のカルボニルは、構造（ＩＩ）の（Ｒ）に結合した−ＮＨ−基と、本明細書中ジャンクションペプチド結合（ＪＰＢ）と称するペプチド結合を形成し、ＪＰＢは酵素開裂が可能であり、式中、各ＡＡは、独立してアミノ酸であり、式中、ｘは、０〜２５の整数であり、式中、（Ｌ’）は、リンカー（Ｌ）の残部（もしあれば）であり、式中（Ｓ）は、ストレッチャー単位であり、式中、（Ｔ）は、標的指向部分であり、かつ式中、（ＡＡ）1−（ＡＡ）Xは一緒になって、ＪＰＢの酵素開裂を促進することができるアミノ酸配列を構成する。
本発明の特定の実施形態において、このストレッチャーは、ＵＳ７，９６４，５６６及びＵＳ６，２１４，３４５に記載されるとおりである。
ペイロード部分（Ｐ）
リンカー部分（Ｌ）と同様に、ペイロード（Ｐ）は、本発明の構築された結合体の全体像から特徴付けられる。したがって、本明細書中特徴付けられるとおりのペイロード（Ｐ）は、必ずしも、結合体の合成に用いた特定の反応体に該当する必要はないが、そうなる可能性はある。ペイロード（Ｐ）の構成要素は、多数の反応体から寄せ集められたものであってもよい。
多種多様な化合物を用いて、本発明の結合体の所望のペイロード（Ｐ）構成要素を構築することができる。アミドとして（式（ＩＶ）の場合）またはＮ−アシルスルホンアミド−（Ｒ）−ＮＨ2基を有する化合物として（式（Ｖ）の場合）機能する化合物であればどれでも、本結合体技術を用いて、標的細胞または組織に送達することができる。式（ＩＶ）のアミドまたは式（Ｖ）のＮ−アシルスルホンアミド−（Ｒ）−ＮＨ2化合物を（直接、または適切な修飾の後に）生成するのに使用可能な前駆体化合物であればどれでも本発明で使用できる。特に好適であるのは、アミド含有薬物、活性アミド誘導体を有するカルボン酸含有薬物、カルボン酸含有薬物、及び式（Ｖ）を有する薬物である。式（Ｉ）の結合体を生成するために用いられる合成経路及び特定の反応体は、制限されない。ペイロード（Ｐ）として生物活性化合物の範囲に含まれるのは、ｉｎ ｖｉｖｏで活性化させることが可能な前駆体である。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の結合体は、式（ＩＶ）または（Ｖ）の生物活性化合物を送達するために使用することができる。本発明の組成物として標的場所に有利に送達される可能性のある適切なペイロード化合物（Ｐ）として、例えば、抗生物質、診断薬（例えば検出可能な標識）、抗炎症剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、及び抗癌剤が挙げられる。他の適切なペイロード（Ｐ）として、当該分野で既知の診断薬が挙げられ、そのような診断薬として、多種多様な検出可能な標識の１種または複数種を用いるものが挙げられる。検出可能な標識は、レポーター、例えば、125Ｉなどの放射性同位体、酵素、フルオレセイン、テトラメチルローダミン、シアニン色素、アレキサ色素、またはボディパイ色素などの蛍光試薬または基、化学発光試薬または基、あるいは電気化学的物質が可能である。検出可能な標識は、当該分野で既知のとおりの特異的結合対の一員であることも可能である。他の適切な検出可能な標識は、当業者に容易に明らかとなるだろう。
１つの実施形態において、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、細胞毒性または細胞分裂阻害活性を示す。本発明は、式（ＩＶ）または（Ｖ）の生物活化合物を、注目している細胞に送達する組成物及び方法を提供する。
１つの実施形態において、（Ｐ）は、薬化合物（Ｄ）である。１つの実施形態において、（Ｄ）は、以下の構造（ＸＶＩＩＩ）：
を有する化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学上許容される塩であり、式中：
Ｒ1は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロアリール、−ＣＯＲ24−、−ＣＳＲ24−、−ＯＲ24−、及び−ＮＨＲ24−からなる群より選択され、群中、各Ｒ24は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ2は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ3は、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ4は、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群より選択され；かつ
Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル及び−ＳＨからなる群より選択される。
１つの実施形態において、Ｒ1は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールからなる群より選択される。
さらなる実施形態において、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールのそれぞれは、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、または−ＳＯ2Ｒ28で随意に置換され、群中、各Ｒ28は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで随意に置換されるアルキルである。
別のさらなる実施形態において、随意に置換されるアリール及び随意に置換されるヘテロアリールのそれぞれは、独立して、随意に置換されるフェニル、随意に置換されるナフチル、随意に置換されるアントラシル、随意に置換されるフェナントリル、随意に置換されるフリル、随意に置換されるピロリル、随意に置換されるチオフェニル、随意に置換されるベンゾフリル、随意に置換されるベンゾチオフェニル、随意に置換されるキノリニル、随意に置換されるイソキノリニル、随意に置換されるイミダゾリル、随意に置換されるチアゾリル、随意に置換されるオキサゾリル、及び随意に置換されるピリジニルからなる群より選択される。
別のさらなる実施形態において、Ｒ2は、以下の構造（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）のうち１つから選択され：
式中：
各Ｑは、独立して、ＣＲ29またはＮであり；
各Ｚは、独立して、Ｃ（Ｒ29）2、ＮＲ29、Ｓ、またはＯであり；
各Ｒ29は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ28、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｒ28ＮＨ2、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、または−ＳＯ2Ｒ28からなる群より選択され、群中、各Ｒ28は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで随意に置換されるアルキルである。
別のさらなる実施形態において、Ｒ2は、以下からなる群より選択され：
式中、各Ｒ29は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ28、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｒ28ＮＨ2、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、または−ＳＯ2Ｒ28からなる群より選択され、群中、各Ｒ28は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで随意に置換されるアルキルである。
別のさらなる実施形態において、Ｒ2は、以下からなる群より選択される：
別のさらなる実施形態において、Ｒ2は、以下のとおりである：
１つの実施形態において、Ｒ2は、以下からなる群より選択される：
別のさらなる実施形態において、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、それぞれ、メチルである。
別のさらなる実施形態において、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はメチルであり、かつＲ5はメチルである。
当然のことながら、上記に記載されるとおりの構造（ＸＶＩＩＩ）の化合物の実施形態のどれでも、及び本明細書中記載されるとおりの構造（ＸＶＩＩＩ）の化合物のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ28、またはＲ29基について本明細書中記載される特定の置換基のどれでも、独立して、他の実施形態及び／または構造（ＸＶＩＩＩ）の化合物の置換基と組み合わせて、上記に具体的に開示されていない本開示の実施形態を形成することができる。また、置換基の列挙が、特定の実施形態及び／または請求項における特定のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ28、またはＲ29のどれかについて列挙されるものである事象において、当然のことながら、各個別の置換基を、特定の実施形態及び／または請求項から削除でき、かつ残りの置換基の列挙は、本開示の範囲内にあるものと見なされる。
別の実施形態において、（Ｄ）は、以下の構造（ＸＶＩ）：
を有する化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学上許容される塩であり、式中：
Ｒ6及びＲ7は、独立して、以下からなる群より選択され：Ｈ、及び直鎖、分岐鎖、もしくは非芳香族環状骨格を有する飽和もしくは不飽和の部分、この骨格は、１〜１０個の炭素原子を有し、この炭素原子は以下で随意に置換され：−ＯＨ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＳＨ、または−ＮＯ2；または、Ｒ7及びＲ10は、縮合して環を形成し；
Ｒ8及びＲ9は、独立して、以下からなる群より選択され：Ｈ、Ｒ’、ＡｒＲ’−、または、Ｒ8及びＲ9は一緒になって環を形成し；
Ｒ10は、以下からなる群より選択され：Ｈ、Ｒ’、ＡｒＲ’−、及びＡｒ；または、Ｒ10及びＲ7は、縮合して環を形成し；
Ｒ11は、以下からなる群より選択され：Ｈ、Ｒ’、及びＡｒＲ’−；
Ｒ12及びＲ13は、独立して、以下からなる群より選択され：Ｈ、Ｒ’、及びＡｒＲ’−；かつ
Ｒ40は、以下のとおりであり：
式中：
Ｒ15は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル及び随意に置換されるヘテロアリール、−ＣＯＲ24−、−ＣＳＲ24−、−ＯＲ24−、及び−ＮＨＲ24−からなる群より選択され、群中、各Ｒ24は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、または随意に置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ’は、直鎖、分岐鎖、もしくは非芳香族環状骨格を有する飽和もしくは不飽和の部分と定義され、この骨格は、１〜１０個の炭素原子、０〜４個の窒素原子、０〜４個の酸素原子、及び０〜４個の硫黄原子を有し、この炭素原子は、以下で随意に置換され：＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＨ、−ＯＲ16、−Ｏ2ＣＲ16、−ＳＨ、−ＳＲ16、−ＳＯＣＲ16、−ＮＨ2、−ＮＨＲ16、−Ｎ（Ｒ16）2、−ＮＨＣＯＲ16、−ＮＲ16ＣＯＲ16、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ16、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ16、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ16、−ＣＯＮ（Ｒ16）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ16、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ16、−ＳＯ2Ｒ16、群中、Ｒ16は、直鎖、分岐鎖、もしくは環状の、炭素原子１〜１０個を有する飽和もしくは不飽和アルキル基であり；
Ｒ8とＲ9が一緒になることで形成される環は、Ｒ’の定義内において、３員〜７員の非芳香族環状骨格であり、
Ｙは、以下からなる群より選択される部分と定義され：直鎖の、飽和もしくは不飽和の、炭素原子１〜６個を有するアルキル基、このアルキル基はＲ’、ＡｒＲ’−、またはＸで随意に置換され；かつ、
Ｘは、以下からなる群より選択される部分と定義される：−ＯＨ、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ2ＣＲ’、−ＳＨ、−ＳＲ’、−ＳＯＣＲ’、−ＮＨ2、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ’、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ’、及び−ＳＯ2Ｒ’。
１つの実施形態において、Ｒ15は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールからなる群より選択される。
１つの実施形態において、Ａｒは、フェニル、ナフチル、アントラシル、ピロリルからなる群より選択される芳香環である。
さらなる実施形態において、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールのそれぞれは、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、または−ＳＯ2Ｒ28で随意に置換され、群中、各Ｒ28は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで随意に置換されるアルキルである。
別のさらなる実施形態において、随意に置換されるアリール及び随意に置換されるヘテロアリールのそれぞれは、独立して、随意に置換されるフェニル、随意に置換されるナフチル、随意に置換されるアントラシル、随意に置換されるフェナントリル、随意に置換されるフリル、随意に置換されるピロリル、随意に置換されるチオフェニル、随意に置換されるベンゾフリル、随意に置換されるベンゾチオフェニル、随意に置換されるキノリニル、随意に置換されるイソキノリニル、随意に置換されるイミダゾリル、随意に置換されるチアゾリル、随意に置換されるオキサゾリル、及び随意に置換されるピリジニルからなる群より選択される。
別のさらなる実施形態において、Ｒ10は、以下の構造（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）のうち１つから選択され：
式中：
各Ｑは、独立して、ＣＲ29またはＮであり；
各Ｚは、独立して、Ｃ（Ｒ29）2、ＮＲ29、Ｓ、またはＯであり；
各Ｒ29は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ28、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｒ28ＮＨ2、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、または−ＳＯ2Ｒ28からなる群より選択され、群中、各Ｒ28は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで随意に置換されるアルキルである。
別のさらなる実施形態において、Ｒ10は、以下からなる群より選択され：
式中、各Ｒ29は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ28、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｒ28ＮＨ2、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、または−ＳＯ2Ｒ28からなる群より選択され、群中、各Ｒ28は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで随意に置換されるアルキルである。
別のさらなる実施形態において、Ｒ10は、以下からなる群より選択される：
別のさらなる実施形態において、Ｒ10は、以下のとおりである：
別のさらなる実施形態において、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ、メチルである。
別のさらなる実施形態において、Ｒ6はＨであり、かつＲ7はメチルである。
１つの実施形態において、Ｒ12はＣ４分岐鎖アルキルである。
当然のことながら、上記に記載されるとおりの構造（ＸＶＩ）の化合物の実施形態のどれでも、及び本明細書中記載されるとおりの構造（ＸＶＩ）の化合物のＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ28、またはＲ29基について本明細書中記載される特定の置換基のどれでも、独立して、他の実施形態及び／または構造（ＸＶＩ）の化合物の置換基と組み合わせて、上記に具体的に開示されていない本開示の実施形態を形成することができる。また、置換基の列挙が、特定の実施形態及び／または請求項における特定のＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ28、またはＲ29のどれかついて列挙されるものである事象において、当然のことながら、各個別の置換基を、特定の実施形態及び／または請求項から削除でき、かつ残りの置換基の列挙は、本開示の範囲内にあるものと見なされる。
いくつかの実施形態において、（Ｐ）は、式（ＸＸＶ）の化合物の一価ラジカルであり：
式中：
Ｒ51は、以下から選択され：アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、及びヘテロアリール、これらはそれぞれ、以下から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され：Ｃ1−Ｃ4アシルチオ、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、及びチオ、群中、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、及びＣ1−Ｃ4アルコキシは、Ｃ1−Ｃ4アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つの置換基でさらに随意に置換され；
Ｒ52及びＲ53は、それぞれ、独立して以下から選択され：Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキル；
Ｒ54は、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びチオからなる群より選択され；かつ
Ｒ55は、以下から選択され：Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され：Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ1−Ｃ6アルキル；かつ
いくつかの実施形態において、Ｒ51は、以下から選択され：Ｈ、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、及びヘテロアリール、これらはそれぞれ、以下から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され：Ｃ1−Ｃ4アシルチオ、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、及びチオ、群中、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、及びＣ1−Ｃ4アルコキシは、ｐ−トルイル、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つの置換基でさらに随意に置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ51は、以下から選択され：Ｈ、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、及びヘテロアリール、これらはそれぞれ、以下から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される：（２−ヒドロキシエチル）アミノ、（２−メルカプトエチル）アミノ、２−（アセチルチオ）エトキシ、２−アミノエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メルカプトエトキシ、３−メトキシ、４−メチルスチリル、アミノ、アミノメチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メチル、チオ、トリフルオロメチル。
いくつかの実施形態において、Ｒ51は、以下から選択され：Ｈ、シクロヘキシル、１Ｈ−インドール−３−イル、フェニル、及びチエン−２−イル、これらはそれぞれ、以下から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される：（２−ヒドロキシエチル）アミノ、（２−メルカプトエチル）アミノ、２−（アセチルチオ）エトキシ、２−アミノエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メルカプトエトキシ、３−メトキシ、４−メチルスチリル、アミノ、アミノメチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メチル、チオ、及びトリフルオロメチル。
いくつかの実施形態において、Ｒ51は、以下から選択される：Ｈ、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、２−メトキシフェニル、３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル、３−（（２−メルカプトエチル）アミノ）フェニル、３−（２−（アセチルチオ）エトキシ）フェニル、３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、３−（２−メルカプトエトキシ）フェニル、３−（４−メチルスチリル）フェニル、３−（アミノメチル）フェニル、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、３−ヒドロキシフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−アミノフェニル、３−クロロフェニル、３−メルカプトフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル、４−（（２−メルカプトエチル）アミノ）フェニル、４−（２−（アセチルチオ）エトキシ）フェニル、４−（２−アミノエトキシ）フェニル、４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、４−（２−メルカプトエトキシ）フェニル、４−（アミノメチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メルカプトフェニル、４−メトキシフェニル、シクロヘキシル、チエン−２−イル、ｍ−トルイル、及びフェニル。
いくつかの実施形態において、Ｒ51は、以下から選択される：Ｈ、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、２−メトキシフェニル、３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル、３−（（２−メルカプトエチル）アミノ）フェニル、３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、３−（２−メルカプトエトキシ）フェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−メルカプトフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル、４−（（２−メルカプトエチル）アミノ）フェニル、４−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、４−（２−メルカプトエトキシ）フェニル、４−メルカプトフェニル、４−メトキシフェニル、シクロヘキシル、チエン−２−イル、ｍ−トルイル、及びフェニル。
いくつかの実施形態において、Ｒ51はフェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ52はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ52はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ53はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ54はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ55は、以下から選択され：Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される：１−アミノシクロプロピル、４−アミノフェニル、アミノ、アミノメチル、ブロモ、ｔｅｒｔ−ブチル、カルボキサミド、カルボキシル、クロロ、シアノ、シクロペンチル、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、イソプロピル、メトキシ、メチル、ニトロ、フェニル、ピリジン−３−イル、チオ、チオメチル、トリフルオロメトキシ、及びトリフルオロメチル。
いくつかの実施形態において、Ｒ55は、以下から選択され：５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、ベンジル、シクロヘキシル、エチル、ヘキサン−２−イル、メチル、ナフタレン−２−イル、ピペリジン−１−イル、フェニル、プロピル、ピリジン−３−イル、及びチエン−２−イル、これらはそれぞれ、以下から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される：１−アミノシクロプロピル、４−アミノフェニル、アミノ、アミノメチル、ブロモ、ｔｅｒｔ−ブチル、カルボキサミド、カルボキシル、クロロ、シアノ、シクロペンチル、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、イソプロピル、メトキシ、メチル、ニトロ、フェニル、ピリジン−３−イル、チオ、チオメチル、トリフルオロメトキシ、及びトリフルオロメチル。
いくつかの実施形態において、Ｒ55は、以下から選択される：４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トルイル、メチル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−アミノフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トルイル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニルフェニル、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル。
いくつかの実施形態において、Ｒ55は、以下から選択され：アリール及びアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、これらはそれぞれ、以下から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される：アミノ及びアミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル。
いくつかの実施形態において、Ｒ55は、以下から選択される：４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、及びベンジル。
いくつかの実施形態において、Ｒ55は４−アミノベンジルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ55は４−（アミノメチル）ベンジルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ55は４−（アミノメチル）フェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ55は４−アミノフェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ55はベンジルである。
いくつかの実施形態において、Ｐは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ１４／２９４６３またはＵ．Ｓ．Ｓｅｒｉａｌ Ｎｏ．１４／２１３，５０４に開示される化合物の一価ラジカルである。
別の実施形態において、（Ｄ）は、以下の構造（ＸＶＩＩ）；
またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学上許容される塩を有し；式中：
Ｒ17は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロアリール、−ＣＯＲ24−、−ＣＳＲ24−、−ＯＲ24−、及び−ＮＨＲ24−からなる群より選択され、群中、各Ｒ24は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、または随意に置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ18は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ19は、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ20は、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ21及びＲ27は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、及び−ＳＨからなる群より選択され、ただしＲ21及びＲ27は、両方ともがＨであることは不可能であり；
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、及びＲ25は、独立してＨ及びＣ1-6アルキルであり、Ｒ22及びＲ23の少なくとも１つはＨであり；またはＲ23及びＲ24は二重結合を形成し、Ｒ22はＨであり、かつＲ25はＨまたはＣ1-6アルキルであり；かつ
Ｒ26は、Ｈ及びＣ1-6アルキルからなる群より選択される。
１つの実施形態において、Ｒ17は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールからなる群より選択される。
さらなる実施形態において、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールはそれぞれ、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、または−ＳＯ2Ｒ28で随意に置換され、群中、各Ｒ28は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで随意に置換されるアルキルである。
別のさらなる実施形態において、随意に置換されるアリール及び随意に置換されるヘテロアリールはそれぞれ、独立して、随意に置換されるフェニル、随意に置換されるナフチル、随意に置換されるアントラシル、随意に置換されるフェナントリル、随意に置換されるフリル、随意に置換されるピロリル、随意に置換されるチオフェニル、随意に置換されるベンゾフリル、随意に置換されるベンゾチオフェニル、随意に置換されるキノリニル、随意に置換されるイソキノリニル、随意に置換されるイミダゾリル、随意に置換されるチアゾリル、随意に置換されるオキサゾリル、及び随意に置換されるピリジニルからなる群より選択される。
