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CN1023938C - 四氢萘衍生物的制备方法 - Google Patents

四氢萘衍生物的制备方法 Download PDF

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CN1023938C
CN1023938C CN90109301A CN90109301A CN1023938C CN 1023938 C CN1023938 C CN 1023938C CN 90109301 A CN90109301 A CN 90109301A CN 90109301 A CN90109301 A CN 90109301A CN 1023938 C CN1023938 C CN 1023938C
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Abstract

一种如下结构式的四氢萘衍生物：

Description

本发明涉及新颖的四氢萘衍生物及其制备方法以及其中间体。
凝血松（Thromboxan）A2（以下简称为 “TxA2”）是一种甘碳四烯酸的代谢物，它广泛存在于动物的各种机体中（如：肝、肾、肺、脑等）。业已知道所述的TxA2显示对血小板凝聚活性并导致各种血栓形成，诸如末梢血管栓塞、肺血管栓塞、冠心动脉栓塞、心肌梗塞、暂时性局部缺血以及诸如此类。于是，具有对抗TxA2活性的苯氧乙酸或四氢萘氧乙酸的2-苯磺酰氨基乙基衍生物已建议用作这些疾病的治疗（参见：Thrombosis Research 35.379-395，1984，U.S.Patent NO.4868331）。
从各种研究的结果，已发现新颖的四氢萘衍生物比上述已知的化合物显示更强的对抗TxA2活性。
于是，本发明的目的是提供新颖的四氢萘衍生物以及含有它的医药组合物。本发明的另一个目的是提供一种制备所述化合物的方法。本发明的进一步的目的是提供一种在合成本发明的四氢萘衍生物中有用的新颖中间体。本发明的这些目的和优点将在以下说明中予以揭示。
本发明涉及以下结构式的四氢萘衍生物：
Figure 901093017_IMG8
式中R1为取代的或非取代的苯基、萘基、含硫或含氮的杂环基团、低级烷基或环烷基，以及R2为羟甲基、羧基、低级烷氧羰基或结构式为-CO-
Figure 901093017_IMG9
-R4的基团，式中R3为氢原子或低级烷基，R4为低级烷氧羰基-苯基、羰基-苯基、低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基或羧基-低级烷基，以及m和n为不同的并且为1或2的整数，或为其一种医药上可接受的盐。
本发明的所述的四氢萘衍生物及其盐显示强的对TxA2抗性和/或血小板凝聚抑制活性以在治疗、改善和/或预防各种血栓形成或梗塞、完心病、和大脑末梢血管的平滑肌颤搐、哮喘以及诸如类是有用的。
本发明的新颖的四氢萘衍生物的例子为结构式（Ⅰ）中R为苯基、低级烷苯基、低级烷氧基、卤代苯基、萘基、噻嗯基、吡啶基、低级烷基或环烷基的那些化合物。
本发明的化合物中较佳的例子为结构式（Ⅰ）中R2为羟甲基、羧基或结构式为-CO-
Figure 901093017_IMG10
-R4的基团，式中R3为氢原子以及R4为羧基-低级烷基的那些化合物。
本发明的化合物中其它较佳的例子为结构式（Ⅰ）中m为1以及n为2的那些化合物。
本发明的化合物中更佳的例子为结构式（Ⅰ）中R1为苯基、甲苯基、甲氧基苯基、氯苯基、噻嗯基、甲基或环己基以及R2为羧基或结构式为-CO-
Figure 901093017_IMG11
-R4的基团，式中R3为氢原子以及R4为羧基-低级烷基的那些化合物。
本发明的化合物中最佳的例子为结构式（Ⅰ）中R1为氯苯基以及R2为结构式-CO-
Figure 901093017_IMG12
-R4和基团，式中R3为氢原子以及R4为羰乙基或羰丙基的那些化合物。
在上述四氢萘衍生物（Ⅰ）的例子中，分别地为1至6个碳原子的低级烷基、低级烷氧基和3-6个碳原子的环烷基。这些基团的较佳的例子分别地为1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子烷氧基以及5至6个碳原子的环烷基。含硫或含氮杂环基团为含硫或含氮的5或6负单杂环基团诸如：噻嗯或吡啶基团。
本发明的化合物（Ⅰ）由于有一个不对称的碳原子，所以它可以以二种光学活性异构体形式存在。而本发明包括这些光学异构体及其混合物。
根据本发明，化合物（Ⅰ）或其盐可以通过如下结构式的氨基四氢萘衍生物：
式是R2、m和n如上述所规定的，或其盐与如下结构式的磺酸化合物缩合制备：
式中R为如上述所规定的或其反应性衍生物。
式中R2为羟甲基的结构式（Ⅰ）的化合物，即结构式（Ⅰ-a）的化合物：
式中R′、m和n为如上述所规定的、也可通过还原结构式（Ⅰ-b）的化合物制备：
Figure 901093017_IMG15
式中R′、m和n为如上述所规定的。
在另一方面，结构式（Ⅰ）的化合物式中R2为结构式-CO- -R4基团的，即为结构式（Ⅰ-c）的化合物：
Figure 901093017_IMG17
式中R1、R3、R4、m和n为如上述所规定的，可以通过结构式（Ⅰ-b）或其位于羧基基团的反应性衍生物与如下结构式的胺类缩合制备：
式中R3和R4为如上述所规定的，或其盐。
另外，结构式（Ⅰ）的化合物，式中R2为结构式-CO-
Figure 901093017_IMG18
-R5的基团，即结构式（Ⅰ-d）的化合物：
Figure 901093017_IMG19
式中R5为羧基-苯基或羧基-低级烷基，以及R1、R3、m和n为如上述所规定的，可以通过水解如下结构式（Ⅰ-e）的化合物制备：
Figure 901093017_IMG20
式中R6为低级烷氧羰基-苯基或低级烷氧羰基-低级烷基，以及R1、R3、m和n为如上述所规定的。
