CN112142679B - 一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法 - Google Patents
一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法，本发明制备的吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物相对于现有吉非替尼晶体具有较好的稳定性，并具有较好的溶解度和溶出度，对于吉非替尼药物的制备具有积极的意义。
Description
技术领域
本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法。
背景技术
药物共晶是根据晶体工程学原理，将药物活性成分与生理可接受的共晶前驱体，以氢键等非共价键形式按一定化学计量比结合在同一晶格中所形成的共晶体。药物共晶作为一类新型的药物实体，不改变药物分子共价结构，通过调控其晶体结构实现药物的创新，大大缩短了药物研发周期，延长了药物产权期。其独特的开发优势和潜在的商业价值引起国际学术界和产业界广泛关注。自2013年美国食品及药品管理局颁布药物共晶分类指导原则以来，已有多种共晶药物上市。
吉非替尼，英文名Gefitinib，由阿斯特拉曾尼卡有限公司开发，商品名为易瑞沙(IRESSA)，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，化学名称为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，分子式是C22H24ClFN4O3，分子量是446.9，其化学如下所示：
目前国际专利WO2003072108中已公开了吉非替尼的Form1，Form2，Form3，Form5四种晶型(简称Form1、Form2、Form3、Form5)：其中Form1为纯的结晶形式，Form2为吉非替尼的甲醇溶剂合物晶型，Form3是吉非替尼的二甲基亚砜溶剂合物晶型，Form 5是吉非替尼的三水合物晶型。该专利还公开了吉非替尼的以上四种晶型的制备及相互转换方法。中国专利CN104693127A提供了一种吉非替尼乙二醇溶剂合物(简称乙二醇溶剂合物)，可用于制备Form1。
中国专利CN103896862A公开了通过酮类溶剂重结晶稳定制得吉非替尼Form1晶型(简称Form1)。国际专利WO2006090413中公开了吉非替尼的另一种Form 6晶型(简称Form6)：其为吉非替尼的一水合物晶型，较Form 5稳定。中国发明专利申请CN103896863A中公开了吉非替尼的Form7晶型(简称Form7)，中国发明专利申请CN103319422A中公开了一种吉非替尼的α晶型(简称α晶型)，中国发明专利申请CN103910690A中公开了吉非替尼的晶型A，中国发明专利申请CN103896861A中公开了吉非替尼的无定形物形式。
上述Form1为纯的结晶形式，Form2为MeOH溶剂合物，Form3为DMSO溶剂合物，Form5和Form6为水合物，其中晶型Form1最稳定，也是目前临床应用上最常使用的晶型，但是其制备的重现性较差，溶解度较小，在pH＝7的高纯水中的溶解度仅为2.55μg/ml。该药物是以片剂的形式上市，由于水溶性差，经口服后在体内不易达到有效血药浓度，且用药量较大，引起严重的肠胃反应等毒副作用。其他晶型均是通过重结晶的方法得到的，稳定性不及Form1晶型，其水溶性也没有明显提高。中国专利CN106083739A提供了一种吉非替尼β晶型(简称β晶型)，其在pH＝7的高纯水中的溶解度为7.91μg/ml，大于吉非替尼晶型Form1溶解度2.55μg/ml，但其稳定性还有待改善。
综上所述，目前已有的报道中主要涉及吉非替尼晶型及溶剂合物方面的研究，还没有关于吉非替尼共晶方面研究。发明人想到通过吉非替尼的共晶来改善吉非替尼的溶解性，以及吉非替尼药物的溶出度。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的一个目的是提供一种吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物，本发明的另一个目的是提供一种吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物的制备方法，本发明第三个目的是提供一种吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物在制备治疗肺癌药物中的用途。
为获得理想的药物共晶，共晶形成物的选择是关键步骤。香草酸为白色结晶性粉末，可用作食品添加剂，无毒副作用，是理想的共晶形成物。本发明通过晶体工程学技术将吉非替尼与香草酸共结晶，惊喜的发现吉非替尼与香草酸共晶的溶剂合物的物化性质稳定，溶解性好且制备方法简单易行，成本低廉，重现性好，便于规模化生产，而且制备的药物具有较好的溶出度。
本发明的具体技术内容如下：
一种吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物，具体分子结构中含有二分子吉非替尼，一分子香草酸和三分子甲醇。
优选的，所述吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.9±0.2°、5.2±0.2°、9.8±0.2°、24.1±0.2°、30.2±0.2°、35.2±0.2°处有特征峰。
优选的，所述吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.9±0.2°、5.2±0.2°、9.8±0.2°、13.6±0.2°、19.2±0.2°、20.0±0.2°、22.5±0.2°、24.1±0.2°、30.2±0.2°、35.2±0.2°处有特征峰。
优选的，所述吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.9±0.2°、5.2±0.2°、9.8±0.2°、13.6±0.2°、14.9±0.2°、15.9±0.2°、19.2±0.2°、20.0±0.2°、22.5±0.2°、24.1±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°、35.2±0.2°、39.9±0.2°、45.8±0.2°处有特征峰。