別のさらなる実施形態において、Ｒ18は、以下の構造（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）のうち１つから選択され：
式中：
各Ｑは、独立して、ＣＲ29またはＮであり；
各Ｚは、独立して、Ｃ（Ｒ29）2、ＮＲ29、Ｓ、またはＯであり；
各Ｒ29は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ28−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｒ28ＮＨ2、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、または−ＳＯ2Ｒ28からなる群より選択され、群中、各Ｒ28は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで随意に置換されるアルキルである。
別のさらなる実施形態において、Ｒ18は、以下からなる群より選択され：
式中、各Ｒ29は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ28、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｒ28ＮＨ2、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、または−ＳＯ2Ｒ28からなる群より選択され、群中、各Ｒ28は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで随意に置換されるアルキルである。
別のさらなる実施形態において、Ｒ18は、以下からなる群より選択される：
別のさらなる実施形態において、Ｒ18は、以下のとおりである：
別のさらなる実施形態において、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、及びＲ27は、それぞれ、メチルである。
別のさらなる実施形態において、Ｒ19はＨであり、Ｒ20はメチルであり、Ｒ21はメチルであり、かつＲ27はメチルである。
当然のことながら、上記に記載されるとおりの構造（ＸＶＩＩ）の化合物の実施形態のどれでも、及び本明細書中記載されるとおりの構造（ＸＶＩＩ）の化合物のＲ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、またはＲ29基について本明細書中記載される特定の置換基のどれでも、独立して、他の実施形態及び／または構造（ＸＶＩＩ）の化合物の置換基と組み合わせて、上記に具体的に開示されていない本開示の実施形態を形成することができる。また、置換基の列挙が、特定の実施形態及び／または請求項における特定のＲ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、またはＲ29のどれかついて列挙されるものである事象において、当然のことながら、各個別の置換基を、特定の実施形態及び／または請求項から削除でき、かつ残りの置換基の列挙は、本開示の範囲内にあるものと見なされる。
いくつかの実施形態において、（Ｐ）は、細胞毒性化合物である。
いくつかの実施形態において、（Ｐ）は、微小管を破壊するペプチドトキシンである。
いくつかの実施形態において、（Ｐ）は、ヘミアステリンまたはその類似体である。
いくつかの実施形態において、（Ｐ）は、ツブリシンまたはその類似体である。
いくつかの実施形態において、（Ｐ）は、アウリスタチンまたはその類似体である。
いくつかの実施形態において、（Ｐ）は、細胞毒性化合物、例えば、Ｕ．Ｓ．７，５７９，３２３；ＷＯ２００４／０２６２９３；Ｕ．Ｓ．８，１２９，４０７；ＵＳ２０１４／０２２７２９５；ＷＯ２０１３／０６８８７４；ＵＳ２０１３／００９５１２３；ＵＳ２０１３／０１９０２４３；ＷＯ２０１４／１２６１９８；ＥＰ２７４０４９３（；ＷＯ２０１４０８６９４２；ＷＯ２０１３０７２８１３；ＷＯ２０１２１６６５５９；ＷＯ２０１２１６６５６０；ＷＯ２０１２１２３４２３；ＷＯ２０１１１５４３５９；ＷＯ２００６０６３７０７；ＷＯ２００３００８３７８；ＷＯ２００２０００２６３；ＵＳ２０１３／２２４，２２８；ＷＯ２０１３／０８５９２５；ＷＯ２０１４／００９７７４；ＵＳ８，４７６，４５１；Ｕ．Ｓ．２０１１／００２７２７４；または関連出願もしくは特許，あるいはＬｕｎｄｑｕｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（３），ｐｐ．７８１−７８３，２００１；Ｄｏｍｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００６，４５，７２３５−７２３９；Ｋａｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．，（２００６），３９６：２３５−２４２；Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００４，４３，４８８８−４８９２；Ｋｈａｌｉｌ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ ２００６，７，６７８−６８３；Ｐｅｌｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ＡＭ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．２００６，１２８，１６０１８−１６０１９に開示される化合物である。いくつかの実施形態において、細胞毒性化合物は、リトプロカミア・リチストイデス（Ｌｉｔｈｏｐｌｏｃａｍｉａ ｌｉｔｈｉｓｔｏｉｄｅｓ）由来のポリケチドである。リトプロカミア・リチストイデス由来のポリケチドの例として、Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１３，１３５，１０１６４−１０１７１に開示されるものが挙げられる。いくつかの実施形態において、リトプロカミア・リチストイデス由来のポリケチドは、以下から選択される：ＰＭ０５０４８９及びＰＭ０６０１８４。
本発明の特定の実施形態において、式（Ｉ）の結合体は、（Ｔ）を、以下の構造（ＸＩＩＩ）を有する（Ｐ）−（Ｌ）前駆体と結合することにより調製され：
（Ｐ）−（Ｌ）−（ＦＧ）
（ＸＩＩＩ）、
式中、ＦＧは、標的指向部分（Ｔ）の１個または複数の原子と共有結合を形成する官能基である。本発明のさらなる実施形態において、ＦＧは、（Ｔ）のヘテロ原子と結合を形成する。
本発明の特定の実施形態において、ＦＧ基は、マレイミドを含む。当業者にはお分かりだろうが、追加の部分及び結合技術を用いてもよく、そのような技術として、トランスグルタミナーゼ配列、２−ブロモアセトアミド化学反応、グリコシル化化学反応などが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＷＯ２０１３１７３３９１、ＷＯ２０１３１７３３９２、ＷＯ２０１３１７３３９３、及びＵＳ７，９６４，５６６に開示される結合化学反応を参照。
投与という目的については、本開示の化合物は、無加工の化合物として投与されてもよいし、医薬組成物として配合されてもよい。本開示の医薬組成物は、構造（Ｉ）の化合物と、及び薬学上許容されるキャリア、希釈剤、もしくは賦形剤とを含む。構造（Ｉ）の化合物は、組成物中に、注目する特定の疾患または症状を治療するのに有効である量、すなわち癌または腫瘍細胞増殖を処置するのに十分であり、かつ好ましくは患者にとって許容できる毒性である量で、存在する。構造（Ｉ）の化合物の活性は、当業者により、例えば、以下の実施例に記載されるとおりにして決定することができる。適切な濃度及び投薬量は、当業者により容易に決定することができる。
本開示の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩を、純粋な形状でまたは適切な医薬組成物にして投与することは、同様な効用をもたらすための作用剤の投与様式として許容されるものであればどのような様式を介してでも行うことができる。本開示の医薬組成物は、本開示の化合物と適切な薬学上許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤とを組み合わせることにより調製することができ、配合して固形、半固形、液状、またはガス状、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア剤、及びエアゾール剤などの製剤にすることが可能である。そのような医薬組成物を投与する典型的な経路として、特に制限はなく、経口、外用、経皮、吸入、非経口、舌下、頬側、直腸内、膣内、及び鼻腔内が挙げられる。非経口という用語は、本明細書中使用される場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または輸液技法を含む。本開示の医薬組成物は、その組成物が患者に投与された際に、その組成物に含まれる活性成分が生体利用可能なものとなるように、配合される。対象または患者に投与される組成物は、１つまたは複数の投薬単位の形状を取り、例えば、錠剤なら１回分の投薬単位であるかもしれないし、エアゾール形状の本開示の化合物が入った容器なら複数回分の投薬単位を収容するかもしれない。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に既知であるか、または明白である；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００）を参照。投与されようとする組成物は、どのような場合でも、注目する疾患または症状の治療のために、本開示の教示に従って、本開示の化合物またはその薬学上許容される塩を治療上有効量で含有するだろう。
本開示の医薬組成物は、固形であっても液状であってもよい。１つの態様において、キャリアは粒状であり、そうすると、組成物は、例えば、錠剤または散剤の形状である。キャリアは液状でもよく、その場合の組成物は、例えば、経口シロップ、注射液、またはエアゾール剤であり、エアゾール剤は、例えば、吸入投与に有用である。
経口投与を意図する場合、本開示の医薬組成物は、典型的には、固形または液状であり、半固形、半液状、懸濁液、及びゲル状は、本明細書中、固形または液状いずれかであると見なされる剤形の範囲内に含まれる。
経口投与用固形組成物として、医薬組成物は、配合して散剤、顆粒剤、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム、ウエハースなどの形状にすることができる。そのような固形組成物は、典型的には、１種または複数の不活性希釈剤または可食キャリアを含有する。また、以下のうち１種または複数が存在してもよい：結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカント・ゴム、またはゼラチンなど；賦形剤、例えばデンプン、ラクトース、またはデキストリンなど；崩壊剤、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、コーンスターチなど；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）など；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素など；甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンなど；香味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料など；及び着色剤。
医薬組成物が、カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤の形状である場合、この医薬組成物は、上記の種類の材料の他に、ポリエチレングリコールまたは油などの液状キャリアを含有してもよい。
本開示の医薬組成物は、液状、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、液剤、乳剤、または懸濁剤などの形状であってもよい。液体は、２つの例として、経口投与用であっても、注射による送達用であってもよい。経口投与を意図する場合、本開示の医薬組成物は、典型的には、本化合物の他に、甘味剤、保存料、染料／着色剤、及び調味料のうち１種または複数を含有する。注入により投与されることを意図する組成物において、界面活性剤、保存料、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定剤、及び等張剤のうち１種または複数が含まれていてもよい。
液状の本開示の医薬組成物は、それらが、液剤、懸濁剤または他の形状である場合、以下のアジュバントのうち１種または複数を含んでいてもよい：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウムなど、不揮発性油、例えば合成モノまたはジグリセリド（これらは溶媒または懸濁媒体として働くことができる）、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の溶媒；抗細菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなど；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸など；緩衝剤、例えば酢酸化合物、クエン酸化合物、リン酸化合物、ならびに塩化ナトリウムまたはブドウ糖などの等張性調節用剤。非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジ、またはガラス製もしくはプラスチック製の複数用量バイアルに封入することができる。生理食塩水は、好適なアジュバントである。注射用医薬組成物は、好ましくは滅菌されている。
非経口または経口投与いずれかを意図する液状の本開示の医薬組成物は、本開示の化合物を、適切な投薬量が得られる量で含有していなければならない。
本開示の医薬組成物は、外用投与を意図するものでもよく、その場合、キャリアは溶液、乳濁液、軟膏、またはゲル基材を適切に含むことができる。基材は、例えば、以下のうち１種または複数を含むことができる：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、ミツロウ、鉱物油、水及びアルコールなどの希釈剤、ならびに乳化剤及び安定剤。外用投与用医薬組成物には、増粘剤が存在してもよい。経皮投与を意図する場合、組成物は、経皮パッチまたはイオン導入装置を含んでもよい。
本開示の医薬組成物は、例えば、坐剤の形状をした、直腸内投与を意図するものでもよく、坐剤は、直腸で溶解して薬物を放出する。直腸内投与用組成物は、適切な非刺激性賦形剤として油性基材を含有することができる。そのような基材として、特に制限なく、ラノリン、カカオバター、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本開示の医薬組成物は、固形または液状投薬単位の物理的形状を修飾する様々な材料を含むことができる。例えば、組成物は、活性成分を包むコーティング殻を形成する材料を含んでもよい。コーティング殻を形成する材料は、典型的には不活性であり、例えば、糖、セラック、及び他の腸溶コーティング剤から選択することができる。あるいは、活性成分は、ゼラチンカプセルに封入されてもよい。
本開示の医薬組成物は、エアゾール剤として投与可能な投薬単位に調製されてもよい。エアゾール剤という用語は、コロイドの性質を持つものから加圧包装からなる系まで及ぶ様々な系を表すのに使用される。送達は、液化もしくは圧縮気体によるものでも、活性成分を分注する適切なポンプ系によるものでもよい。本開示の化合物のエアゾール剤は、活性成分を送達する目的で、単相、二相、または三相系で送達されてもよい。エアゾール剤の送達は、必須容器、アクチベーター、バルブ、補助容器などを含み、これらをまとめてキットとすることができる。当業者なら、過度の実験をすることなく、好適なエアゾール剤を決定することができる。
本開示の医薬組成物は、医薬分野で周知の方法論により調製されてもよい。例えば、注射による投与を意図する医薬組成物は、溶液が形成されるように本開示の化合物と滅菌蒸留水を組み合わせることにより、調製することができる。均質な溶液または懸濁液の形成を促進するために界面活性剤を加えてもよい。界面活性剤とは、水性送達系において、本開示の化合物の溶解または均質な懸濁を促進するように、本開示の化合物と非共有的に相互作用する化合物である。
本開示の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、治療上有効量で投与されるが、治療上有効量は、様々な要因に従って変化し、そのような要因として、用いる特定の化合物の活性；その化合物の代謝安定性及び作用の長さ；患者の年齢、体重、総合的な健康状態、性別、及び食事；投与の様式及び時間；排出速度；薬物の組み合わせ；特定の疾患または症状の重篤度；ならびに治療を受ける対象が挙げられる。
本開示の化合物、またはそれらの薬学上許容される誘導体は、１種または複数の他の治療薬の投与と当時に、その前に、またはその後に投与してもよい。そのような併用療法として、本開示の化合物及び１種または複数の追加活性作用剤を含有する単独の医薬剤形配合物の投与、ならびに本開示の化合物及び各活性作用剤の各個別医薬剤形配合物の投与が挙げられる。例えば、本開示の化合物及びその他の活性作用剤は、錠剤またはカプセル剤などの単独の経口投薬組成物に含まれて一緒に患者に投与されることも可能であるし、または各作用剤が別個の経口剤形配合物に含まれて投与されることも可能である。別個の剤形配合物が使用される場合、本開示の化合物及び１種または複数の追加活性作用剤は、基本的に同じ時間に、すなわち、同時に、またはお互いにずれた時間に、すなわち、順次投与することができる；併用療法は、当然ながら、これらレジメンの全てを含むものとする。
当然ながら、本明細書において、示される式の、置換基及び／または可変項目の組み合わせは、その組み合わせが安定化合物をもたらす場合にのみ許容される。
同じく当業者ならお分かりだろうが、本明細書中記載される合成プロセスにおいて、中間体化合物の官能基は、適切な保護基で保護される必要があるかもしれない。そのような官能基として、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、及びカルボン酸が挙げられる。上記のとおり、ヒドロキシの適切な保護基として、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられ、アミノ、アミジノ、及びグアニジノの適切な保護基として、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトの適切な保護基として、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸の適切な保護基として、アルキル、アリール、またはアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は、標準技法に従って付けることも外すこともでき、そのような技法は当業者に既知であり、本明細書中に記載されるとおりである。保護基の使用については、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。当業者ならお分かりだろうが、保護基はまた、ワング樹脂、リンク（Ｒｉｎｋ）樹脂、または２−クロロトリチル−クロリド樹脂などの重合体樹脂であってもよい。
同じく当業者ならお分かりだろうが、本開示の化合物の保護誘導体は、そのままでは薬理学活性を持たないかもしれないものの、それらを哺乳類に投与することができ、その後体内で代謝されて、薬理学的に活性な本開示の化合物を形成することができる。したがって、そのような誘導体は、「プロドラッグ」と記載することができる。本開示の化合物の全てのプロドラッグは、本開示の範囲内に含まれる。
そのうえさらに、遊離の塩基または酸の形で存在する本開示の化合物は、当業者に既知の方法により、適切な無機もしくは有機の塩基または酸で処理することにより、それらの薬学上許容される塩に変換することができる。本開示の化合物の塩は、標準技法により、それらの遊離の塩基または酸の形に変換することができる。
以下の実施例は、本開示の化合物、すなわち構造（Ｉ）の化合物を作成する様々な方法を例示する：
［（Ｐ）−（Ｌ）］m−（Ｔ）
（Ｉ）
式中、（Ｐ）はペイロード化合物であり、（Ｌ）はリンカーであり、（Ｔ）は標的指向部分であり、かつｍは１〜１０の整数である。特定の実施形態において、ｍは１である。
当然ながら、当業者は、これらの化合物を、同様な方法により、または当業者に既知の他の方法を組み合わせることにより、作成することができる。同じく当然ながら、当業者は、以下に記載されるのと同様な様式で、以下に具体的に示されてはいない構造（Ｉ）の他の化合物を、適切な出発要素を用い、必要に応じて合成パラメータを修飾することにより、製造することができるだろう。概して、出発要素は、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、及びＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡなどの供給元より入手することもできるし、当業者に既知である情報源に従って合成することもできるし（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０００）を参照）、本明細書中記載されるとおりに調製することもできる。
以下の実施例は、例示のみを目的として提供され、制限するものではない。
Ｐ−Ｌの合成の一般的方法
スキーム１は、Ｐ−Ｌ複合体を合成する一般スキームの特定の実施形態を例示する。本発明のさらなる実施形態において、保護基（ＰＧ１）をＴｏｘｉｎ（または薬物）から外してから、アミノ酸（例えば、ＡＡ1−ＡＡ2）を付加する。本発明の特定の実施形態において、Ａｎｃｈｏｒは、Ｔａｒｇｅｔと共有結合を形成することができる官能基を含む。本発明の他の実施形態においてＡｎｃｈｏｒは、Ｓｔｒｅｔｃｈｅｒを含む。
スキーム２は、ペイロードとＡＡ配列の間のＪＰＢが、ストレッチャー及びアンカー部分を導入する前に構築される場合の、Ｐ−Ｌ複合体の収束性合成の一般スキームの特定の実施形態を例示する。この合成アプローチは、以下の化合物を生成させるのに用いられた：化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、化合物Ｊ、化合物Ｋ、化合物ＫＫ、化合物Ｎ、化合物Ｘ、化合物Ｚ、化合物ＡＡ、化合物ＢＢ、化合物ＣＣ、及び化合物ＤＤ。
スキーム３は、ＪＰＢが、ペイロードと、すでにストレッチャー及びアンカー官能基を有するタンパク質分解性配列との間に確立される場合の、Ｐ−Ｌ複合体の収束性合成の一般スキームの特定の実施形態を例示する。この合成アプローチは、以下の化合物を生成するのに用いられた：化合物Ｌ、化合物Ｍ、化合物Ｏ、化合物Ｐ、化合物Ｑ、化合物Ｒ、化合物Ｓ、化合物Ｔ、化合物Ｕ、化合物Ｖ、及び化合物Ｗ。
本発明の特定の実施形態において、一般スキームは、以下に説明するとおりの手順を含む。当業者には当然のことながら、これらの手順は、本発明の特定の実施形態の例示であり、当該分野で適切であることが既知の代替溶媒、試薬、及び保護基を用いて行うことができる。
一般手順１：４−アニリノスルホンアミドの合成
撹拌した出発物質のアニリンをＣＨ2Ｃｌ2に加えた懸濁液または溶液（０．１Ｍ）をに、トリフルオロ無水酢酸（１．１当量）を加えた。反応物を約１時間撹拌放置し、それから減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3に溶解させて濃縮する操作を２回行い、所望のトリフルオロアセトアニリドを、予想される分析結果とともに定量的収率で得た。
トリフルオロアセトアニリド（約８ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ3（１０ｍＬ）に溶解させた。撹拌しながら、クロロスルホン酸（３当量）を加えた。得られる溶液を７０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却し、それから撹拌しながら塩化チオニル（２当量）を加えた。得られる二相混合物を７０℃で１５分間再加熱した。次いで、反応混合物を希釈して減圧濃縮する操作を２回行い、過剰な酸を除去した。
得られるフェニルクロロスルホン酸を、１，４−ジオキサン（約１０ｍＬ）に溶解させ、得られる溶液を、０℃で、激しく撹拌しながら、濃アンモニア水（１０ｍＬ）に滴下した。１Ｍクエン酸を加えて反応物をクエンチし、ｐＨ＝３に調整した。ほとんどの場合、スルホンアミドが沈殿したので、これを水相から直接濾過した；生成物が沈殿しなかった場合は、反応物を酢酸エチル（約１００ｍＬ）で希釈し、分液ロートに移して、有機相をブラインで洗ってから、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、所望の４−トリフルオロアセトアニリド置換スルホンアミドを得た。
一般手順２：トリフルオロアセトアミドの導入
アミンを１，４−ジオキサンに加えた懸濁液を撹拌しながら、そこにトリフルオロ無水酢酸（１．１当量）を加えた。反応混合物は、懸濁液から溶液へと変化し、そして再び懸濁液へと戻った。反応の進行は、完了するまでＴＬＣ及び／またはＨＰＬＣ−ＭＳにより観察した。出発物質が完全に消費されてしまったら、反応物をヘキサンまたはジエチルエーテルで希釈し、ブフナーロートで濾過し、得られる固体を減圧乾燥させて、純粋なトリフルオロアセトアミドを得た。
一般手順３：ＤＣＣ／ＤＭＡＰを介したＮ−アシルスルホンアミド形成
酸をジクロロメタンに加えた溶液を撹拌しながら、そこにスルホンアミド溶液（１．３当量、必要に応じて、溶媒は、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物）を加えた。ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２当量）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．２当量）を加えた。反応過程は、ＨＰＬＣ−ＭＳにより観察し（典型的には１６時間）、過剰な副生成物は、ジエチルエーテルを加えることにより沈殿させることが可能であった。固体を濾別し、１：１のジエチルエーテル／ジクロロメタンで洗った。有機層を１つにまとめて、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のＮ−アシルスルホンアミドを得た。
一般手順４：代替手順−アシルベンゾトリアゾールを介したＮ−アシルスルホンアミド形成
この手順は、ＡＲＫＩＶＯＣ ２００４（ｘｉｉ），１４−２２に記載されるものを応用した。
一般手順５：トリフルオロアセトアミドの鹸化
トリフルオロアセトアミド含有合成体を１，４−ジオキサンまたはメタノールに加えた溶液に、水酸化リチウム（１０当量）及び水（１０％ｖ／ｖ）を加えた。反応物を室温で、または随意に５０℃に加熱して、撹拌放置した。反応過程は、ＨＰＬＣ−ＭＳにより観察した。反応が完了したら、揮発分を減圧除去し、水層を５％ｗ／ｖクエン酸または１Ｍ塩酸の水溶液でクエンチした。得られる水溶液をジクロロメタンまたは酢酸エチルで続けて洗い、有機相をプールし、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。反応生成物は、「そのまま」使用するか、必要に応じてシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
一般手順６：ＨＡＴＵを介したペプチド結合形成
カルボン酸を最小量のジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物に加えた溶液を撹拌しながら、０℃で、そこにＨＡＴＵ（１．０５〜１．２当量）と、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２〜４当量）または２，４，６−コリジン（２〜４当量）のいずれかとを加えた。導入時間として短時間（５〜２０分間）撹拌を続け、それから反応物にアミン化合物のジクロロメタン溶液を加えた。反応物を室温に昇温させ、ＨＰＬＣ−ＭＳにより進行を観察した。反応が完了したら、揮発分を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣにより精製して、適切な純度のアミドを得た。
一般手順７：ＥＤＣＩ／Ｃｕ（ＩＩ）を介したペプチド結合形成
カルボン酸を最小量の３０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド含有ジクロロメタンに加えた溶液を撹拌しながら、そこに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．９５当量）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．０当量）、アミン化合物（０．３３当量）、及び塩化銅（ＩＩ）無水物（１．０当量）を順に、試薬を加えるごとに少し間を空けながら加えた。室温で撹拌を続け、反応の進行は、ＨＰＬＣ−ＭＳにより観察した。反応が完了したら、揮発分を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣにより精製して、適切な純度のアミドを得た。
一般手順８：ＦＭＯＣ基の除去
Ｆｍｏｃ保護した化合物を２０％ピペリジン含有Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させた。反応過程は、ＨＰＬＣ−ＭＳにより観察した。反応が完了したら、揮発分を全て減圧除去して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製するか、または次の工程に直接用いた。
一般手順９：ＮＨＳ活性化エステルを用いたアミンのＮ−アシル化
アミンを最小量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに加えた溶液に、該当するＮ−ヒドロキシスクシンイミド含有エステル（１．５当量）を加えた。反応の進行は、ＨＰＬＣ−ＭＳにより観察し（典型的には、約１６時間）、それから揮発分を全て減圧除去した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望のアミド生成物を得た。
一般手順１０：Ｂｏｃ基の除去
Ｂｏｃ−保護した化合物をジクロロメタンに加えた溶液に、１０％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸を加えた。反応過程は、ＨＰＬＣ−ＭＳにより観察した。反応が完了したら、揮発分を全て減圧除去した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ、シリカゲルクロマトグラフィー、または冷メタノール／ジクロロメタン／ジエチルエーテルの混合液からの沈殿により精製した。
一般手順１１：エステルの鹸化
エステル含有化合物を１，４−ジオキサンまたはメタノールに加えた溶液に、水酸化リチウム（１０当量）及び水（１０％ｖ／ｖ）を加えた。反応物を室温で、または随意に５０℃に加熱して、撹拌放置した。反応過程は、ＨＰＬＣ−ＭＳにより観察した。反応が完了したら、揮発分を減圧除去し、水層のｐＨを必要があれば調整して、水層をジクロロメタンまたは酢酸エチルで続けて洗った。有機相をプールし、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。反応生成物は、「そのまま」使用するか、必要に応じてシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
共通反応体：
化合物１：Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸；Ｆｍｏｃ−フェニルアラニン−リシン（Ｂｏｃ）−ＯＨ