氨基四氢萘（Ⅰ）或其盐与磺酸化合物（Ⅲ）或其反应性衍生物的缩合反应可以在有或没有酸接受体的存在下进行。反应性衍生物（Ⅲ）包括任何通常的反应性衍生物，例如：相应的磺酰卤化合物。酸接受体包括任何通常的试剂，例如：碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、三烷基胺类、吡啶以及诸如此类。起始化合物（Ⅱ）的盐的例子包括无机酸盐类（即盐酸盐、硫酸盐等），有机酸盐（即：甲基磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、二苯甲酰酒石酸盐等）以及诸如此类。该反应较佳地在一种溶剂中（如：水、乙酸乙酯）于0至200℃的温度下进行。
化合物（Ⅰ-b）的还原可以通过一种还原剂处理之。该还原剂包括例如：硼烷1，4-氧硫杂环己烷配位物。较佳地反应在一种合适的溶剂（如：乙醚、四氢呋喃）于0至50℃的温度下进行。
化合物（Ⅰ-b）或其位于羧基的反应性衍生物与胺化合物（Ⅳ）的缩合反应可以以任何传统的方法进行。作为例子，游离羧酸（Ⅰ-b）和化合物（Ⅳ）的缩合反应可以在脱氢剂的存在下进行。该脱氢剂包括例如：羰基二咪唑、二环己基羰基二亚胺以及诸如此类。另外，化合物（Ⅰ-b）的于羧基的反应性衍生物与胺化合物（Ⅳ）的缩合反应 可以在有或没有酸接受体的存在下进行。化合物（Ⅰ-b）的各种位于羧基的反应性衍生物包括例如：酸卤化物、活性的酯类可用于缩合反应。酸接受体包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、三烷基胺类、吡啶以及诸如此类。这些反应较佳地在合适的溶剂（如：四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯）于0至50℃的温度下进行。
化合物（Ⅰ-e）的水解可以通过传统的方法进行，例如，用碱性试剂或酸处理该化合物。碱性试剂的例子为碱金属氢氧化物，以及酸的例子为无机酸。水解较佳地在合适的溶剂中（如：水、低级醇）于0至30℃的温度下进行。
上述所有反应无需外消旋化，因此当一种光学活性化合物用作起始化合物时，所需的化合物（Ⅰ）可以得到光学活性形式。
本发明的化合物（Ⅰ）既可以以游离形式也可以以医药上可接受的盐用作药物。医药上可接受的盐的例子包括无机或有机盐类诸如碱金属盐类（如：钠盐、钾盐）、重金属盐（如：锌盐）、铵盐、乙醇胺盐、碱性氨基酸盐）以及诸如此类。这些盐通过化合物（Ⅰ）与相应的无机或有机碱在合适的溶剂中处理可以容易地被制备。
化合物（Ⅰ）或其盐既可以经口服也可以经肠胃外施于温血动物，包括人类，并可以用含有该化合物的具有医药赋形剂的适于口服或肠胃外施药的一种医药制剂的混合物形式。医药制剂可以呈固体形式诸如：片剂、胶囊和粉剂;呈液体形式诸如：溶液，悬浮液或乳液。另外，当经肠胃外施药时，它可以用针剂形式。
因为强的对抗TxA2活性，本发明的化合物（Ⅰ）及其盐作为血小板凝聚抑制剂以及作为治疗、改善和/或预防各种血栓形成或梗塞，诸如：大脑栓塞、冠心动脉栓塞，心肌栓塞、心肌梗塞、末梢血管栓塞、血栓性脉管炎以及诸如此类是有用的。化合物（Ⅰ）或其盐同时作为预防ⅰ）血液体外循环时可能形起的栓塞以及ⅱ）机体移值时的栓塞。
另外，基于强的对抗TxA2活性，化合物（Ⅰ）或其盐可以用作治疗、改善和/或预防心肌缺血、不定期心绞痛、冠心病、亚蛛网形出血后大脑血管颤搐、大脑出血、哮喘、肾炎、肾衰竭、休克以及诸如此类。另外，如某些已知的TxA2抗体显示优异的TxA2对抗活性，但同时显示暂时的TxA2类似的活性，它们具有诸如血小板凝聚引导活性、支气管紧窄活性、血管紧窄活性的副作用的倾向。然而，当与已知的抗体比较，本发明的化合物（Ⅰ）既可用口服又可用肠胃外施药因为它基本上没有这类TxA2的类似活性，这是十分优越的。
相伴随地，式中m为1和R2为低级烷氧羰基的起始化合物（Ⅱ）例如，可以通过单（低级烷基）1，4-苯二乙酸的酸氯化物与乙烯的反应制备得到6-氧-5、6、7、8-四氢萘-2-乙酸低级烷基酯（Ⅴ）接着通过催化还原。
另一方面，式中m为2和R2为低级烷氧羰基的起始化合物（Ⅱ）例如可以通过7-甲氧羰基氨基-5、6、7、8-四氢萘-2-乙酸乙酯的水解制备，接着用低级醇处理。
式中R2为羧基的化合物（Ⅱ）例如，可以通过式中R2为低级烷氧羰基的化合物的水解制备，以及如果需要，进一步与胺化合物（Ⅳ）缩合以得到式中R2为如下结构式的基团的化合物（Ⅱ）：-CO-
Figure 901093017_IMG21
-R4式中R3和R4如上述所规定的。
式中R2为羟甲基的化合物（Ⅱ）可以通过还原式中R2为羧基的化合物（Ⅱ）或低级烷氧羰基的化合物（Ⅱ）制备，或者用硼烷甲硫配位物还原化合物（Ⅴ）来制备。
实验：
U-46619导致血小板凝聚的作用（在试管中）：取自健康人的血9份体积与1份体积的3.8%（w/v）的柠檬酸三钠溶液混合，并将该混合物离心分离以得到富血小板的浆（“PRP”）作为沉清液。底层进一步离心分离以得到贫血小板的浆（“PPP”）作为沉清液。PRP和PPP稀释得到血小板计数为4×105个/毫米3。将25μl试验化合物的溶液加至200Ul的所述的稀释的PRP中。将混合物于37℃混合2分钟后，在其中加入U-46619溶液（0.2μg/ml溶液）导致血小板凝聚。用Born′s方法（Nature.194 927（1962）测定血小板凝集程度，并估计试验化合物和血小板凝集抑制活性。试验化合物的血小板凝聚抑制活性用IC50表达，即：减少50%U-46619导致血小板凝聚所需的试验化合物的浓度。其结果示于表1中：
表1
U-46619-导致血小板凝聚-抑制活性
（在试管中）
试验化合物 IC50（μg/ml）
（本发明的化合物）
化合物1    0.2
化合物2    0.06
化合物3    0.7
＊）注：每一试验化合物的化学名称：