优选的，所述吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图3所示的X射线粉末衍射图谱。
优选的，所述吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物，其分子式为C31H36ClFN4O8，晶体学参数是：单斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：
α＝85.7569(8)°、β＝81.5147(7)°、γ＝84.9747(8)°，晶胞体积
上述吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物的制备方法，具体包括以下步骤：将吉非替尼和香草酸加入甲醇或含有甲醇和有机溶剂A的混合有机溶剂中，加热搅拌后趁热过滤，缓慢降温，静置挥发析晶收集固相物，得到吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物。
所述制备方法中所用原料吉非替尼可按照现有技术中的任何方法进行制备。
优选的，所述吉非替尼与香草酸的摩尔比为1:0.8～2，进一步优选吉非替尼与香草酸的摩尔比为1:1。
优选的，所述体系中吉非替尼和甲醇或混合有机溶剂的质量体积比为7～9：1，其中质量以mg计，体积以ml计。
优选的，所述的有机溶剂A选自丙酮、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙腈。
优选的，所述有机溶剂A选自丙酮、乙腈或乙酸乙酯。
优选的，混合溶剂中甲醇与有机溶剂A的体积比为1:3～6，进一步优选甲醇与有机溶剂A的体积比为1:4～5。
优选的，所述的加热的温度为45～55℃，进一步优选温度为50℃。
优选的，所述加热搅拌的时间为3～5h。
优选的，所述的降温温度为0～25℃，进一步优选降温温度为0～20℃。
本发明还提供了保护吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物在制备治疗肺癌药物中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物，该组合物含有本发明所述的吉非替尼-香草酸的药物共晶甲醇溶剂合物，并混有其它组分。
优选的，本发明的药物组合物的制备方法如下：使用标准或常规的技术，本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成可用剂型。
优选的，所述的其它组分包括可联合使用的其它活性成分、赋形剂、填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
更加优选的，所述稀释剂选自淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；所述粘合剂选自甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠、乙基纤维素和聚维酮中的一种或几种；所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮中的一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和十二烷基硫酸钠中的一种或几种。
优选的，所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂和丸剂等。
晶体结构的确认
本发明所述吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物测试中X射线晶体数据在日本理学XtaLAB Synergy型号仪器上收集，测试温度293(2)K，用CuKa辐射，以ω扫描方式收集数据并进、行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物结晶形式的晶体学数据(如表1)是:其晶体学参数是：单斜晶系，手性空间群：P-1；晶胞参数为：
α＝85.7569(8)°、β＝81.5147(7)°、γ＝84.9747(8)°，晶胞体积
表1吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物主要晶体学数据
本发明的吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物的ORTEP图表明，该结晶形式中含有两分子吉非替尼，一分子香草酸和三分子甲醇，如附图1所示。本发明的吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物的氢键图，如附图2所示。依据上述晶体学数据，其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图3及表2。
表2吉非替尼-香草酸共晶溶剂合物的PXRD峰
本发明制备的吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物的TGA/DSC测试结果如图4所示，DSC图谱分别在78.21～132.25、135.88～188.29、195.48～250.25范围内出现吸热峰，分别对应吸热峰的峰值为115.57℃、176.92℃及224.03℃。其中第一个吸热峰为共晶失去甲醇后吸热峰，对应TGA图谱有失重，第二个吸热峰为共晶熔融吸热峰，第三个吸热峰为共晶分解吸热峰，对应TGA图谱有失重。
本发明提供的制备的吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物具有很高的纯度及结晶度，而且具有较好的稳定性和溶解性，用其制备的片剂药物能够快速溶出，具备制备药物有利的性质。
附图说明
图1为本发明吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物的ORTEP图。
图2为本发明吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物的氢键图。
图3为本发明吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物的PXRD谱图。