表題化合物を、Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２００４，１４，４３２３−４３２７に従って調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０−７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７−４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４−４．０７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３−２．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８２−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６８−１．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．４６−１．２２ （ｍ， １３Ｈ）．ｍ／ｚ計算値Ｃ35Ｈ41Ｎ3Ｏ7＝６１５．２９． 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６１６．２７， ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝５１６．１６．
化合物２：Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸
表題化合物を、Ｍ．Ａ．Ｗａｌｋｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏ．Ｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，４３２３−４３２７に基づいて調製したが、出発物質には（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル＝２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタノアートを用いた。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９−４．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５−２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３−１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８１−１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．４３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．ｍ／ｚ計算値Ｃ31Ｈ41Ｎ3Ｏ7＝５６７．３ 実測値［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ+］+＝４６８．８．
化合物３：Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨ：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタン酸
表題化合物を、ＵＳ２０１０／０２３３１９０Ａ１に従って合成し、分光測定データも一致した。
化合物４：Ｈ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨ：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタン酸
表題化合物を、一般手順１０に従ってＢｏｃ−ＶＣ−ＯＨ体から調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１−７．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ０Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， １Ｈ）， ２．１０ （ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １４．１， ９．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．２， ７．３， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ５．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
化合物５：Ｆｍｏｃ−Ａｌａ（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ：（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ）−８−ベンジル−１１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−５−メチル−３，６，９−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１０−トリアザドデカン−１２−酸
表題化合物を、化合物１から一般手順８により、続いて一般手順９を通じて（Ｒ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル＝２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）プロパノアートで処理することにより、調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １２．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８−７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０−７．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．８， １０．３， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３−４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４−２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９−２．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．７５−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｓ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ４Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．ｍ／ｚ計算値Ｃ31Ｈ41Ｎ3Ｏ7＝６８６．３ 実測値［Ｍ＋Ｎａ+］+＝７０９．９．
化合物６：Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＯＨ：（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ）−５，８−ジベンジル−１１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，６，９−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１０−トリアザドデカン−１２−酸
表題化合物を、化合物１から一般手順８を用い、続いて一般手順９を通じて、（Ｒ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル＝２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−３−フェニルプロパノアートで処理することにより、調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １２．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５−７．１０ （ｍ， １２Ｈ）， ６．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３−４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８−４．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３−２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８−２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．８４−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６８−１．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．４０−１．３３ （ｍ， １３Ｈ）．ｍ／ｚ計算値Ｃ31Ｈ41Ｎ3Ｏ7＝７６２．４ 実測値［Ｍ＋Ｎａ+］+＝７８５．９．
化合物７：ＭＣ−ＮＨＳ：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル＝６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノアート
撹拌した６−アミノカプロン酸（１０．０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を酢酸（７５ｍＬ）に加えた溶液に、無水マレイン酸（７．８５ｇ、８０．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。固体は数分で溶解し、それから約５分後、白色固体が析出し始めた。１時間後、懸濁液は濃くなり白色ケーキ状物として分離した。この物質をすくい出してフリットロートに移し、トルエンで洗い、加熱しながら真空乾燥させて、痕跡量の酢酸を全て除去した。
中間体粉末をトルエン（２５０ｍＬ）に入れ、トリエチルアミン（２１．３ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を、ディーンスタークトラップを用いて加熱還流させた。５時間還流後、混合物を冷却し、フラスコに粘稠な残渣を残して透明なトルエン層をデカンテーションした。トルエンを減圧除去して、６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸トリエチルアミン塩を得た。この塩をトルエンに再溶解させ、少量の酢酸を加え、次いで濃縮した。次に、混合物を５０％飽和重炭酸ナトリウムに入れ、１ＭのＨＣｌを加えてｐＨを３に調整すると、乳状の沈殿が生じた。これをＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機物を１つにまとめて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、純粋な６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノアートを得た（３．０８ｇ、１９％）。
撹拌した６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノアート（３．０８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１．７６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に加えた溶液に、０℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．１６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。次いで、反応物を室温まで昇温させた。２０時間後、反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗い、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（２．１６ｇ、４８％）を透明油状物として得た。これは徐々に固化してワックス状白色固体になった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）δ ６．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３−１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．３５ （ｍ， ２Ｈ）．ｍ／ｚ計算値Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ6＝３０８．１０． 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝３０９．１３．Ｒｆ＝０．２８ （５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）．
化合物８：ＭＴ−ＯＨ：３−（２−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸
表題化合物を、Ｗａｍｅｃｋｅ，Ａ．，Ｋｒａｔｚ，Ｆ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００３，１４，３７７−３８７に従って調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）δ ６．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７−３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７２−３．６２ （ｍ， １０Ｈ）， ２．７３−２．６４ （ｍ， ２Ｈ）．ｍ／ｚ計算値Ｃ13Ｈ29ＮＯ7＝３０１．１２． 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝３０２．１４．
化合物９：ＭＴ−ＮＨＳ：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル＝３−（２−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノアート
５：１のＥｔＯＡｃ／ジオキサン３０ｍＬ中、室温で、ＭＴ−ＯＨ（２．６ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．８７ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、１．０５当量）、及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１．０４ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．０５当量）で処理した。３６時間後、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗い、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３０９ｍｇ、９．０％）を透明油状物として、出発物質（１．３１ｇ、５０％回収）とともに得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）δ ６．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０−３．５８ （ｍ， １０Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ４Ｈ）， １．３２−１．１９ （ｍ， ２Ｈ）．ｍ／ｚ計算値Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏ9＝３９８．１３． 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝３９９．１５， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝４２１．１４．Ｒｆ＝０．５９ （１０％（５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ）／１０％Ｈｅｘ／ＣＨ2Ｃｌ2）．
化合物１０：ＭＴ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨ：（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカン−１８−酸
ジオキサン（０．５０ｍＬ）中、Ｈ−ＶＣ−ＯＨ（０．５０ｇ、１．２８７ｍｍｏｌ））及びＭＴ−ＮＨＳ（０．５１２ｇ、１．２８７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．４４８ｍＬ、２当量）を用いて、表題化合物を調製した。出発物質が消費されたら（約１６時間、ＨＰＬＣ−ＭＳにより判断）、反応物を減圧濃縮し、得られる油状物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（０．３５１ｇ、６３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）δ ６．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４−４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３−４．３８ （ｍ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５−３．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６０−３．６８ （ｍ， １０Ｈ）， ３．１８−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０−２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．７２−１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
化合物１１：Ｂｏｃ−ＨＴＩ−２８６−ＯＨ：（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−６−（２−フェニルプロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカ−１３−エン−１５−酸
表題化合物を、Ｎｉｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２００３，６６，１８３−１９９に従って調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， １Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５−２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｃ32Ｈ51Ｎ3Ｏ6計算値［Ｍ＋Ｈ］+５７４．３８． 実測値［Ｍ＋Ｎａ］+５８６．４２， ［Ｍ＋Ｈ］+５７４．４６， ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+４７４．３９．
化合物１２：Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨ：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタン酸、Ｆｍｏｃ−バリン−シトルリン−ＯＨ
表題化合物を、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２００２，１３，８５５−８６９に従って調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８−７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４−４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．９， ９．０， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ （ｄｈｅｐｔ， Ｊ ＝ １３．２， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）． Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ6計算値［Ｍ＋Ｈ］+４９７．２３． 実測値［Ｍ＋Ｈ］+４９７．１９．
化合物Ａ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）メチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
化合物Ａ−１：４−（アジドメチル）ベンゼンスルホンアミド
撹拌した４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．５０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に加えた溶液にアジ化ナトリウム（０．２０ｇ）を加えた。懸濁液を３時間５０℃に加熱し、それから溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機相をブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾固させて、表題化合物をシロップ状物として得た。これは放置すると固化した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）δ ８．０６−７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）．
化合物Ａ−２：４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコ中、４−（アジドメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．３５４ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に加えた溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（約０．０５ｇ）を加えた。フラスコを減圧にして脱気し、水素を充填した。この脱気及び充填を３回繰り返し、それから懸濁液を一晩撹拌放置した。１６時間後、ＴＬＣ分析では、出発物質が完全に消費されたことが示された。反応物をメタノール（４０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を加え、混合物をフリットガラスロートで濾過した。得られる溶液を乾固させた。1Ｈ ＮＭＲから、この物質は、この段階で、精製することなくさらに使用するのに十分なほど純粋であることが示された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）．
化合物Ａ−３：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）アセトアミド
一般手順２に従って４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミドとＴＦＡＡを反応させることより、表題化合物を合成した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、回転異性体のため複雑であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．９１−７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５−７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ２Ｈ）．
化合物Ａ−４：ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−６−オキソ−６−（４−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバマート）
一般手順３に従って、Ｂｏｃ−ＨＴＩ−２８６−ＯＨ及び化合物Ａ−４から表題化合物を合成した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ８．１１−７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．３， ７．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３９−７．０７ （ｍ， ７Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ ＝ ３３．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， １３Ｈ）， ０．９８−０．６８ （ｍ， １４Ｈ）． Ｃ41Ｈ58Ｆ3Ｎ5Ｏ8Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+８３８．４０； 実測値［Ｍ＋Ｎａ］+８６０．４８； ［Ｍ＋Ｈ］+８３８．４６； ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+７３８．３３．
化合物Ａ−５：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順５及び１０に従って、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−６−オキソ−６−（４−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバマート）から表題化合物を調整した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９−７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９１ （ｍ， ６Ｈ）． Ｃ34Ｈ51Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+６４２．３８； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+６４２．４０．
化合物Ａ−６：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（４−（Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）ベンジルアミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバマート
一般手順６に従って、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド及びＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨから合成した。ＤＩＰＥＡ及びＡｃＯＨの少量の混入が見られた。この物質は次の工程に「そのまま」用いた。
Ｃ60Ｈ81Ｎ9０10Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+１１２０．５８； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+１１２０．６８．
化合物Ａ−７：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）メチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順８に従って、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（４−（Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）ベンジルアミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバマートから表題化合物を合成した。
化合物Ａ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）メチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順９に従って化合物Ａ−７及びＭＣ−ＮＨＳから表題化合物を合成し、分取ＨＰＬＣにより精製し、一般手順１０に従って脱保護した。
1Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１−４．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， １Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０−３．０１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３５−２．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．９， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２−１．９１ （ｍ， ６Ｈ）， １．９１−１．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １４．０， ９．３， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６−１．４０ （ｍ， １０Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４−１．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ４．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９１−０．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｃ55Ｈ82Ｎ10Ｏ11Ｓ計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+１０９１．５９； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+１０９１．６７．
化合物Ｂ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ヘキサンアミド）メチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
化合物Ｂ−１ａ：ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（アミノメチル）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバマート
一般手順５に従って、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−６−オキソ−６−（４−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバマート），化合物Ａ−４から表題化合物を調製した。
化合物Ｂ−１
一般手順６に従って、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（アミノメチル）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバマート及びＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨから表題化合物を調製した。