化合物No.1    3-[6-（4-甲苯基）磺酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]乙酰氨基-正-丙酸钠
化合物No.2    6-（4-氯苯基）磺酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-乙酸钠
化合物No.3    4-[6-（4-氯苯基）磺酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]乙酰氨基-正-丁酸钠
实施例1
将1.94克4-氯苯磺酰氯在20毫升乙酸乙酯的溶液加至30毫升乙酸乙酯、20毫升水、3.46克碳酸钾和2.25克6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-乙酸乙酯氢氯化物的混合物中在室温下搅拌，在室温下搅拌45分钟后，将有机层从其中分离、洗涤、干燥并蒸发除去溶剂。残留物通过硅胶色谱柱（溶剂：氯化）提纯，得到2.84克6-（5-氯苯基）磺酰氨基-5，6，7，8-四氢基-2-乙酸乙酯，为油。
收率83%
质谱（m/z）：408（M+I）
红外Vneal max（cm-1）：3280，1730，1160
实施例2至15
以在实施例1中说明的相同方法处理相应的起始化合物，得到在表2至4中所示的化合物。
实施例16
（1）将8.29克碳酸钾和60毫升乙酸乙酯加至4.05克6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-乙酸乙酯氢氯化物中，并在冷却和搅拌下将30毫升水加入至其中。于室温搅拌10分钟后，从其中分离有机层、干燥、蒸去溶剂得到3.16克油状产物。将5.64克（+）-D-二苯甲酰酒石酸在50毫升乙醇中的溶液加到上述得到的油在50毫升乙醇中的溶液中。收集沉淀的结晶并从乙醇和水的混合物中重结晶得到2.10克（+）-6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-乙酸乙酯1/2（+）-D二苯甲酰酒石酸盐为无色棱晶体。
收率34%
熔点：216-217℃（分解）
将母液蒸发以除去溶剂，并在其中加入30毫升水、8.29克碳酸钾和60毫升乙酸乙酯。从溶液中分离有机层，干燥并蒸发除去溶剂，得到1.86克油状产物。将3.32克（-）-L-二苯甲酰酒石酸在50毫升乙醇中的溶液加入到上述得到的油在40毫升乙醇中的溶液中。收集沉淀的结晶并从乙醇和水的混合物中重结晶得到1.79克（-）-6-氨基5，6，7，8-四氢萘-2-乙酸乙酯1/2（-）-L-二苯甲酰酒石酸盐为无色棱晶体。
收率29%
熔点：214-215℃（分解）
（2）将2.99克碳酸钾、20毫升乙酸乙酯和40毫升水加至2.09克（+）-6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-乙酸乙酯1/2（+）-D-二苯甲酰基酒石酸盐中，并在室温和搅拌下将1.28克4-氯苯磺酰氯在20毫升乙酸乙酯中的溶液加入至其中。该混合物于室温下搅拌15小时后，从其中分离有机层、洗涤、干燥并蒸去溶剂。残留物通过硅胶色谱柱（溶剂：氯仿）提纯，得到2.10（+）-6-（4-氯苯基）磺酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-乙酸乙酯为无色粘稠液体。
[a]20 D+44.6″（C1.20，氯仿）
将（-）-6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-乙酸乙酯1/2（-）-L-二苯甲酰酒石酸盐以上述相同的方法处理得到（-）-6-（4-氯苯基）磺酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-乙酸乙酯为无色粘稠液体。
[a]20 D+45.2″（C1.47，氯仿）
实施例17
将28毫升乙醇和10毫升2N氢氧化钠水溶液加入至2.81克6-（4-氯苯基）磺酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-乙酸乙酯中，并将混合物于室温搅拌过夜。
将乙醇从混合物除去后，在其中加入水，以及混合物用二氯甲烷洗涤。将10%盐酸加至水层，并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取液洗涤，干燥和蒸发除去溶剂，残留物从乙酸乙酯和正-己烷的混合物中重结晶，得到2.16克6-（4-氯苯基）磺酰 氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-乙酸，为浅棕色棱柱体。
收率82
熔点：152-154.5%
质谱（m/z）：380（M++1）
红外Vnujol max（cm-1）：3240，1710，1330，1160
钠盐：浅棕色粉末
红外Vnujol max（cm-1）：1580，1380
实施例18至31
以实施例17中说明的相同方法处理相应的起始化合物得到表5至6所示的化物合。
实施例32
将1.51克6-（2-噻嗯基）磺酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-乙酸、20毫升二氯甲烷、一滴二甲基甲酰胺和3.3毫升亚硫酰氯的混合物回流2小时，以及除去溶剂得到黄色的油。将该油在20毫升二氯甲烷中的溶液在室温和搅拌下滴加至1.30克4-氨基苯甲酸甲酯和1.31克三乙胺在15毫升二氯甲烷的溶液中，该混合物搅拌过夜后，蒸去溶剂。将乙酸乙酯和10%盐酸加入至残留物中，并从其中分离有机层、洗涤、干燥并蒸发以除去溶剂。残留的固体从四氢呋喃和异丙醚的混合物中重结晶得到1.58克4-[6-（2-噻嗯基）磺酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]乙酰氨基]苯甲酸甲酯，为浅黄色结晶。