图4为本发明吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物的TGA/DSC图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物的制备，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1：
将446.9mg吉非替尼，168.2mg香草酸加入到46ml乙腈和10ml甲醇的混合溶剂中，50℃水浴加热搅拌4小时，趁热过滤，置于烧杯中，用封口膜封口，扎孔，缓慢降温至20℃静置2天后析出无色针状晶体，过滤，室温干燥24h得吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物，收率93.82％，纯度99.92％。
实施例2：
将446.9mg吉非替尼，168.2mg香草酸加入到44ml丙酮和11ml甲醇的混合溶剂中，50℃水浴加热搅拌4小时，趁热过滤，置于烧杯中，用封口膜封口，扎孔，缓慢降温至25℃静置2天后析出无色针状晶体，过滤，室温干燥24h得吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物，收率92.30％，纯度99.91％。
实施例3：
将446.9mg吉非替尼，168.2mg香草酸加入到56ml甲醇溶剂中，50℃水浴加热搅拌4小时，趁热过滤，置于烧杯中，用封口膜封口，扎孔，缓慢降温至20℃静置2天后析出无色针状晶体，过滤，室温干燥24h得吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物，收率91.74％，纯度99.90％。
实施例4：
将446.9mg吉非替尼，151.3mg香草酸加入到45ml乙酸乙酯和10ml甲醇的混合溶剂中，45℃水浴加热搅拌3小时，趁热过滤，置于烧杯中，用封口膜封口，扎孔，缓慢降温至10℃静置1天后析出无色针状晶体，过滤，室温干燥24h得吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物，收率91.15％，纯度99.92％。
实施例5：
将446.9mg吉非替尼，252.18香草酸加入到50ml乙醇和10ml甲醇的混合溶剂中，55℃水浴加热搅拌5小时，趁热过滤，置于烧杯中，用封口膜封口，扎孔，缓慢降温至25℃静置3天后析出无色针状晶体，过滤，室温干燥24h得吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物，收率90.86％，纯度99.88％。
实施例6：
将446.9mg吉非替尼，134.52mg香草酸加入到38ml异丙醇和13ml甲醇的混合溶剂中，45℃水浴加热搅拌4小时，趁热过滤，置于烧杯中，用封口膜封口，扎孔，缓慢降温至0℃静置1天后析出无色针状晶体，过滤，室温干燥24h得吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物，收率89.94％，纯度99.91％。
实施例7：
将446.0mg吉非替尼，252.2mg香草酸加入到54ml四氢呋喃和9ml甲醇的混合溶剂中，55℃水浴加热搅拌4小时，趁热过滤，置于烧杯中，用封口膜封口，扎孔，缓慢降温至20℃静置2天后析出无色针状晶体，过滤，室温干燥24h得吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物，收率90.91％，纯度99.89％。
实施例8：
将446.9mg吉非替尼，370.0mg香草酸加入到50ml乙腈和10ml甲醇的混合溶剂中，50℃水浴加热搅拌4小时，趁热过滤，置于烧杯中，用封口膜封口，扎孔，缓慢降温至25℃静置2天后析出无色针状晶体，过滤，室温干燥24h得吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物，收率89.58％，纯度99.32％。
实施例9：
将446.9mg吉非替尼，110mg香草酸加入到46ml乙酸乙酯和10ml甲醇的混合溶剂中，50℃水浴加热搅拌4小时，趁热过滤，置于烧杯中，用封口膜封口，扎孔，缓慢降温至20℃静置2天后析出无色针状晶体，过滤，室温干燥24h得吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物，收率89.35％，纯度99.26％。
实施例10：
将446.9mg吉非替尼，168.2mg香草酸加入到30ml丙酮和10ml甲醇的混合溶剂中，50℃水浴加热搅拌4小时，趁热过滤，置于烧杯中，用封口膜封口，扎孔，缓慢降温至10℃静置1天后析出无色针状晶体，过滤，室温干燥24h得吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物，收率88.88％，纯度98.95％。
实施例11：
将446.9mg吉非替尼，168.2mg香草酸加入到60ml乙酸乙酯和15ml甲醇的混合溶剂中，50℃水浴加热搅拌4小时，趁热过滤，置于烧杯中，用封口膜封口，扎孔，缓慢降温至10℃静置1天后析出无色针状晶体，过滤，室温干燥24h得吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物，收率89.18％，纯度99.22％。
实施例12：
将446.9mg吉非替尼，168.2mg香草酸加入到40ml乙酸乙酯和20ml甲醇的混合溶剂中，50℃水浴加热搅拌4小时，趁热过滤，置于烧杯中，用封口膜封口，扎孔，缓慢降温至10℃静置1天后析出无色针状晶体，过滤，室温干燥24h得吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物，收率88.86％，纯度98.78％。
实施例13：
将446.9mg吉非替尼，168.2mg香草酸加入到52ml丙酮和8ml甲醇的混合溶剂中，50℃水浴加热搅拌4小时，趁热过滤，置于烧杯中，用封口膜封口，扎孔，缓慢降温至10℃静置1天后析出无色针状晶体，过滤，室温干燥24h得吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物，收率89.07％，纯度99.23％。
稳定性试验
根据现有技术制备吉非替尼的Form1晶型(简称Form1)、Form7晶型(简称Form7)、α晶型(简称α晶型)、β晶型(简称β晶型)、乙二醇溶剂合物(简称乙二醇溶剂合物)。