Ｃ74Ｈ98Ｎ8Ｏ13Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１３３８．７０ａｍｕ； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１３３９．８６， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝１３６１．８８， ［Ｍ＋Ｋ］+＝１３７７．９５， ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１２３９．８３， ［Ｍ−２Ｂｏｃ＋３Ｈ］+＝１１３９．７２．
化合物Ｂ−２：
一般手順８に従って、化合物Ｂ−１から表題化合物を調製した。
Ｃ59Ｈ88Ｎ8Ｏ11Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１１１６．６３ａｍｕ； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１１７．７８， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝１１３９．８０， ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１０１７．７２， ［Ｍ−２Ｂｏｃ＋３Ｈ］+＝９１７．６４．
化合物Ｂ−３：
一般手順９に従って、化合物Ｂ−２及びＭＣ−ＮＨＳから表題化合物を調製した。
Ｃ69Ｈ99Ｎ9Ｏ14Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１３０９．７０ａｍｕ； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１３１０．８９， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝１３３２．９１， ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１２１０．８６， ［Ｍ−２Ｂｏｃ＋３Ｈ］+＝１１１０．７７．
化合物Ｂ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ヘキサンアミド）メチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順１０に従って、化合物Ｂ−３から表題化合物を調製した。
Ｃ59Ｈ83Ｎ9Ｏ10Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１１０９．６０ａｍｕ； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１１０．７６， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝１１３２．７５， ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］2+＝５５６．１１．
化合物Ｃ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ（−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）メチル）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
化合物Ｃ−１ａ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（スルファモイルメチル）ベンジル）アセトアミド
一般手順２に従って、市販されている（４−（アミノメチル）フェニル）メタンスルホンアミド及びＴＦＡＡから表題化合物を合成した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ6）δ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）．
化合物Ｃ−１：
一般手順３に従って、Ｂｏｃ−ＨＴＩ−２８６−ＯＨ及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（スルファモイルメチル）ベンジル）アセトアミド、化合物Ｃ−１ａから表題化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１−７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６−２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７９−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６８−１．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３−１．１２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｃ42Ｈ60Ｆ3Ｎ5Ｏ8Ｓ計算値ｍ／ｚ＝８５１．４１ａｍｕ； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝８５２．４７， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝８７４．４７， ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝７５２．３８．
化合物Ｃ−２：
一般手順３に従って、化合物Ｃ−１から表題化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０−７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７−４．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５−２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２−１．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８−１．３２ （ｍ， １６Ｈ）， ０．９７−０．８５ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８５−０．７４ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｃ40Ｈ61Ｎ5Ｏ7Ｓ計算値ｍ／ｚ＝７５５．４３ａｍｕ； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７５６．４６， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝７７８．４８， ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝６５６．３９．
化合物Ｃ−３：
一般手順６に従って、化合物Ｃ−２及びＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨから表題化合物を調製した。
Ｃ66Ｈ91Ｎ9Ｏ12Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１２３３．６５ａｍｕ； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１２３４．８２， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝１２５６．８０， ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１１３４．７３．
化合物Ｃ−４：
一般手順８に従って、化合物Ｃ−３から表題化合物を調製した。
Ｃ51Ｈ81Ｎ9Ｏ10Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１０１１．５８ａｍｕ； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１０１２．７２， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝１０３４．６８， ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝９１２．６６．
化合物Ｃ−５：
一般手順９に従って、化合物Ｃ−４及びＭＣ−ＮＨＳから表題化合物を調製した。
Ｃ61Ｈ92Ｎ10Ｏ13Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１２０４．６６ａｍｕ； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１２０５．８４， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝１２２７．８２， ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１１０５．７５．
化合物Ｃ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）メチル）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順１０に従って、化合物Ｃ−５から表題化合物を調製した。
Ｃ56Ｈ84Ｎ10Ｏ11Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１１０４．６０ａｍｕ； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１０５．７８， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝１１２７．７６， ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］2+＝５５３．６０．
化合物Ｄ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ヘキサンアミド）メチル）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
化合物Ｄ−１：
一般手順６に従って、化合物Ｃ−２及びＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨから表題化合物を調製した。
Ｃ75Ｈ100Ｎ8Ｏ13Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１３５２．７１ａｍｕ； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１３５３．９６， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝１３７５．８３， ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１２５３．７８， ［Ｍ−２Ｂｏｃ＋Ｈ］+＝１１５３．７０．
化合物Ｄ−２：
一般手順８に従って、化合物Ｄ−１から表題化合物を調製した。
Ｃ60Ｈ90Ｎ8Ｏ11Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１１３０．６４ａｍｕ； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１３１．７５， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝１１５３．７５， ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１０３１．６８， ［Ｍ−２Ｂｏｃ＋３Ｈ］+＝９３１．６１．
化合物Ｄ−３：
一般手順９に従って、化合物Ｄ−２及びＭＣ−ＮＨＳから表題化合物を調製した。
Ｃ70Ｈ101Ｎ9Ｏ14Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１３２３．７２ａｍｕ； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１３２４．９６， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝１３４６．９４， ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１２２４．８７， ［Ｍ−２Ｂｏｃ＋３Ｈ］+＝１１２４．７９．
化合物Ｄ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ヘキサンアミド）メチル）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順１０に従って、化合物Ｄ−３から表題化合物を調製した。
Ｃ60Ｈ85Ｎ9Ｏ10Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１１２３．６１ａｍｕ； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１２４．７５， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝１１４６．７７， ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］2+＝５６３．０９．
化合物Ｅ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
化合物Ｅ−１ａ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（スルファモイルメチル）フェニル）アセトアミド
一般手順２に従って、市販されている（４−アミノフェニル）メタンスルホンアミド及びＴＦＡＡから表題化合物を合成した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）．
化合物Ｅ−１：
一般手順３に従って、Ｂｏｃ−ＨＴＩ−２８６−ＯＨ及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（スルファモイルメチル）フェニル）アセトアミド、化合物Ｅ−１ａから表題化合物を合成した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）δ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６−７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５−４．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７２−４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７−２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８−１．３５ （ｍ， １５Ｈ）， １．０２−０．６３ （ｍ， １５Ｈ）．
Ｃ41Ｈ58Ｆ3Ｎ5Ｏ8Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+８３８．４０； 実測値［Ｍ＋Ｎａ］+８６０．４８； ［Ｍ＋Ｈ］+８３８．５２； ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+７３８．３９．
化合物Ｅ−２：
一般手順５に従って、化合物Ｅ−１から表題化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．６３−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３−６．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８−２．７５ （ｍ， ６Ｈ）， １．９７−１．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８−１．３４ （ｍ， １５Ｈ）， ０．９７−０．６３ （ｍ， １５Ｈ）．
Ｃ39Ｈ59Ｎ5Ｏ7Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+７４２．４１； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+７４２．４７； ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+６４２．４０．
化合物Ｅ−３：
一般手順６に従って、化合物Ｅ−２及びＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨから表題化合物を調製した。
Ｃ65Ｈ89Ｎ9Ｏ12Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+１２２０．６４； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+１２２０．９７； ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+１１２０．８７．
化合物Ｅ−４：
一般手順８に従って、化合物Ｅ−３から表題化合物を調製した。
Ｃ50Ｈ79Ｎ9Ｏ10Ｓ計算値［Ｍ＋Ｎａ］+９９８．５７； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+９９８．７５； ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］+８９８．６９．
化合物Ｅ−５：
一般手順９に従って、化合物Ｅ−４とＭＣ−ＮＨＳの反応から表題化合物を調製した。
Ｃ60Ｈ90Ｎ10Ｏ13Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+１１９１．６４； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+１１９１．７４； ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+１０９１．６７．
化合物Ｅ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順１０に従って、化合物Ｅ−５から表題化合物を調製した。
Ｃ55Ｈ82Ｎ10Ｏ11Ｓ計算値［Ｍ＋Ｈ］+１０９１．５９； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+１０９１．６７．
化合物Ｆ：−（４−（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
化合物Ｆ−１：
撹拌した化合物Ｅ−４（４０．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）に加えた溶液にＭＴ−ＯＨ（１８．１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。次いで、トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ、３．０当量）、次に向山試薬（１５．４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。３時間後、約１当量の、酸、トリエチルアミン、及び向山試薬を加え、さらに３０分以上経過後、ＨＰＬＣでは、出発物質である化合物Ｅ−４の消費が示された。反応混合物をヘキサン０．２５ｍＬで希釈し、フラッシュクロマトグラフィーに直接添加して、表題化合物（２９．３ｍｇ、５７％）を透明な黄色膜状物として得た。
Ｃ63Ｈ96Ｎ10Ｏ16Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１２８０．６７． 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１２８１．９４， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝１３０３．９１， ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１１８１． ８６．Ｒf＝０．４５ （１０％（５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ）／１０％Ｈｅｘ／ＣＨ2Ｃｌ2）．
化合物Ｆ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順１０に従って、化合物Ｆ−ｌから表題化合物を調製した。
Ｃ58Ｈ88Ｎ10Ｏ14Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１１８０．６２． 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１８１．８２， ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］2+＝５９１．６０．
化合物Ｇ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ヘキサンアミド）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
化合物Ｇ−１：
一般手順６に従って、化合物Ｅ−２及びＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨから表題化合物を調製した。
Ｃ74Ｈ98Ｎ8Ｏ13Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１３３８．７０ａｍｕ； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１３３９．９６， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝１３６１．９２， ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１２３９．８５， ［Ｍ−２Ｂｏｃ＋Ｈ］+＝１１３９．７７．
化合物Ｇ−２：
一般手順８に従って、化合物Ｇ−１から表題化合物を調製した。
Ｃ59Ｈ88Ｎ8Ｏ11Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１１１６．６３ａｍｕ； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１１７．７８， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝１１３９．８０， ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１０１７．７２， ［Ｍ−２Ｂｏｃ＋Ｈ］+＝９１７．６４．
化合物Ｇ−３：
一般手順９に従って、化合物Ｇ−２及びＭＣ−ＮＨＳから表題化合物を調製した。
Ｃ69Ｈ99Ｎ9Ｏ14Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１３０９．７０ａｍｕ； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１３１０．９３， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝１３３２．８９， ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１２１０．８４， ［Ｍ−２Ｂｏｃ＋３Ｈ］+＝１１１０．７６．
化合物Ｇ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ヘキサンアミド）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順１０に従って、化合物Ｇ−３から表題化合物を調製した。
Ｃ59Ｈ83Ｎ9Ｏ10Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１１０９．６０ａｍｕ； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１１０．７１，［Ｍ＋Ｎａ］+＝１１３２．７４，［（Ｍ＋２Ｈ）／２］2+＝５５６．１８．
化合物Ｈ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
化合物Ｈ−１ａ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
一般手順２を用いて、市販されているスルファニルアミド及びＴＦＡＡから表題化合物を合成し、ほぼ定量的収率で得た。
化合物Ｈ−１ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−６−オキソ−６−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバマート
撹拌したＢｏｃ−ＨＴＩ−２８６−ＯＨ（０．４００ｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（０．２４４、１．３当量）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に加えた溶液にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２０２ｇ、１．４当量）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．１１９ｇ、１．４当量）を加えた。撹拌を一晩続け、それから反応物をジエチルエーテル（６０ｍＬ）で希釈し、固体を濾別し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗い、濾液を濃縮して、無色油状物を得た。油状物を、アイソレラ（登録商標）カラムに５−５０％ＥｔＯＡｃ（５％ＡｃＯＨ含有）含有ヘキサンをカラム２５本分の体積に渡り用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の物質を含む画分をプールし、濃縮して、表題化合物（０．５０４ｇ、８６％）を無色発泡物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ８．１４−８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８−７．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２Ｈ）， ７．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８−２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ６Ｈ）， １．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２−１．３６ （ｍ， １４Ｈ）， １．２６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８−０．７２ （ｍ， １５Ｈ）． Ｃ40Ｈ56Ｆ3Ｎ5Ｏ8Ｓ計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+８２４．３８； 実測値［Ｍ＋Ｎａ］+８４６．４３； ［Ｍ＋Ｈ］+８２４．４０； ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+７２４．３４．
化合物Ｈ−１ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−アミノフェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバマート
一般手順５に従って、化合物Ｈ−１ｂから表題化合物を調製した。
化合物Ｈ−１：
一般手順６に従って、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−アミノフェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバマート及びＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨから表題化合物を調製した。
Ｃ64Ｈ87Ｎ9Ｏ12Ｓ計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+１２０６．６２； 実測値［Ｍ＋Ｎａ］+１２３０．８１； ［Ｍ＋Ｈ］+１２０６．７３； ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+１１０６．６３．
化合物Ｈ−２：ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバマート
一般手順８に従って、化合物Ｈ−１から表題化合物を調製した。
Ｃ49Ｈ77Ｎ9Ｏ10Ｓ計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+９８４．５５； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+９８４．６３； ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+８８４．５７．
化合物Ｈ−３：ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバマート
一般手順９に従って、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバマート及びＭＣ−ＮＨＳから表題化合物を調製した。
Ｃ59Ｈ88Ｎ10Ｏ13Ｓ計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+１１７７．６３； 実測値［Ｍ＋Ｎａ］+１１９９．７４； ［Ｍ＋Ｈ］+１１７７．８５； ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+１０７７．６８．
化合物Ｈ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順１０に従って、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバマートから表題化合物を調製した。
Ｃ54Ｈ80Ｎ10Ｏ11Ｓ計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+１０７７．６３； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+１０７７．６８．
化合物Ｉ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）フェニル）スルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
化合物Ｉ−１：ｔｅｒｔ−ブチル＝（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル）（メチル）カルバマート
一般手順９に従って、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバマート（化合物Ｈ−２）及びＭＴ−ＮＨＳから表題化合物を調製した。
ｍ／ｚ計算値Ｃ62Ｈ94Ｎ10Ｏ16Ｓ＝１２６６．６６． 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１２６７．８７ ［Ｍ＋Ｎａ］+＝１２８９．８６， ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１１６７．８２． Ｒf＝０．４９ （１０％（５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨ2Ｃｌ2）．
化合物Ｉ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順１０に従って、ｔｅｒｔ−ブチル＝（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル）（メチル）カルバマート（化合物Ｉ−１）から表題化合物を調製した。