收率76%
熔点：210-212℃
FAB质谱（m/z）：485（M++1）
红外Vnujol max（cm-1）：3320，3230，1710，1690，1150
实施例35至45
以实施例32所述的相同方法处理相应的起始化合物得到在表7至表8所示的化合物。
实施例46
将1.45克4-｛[6-（2-噻嗯基）磺酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]乙酰氨基｝苯甲酸甲酯、10毫升甲醇、9毫升2N氢氧化钠水溶液和4毫升四氢呋喃的混合物于室温下搅拌过夜。蒸去甲醇和四氢呋喃，以及残留混合物洗涤并酸化，通过过滤收集沉淀的结晶、洗涤、干燥并从四氢呋喃和异丙醚的混合物中重结晶得到1.33克4-｛[6-（2-噻嗯基）磺酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]乙酰氨基｝苯甲酸，为无色结晶。
收率94%
熔点：250-252℃
FAB质谱（m/z）：471（M++1）
红外Vnujol max（cm-1）：3320，3220，1690，1600
钠盐：
无色结晶
FAB质谱（m/z）：515，493（M++1）
红外Vnujol max（cm-1）：1680，1600
实施例47-至59
以实施例46所述的相同方法处理相应的起始化合物，得到在表9至10所示的化合物。
实施例60
将1.33克7-（3-吡啶基）磺酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-乙酸、20毫升二氯甲烷、2毫升亚硫酰氯和一滴二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌30分钟。蒸去溶剂后，将产生的残留物在20毫升二氯甲烷中的溶液在冷却下加入至2.5毫升30%的二甲胺水溶液和20毫升二氯甲烷的混合物中，并将混合物搅拌1小时。从混合物中分离有机层、洗涤、干燥并蒸发以除去溶剂，得到785毫克N，N-二甲基-（7-（3-吡啶基）磺酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]乙酰胺，为无定形。
收率55%
FAB质谱（m/z）：374（M++1）
红外Vnujol max（cm-1）：3140，1735，1630
[起始化合物的制备]：
制备1
（1）将5.4克乙二酰氯在二氯甲烷中的溶液滴加至在冷却和搅拌下的1，4-苯二乙酸单乙酯在二氯甲烷的悬浮物中。在该混合物中加入一滴二甲基甲酰胺，将混合物于室温下搅拌3小时并蒸发以除去溶剂。将产生的黄色的油在二氯甲烷中的溶液于0℃在搅拌下，滴加至12.8克氯化铝在二氯甲烷的悬浮物中。将混合物搅拌10分钟。将乙烯气体吹入该混合物30分钟后，混合物于室温搅拌3小时。在冷却下将水和乙酸乙酯加至混合物中，并将有机层从中分离，洗涤、干燥、并蒸去溶剂。
产生的残留物通过硅胶色谱柱提纯，得到5.67克6-氧-5，6，7，8-四氢萘-2-乙酸乙酯为无色的油。
FAB质谱（m/z）：233（M+）
红外Vneat max（cm-1）：1730-1720
（2）将6.36克上述得到的产物、9.5毫升吡啶和在甲醇中的4.33克甲氧基胺盐酸盐的溶液在氩气氛下回流2.5小时。蒸去溶剂后，将乙酸乙酯和10%的盐酸加入至残留物中。从混合物中分离有机层、洗涤、干燥并蒸发以除去溶剂。产生的油通过硅胶色谱柱提纯，得到5.37克6-甲氧基氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-乙酸乙酯，为浅黄色的油。
质谱（m/z）：261（M+）
红外Vneat max（cm-1）：1735，1050
（3）将216毫克氧化铂（Ⅳ）和540毫克乙二酸（草酸）加至1.57克上述得到的产物在乙醇中的溶液中，并将该混合物中氢气氛下（2至3大气压）经受催化氢化过夜。将氯化氢在乙醇中的溶液加至该混合物后，将催化剂滤去。蒸去溶剂后，残留物从乙醇和乙醚的混合物中重结晶，得到772毫克6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-乙酸乙酯盐酸盐，为浅棕色棱柱体。
熔点：217-221℃（分解）
制备2
将5.5毫升在四氢呋喃中的2M硼烷-甲基硫醚配位物在氩气氛下于-5至0℃加至1.31克6-甲氧氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-乙酸乙酯在四氢呋喃的溶液中，并将混合物于室温搅拌过夜。将乙醇和9%的盐酸-乙醇在冷却和搅拌下加至该混合物中，以及该混合物于室温搅拌30分钟。蒸去溶剂后，残留物用乙醇和乙醚重结晶，得到990毫克2-（6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基）乙醇盐酸盐，为无色固体。
熔点：221-224℃（分解）
制备3
（1）将110.52克三氟乙酸酐在冷却下滴加至76.29克DL-N-（甲氧基羰基）天门冬氨酸在乙酸乙酯的溶液中。在室温搅拌2小时后，蒸去部分溶剂。在冷却下，将正-己烷慢慢加入至该溶液中，通过过滤收集沉淀的结晶，得到65.45克DL-N-（甲氧基羰基）天门冬氨酸酐，为无色棱柱体。
熔点：102-103℃
（2）将上述得到的117.4克产物、226.3克氯化铝、10.4克硝基甲烷和270克苯的混合物回流3小时。将10%的盐酸加至反应混合物中，在其中再加入乙酸乙酯和四氢呋喃。从混合物分离有机层，干燥并蒸去溶剂。残留固体，用木炭处理后，从乙酸乙酯和正-己烷的混合和中重结晶，得到147.9克4-氧-4-苯基-2-甲氧基羰基氨基丁酸，为无色棱柱体。
熔点：132-135℃