取实施例1制备得到的吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物与上述制备的Form1、Form7、β晶型、α晶型、乙二醇溶剂合物各3批，按照市售包装分别放置在40±0.2℃、相对湿度75％±5％的条件下，考察在0天、3个月、6个月末的稳定性，结果见表3。
具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2010版第二部附录XIXC的方法；纯度检测用HPLC法，可以参照中国药典2010版第二部附录VD的方法。
表3稳定性试验结果
由上述实验可以看出，本发明制备得到的吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物具有较高的纯度，说明本发明制备得到的吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物具有良好的化学稳定性。
溶解度试验
取实施例1制备得到的样品及Form1、Form7、β晶型、α晶型、乙二醇溶剂合物在pH＝7的高纯水中的溶解度汇总见表4所示。
表4在pH＝7的高纯水中的溶解度
| 分组 | 溶解度(μg/ml) |
| 实施例1 | 16.02 |
| Form1 | 2.55 |
| Form7 | 5.64 |
| α晶型 | 5.48 |
| β晶型 | 7.91 |
| 乙二醇溶剂合物 | 6.59 |
由表4可以看出，本发明吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物比其他组溶解度显著提高，说明本发明吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物在研究药物新晶型和改善药物水溶性等方面有很好的应用前景。
溶出度试验
将实施例1制备得到的吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物及Form1、Form7、β晶型、α晶型、乙二醇溶剂合物作为活性成分，按下述方法制备吉非替尼片剂：
重量组分(％)：活性成分61.5(以吉非替尼实际含量计)、微晶纤维素25.0、交联羧甲基纤维素钠7.5、聚维酮3.5、十二烷基硫酸钠0.5、硬脂酸镁2。
制备方法：将聚维酮与十二烷基硫酸钠溶于水，形成制粒溶液；将活性成分、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠加入流化床，用制粒溶液顶喷制粒；整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀然后压制成片剂。
分别取制得的片剂，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)测定药物的溶出度，结果见表5。
表5溶出度测定试验结果
由表5可以看出，本发明吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物具有较好的溶出度，适宜用于制备口服制剂。
Claims (8)
1.一种吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.9±0.2°、5.2±0.2°、9.8±0.2°、24.1±0.2°、30.2±0.2°、35.2±0.2°处有特征峰。
2.如权利要求1所述的吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.9±0.2°、5.2±0.2°、9.8±0.2°、13.6±0.2°、19.2±0.2°、20.0±0.2°、22.5±0.2°、24.1±0.2°、30.2±0.2°、35.2±0.2°处有特征峰。
3.如权利要求1所述的吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.9±0.2°、5.2±0.2°、9.8±0.2°、13.6±0.2°、14.9±0.2°、15.9±0.2°、19.2±0.2°、20.0±0.2°、22.5±0.2°、24.1±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°、35.2±0.2°、39.9±0.2°、45.8±0.2°处有特征峰。
4.如权利要求1所述的吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图3所示的X射线粉末衍射图谱。
5.如权利要求1所述的吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物，其特征在于：其分子式为C31H36ClFN4O8，晶体学参数是：单斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：a = 11.19491(10) Å、b= 14.49108(14)Å、c = 18.03681(13) Å，α=85.7569(8) °、β= 81.5147(7) °、γ =84.9747(8)°,晶胞体积V = 2877.35(4) Å3。
6.一种制备如权利要求1-5任一项所述的吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
将吉非替尼和香草酸加入甲醇或含有甲醇与有机溶剂A的混合有机溶剂中，加热搅拌后趁热过滤，缓慢降温，静置挥发析晶收集固相物，得到吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物；
所述吉非替尼与香草酸的摩尔比为1:0.8~2；
所述体系中吉非替尼和甲醇或混合有机溶剂的质量体积比为7~9：1，其中质量以mg计，体积以ml计；
所述混合有机溶剂中甲醇与有机溶剂A的体积比为1:3~6；
所述的有机溶剂A选自丙酮、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙腈。
7.如权利要求6所述的制备吉非替尼-香草酸共晶甲醇溶剂合物的方法，其特征在于：吉非替尼与香草酸的摩尔比为1:1。
8.如权利要求6所述的制备吉非替尼-香草酸甲醇共晶甲醇溶剂合物的方法，其特征在于：所述混合有机溶剂中甲醇与有机溶剂A的体积比为1:4~5。
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