ｍ／ｚ計算値Ｃ57Ｈ86Ｎ10Ｏ14Ｓ＝１１６６．６０． 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１６７．６７， ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］2+＝５８４．５７．
化合物Ｊ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）シクロプロピル）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
化合物Ｊ−１ａ：４−（トリチルチオメチル）ベンゾニトリル
撹拌したＮ2下、０℃で、水素化ナトリウム（６０％、鉱物油に分散、２１４ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．０５当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に加えた懸濁液にトリチルメルカプタン（１．４８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。１５分後、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１．００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、反応物を室温に昇温させた。１時間後、ＴＬＣは出発物質の完全な変換を示した。飽和塩化アンモニウム、次いで適量のｄＨ2Ｏを加えて、反応をクエンチした。混合物をエーテルで３回抽出し、飽和ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粘稠な黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．７６ｇ、８８％）を明白色粉末として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）δ ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）． ｍ／ｚ計算値Ｃ27Ｈ21ＮＳ＝３９１．１４． 実測値［Ｍ＋Ｎａ］+＝４１４．１３． Ｒf＝０．３２ （１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）．
化合物Ｊ−１ｂ：１−（４−（トリチルチオメチル）フェニル）シクロプロパンアミン
Ｎ2雰囲気下、４−（トリチルチオメチル）ベンゾニトリル（１．４７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を４０ｍＬのＴＨＦに入れ、次いで−７８℃に冷却した。この溶液に、Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）4（１．２１ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、次いで臭化エチルマグネシウム（３Ｍ、２．７５ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ、２．２当量）を５分かけて滴下した。ドライアイス浴を外し、溶液を室温に昇温させた。室温で４５分後、その時点で非常に暗色の反応混合物に、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（０．９３ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。さらに２．５時間撹拌後、２ＭのＨＣｌを５ｍＬ用いて反応物をクエンチし、続いて２ＭのＮａＯＨを約１５ｍＬ用いてｐＨを強塩基性に調整した。混合物に適量の水を加え、次いで７５ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出し、ｄＨ2Ｏで１回洗い、飽和ブラインで１回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、透明油状物とした。この物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（６８０ｍｇ、３６％）を透明油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）δ ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， １．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）． ｍ／ｚ計算値Ｃ29Ｈ27ＮＳ＝４２１．１９． 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝４２２．１９． Ｒf＝０．２１ （５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）．
化合物Ｊ−１ｃ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−（トリチルチオメチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド
撹拌した１−（４−（トリチルチオメチル）フェニル）シクロプロパンアミン（６８０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ2Ｃｌ2に加えた溶液に無水トリフルオロ酢酸（０．４４８ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）及びトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。２時間後、ＴＬＣ及びＨＰＬＣは、出発物質の完全な変換を示した。ＮａＨＣＯ3を３ｍＬ加えて反応をクエンチし、次いで適量のｄＨ2Ｏを加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。有機物を１つにまとめて、飽和ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色発泡物として、表題化合物（７１５ｍｇ、８６％）を次の工程に移るのに十分な純度で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）δ ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， １．４０−１．２４ （ｍ， ４Ｈ）． ｍ／ｚ計算値Ｃ31Ｈ26Ｆ3ＮＯＳ＝５１７．１７． 実測値［Ｍ＋Ｎａ］+＝５４０．２５． Ｒf＝０．７１ （５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）．
化合物Ｊ−１ｄ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−（メルカプトメチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−（トリチルチオメチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド（７１５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に加えて、２．５ｍＬのＴＦＡで処理した。１分後、ＴＩＰＳＨ（０．４２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えると、黄色が消失した。３０分後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、次いでＣＨ2Ｃｌ2を用いて１回、トルエンを用いて２回、共蒸着した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２６１ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）δ ７．３５−７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ４Ｈ）。Ｒｆ＝０．４７ （２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）．
化合物Ｊ−１ｅ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−（スルファモイルメチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド
撹拌した２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−（メルカプトメチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド（２２０ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトニトリルに加えた溶液に、ｄＨ2Ｏ（０．０２９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、塩化テトラブチルアンモニウム（１１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．５当量）、次いでＮ−クロロスクシンイミド（３２０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。２０分後、ＴＬＣでは出発物質が確認できなかった。９０分後、濃ＮＨ4ＯＨ（０．１８ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。１０分後、１ｍＬのＮＨ4Ｃｌを加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機物を１つにまとめて、ｄＨ2Ｏで２回、飽和ブラインで１回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して透明油状物とした。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１９２ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．１， ２．３ Ｈｚ， ４Ｈ）． Ｒf＝０．２６ （５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）．
化合物Ｊ−１：
一般手順３に従って、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−（スルファモイルメチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド（化合物Ｊ−１ｅ）及びＢｏｃ−ＨＴＩ−２８６−ＯＨから表題化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３−７．１１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８−６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０−４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２−１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６２−１ ．５７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４５−１．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８２−０．６７ （ｍ， １２Ｈ）． ｍ／ｚ計算値Ｃ44Ｈ62Ｆ3Ｎ5Ｏ8Ｓ＝８７７．４３． 実測値［Ｍ＋Ｎａ］+＝９００．６７． Ｒf＝０．３４ （５０％（２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／Ｈｅｘ）．
化合物Ｊ−２：
一般手順５に従って、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ中で化合物Ｊ−１から表題化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）δ ７．６２−７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１−７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６−６．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， １Ｈ）， ５．００−４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７−２．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０２−１．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８−１．５１ （ｍ， ６Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １ ．４５−１．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ０．８９−０．８１ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ計算値Ｃ42Ｈ63Ｎ5Ｏ7Ｓ＝７８１．４４． 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７８２．６３．
化合物Ｊ−３：
一般手順６に従って、化合物Ｊ−２及びＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨから表題化合物を調製した。
ｍ／ｚ計算値Ｃ68Ｈ93Ｎ9Ｏ12Ｓ＝１２５９．６７．実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１２６１．１１， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝１２８３．０６， ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１１６０．９７． Ｒf＝０．５４ （５％ＭｅＯＨ／（２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ））．
化合物Ｊ−４：
一般手順８に従って、化合物Ｊ−３から表題化合物を調製した。
ｍ／ｚ計算値Ｃ53Ｈ83Ｎ9Ｏ10Ｓ＝１０３７．６０． 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１０３８．９０， ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝９３８．７８． Ｒf約０．１ （２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）．
化合物Ｊ−５：
一般手順９に従って、化合物Ｊ−４及びＭＣ−ＮＨＳから表題化合物を調製した。
ｍ／ｚ計算値Ｃ63Ｈ94Ｎ10Ｏ13Ｓ＝１２３０．６７． 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１２３２．１１， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１１３２．０１． Ｒf＝０．４４ （１０％（５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨ2Ｃｌ2）．
化合物Ｊ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）シクロプロピル）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順１０に従って、化合物Ｊ−５から表題化合物を調製した。
ｍ／ｚ計算値Ｃ58Ｈ86Ｎ10Ｏ11Ｓ＝１１３０．６２． 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１３１．９５， ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］2+＝５６６．６９．
化合物Ｋ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）シクロプロピル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
化合物Ｋ−１ａ：１−フェニルシクロプロパンアミン
Ｂｅｒｔｕｓ，Ｐ．，Ｓｚｙｍｏｎｉａｋ，Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８，７１３３−７１３６に記載のとおりに、ベンゾニトリル（１．０ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製し、２７０ｍｇ（２１％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）δ ７．４４−７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２７−７．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．１８−１．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７−０．９５ （ｍ， ２Ｈ）． Ｒf＝０．２８ （５％（５％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨ2Ｃｌ2）．
化合物Ｋ−１ｂ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）アセトアミド
撹拌した１−フェニルシクロプロパンアミン（２７０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン（５ｍＬ）に加えた溶液に、トリフルオロ無水酢酸（０．３１０ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。５分後、ＴＬＣは出発物質が完全に変換されたことを示した。混合物を濃縮し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2で１回、トルエンで１回共エバポレートして、表題化合物（４５３ｍｇ、９７％）をフレーク状白色粉末として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−d）δ ７．４７−７．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， １．６５ （ｓ， ４Ｈ）． ｍ／ｚ計算値Ｃ11Ｈ10Ｆ3ＮＯ＝２２９．０７． 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝２３０．１４． Ｒf＝０．８２ （５％（５％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨ2Ｃｌ2）．
化合物Ｋ−１ｃ：２、２、２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロピル）アセトアミド
０℃で、撹拌したクロロスルホン酸（０．７８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ、６．０当量）に固形の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）アセトアミド（４５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を少しずつ、温度を低く保ちながら、加えた。加え終わったら、混合物を５０℃に加熱した。１分後、気体の発生がおさまってから、反応物を放冷した。混合物をゆっくりと、飛び散るので注意しながら、氷の入ったビーカーに入れた。氷の中に残った固体を濾別した。この固体を真空乾燥させ、次いでＴＨＦ（４ｍＬ）に入れた。濃ＮＨ4ＯＨ（０．４４ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えると、溶液は黒緑色になった。２分後、ＴＬＣは、スルホニルクロリド中間体が完全に消費されたことを示した。無色になるまで２ＭのＨＣｌを加え、次いで混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3で１回洗い、飽和ブラインで１回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してフレーク状固体を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２３５ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｓ， ２Ｈ）， １．４２−１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５−１．２７ （ｍ， ２Ｈ）． ｍ／ｚ計算値Ｃ11Ｈ11Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓ＝３０８．０４． 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝３０９．０７． Ｒf＝０．２７ （５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）．
化合物Ｋ−１ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−６−オキソ−６−（４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロプロピル）フェニルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバマート
一般手順３に従って、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロピル）アセトアミド（化合物Ｋ−１ｃ）及びＢｏｃ−ＨＴＩ−２８６−ＯＨから表題化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３−７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７−６．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ５．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９７−４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．０１−１．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １ ．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ４Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７７ （ｓ， ９Ｈ）． ｍ／ｚ計算値Ｃ43Ｈ60Ｆ3Ｎ5Ｏ8Ｓ＝８６３．４１． 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝８６４．５６， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝８８６．５２， ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝７６４．４４． Ｒf＝０．３４ （５０％（２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／Ｈｅｘ）．
化合物Ｋ−１ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバマート
一般手順５に従って、ジオキサン中で、化合物ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−６−オキソ−６−（４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロプロピル）フェニルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバマートから表題化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３−４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４−１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０−１．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６−１．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １２Ｈ）， ０．８２−０．７６ （ｍ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ計算値Ｃ41Ｈ61Ｎ5Ｏ7Ｓ＝７６７．４３． 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝７６８．５１ ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝６６８．３８． Ｒf＝０．３２ （１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）．
化合物Ｋ−１：
一般手順６に従って、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバマート及びＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨから表題化合物を調製した。
ｍ／ｚ計算値Ｃ67Ｈ91Ｎ9Ｏ12Ｓ＝１２４５．６５． 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１２４６．８９， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝１２６８．８８， ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１１４６．８２． Ｒf＝０．５２ （５％ＭｅＯＨ／（２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ））．
化合物Ｋ−２：ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）シクロプロピル）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバマート
一般手順８に従って、化合物Ｋ−１から表題化合物を調製した。
ｍ／ｚ計算値Ｃ52Ｈ81Ｎ9Ｏ10Ｓ＝１０２３．５８． 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１０２４．７２， ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝９２４．６６．
化合物Ｋ−３：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）シクロプロピル）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバマート
一般手順９に従って、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）シクロプロピル）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル（メチル）カルバマート及びＭＣ−ＮＨＳから表題化合物を調製した。
ｍ／ｚ計算値Ｃ62Ｈ92Ｎ10Ｏ13Ｓ＝１２１６．６６． 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１２１７．８９， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝１２３９．９４， ［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+＝１１１７．８２． Ｒf＝０．３９ （１０％（５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨ2Ｃｌ2）．
化合物Ｋ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）シクロプロピル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順１０に従って、化合物Ｋ−３から表題化合物を調製した。
ｍ／ｚ計算値Ｃ57Ｈ84Ｎ10Ｏ11Ｓ＝１１１６．６０． 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１１７．７７， ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］2+＝５５９．５６．
化合物ＫＫ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１−（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）シクロプロピル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
化合物ＫＫ−１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）シクロプロピル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順１０に従って、化合物Ｋ−２から表題化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ７．９７−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４−７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３−３．０９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ８．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９−１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．５， ８．７， ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ４Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．１５−０．９９ （ｍ， １６Ｈ）， ０．９０ （ｄｄ， Ｊ＝ ６．６， ３．４ Ｈｚ， ６Ｈ）． ｍ／ｚ計算値Ｃ47Ｈ73Ｎ9０8Ｓ＝９２３．５３． 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝９２４．８．