（3）将上述得到的25.12克产物、52.5毫升的2N盐酸和2.60克钯-炭在四氢呋喃中的悬浮液在氢气氛下（4大气压）经受催化氢化10小时。反应后，滤去催化剂，并蒸去部分溶剂。将乙酸乙酯加至该溶剂中，将溶液洗涤、干燥并蒸去部分溶剂。在该混合物中加入正-己烷以及沉淀的结晶通过过滤收集，得到22.07克4-苯基-2-甲氧基羰基氨基丁酸，为无色针状。
熔点：108.5-110℃
（4）将上述得到的51.28克产物、96.9克2，2，2-三氯乙醇和10.28克对-甲苯磺酸单水合物在甲苯中的溶液在Dean    Strak装置中回流5小时。将反应混合物洗涤、干燥并蒸发以除去溶剂，将残留物蒸馏，得到71.5克2，2，2-三氯乙基-4-苯基-2-甲氧基羰基氨基丁酸酯（盐）。
沸点：90-95℃（0.6毫米汞柱）
该产物让其静置以得到无色针状
熔点：31-35℃
（5）将1.77克2-氯-2-甲基硫代乙酸乙酯在二氯甲烷的和5.22克氯化锡（Ⅳ）在二氯甲烷的溶液滴加至3.69克上述得到的产物的同时冷却和搅拌。该混合物于室温搅拌2小时后，在其中加入水和氯仿，然后加入10%的盐酸。从该混合物分离有机层、干燥并蒸发以除去溶剂。残留物通过硅胶色谱柱提纯，得到4.37克2-｛4-[3-甲氧基羰基氨基-3-（2，2，2-三氯乙氧羰基）丙基]苯基｝-2-甲基硫乙酸乙酯，为无色的油。
红外Vneat max（cm-1）：3348，1763，1732
（6）将上述得到的1.81克产物、475毫克锌粉和15毫升乙酸的混合物于室温搅拌30分钟，然后回流1小时。将475毫克锌粉加至混合物中，并将该混合物回流1.5小时。进一步将950毫克锌粉加至混合物中以及该混合物回流2小时。将不溶物过滤除去，滤液浓缩。残留物用乙酸乙酯萃取、洗涤、干燥并蒸发以除去溶剂。残留物通过硅 胶色谱柱提纯，并从乙酸乙酯和正-己烷的混合物中重结晶，得到956毫克4-（3-羧基-3-甲氧羰基氨基丙基）苯基乙酸乙酯。
熔点：108-110℃
（7）将上述得到的1.62克产物，0.66毫升乙二酰氯和催化剂量的二甲基甲酰胺在二氯甲烷中的溶液于冷却下搅拌5分钟，然后于室温搅拌3小时、将2.68克氯化铝加至该混合物中，将该混合物在冷却下搅拌1小时。将水和乙酸乙酯加至该混合物中，并从其中分离有机层、洗涤、干燥并蒸发以除去溶剂。产生的油通过硅胶色谱柱提纯，并从乙酸乙酯和正-己烷的混合物中重结晶，得到983毫克8-氧-7-甲氧羰基氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-乙酸乙酯，为无色针状。
熔点：95-97℃
（8）将上述得到的0.92克产物、60毫克硼氢化钠在乙醇中的悬浮液在冷却下搅拌10分钟。蒸去溶剂后，在其中加入乙酸乙酯和水。从混合物中分离有机层、洗涤、干燥并蒸发以除去溶剂。产生的结晶从乙酸乙酯和正-己烷的混合物中重结晶，得到7000毫克8-羟基-7-甲氧羰基氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-乙酸乙酯，为无色棱柱体。
熔点：99-100.5℃
（9）将上述得到的615毫克产物、180毫克草酸和100毫升在乙醇中的10%钯-炭的悬浮液在氢气氛下（4大气压）于50℃经受催化氢化16小时。滤去催化剂，并将滤液浓缩。将水加至残留物中，该溶液用乙酸乙酯萃取，并将萃取液洗涤、干燥和蒸发以除去溶剂。残留物从甲苯和正-己烷的混合物中重结晶，得到500毫克7-甲氧羰基氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-乙酸乙酯。
熔点：89-90℃
（10）将上述得到的586毫克产物在6N盐酸中的溶液回流13小时。蒸去溶剂后，将10%的盐酸-甲醇和甲醇加至残留物中。将该混合物回流4小时，并蒸去溶剂。残留物从甲醇和乙醇的混合物中重结晶，得到486毫克7-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-乙酸乙酯氢氯化物，为无色针状。
熔点：158-161.5℃
相伴随地，以相同的方法处理8-氧-7-甲氧基羰基氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-乙酸乙酯，得到7-甲氧基羰基氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-乙酸乙酯。
表2
例
No. R1物理性质
2    oil（油）
MS（m/z）：374（M++1）
IRνncal maxcm-1：3270，1730，
1160
3    oil（油）
Figure 901093017_IMG24
MS（m/z）：388（M++1）
IRνncat maxcm-1：3270，1730，
1160
4    oil（油）
Figure 901093017_IMG25
MS（m/z）：380（M++1）
IRνncat maxcm-1：3280，1730，
1160
5    oil（油）
Figure 901093017_IMG26
MS（m/z）：380（M++1）
IRνncat maxcm-1：3280，1730，
1140
6 -CH3m.p.108.5-110℃＊1
MS（m/z）：311（M+）
IRνncat maxcm-1：3260，1740，
1150
7 -（CH2）3CH3oil（油）
MS（m/z）：353（M+）
IRνncat maxcm-1：3280，1730，
1150
＊1：从乙酸乙酯和正-己烷中重结晶（相同于以下的实施例）
表3
实
施
Figure 901093017_IMG27
例
No. R1物理性质
8    oil（油）
MS（m/z）：394（M++1）
IRνncat maxcm-1：3270，1730，
1150
9    oil（油）
Figure 901093017_IMG29
MS（m/z）：390（M++1）
IRνncat maxcm-1：3280，1735
10    oil（油）
Figure 901093017_IMG30
MS（m/z）：410（M++1）