化合物ＫＫ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１−（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）シクロプロピル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順９に従って、化合物ＫＫ−１及びＭＴ−ＮＨＳから表題化合物を調製し、それから分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ７．９９−７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４−７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１−３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７−３．５４ （ｍ， １０Ｈ）， ３．２５−３．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６４−２．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２０−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７３ （ｄｑ， Ｊ＝９．５， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６−１．２８ （ｍ， １１Ｈ）， １．１２−０．９４ （ｍ， １６Ｈ）， ０．９０ （ｄｄ，Ｊ ＝６．６，４．９Ｈｚ，６Ｈ）． ｍ／ｚ計算値Ｃ60Ｈ90Ｎ10Ｏ14Ｓ＝１２０６．６４． 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１２０７．９．
化合物Ｌ：（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド
化合物Ｌ−１：（Ｓ，Ｅ）−エチル＝４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノアート，Ｂｏｃ−ＩＣＤ−ＯＥｔ
一般手順６を用いて、（Ｓ，Ｅ）−エチル＝２，５−ジメチル−４−（メチルアミノ）ヘキサ−２−エノアート（ＵＳ７，５７９，３２３Ｂ１に従って合成）及びＢｏｃ−イソロイシン−ＯＨから表題化合物を合成した。ＮＭＲは、試料をＴＦＡ処理してＢｏｃ基を外し、スペクトルの回転異性体を解析して得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ＯＨ）， ４．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７−１．８３ （ｍ， ５Ｈ）， １．５３ （ｓ， １Ｈ）， １．３４ （ｔ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００−０．８３ （ｍ， ９Ｈ）．
化合物Ｌ−２：（Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ，３−ジメチルペンタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸
一般手順１１を用いて、Ｂｏｃ−ＩＣＤ−ＯＥｔから表題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）δ ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝ １０．６， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６−４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ （ｓ， Ｊ＝ １．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７７−１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．１４ （ｄｔ， Ｊ＝ １５．８， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９７−０．８１ （ｍ， １２Ｈ）．
化合物Ｌ−３：（Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ペンタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸
表題化合物は、一般手順１０に従って化合物Ｌ−１から合成し、そして一般手順６を用いて遊離アミン体をＤ−（Ｎ−メチル）−ピペコリン酸と反応させた。最後に、一般手順１１を用いてＣ末端カルボン酸基を遊離させ、それから分取規模のＨＰＬＣにより精製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５−４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９−３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４−３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０−３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１−２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８−２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８８−１．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１−１．１６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８−０．８６ （ｍ， １２Ｈ）． Ｃ22Ｈ39Ｎ3Ｏ4計算値ｍ／ｚ＝４０９．２９ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝４１０．９１．
化合物Ｌ−４：（Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルペンタンアミド）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホニル）ヘキサ−２−エンアミド
表題化合物は、一般手順１１に従って化合物Ｌ−２から調整し、続いて一般手順２に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドを用いてＮ−アシルスルホンアミド体を生成し、続いて一般手順１０を行った。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）δ ８．００−７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５−４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８−１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４１−１．３５ （ｍ， Ｊ ＝ １３．３， ７．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１０−０．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ９．０， ５．４ Ｈｚ， ９Ｈ）．
化合物Ｌ−５：（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−６−オキソ−６−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド
一般手順６に従って、化合物Ｌ−４及びＮ−メチル−Ｄ−ピペコリン酸から表題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ７．９７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ０Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１−１．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７８−１．５４ （ｍ， ５Ｈ）， １．２５−１．１３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ （ｓ， １Ｈ）， ０．９１−０．８６ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． Ｃ30Ｈ44Ｆ3Ｎ5Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６５９．３０ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６６０．８８．
化合物Ｌ−６：（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−アミノフェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド
一般手順５に従って、化合物Ｌ−５から表題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ７．７２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１−４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄｄ， Ｊ＝ １２．２， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２−３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９−３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０−１．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８０−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９−１．１６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６−０．８５ （ｍ， １２Ｈ）． Ｃ28Ｈ45Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝５６３．３１ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝５６４．９３．
化合物Ｌ：（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド
一般手順７に従って、化合物Ｌ−６及びＭＴ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨから表題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ８．００ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５−４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０−３．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３−３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ８Ｈ）， ３．５２−３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７−３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１−２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００−１．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８１−１．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８−１．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．２９−１．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９４−０．８６ （ｍ， １２Ｈ）． Ｃ52Ｈ82Ｎ10Ｏ14Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１１０２．５７ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１０４．２２
化合物Ｍ：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド
化合物Ｍ−１：（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エン酸
一般手順６及び１１に従って、（Ｓ，Ｅ）−エチル＝４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノアート（ＵＳ７，５７９，３２３Ｂ１に従って合成）及びＤ−Ｎ−メチル−ピペコリン酸から表題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ６．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， １Ｈ）， ３．３０−３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｓ， １Ｈ）， ２．０２−１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８８−１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７７−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６−１．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．Ｃ22Ｈ39Ｎ3Ｏ4計算値ｍ／ｚ＝４０９．２９ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝４１０．９２．
化合物Ｍ−２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−６−オキソ−６−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド
一般手順３を用いて、化合物Ｍ−１及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドから表題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ８．０８ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１−４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３−３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２−１．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．４０−１．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｄｄ， Ｊ＝ １７．１， ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． Ｃ30Ｈ44Ｆ3Ｎ5Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６５９．７６ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６６０．９５．
化合物Ｍ−３：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−アミノフェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド
一般手順５に従って、化合物Ｍ−２から表題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ７．７６−７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４−６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４−３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１−２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９−１．５１ （ｍ， ６Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． Ｃ28Ｈ45Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝５６３．３１ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝５６４．９３．
化合物Ｍ：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド
一般手順７に従って、化合物Ｍ−３及びＭＴ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨから表題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６−４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２−４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８−４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３−３．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７２−３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５−３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１−３．５５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５２−３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９−３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９−２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００−１．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８３−１．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ （ｓ， １１Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． Ｃ52Ｈ82Ｎ10Ｏ14Ｓ 計算値ｍ／ｚ ＝ １１０２．５７ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１０４．３０．
化合物Ｎ：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−イソプロピルピペリジン−２−カルボキサミド
化合物Ｎ−１：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−６−オキソ−６−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−イソプロピルピペリジン−２−カルボキサミド
一般手順３を用いて，（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−イソプロピルピペリジン−２−カルボキサミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸（ＵＳ２０１２／０３０９９３８Ａ１に従って調製）及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドから表題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４−３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４−２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００−１．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７１−１．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｄｄ， Ｊ＝ ２８．０， ６．７ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０１ （ｓ， １０Ｈ）， ０．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．２， ６．５ Ｈｚ， ７Ｈ）． Ｃ32Ｈ48Ｆ3Ｎ5Ｏ6Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６８７．３３ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６８８．９．
化合物Ｎ−２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−アミノフェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−イソプロピルピペリジン−２−カルボキサミド
一般手順５に従って、化合物Ｎ−１から表題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ７．７５−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４−６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５９−６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２−３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２−２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６−１．７３ （ｍ， １１Ｈ）， １．７０−１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．８， ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７．７， ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． Ｃ30Ｈ49Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝５９１．３５ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝５９３．０．
化合物Ｎ−３：ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（４−（Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−イソプロピルピペリジン−２−カルボキサミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）フェニルアミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバマート
一般手順７に従って、化合物Ｎ−２及びＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨから表題化合物を合成した。Ｃ46Ｈ77Ｎ9Ｏ10Ｓ計算値ｍ／ｚ＝９４７．５５ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝９４９．２．
化合物Ｎ：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（４−（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）フェニルスルホンアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−イソプロピルピペリジン−２−カルボキサミド
一般手順１０及び９に従って、化合物Ｎ−３及びＭＴ−ＮＨＳから表題化合物を調製し、それから分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製した。
Ｃ54Ｈ86Ｎ10Ｏ14Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１１３０．６０ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１３２．５．
化合物Ｏ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）スルファモイル）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１３−アザペンタデカンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド。
化合物Ｏ−１：ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバマート
一般手順３に従って、ＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＦ（２ｍＬ、１０：１、ｖ／ｖ）中、市販されているＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉｐ−Ｄａｐ−ＯＨ（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（０．０４５ｇ、１．２当量）に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．０３４７ｇ、１．２当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．０２０５ｇ、１．２当量）を用いて、表題化合物を調製した。表題化合物を、１０−４５％ＥｔＯＡｃ（２％ＡｃＯＨ含有）含有ヘキサンをカラム１０本分の体積に渡って用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。（０．１１２ｇ、９８％）。Ｃ37Ｈ58Ｆ3Ｎ5Ｏ10Ｓ計算値ｍ／ｚ＝８２１．３９ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝８２３．０４．
化合物Ｏ−２：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド。
一般手順１０に従って化合物Ｏ−１（０．１１１ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸で処理し、続いてＣＨ2Ｃｌ2中でＮ，Ｎ−ジメチルバリン（０．０２９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）をＨＡＴＵ（０．０７６ｇ、１．５当量）及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９３ｍＬ、４当量）で活性化し、一般手順６に従って、先に生成させたＴＦＡ塩を導入することにより、表題化合物を調製した。粗反応物を乾固させ、最小量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー（３−２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2をカラム１０本分の体積で使用、カラムは２５ｇ）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た（０．１０８ｇ、９７％）Ｃ39Ｈ63Ｆ3Ｎ6Ｏ9Ｓ計算値ｍ／ｚ＝８４８．４３ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+８５０．１１．
化合物Ｏ−３：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（４−アミノフェニルスルホンアミド）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド。
一般手順５に従って、ジオキサン（５．０ｍＬ）中、化合物Ｏ−２（０．１１４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に水酸化リチウム（０．６７１ｍＬ、１Ｍ、５当量）を用いて、室温で１６時間かけて、表題化合物を調製した。飽和ＮＨ4Ｃｌで溶液をｐＨ７に調整し、減圧濃縮して、乳状の懸濁液を得、繰返し抽出を行った（３×２０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ）。有機相をプールし、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、それ以上精製することなく用いた（０．０９７ｇ、９６％）。Ｃ37Ｈ64Ｎ6Ｏ8Ｓ計算値ｍ／ｚ＝７５２．４５ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+７５４．１６．
化合物Ｏ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）スルファモイル）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１３−アザペンタデカンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド。
一般手順７を用いて、ジクロロメタン／ＤＭＦ（７：１ｖ／ｖ）の混合液中、ＭＴ−ＶＡＬ−ＣＩＴ−ＯＨ（０．０３９４ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、２当量）及び化合物Ｏ−３（０．０３０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（０．０１１５ｇ、２．１当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１０１ｇ、２．１当量）、及び塩化銅（ＩＩ）（０．０１０ｇ、２．１当量）を用いて、表題化合物を合成した。反応が完了したら、反応物を濃縮し、ＴＭＥＤＡのメタノール溶液で処理してから、減圧濃縮した。青色残渣をメタノールに溶解させ、分取規模のＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、生成物含有画分を凍結乾燥させた結果、表題化合物（４．６５ｍｇ）を綿状白色吸湿性固体として得た。Ｃ61Ｈ101Ｎ11Ｏ17Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１２９１．７１ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+１２９２．８９．
化合物Ｐ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）スルファモイル）メチル）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１３−アザペンタデカンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド
化合物Ｐ−１：ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニル）メチルスルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバマート。
一般手順３を通じて、市販されているＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（スルファモイルメチル）フェニル）アセトアミドから表題化合物を調製した。Ｃ38Ｈ60Ｆ3Ｎ5Ｏ10Ｓ計算値ｍ／ｚ＝８３５．４０ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝８３６．７．
化合物Ｐ−２：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニル）メチルスルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド
一般手順６に従って、化合物Ｐ−１及びＮ，Ｎ−ジメチルバリンから表題化合物を調製した。Ｃ40Ｈ65Ｆ3Ｎ6Ｏ9Ｓ計算値ｍ／ｚ＝８６２．４５ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝８６３．２．
化合物Ｐ−３：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（４−アミノフェニル）メチルスルホンアミド）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド
一般手順５に従って、化合物Ｐ−２から表題化合物を調製した。Ｃ38Ｈ66Ｎ6Ｏ8Ｓ計算値ｍ／ｚ＝７６６．４７ 実測値［Ｍ−Ｃ7Ｈ8Ｏ2Ｓ＋Ｈ］+＝５９９．０（キノンメチド断片化及び４−アミノベンジルスルホナート基の欠落）。
化合物Ｐ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）スルファモイル）メチル）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１３−アザペンタデカンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド
一般手順５を用いて、ＭＴ−ＶＡＬ−ＣＩＴ−ＯＨ及び化合物Ｐ−３から表題化合物を合成し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製した。Ｃ61Ｈ101Ｎ11Ｏ17Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１３０５．７３ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１３０６．９．
化合物Ｑ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノイル）スルファモイル）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１３−アザペンタデカンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド
化合物Ｑ−１：（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホニル）プロパンアミド
一般手順３及び１０に従って、Ｂｏｃ−フェニルアラニン及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドから調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １１．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３−７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４−７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３−７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）． Ｃ17Ｈ16Ｆ3Ｎ3Ｏ4Ｓ計算値ｍ／ｚ＝４１５．０８ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝４１６．５．
化合物Ｑ−２：ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバマート。
一般手順６を用いて、市販されているＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉｐ−Ｄａｐ−ＯＨ（０．０７ｇ）及び化合物Ｑ−１から表題化合物を合成した。Ｃ48Ｈ67Ｆ3Ｎ6Ｏ11Ｓ計算値ｍ／ｚ＝９６８．４５ 実測値［Ｍ＋Ｎａ］+＝９９２．１．
化合物Ｑ−３：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド。
一般手順１０及び６を用いて、化合物Ｑ−２（１１０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルバリンから表題化合物を調製した。Ｃ48Ｈ72Ｆ3Ｎ7Ｏ10Ｓ計算値ｍ／ｚ＝９９５．５０ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+９９７．３．
化合物Ｑ−４：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−アミノフェニルスルホンアミド）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド。
一般手順５を用いて、化合物Ｑ−３（１００ｍｇ）から表題化合物を調製した。Ｃ46Ｈ73Ｎ7Ｏ9Ｓ計算値ｍ／ｚ＝８９９．５２ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+９０１．３．
化合物Ｑ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノイル）スルファモイル）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１３−アザペンタデカンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド
一般手順７を用いて、化合物Ｑ−４（２５ｍｇ）及びＭＴ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨ（６３ｍｇ）から表題化合物を調製した。Ｃ70Ｈ110Ｎ12Ｏ18Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１４３８．８ａｍｕ； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１４４０．２， ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］2+＝７２０．５
化合物Ｒ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノイル）スルファモイル）メチルフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１３−アザペンタデカンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド
化合物Ｒ−１：（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンジルスルホニル）プロパンアミド
一般手順４及び１０（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝１−オキソ−３−フェニル−１−（フェニルメチルスルホンアミド）プロパン−２−イルカルバマートを用いて、Ｂｏｃ−フェニルアラニン及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドから表題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．７６−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６−７．２１ （ｍ， ８Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１−３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）． Ｃ18Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ4Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ４２９．１０ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+ ＝ ４３０．７。
化合物Ｒ−２：ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルメチルスルホンアミド）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバマート。
一般手順６に従って、市販されているＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ及び化合物Ｒ−１から表題化合物を調製した。Ｃ47Ｈ69Ｆ3Ｎ6Ｏ11Ｓ計算値ｍ／ｚ＝９８２．４７ 実測値［Ｍ＋Ｎａ］+＝１００６．２。
化合物Ｒ−３：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルメチルスルホンアミド）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド。
一般手順１０及び６に従って、化合物Ｒ−２及びＮ，Ｎ−ジメチルバニリンから表題化合物を調製した。Ｃ49Ｈ74Ｆ3Ｎ7Ｏ10Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１００９．５２ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１０１１．０．
化合物Ｒ−４：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−アミノフェニルメチルスルホンアミド）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド。
一般手順５に従って、化合物Ｒ−３から表題化合物を調製した。Ｃ47Ｈ75Ｎ7Ｏ9Ｓ計算値ｍ／ｚ＝９１３．５３ 実測値［Ｍ−Ｃ7Ｈ8Ｏ2Ｓ＋Ｎａ］+＝７６８．１（キノンメチド断片化及び４−アミノベンジルスルホナートの欠落）。
化合物Ｒ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノイル）スルファモイル）メチルフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１３−アザペンタデカンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド
一般手順７に従って、化合物Ｒ−４及びＭＴ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨから表題化合物を調整し、分取ＨＰＬＣにより精製した。ｍ／ｚ計算値Ｃ71Ｈ112Ｎ12Ｏ18Ｓ＝１４５２．８ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１４５４．６．
化合物Ｓ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）−２，３−ジメチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
化合物Ｓ−１：Ｎ−（２，３−ジメチル−４−スルファモイルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
一般手順１に従って、２，３−ジメチルアニリンから合成した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １１．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物Ｓ−２：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２，３−ジメチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順３、５、及び１０を用いて、Ｂｏｃ−ＨＴＩ−２８６−ＯＨ及び化合物Ｓ−１から合成した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｔ， Ｊ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８−２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９２ （ｄｄ， Ｊ＝ ６．８， ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）．
Ｃ35Ｈ53Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６５５．３８ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６５６．４．
化合物Ｓ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）−２，３−ジメチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順９に従って、化合物Ｓ−２及びＭＴ−ＮＨＳから合成した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．５， ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４１−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｔ， Ｊ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｔ， Ｊ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０−４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．５， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ７Ｈ）， ３．２９−３．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６７−２．４６ （ｍ， ９Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０−１．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９３−１．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６５ （ｄｐ， Ｊ ＝ １６．０， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ３８．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１４−０．９６ （ｍ， １６Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ｍ／ｚ計算値Ｃ59Ｈ90Ｎ10Ｏ14Ｓ＝１１９４．６４ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+１１９５．５１； ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］+５９９．０９
化合物Ｔ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
化合物Ｔ−１：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド
一般手順１に従って，５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−アミンから合成した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １１．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｓ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２−２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ （ｐ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ４Ｈ）．
化合物Ｔ−２：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順３、５、及び１０を用いて、Ｂｏｃ−ＨＴＩ−２８６−ＯＨ及び化合物Ｔ−１から合成した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５−４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， １Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０−３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０−２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７−１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９２ （ｄｄ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）．
Ｃ37Ｈ55Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６８１．３９ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６８２．４．
化合物Ｔ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順９に従って、化合物Ｔ−２及びＭＴ−ＮＨＳから合成した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．５， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｔ， Ｊ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．５， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９−４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２−３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．９， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９−３．０８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２−２．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２０−１．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９１−１．７５ （ｍ， ７Ｈ）， １．７０−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ）， １．００ （ｄｄ， Ｊ＝ ６．８， ３．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ｍ／ｚ計算値Ｃ61Ｈ92Ｎ10Ｏ14Ｓ＝１２２０．６５ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+１２２１．４８； ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］+６１１．３９
化合物Ｕ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）−３−フルオロフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
化合物Ｕ−１：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
一般手順１に従って、２−フルオロアニリンから合成した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １１．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５−７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｓ， ２Ｈ）．
化合物Ｕ−２：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−３−フルオロフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順３、５、及び１０を用いて、Ｂｏｃ−ＨＴＩ−２８６−ＯＨ及び化合物Ｕ−１から合成した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ７．６２−７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， １Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９１ （ｄｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
Ｃ33Ｈ48ＦＮ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６４５．３４ ［Ｍ＋Ｈ］+＝６４６．４
化合物Ｕ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）−３−フルオロフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−５（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順９に従って、化合物Ｕ−２及びＭＴ−ＮＨＳから合成した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ８．４２−８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１−７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２−４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｔｄ， Ｊ＝ ７．９， ７．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ （ｔ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｔｄ， Ｊ＝ ５．５， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７−３．５３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．２８−３．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６１−２．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１９−２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１−１．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．２， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．１３−０．９５ （ｍ， １６Ｈ）， ０．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ４．９ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ｍ／ｚ計算値Ｃ57Ｈ85ＦＮ10Ｏ14Ｓ＝１１８４．６０ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+１１８５．４７； ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］+５９３．４１
化合物Ｖ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）−２−エチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
化合物Ｖ−１：Ｎ−（３−エチル−４−スルファモイルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
一般手順１に従って、３−エチルアニリンから合成した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １１．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物Ｖ−２：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−エチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順３、５、及び１０を用いて、Ｂｏｃ−ＨＴＩ−２８６−ＯＨ及び化合物Ｖ−１から合成した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， １Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９１ （ｄｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
Ｃ35Ｈ35Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６５５．３８ ［Ｍ＋Ｈ］+＝６５６．４．
化合物Ｖ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）−２−エチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順９に従って、化合物Ｖ−２及びＭＴ−ＮＨＳから合成した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６０−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２−３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｄｄ， Ｊ＝ ６．０， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６−３．５２ （ｍ， １０Ｈ）， ３．２８−３．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０６ （ｑ， Ｊ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０−１．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４−１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６４−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０−０．９６ （ｍ， １５Ｈ）， ０．９１ （ｄｄ， Ｊ＝ ６．６， ４．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ｍ／ｚ計算値Ｃ59Ｈ90Ｎ10Ｏ14Ｓ＝１１９４．６４ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+１１９５．５７； ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］+５９９．１２
化合物Ｗ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）−３−エチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
化合物Ｗ−１：Ｎ−（２−エチル−４−スルファモイルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
一般手順１に従って、２−エチルアニリンから合成した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １１．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１６ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物Ｗ−２：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−３−エチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順３、５、及び１０を用いて、Ｂｏｃ−ＨＴＩ−２８６−ＯＨ及び化合物Ｗ−１から合成した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｄｄ， Ｊ＝ ７．４， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２−１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）
Ｃ35Ｈ53Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６５５．３８ ［Ｍ＋Ｈ］+＝６５６．５．
化合物Ｗ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）−３−エチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順９に従って、化合物Ｗ−２及びＭＴ−ＮＨＳから合成した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ７．９７ （ｄ， Ｊ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．６， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２−３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７−３．５３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．２９−３．０９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７７ （ｑ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２−２．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２０−１．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９１−１．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２−０．９５ （ｍ， １６Ｈ）， ０．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ４．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ｍ／ｚ計算値Ｃ59Ｈ90Ｎ10Ｏ14Ｓ＝１１９４．６４ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+１１９５．５４； ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］+５９９．０９