IRνncat maxcm-1：3280，1735
11    oil（油）
MS（m/z）：361（M++1）
IRνncat maxcm-1：3270，1740
12 -CH3oil（油）
MS（m/z）：298（M++1）
IRνncat maxcm-1：3280，1735
13 -（CH2）3CH3oil（油）
MS（m/z）：339（M++1）
IRνncat maxcm-1：3280，1735
表4
实
施
Figure 901093017_IMG32
例
No. R1物理性质
14    colorlessoil（无色的油）
Figure 901093017_IMG33
MS（m/z）：332（M++1）
IRνncat maxcm-1：3500，3280，
1160
15    colorlcss    caramcl（无色的焦油）
FABMS（m/z）：451（M++1+
Figure 901093017_IMG35
）
IRνCHCl3 maxcm-1：3380，3270，
1335，1160
表5
实
施
Figure 901093017_IMG36
例
No. R1物理性质
18 m.p.127-128.5℃＊1
Figure 901093017_IMG37
MS（m/z）：346（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3300，1700
钠盐：无定形
FABMS（m/z）：390，368（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3260，1570，
1460
19
Figure 901093017_IMG38
m.p.160.5-162℃＊1
MS（m/z）：360（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3280，1700
钠盐：无定形
FABMS（m/z）：404，382（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3260，1570，
1460
20 m.p.143-145℃＊1
MS（m/z）：352（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3290，1700，
1330
钠盐：无定形
FABMS（m/z）：396.374（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3260，1570，
1380
21 m.p.163-164℃＊2
MS（m/z）：352（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3280，1690
1320
钠盐：无定形
FAMBS（m/z）：396，374（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3280，1570，
1380
22 m.p.163-164℃＊1
Figure 901093017_IMG41
MS（m/z）：379（M+）
（+）-isomcr（+）异构体 IRνnujol maxcm-1：3250，1710，1700，
1330，1150
[α]20 D+53.8°（c＝1.86，cthyl acctatc）
钠盐：无色粉末
FABMS（m/z）：424，402（M++1）
IRνnujol maxcm-1：1580，1380
[α]20 D+47.5°（c＝1.03，mcthanol）
23 m.p.162.5-164℃＊1
Figure 901093017_IMG42
MS（m/z）：379（M+）
（-）-isomcr（-）-异构体 IRνnujol maxcm-1：3250，1710，1700，
1330，1150
[α]20 D-53.9°（c＝1.02，cthyl acctatc）
钠盐：无色粉末
FABMS（m/z）：424，402（M++1）
IRνnujol maxcm-1：1580，1380
[α]20 D-48.1°（c＝0.906，mcthanol）
24 -CH3m.p.162.5-164℃＊2
MS（m/z）：283（M+）
IRνnujol maxcm-1：3280，1700，
1150
钠盐：
210-212℃（dcc.）＊3
FABMS（m/z）：328，306（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3550，1580
25 -（CH2）3CH3m.p.128-129.5℃＊1
MS（m/z）：325（M+）
IRνnujol maxcm-1：3290，3250，
1700
钠盐：
188-190℃（dcc.）＊3
FABMS（m/z）：370，348（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3260，1560
＊2：从正-己烷、四氢呋喃和异丙醚中重结晶。
＊3：从水和异丙醇中重结晶（以下的实施例相同）
表6
实
施
Figure 901093017_IMG43
例
No. R1物理性质
26 m.p.130-133℃＊1
MS（m/z）：380（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3320，3150
1710
钠盐：无定形
FABMS（m/z）：424，402（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3260，1570，
1385
27 m.p.121-123℃＊1
Figure 901093017_IMG45