化合物Ｘ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）フェニル）−１−（（Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−メチル−１２−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１３−アザペンタデカン）ピロリジン−２−カルボキサミド
一般手順７に従って、化合物Ｈ−１ｃ及びＢｏｃ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＯＨから合成し、続いて一般手順１０に従ってＢｏｃを外し、一般手順９に従ってＭＴ−ＮＨＳを導入し、それから分取ＨＰＬＣにより精製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５４−６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７−４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５−３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．６， ４．６ Ｈｚ， １０Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８−２．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３−１．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３−１．３１ （ｍ， ６Ｈ）， １．０７ （ｓ， １０Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ｍ／ｚ計算値Ｃ59Ｈ90Ｎ10Ｏ14Ｓ＝１０７８．５４ 実測値［Ｍ＋Ｈ］+１０７９．４８； ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］+５４０．２７
化合物Ｚ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（４−アミノブチル）−１４−ベンジル−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１２，１５−ジオキソ−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順７に従って表題化合物を化合物Ｈ−１ｃ及びＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨから合成し、続いて一般手順８に従ってＦｍｏｃを外し、一般手順９に従ってＭＴ−ＮＨＳでアシル化し、一般手順１０に従って脱保護し、それから分取ＨＰＬＣにより精製した。ｍ／ｚ計算値Ｃ61Ｈ87Ｎ9Ｏ13Ｓ＝１１８５．６実測値［Ｍ＋Ｈ+］+＝１１８６．６及び［（Ｍ＋２Ｈ+）／２］2+＝５９３．９．
化合物ＡＡ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（４−アミノブチル）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順７に従って表題化合物を化合物Ｈ−１ｃ及びＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨから調整し、続いて一般手順８に従ってＦｍｏｃを外し、一般手順９に従ってＭＴ−ＮＨＳでアシル化し、一般手順１０に従って脱保護し、それから分取ＨＰＬＣにより精製した。ｍ／ｚ計算値Ｃ57Ｈ87Ｎ9Ｏ13Ｓ＝１１３７．６ 実測値［Ｍ＋Ｈ+］+＝１１３８．５及び［（Ｍ＋２Ｈ+）／２］2+＝５６９．８．
化合物ＢＢ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｒ）−２−（４−アミノブチル）−５−ベンジル−２１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−８−メチル−４，７，１０−トリオキソ−１３，１６，１９−トリオキサ−３，６，９−トリアザヘンイコサンアミド）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順７に従って、表題化合物を化合物Ｈ−１ｃ及びＦｍｏｃ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（Ｄ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨから調製した。得られる物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、次いで一般手順８で処理してＦｍｏｃ保護基を外し、続いて一般手順９に従ってＭＴ−ＮＨＳで処理し、一般手順１０に従って脱保護し、それから分取ＨＰＬＣにより精製した。ｍ／ｚ計算値Ｃ64Ｈ92Ｎ10Ｏ14Ｓ＝１２５６．７ 実測値［Ｍ＋Ｈ+］+＝１２５８．３及び［（Ｍ＋２Ｈ+）／２］2+＝６３０．２．
化合物ＣＣ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｒ）−２−（４−アミノブチル）−５，８−ジベンジル−２１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４，７，１０−トリオキソ−１３，１６，１９−トリオキサ−３，６，９−トリアザヘンイコサンアミド）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順７に従って表題化合物を化合物Ｈ−１ｃ及びＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ（Ｄ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨから調整し、一般手順８に従ってＦｍｏｃを外し、一般手順９に従ってＭＴ−ＮＨＳで反応させ、一般手順１０に従って脱保護し、続いて分取ＨＰＬＣにより精製した。ｍ／ｚ計算値Ｃ69Ｈ94Ｎ10Ｏ14Ｓ＝１３３２．７ 実測値［Ｍ＋Ｈ+］+＝１３３４．３及び［（Ｍ＋２Ｈ+）／２］2+＝６６８．２．
化合物ＤＤ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
化合物ＤＤ−１：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）アセトアミド
一般手順２に従って、２−アミノベンゼンスルホンアミドから表題化合物を作った。
化合物ＤＤ−２：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順３及び５に従って、化合物Ｄ−１及びＢｏｃ−ＨＴＩ−２８６−ＯＨから表題化合物を作った。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．０６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
Ｃ33Ｈ49Ｎ5Ｏ5Ｓ計算値ｍ／ｚ＝６２７．３５ａｍｕ； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝６２８．３６， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝６５０．３７， ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］2+＝３１４．７６
化合物ＤＤ−３：
一般手順７に従って、化合物ＤＤ−２及びＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨから表題化合物を生成した。Ｃ54Ｈ85Ｎ9Ｏ12Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１０８３．６０ａｍｕ； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１０８４．８， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝１１０６．７．
化合物ＤＤ−４：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順１０に従って、化合物ＤＤ−３から表題化合物を生成した。Ｃ44Ｈ69Ｎ9Ｏ8Ｓ計算値ｍ／ｚ＝８８３．５０ａｍｕ； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝８８４．６， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝９０６．６， ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］2+＝４４２．８．
化合物ＤＤ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカンアミド）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エンアミド
一般手順９に従って、化合物ＤＤ−４及びＭＴ−ＮＨＳから表題化合物を生成し、それから分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4）δ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．５， ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３−３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７−３．５６ （ｍ， １０Ｈ）， ３．２９−３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６５−２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．２， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．５， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １５Ｈ）， ０．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．４， ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
Ｃ57Ｈ86Ｎ10Ｏ14Ｓ計算値ｍ／ｚ＝１１６６．６０ａｍｕ； 実測値［Ｍ＋Ｈ］+＝１１６７．８， ［Ｍ＋Ｎａ］+＝１１８９．９， ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］2+＝５８４．４．
生物アッセイ
生物学実施例１
トラスツズマブを用いたＡＤＣによるＨＥＲ２陽性細胞を死滅させる選択的ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性のアッセイ：
調製した各結合体について、ＨＥＲ２陰性ジャーカット細胞よりもＮＣＩ−Ｎ８７またはＨＣＣ１９５４などのＨＥＲ２陽性細胞株を選択的に死滅させることを実証した。表１に、ヒト胃癌細胞株ＮＣＩ−Ｎ８７及び／またはヒト乳癌細胞株ＨＣＣ１９５４に対して、及びヒトＴ細胞白血病細胞株ジャーカットに対して試験した場合の、トラスツズマブを化合物Ａ−ＤＤと結合させることにより形成したＡＤＣの細胞毒性活性をまとめる。
簡単には、細胞をＡＴＣＣから入手し、提供される製品シートに記載されるとおりに培養した。細胞を、Ｃｏｓｔａｒ３９０４黒色平底９６ウェルプレートに、２５０００細胞／ｍＬ（２５００細胞／ウェル）で播種した。付着細胞株の細胞は、５％ＣＯ2雰囲気中３７℃で一晩インキュベートして、細胞をマイクロタイタープレート表面に付着させ、一方、浮遊（ジャーカット）細胞は、使用直前に蒔いた。ＡＤＣは、所望の最終濃度の５倍で、適切な細胞増殖培地中に直接希釈した。次いで、これらのＡＤＣを１：３の８段階で滴定した。試験物質が存在しない対照（増殖培地のみ）を、各マイクロタイタープレートに６つ組で存在させた。調製した化合物／ＡＤＣ被滴定物（２５ｕＬ／ウェル）を、３つ組で、ＨＣＣ１９５４及び／またはＮＣＩ−Ｎ８７細胞及びジャーカット細胞の両方に添加した。細胞及び被滴定物を、３夜（ジャーカット）及び３もしくは５夜（ＨＣＣ１９５４／ＮＣＩ−Ｎ８７）、３７℃、５％ＣＯ2でインキュベートした。インキュベーション後、調製したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）３０ｕＬを各アッセイウェルに添加することにより、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬で細胞生存率を測定した。混合物を、暗中、少なくとも２０分間インキュベートしてから、マイクロプレートルミノメーター（積分時間５００ｍｓ）を用いて発光を測定した。収集した相対発光単位（ＲＬＵ）を、上記の培地のみ対照を用いて、細胞毒性％に換算した（細胞毒性％＝１−［ウェルのＲＬＵ／培地のみ対照の平均ＲＬＵ］）。データ（細胞毒性％対ＡＤＣ濃度（ｌｏｇ１０［ｎＭ］））をプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアｖ．５．０２を用いて非線形回帰法により分析して、ＥＣ50推定値を得た。
カテプシンＢリンカー開裂アッセイ
トラスツズマブを結合させて調製したＡＤＣを、カテプシンＢ（Ｓｉｇｍａ Ｃ８２８６）による開裂及び放出に対する感受性についてアッセイした。ＡＤＣを、Ｚｅｂａ ４０ＫＤａ ＭＷＣＯスピンカラムを用いて、２５ｍＭのＮａＯＡｃ、１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ５．０の緩衝液に交換した。ＡＤＣは、１〜３ｍｇ／ｍＬの濃度（トラスツズマブから作成した標準曲線を用いるＢＣＡアッセイにより概算）。典型的な実験では、各ＡＤＣの一定分量（５０ｕＬ；１００ｕｇ）を、カテプシンＢ（２０ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＥＤＴＡ、８ｍＭのＮａＯＡｃで１０ｕＬ中、約５ｕｇ）または酵素を含まない緩衝液で処理し、反応物を３７℃でインキュベートした。２時間後、溶液をＰａｌｌ ＮａｎｏＳｅｐ ３０ＫＤａ ＭＷＣＯ遠心スピンフィルターで濾過し、濾液を、液体クロマトグラフィー質量分析（適切な希釈後）により分析して、カテプシンＢの作用によりＡＤＣから放出された小分子を同定した。遊離薬物分析のＲＰ−ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ Ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣにＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１．７ｐＭ、２．１×５０ｍｍ）を用いて行った。ＭｉｃｒｏＭａｓｓ Ｑ−ＴＯＦ Ｐｒｅｍｉｅｒを用い、走査範囲を１００〜３０００ｍ／ｚとして、高分解能質量分析検出を達成した。クロマトグラフィーは、０．３ｍｌ／分で５．５分かけてＡを９８％から４０％へとする直線勾配（Ａ：０．１％ギ酸含有Ｈ２Ｏ、Ｂ：０．１％ギ酸含有ＡＣＮ）、続いて洗い流し及び再平衡して初期状態にすることにより行った。データ収集及び分析は、ＭａｓｓＬｙｎｘ４．１で行った。開裂アッセイの定量結果を、表１に示す。
試験した結合体のうち、以下のものはｉｎ ｖｉｔｒｏでカテプシンＢにより放出された。ｍＡｂ−化合物Ａ；ｍＡｂ−化合物Ｃ；ｍＡｂ−化合物Ｄ；ｍＡｂ−化合物Ｉ；ｍＡｂ−化合物Ｎ；ｍＡｂ−化合物Ｏ；ｍＡｂ−化合物Ｐ；ｍＡｂ−化合物Ｑ；ｍＡｂ−化合物Ｒ；ｍＡｂ−１０化合物Ｓ；ｍＡｂ−化合物Ｔ；ｍＡｂ−化合物Ｕ；ｍＡｂ−化合物Ｖ；ｍＡｂ−化合物Ｗ；ｍＡｂ−化合物Ｚ；ｍＡｂ−化合物ＢＢ。
生物学実施例２
ＮＣＩ−Ｎ８７担癌マウスでのトキシン有効性試験
メスのＮＯＤ／ＳＣＩＤ γ（ＮＳＧ）マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に、背部で、ＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍細胞株を皮下移植した。ＮＣＩ−Ｎ８７ヒト胃癌細胞は、細胞毒性治療の前に採取された胃の十分に分化した細胞腫の肝臓転移に由来した。腫瘍を、胸腺欠損ヌードマウスで異種移植として３代継代培養して、細胞株を確立した。
腫瘍を２５日間かけて確立させ、試験対象を、各グループ（ｎ＝１０）の腫瘍体積分布が等しくなる（平均体積＞１７０ｍｍ3）ように、腫瘍体積に従ってグループ分けした（表２）。
試験物を、試験グループ分け表に示す用量で、１回（２２日目）、静脈内投与した。注射後臨床観察記録（ＰＩＣＯＲ）書式を用いて、動物の健康を急いで評価した。体重（図１２）及び腫瘍体積（図１３）を、月曜、水曜、及び金曜日ごとに測定した。動物は、その腫瘍が大きさ８００ｍｍ3に達するまで、試験対象とし、そうでなくなったら人道的な終点を迎えさせるために安楽死させる必要があった。
評価したＡＤＣは、腫瘍体積を減少させる及び腫瘍再増殖を遅らせるのに有効である。試験したＡＤＣは全て、ビヒクルと比較して、腫瘍再発までの日数を有意に増加させた（図１４）。Ｔ−化合物Ｉは、Ｔ−ＤＭ１と比較して有意に生存率を向上させたが、Ｔ−化合物Ｋと比較した場合には有意差は見られなかった。Ｔ−化合物Ｋは、Ｔ−ＤＭ１と比較して有意に生存率を向上させたが、Ｔ−化合物Ｉと比較した場合には有意差は見られなかった。
生物学実施例３
ＮＣＩ−Ｎ８７担癌マウスでのトキシン有効性試験
メスのＮＯＤ／ＳＣＩＤ γ（ＮＳＧ）マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に、背部で、ＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍細胞株を皮下移植した。ＮＣＩ−Ｎ８７ヒト胃癌細胞は、細胞毒性治療の前に採取された胃の十分に分化した細胞腫の肝臓転移に由来した。腫瘍を、胸腺欠損ヌードマウスで異種移植として３代継代培養して、細胞株を確立した。
腫瘍を２５日間かけて確立させ、試験対象を、各グループ（ｎ＝６〜８）の腫瘍体積分布が等しくなる（平均体積＞１５０ｍｍ3）ように、腫瘍体積に従ってグループ分けした（表３）。
試験物を、表３の試験グループ分けに示す用量で、１回（２７日目）、静脈内投与した。注射後臨床観察記録（ＰＩＣＯＲ）書式を用いて、動物の健康を急いで評価した。体重（図１５）及び腫瘍体積（図１６）を、月曜、水曜、及び金曜日ごとに測定した。動物は、その腫瘍が大きさ８００ｍｍ3に達するまで、試験対象とし、そうでなくなったら人道的な終点を迎えさせるために安楽死させる必要があった。
評価したＡＤＣは、腫瘍体積を減少させる及び腫瘍再増殖を遅らせるのに有効である。Ｔ−化合物Ｅは、ＮＣＩ−Ｎ８７担癌ＮＳＧマウスにおいて、単回ＩＶ投与後、３ｍｇ／ｋｇの用量で再発までの期間に、及び７ｍｇ／ｋｇの用量で生存率（図示せず）に有意に効果を有した。ＡＤＣ用量と効果の間には直接の関連性が存在した。ＮＣＩ−Ｎ８７担癌ＮＳＧマウスにおいて、ＡＤＣの投薬量を増加させると、再発までの期間及び生存率における効果も有意に大きくなった。全てのＡＤＣについて、最高用量の１２ｍｇ／ｋｇで、腫瘍体積、腫瘍再発までの期間、及び生存率の減少が最大となった。全ての治療は、試験マウスにとって十分許容できるものであった。
本明細書中で言及される、米国特許、米国特許出願公開公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許文献は全て、本開示と矛盾しないかぎりにおいて、その全体が、参照として本明細書中に援用される。
上記からお分かりいただけるだろうが、本開示の具体的な実施形態が、本明細書中、例示を目的として説明されてきたものの、本開示の精神及び範囲から逸脱することなく様々な修飾を行うことが可能である。したがって、本開示は、添付の請求項による場合を除いて、限定されない。
本明細書中の様々な部分を任意の適切な様式で組み合わせてもよいものとする。例えば、本発明の実施例、方法、態様、実施形態などは、本発明の任意の他の実施形態、方法、実施例、または態様に適切に組み込むまたは併用することができる。

Claims (27)

  1. 以下の構造（Ｉ）：
    ［（Ｐ）o−（Ｌ）］m−（Ｔ） （Ｉａ）
    〔式中、（Ｐ）は生物活性化合物であり、（Ｌ）はリンカーであり、（Ｔ）は標的指向部分であり、ｍは１〜１０の整数であり、かつｏは１〜２０の整数である〕
    を有する結合体であって、
    ここで、（Ｐ）は、以下の構造（ＸＸ）：
    〔式中、
    Ｐ ４ は、（Ｐ）の残部であり；
    Ｒは、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロアリール、−ＣＯＲ27−、−ＣＳＲ27−、−ＯＲ27−及び−ＮＨＲ27−からなる群より選択され、群中、各Ｒ27は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールである〕
    を有し、及び
    （Ｌ）−（Ｔ）は、以下の構造（ＩＩＩ）：
    〔式中、
    各ＡＡは、独立して、アミノ酸であり；
    ｘは、０〜２５の整数であり；および
    （Ｌ’）は、リンカー（Ｌ）の残部であるかまたは存在しない；
    ここで、（ＡＡ） １ は、（ＡＡ） １ −（ＡＡ） ｘ のＣ末端アミノ酸であり、構造（ＸＸ）中のＲに結合した−ＮＨ−基は、構造（ＩＩＩ）中の（ＡＡ） １ とジャンクションペプチド結合（ＪＰＢ）を形成し、及び
    ここで、（ＡＡ） １ −（ＡＡ） ｘ は一緒になって、ＪＰＢの酵素開裂を促進するアミノ酸配列を含む〕
    を有する、上記結合体。
  2. （ＡＡ）1−（ＡＡ）Xが、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、またはペンタペプチドである、請求項１に記載の結合体。
  3. ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、またはペンタペプチドが、Ｎ末端からＣ末端に、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、（Ｄ）−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ａｒｇ、及びホモＧｌｙ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙから選択される配列を含む、請求項２に記載の結合体。
  4. （ＡＡ）1−（ＡＡ）Xが、Ｎ末端からＣ末端に、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、及びＤ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓから選択される配列を含むジペプチドまたはトリペプチドである、請求項２に記載の結合体。
  5. （Ｌ’）が、ストレッチャー部分を含み、かつ−（ＡＡ）1−（ＡＡ）X−（Ｌ’）−（Ｔ）が構造（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）：
    〔式中、Ｌ’’は随意にリンカー（Ｌ）の残部であり、（Ｓ）は、ストレッチャー部分である〕
    の１つを有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結合体。
  6. Ｌ’が、１つまたは複数のアルキルオキシ単位をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結合体。
  7. Ｒが、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル及び随意に置換されるヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の結合体。
  8. −Ｒ−ＮＨ−が、以下：
    〔式中、各ｎは、独立して、０〜１０の整数である〕
    からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の結合体。
  9. −Ｒ−ＮＨ−が、以下：
    からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の結合体。
  10. −Ｒ−ＮＨ−が、以下：
    からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の結合体。
  11. 生物活性化合物が、細胞毒性化合物である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の結合体。
  12. 細胞毒性化合物が、微小管を破壊するペプチドトキシンである、請求項１１に記載の結合体。
  13. 生物活性化合物が、ヘミアステリンもしくはその類似体、アウリスタチンもしくはその類似体、またはツブリシンもしくはその類似体である、請求項１１に記載の結合体。
  14. （Ｐ）が、以下の構造（ＸＩＶ）：
    〔式中：
    Ｒ6及びＲ7は、独立して、Ｈ、及び直鎖、分岐鎖、もしくは非芳香族環状骨格を有する飽和もしくは不飽和の部分からなる群から選択され、この骨格は、１〜１０個の炭素原子を有し、炭素原子は、−ＯＨ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＳＨ、または−ＮＯ2で随意に置換され；または、Ｒ7及びＲ10は、縮合して環を形成し；
    Ｒ8及びＲ9は、独立して、Ｈ、Ｒ’、ＡｒＲ’−からなる群から選択され；または、Ｒ8及びＲ9は一緒になって環を形成し、この環は、Ｒ’の定義内において、３員〜７員の非芳香族環状骨格であり；
    Ｒ10は、Ｈ、Ｒ’、ＡｒＲ’−、及びＡｒからなる群より選択され；
    Ｒ11は、Ｈ、Ｒ’、及びＡｒＲ’−からなる群より選択され；
    Ｒ12及びＲ13は、独立して、Ｈ、Ｒ’、及びＡｒＲ’−からなる群より選択され；
    Ｒ14は、以下：
    であり；
    Ｒ15は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロアリール、−ＣＯＲ24−、−ＣＳＲ24−、−ＯＲ24−、及び−ＮＨＲ24−からなる群より選択され、各Ｒ24は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、または置換されるヘテロアリールであり；
    Ｒ’は、直鎖、分岐鎖、もしくは非芳香族環状骨格を有する飽和もしくは不飽和の部分であり、この骨格は、１〜１０個の炭素原子、０〜４個の窒素原子、０〜４個の酸素原子、及び０〜４個の硫黄原子を有し、この炭素原子は、Ｏ、＝Ｓ、ＯＨ、−ＯＲ16、−Ｏ2ＣＲ16、−ＳＨ、−ＳＲ16、−ＳＯＣＲ16、−ＮＨ2、−ＮＨＲ16、−Ｎ（Ｒ16）2、−ＮＨＣＯＲ16、−ＮＲ16ＣＯＲ16、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ16、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ16、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ16、−ＣＯＮ（Ｒ16）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ16、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ16、または−ＳＯ2Ｒ16、で随意に置換され、Ｒ16は、直鎖、分岐鎖、もしくは環状の、炭素原子１〜１０個を有する飽和もしくは不飽和アルキル基であり；
    Ｙは、直鎖の、飽和もしくは不飽和の、炭素原子１〜６個を有するアルキル基であり、このアルキル基は、Ｒ’、ＡｒＲ’−、またはＸで随意に置換され；かつ、
    Ｘは、−ＯＨ、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ2ＣＲ’、−ＳＨ、−ＳＲ’、−ＳＯＣＲ’、−ＮＨ2、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ’、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ’、及び−ＳＯ2Ｒ’からなる群より選択され；かつ、
    式（ＸＩＶ）のＲ15と結合した−ＮＨ−基は、（ＡＡ）1とジャンクションペプチド結合（ＪＰＢ）を形成する〕
    を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の結合体。
  15. （Ｐ）が、以下の構造（ＶＩ）：
    〔式中、
    Ｒ 1 は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロアリール、−ＣＯＲ 24 −、−ＣＳＲ 24 −、−ＯＲ 24 −、及び−ＮＨＲ 24 −からなる群より選択され、各Ｒ 24 は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、または置換されるヘテロアリールであり；
    Ｒ 2 は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；及び
    Ｒ 3 及びＲ 4 は、それぞれ、独立してＨまたはＣ 1 −Ｃ 6 アルキルであり；
    Ｒ 5 は、Ｃ 1 −Ｃ 6 アルキルまたは−ＳＨである〕；
    を有し、ここで、構造（Ｖ）中のＲ １ に結合した−ＮＨ−基は、（ＡＡ） １ とジャンクションペプチド結合（ＪＰＢ）を形成する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の結合体。
  16. Ｒ 1 が、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１５に記載の結合体。
  17. −Ｒ １ −ＮＨ−が、以下
    〔式中、各ｎは、独立して、０〜１０の整数である〕
    からなる群から選択される、請求項１５に記載の結合体。
  18. −Ｒ １ −ＮＨ−が、以下
    からなる群より選択される、請求項１５に記載の結合体。
  19. Ｒ 2 が、以下
    からなる群より選択される、請求項１５に記載の結合体。
  20. Ｒ 2 が、以下
    からなる群より選択される、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の結合体。
  21. （Ｐ）が、以下：
    から選択される化合物の一価ラジカルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の結合体。
  22. ｏが１である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の結合体。
  23. （Ｐ）ｏ−（Ｌ）−が、以下：
    から選択される化合物の一価ラジカルである、請求項１に記載の結合体。
  24. （Ｔ）が抗体または抗体断片である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の結合体。
  25. 抗体または抗体断片が、腫瘍細胞に存在する抗原と特異的に結合する、請求項２４に記載の結合体。
  26. 請求項１〜２５のいずれか１項に記載の結合体、及び薬学上許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
  27. 哺乳類で癌を治療するための医薬の製造における、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の結合体の使用。
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