MS（m/z）：376（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3320，3250，
1720
钠盐：
m.p.195-197℃＊3
28 m.p.184-186℃＊1
Figure 901093017_IMG46
MS（m/z）：396（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3350，3240，
1720
钠盐：
m.p.137-144℃＊3
29 m.p.174-177℃＊1
MS（m/z）：347（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3300，2500，
1710
钠盐：
m.p.203-205℃＊3
30 -CH3m.p.136.5-137.5℃＊1
MS（m/z）：283（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3270，1690
钠盐：
m.p.267-269℃（dcc）＊3
31 -（CH2）3CH3m.p.113 113.5℃＊1
FABMS（m/z）：326（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3280，1690
钠盐：
m.p.208-210℃＊3
表7
实
施
Figure 901093017_IMG48
例
No. R1q 物理性质
33 2 m.p.131.5-132.5℃＊
MS（m/z）：445（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3320，3180，
1735，1665，1150
34 3 m.p.144-145℃＊4
Figure 901093017_IMG50
MS（m/z）：479（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3340，3160，
1730，1660，1160
35
Figure 901093017_IMG51
2 m.p.170-171℃＊1
MS（m/z）：465（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3320，3160，
1740，1660，1550
36 1 m.p.153-154℃＊4
Figure 901093017_IMG52
MS（m/z）：450（M++）
IRνnujol maxcm-1：3350，3180，
1750，1660，1160
37 3 m.p.105-107℃＊1
MS（m/z）：450（M+）
IRνnujol maxcm-1：3340，3140，
1735，1660，1540
38 3 m.p.111-113℃＊4
[α]20 D+46.8°（c＝2.38，甲醇）
（+）-isomcr
39 3 m.p.110-112℃＊4
Figure 901093017_IMG55
[α]20 D-47.3°（c＝2.22，甲醇）
（-）-isomcr
40 2 m.p.132-134℃＊4
Figure 901093017_IMG56
[α]20 D+44.4°（c＝1.17，
（+）-isomcr    四氢呋喃）
41 2 m.p.132-133.5℃＊4
[α]20 D-44.2°（c＝1.05，
（-）-isomcr    四氢呋喃）
＊4：从乙酸乙酯异丙醚和正己烷中重结晶
表8
实
施
Figure 901093017_IMG58
例
No. R1q Physical propcrtics物理性质
42
Figure 901093017_IMG59
2 油
MS（m/z）：461（M++1）
IRνncat maxcm-1：3280，1735，
1650
43    3    油
Figure 901093017_IMG60
MS（m/z）：479（M++1）
IRνncat maxcm-1：3380，3280，
1735，1650
44 -CH33 m.p.147.5-149.5℃＊5
MS（m/z）：382（M+）
IRνnujol maxcm-1：3280，1715，
1650
45 -（CH2）3CH33 m.p.116-118℃＊5
FABMS（m/z）：425（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3350，3180，
1740，1650
＊5：从甲醇-异丙醚中重结晶（在以下实施例中相同）
表9
实
施
Figure 901093017_IMG61
例
No. R1q 物理性质
47 2 m.p.151-154℃＊1
MS（m/z）：431（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3320，3180，
1710，1660
钠盐：无色粉末
FABMS（m/z）：475，453（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3270，1650，
1570，1160
48 3 m.p.163.5-165℃＊6
MS（m/z）：465（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3270，1720，
1650
钠盐：浅黄色粉末
FABMS（m/z）：487（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3270，1630，1560，
1150
49 2 m.p.171 172℃＊7
Figure 901093017_IMG64
MS（m/z）：450（M+）
IRνnujol maxcm-1：3350，3160，
1705，1655
钠盐：无色粉末
FABMS（m/z）：495，473（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3260，1640，
1570，1460
50 1 m.p.191-193.5℃＊6
MS（m/z）：436（M+）
IRνnujol maxcm-1：3330，3160，
1720，1660，1150
钠盐：无色粉末
FABMS（m/z）：481，459（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3280，1600，
1160
51 3 m.p.113-115℃＊7
Figure 901093017_IMG66
MS（m/z）：436（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3340，3140，
1700，1660
钠盐：无色粉末
FABMS（m/z）：481，459（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3200，1645，
1550，1400
52 3 m.p.142-144℃＊6
Figure 901093017_IMG67
[α]20 D+39.8°（c＝3.71，
（+）-isomcr    D    tctrahydrofuran）
钠盐：无色粉末wdcr
[α]20 D+44.3°（c＝1.36，甲醇）
53 3 m.p.143-144.5℃＊6
[α]20 D-40.5°（c＝2.42，
（-）-isomcr    tctrahydrofuran）
钠盐：无色粉末
[α]20 D-45.1°（c＝1.02，甲醇）
54 2 m.p.142.5-144℃＊7
Figure 901093017_IMG69
[α]20 D+46.5°（c＝0.99，
（+）-isomer    tctrahydrofuran）
钠盐：无色棱柱体
[α]20 D+43.0°（c＝2.72，甲醇）
55 2 m.p.143-144.5℃＊7
[α]20 D-46.2°（c＝1.06
（-）-isomcr    四氢呋喃）
钠盐：无色棱柱体
[α]20 D-42.7°（c-2.67，甲醇）
＊6：从四氢呋喃-异丙醚中重结晶
＊7：从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶
表10
实
施
Figure 901093017_IMG71
例
No. R1q 物理性质
56 2 油
Figure 901093017_IMG72
MS（m/z）：447（M++1）
IRνncat maxcm-1：3260，1720，
1650
钠盐：无定形
FABMS（m/z）：491，469（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3260，1650，
1595，1580，
57    3    油
Figure 901093017_IMG73
MS（m/z）：465（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3270，1720，
1650
钠盐：无定形
FABMS（m/z）：509，487（M++1）
IRνnujol maxcm-1：3260，1650，
1560
58 -CH33 m.p.146-147.5℃＊5
IRνnujol maxcm-1：3310，3270，
1700，1650
钠盐：
m.p.210-212.5℃＊3
59 （CH2）3CH33 m.p.140 142℃＊8
MS（m/z）：410（M+）
IRνnujol maxcm-1：3340，3180，
1705，1660，1655
钠盐：
m.p.204-208℃＊9
＊8：从乙酸乙酯中重结晶
＊9：从异丙醚、异丙醇和水中重结晶

Claims (3)

1、一种制备如下结构式的四氢萘衍生物或其医药上可接受盐的方法
Figure 901093017_IMG2
式中R1为苯基、低级烷基苯基或卤代苯基，以及R2为羧基或结构式-CO-N-R4的基团，式中R3为氢原子，R4为羧基-低级烷基以及m为1和n为2，其特征在于(1)将如下结构式的氨基四氢萘衍生物：
Figure 901093017_IMG3
式中R21为羧基，低级烷氧羰基或如下结构式为-CO-N-R41的基团，式中R3为氢原子以及R41为低级烷氧羰基-低级烷基或羧基-低级烷基，n，m如上规定，或其盐与结构式为R1SO3H(Ⅲ)的磺酸化合物，式中R1如上述所规定，或其一种反应性衍生物综合；
(2)挡R21为低级烷氧羰基或R41为低级烷氧羰基-低级烷基时，水解该产物，以及
(3)当化合物(Ⅰ)为游离形式时，选择性地进一步产物其转化成医药上可接受盐。
2、一种制备如下结构式的四氢萘衍生物或其医药上可接受盐的方法：
Figure 901093017_IMG4
式中R1为苯基、低级烷基苯基或代苯基，R3为氢原子，R4为羧基-低级烷基，以及m为1和n为2，其特征在于将如下结构式（1-b）的化合物：
Figure 901093017_IMG5
式中R1、m和n为如上所规定的，或其在羧基的反应性衍生物与如下结构式的胺类化合物缩合：
式中R3和R4为如上述所规定的，以及当化合物（1-c）为游离形式时，选择性地进一步将产物转化成其医药上可接受的盐。
3、一种制备如下结构式的四氯萘衍生物或其医药上可接受盐的方法：
式中R1为苯基、低级烷基苯基或卤代苯基，R3显氢原子，R5为羧基-低级烷基，以及m为1和n为2，其特征在于水解如下结构式的化合物：
Figure 901093017_IMG7
式中R6为低级烷氧羰基-低级烷基，以及R1、R3、m和n为如上述所规定的，以及当化合物（1-d）为游离形式时，选择性地进一步转换产物成医药上可接受的盐。
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