CN101550144B - 美洛西林酸的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化合物的制备技术领域，特别涉及一种美洛西林酸的制备工艺。该美洛西林酸的制备工艺，由氨苄三水酸和1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮在碱性条件下进行酰化反应，再经萃取、酸化、结晶而制得，其特征在于：酰化反应时，反应溶媒为水和丙酮，酰化反应完毕后，加入醚类萃取剂进行萃取，酸化前加入乙酸甲酯进行酸化结晶。本发明合成工艺优势明显，为合成高品质的美洛西林钠盐提供了有力的保障，具有较大的实施价值和深远的社会经济效益。
Description
(一)技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种美洛西林酸的制备工艺。
(二)背景技术
美洛西林酸是一种新型广谱半合成青霉素类抗生素美洛西林钠的原料药，有关美洛西林酸的合成，目前报道了两种合成路线，即以6-氨基青霉烷酸为起始原料和以氨苄三水酸为起始原料的两种路线。其中，由于前一种路线的合成复杂、合成路线长、成本投资较高，国家大部分企业均采用第二种路线进行生产。
在以氨苄三水酸为起始原料的原始合成工艺为：氨苄三水酸、水、乙酸乙酯加入四口瓶中，降温至16-19℃，加入碳酸氢钠，在PH值7.0左右的条件下加入1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮进行酰化反应，加完后继续反应30分钟左右，再滴加稀盐酸调PH值到2.0左右，降温至0℃、过滤洗涤、烘干。
但是该合成路线所得产品存在以下缺点：产品晶形差，杂质较高，含量偏低，溶媒残留偏高，质量稳定性差。
(三)发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种产品含量高且质量稳定的美洛西林酸的制备工艺。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种美洛西林酸的制备工艺，由氨苄三水酸和1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮在碱性条件下进行酰化反应，再经萃取、酸化、结晶而制得，其特殊之处在于：酰化反应时，反应溶媒为水和丙酮，酰化反应完毕后，加入醚类萃取剂进行萃取，酸化时加入乙酸甲酯进行酸化结晶。
本发明所述的美洛西林酸的制备工艺，所述反应溶媒水和丙酮的质量份数比为1∶0.4-0.6。
本发明所述的美洛西林酸的制备工艺，所述氨苄三水酸和1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的摩尔比为1∶1-1.2
本发明所述的美洛西林酸的制备工艺，酰化反应后进行一次醚类溶剂萃取，加入的醚类萃取剂为异丙醚。
本发明所述的美洛西林酸的制备工艺，所述结晶晶形为针状。
本发明包括如下工艺步骤：
(1)室温下，将水、碳酸氢钠和丙酮加入四口瓶中，溶清后搅拌下加入氨苄三水酸，降温至15-20℃，在慢慢加入1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮，加完后继续反应30分钟；
(2)反应结束后，加入异丙醚进行一次萃取，水相过滤，加入乙酸甲酯升温至20-25℃，慢慢滴加稀盐酸调PH值在2.0-2.3，控温搅拌30分钟，缓慢降温至0-5℃，过滤，滤饼用纯化水洗涤两次，真空烘干得针状结晶。
本发明的反应方程式为：
产品质量指标及稳定性比较：
本发明工艺由于在酰化反应时改变了反应体系，反应进行彻底，同时酰化反应完毕后又用异丙醚把反应液里的有关杂质萃取一次，使有关物质降低了很多，单一杂质由原来的0.3％降低至0.1％以下、总杂质由原来的0.8％降低至0.25％以下、含量由原来的95％提升至99.0％以上，在酸化结晶前又把结晶溶剂乙酸乙酯改换成乙酸甲酯，溶媒残留由原来的0.6％降低至0.3％以下。
产品的稳定性比较：半年的高温40℃稳定性考察结果为：产品的平均含量降低2.5％，总杂质、单一杂质平均分别上升了1.2％、0.6％。而采用本发明工艺生产的产品含量平均降低了0.8％，总杂质、单一杂质平均分别上升了0.5％、0.15％。
从质量指标和稳定性考察结果来看，本发明所得产品含量高、杂质低、结晶晶形好、溶媒残留低、稳定性好，合成工艺优势明显，为合成高品质的美洛西林钠盐提供了有力的保障，具有较大的实施价值和深远的社会经济效益。
(四)具体实施方式
实施例1：
20℃下，水100mL，碳酸氢钠6g和丙酮40mL加入到250mL四口瓶中，搅拌下依次加入氨苄西林12.5g，降温至16℃，溶清后慢慢加入1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮6.6g，再继续反应30分钟。完全反应后，加入异丙醚60mL进行萃取，分层后水相进行过滤至结晶釜。
加入乙酸甲酯50mL，降温至20℃缓慢滴加稀盐酸，进行酸化结晶，调节PH＝2.0，控温搅拌30分钟，结晶完全后，缓慢降温至0℃养晶搅拌2h，进行离心过滤，洗涤。真空-0.08，40℃减压烘干4h得针状结晶16.0g。
质量指标：含量99.5％、单一杂质0.09％、总杂质0.25％、溶媒残留0.28％。
实施例2：
25℃下，水110mL，碳酸氢钠6g和丙酮45mL加入到250mL四口瓶中，搅拌下依次加入氨苄西林12.5g，降温至17℃，溶清后慢慢加入1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮6.5g，再继续反应30分钟。完全反应后，加入异丙醚50mL进行萃取，分层后水相进行过滤至结晶釜。
加入乙酸甲酯55mL，降温至22℃缓慢滴加稀盐酸，进行酸化结晶，调节PH＝2.2，控温搅拌40分钟，结晶完全后，缓慢降温至3℃养晶搅拌2h，进行离心过滤，洗涤。真空-0.09，35℃减压烘干5h得16.3g针状结晶。
质量指标：含量99.56％、单一杂质0.1％、总杂质0.26％、溶媒残留0.25％。
实施例3：
25℃下，水120mL，碳酸氢钠6g和丙酮50mL加入到250mL四口瓶中，搅拌下依次加入氨苄西林12.5g，降温至16℃，溶清后慢慢加入1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮6.8g，再继续反应30分钟。完全反应后，加入异丙醚50mL进行萃取，分层后水相进行过滤至结晶釜。
加入乙酸甲酯40mL，降温至23℃缓慢滴加稀盐酸，进行酸化结晶，调节PH＝2.2，控温搅拌30分钟，结晶完全后，缓慢降温至0℃养晶搅拌2h，进行离心过滤，洗涤。真空-0.08，50℃减压烘干3h得针状结晶16.0g。
质量指标：含量99.2％、单一杂质0.08％、总杂质0.27％、溶媒残留0.29％。
实施例4：
22℃下，水110mL，碳酸氢钠6g和丙酮55mL加入到250mL四口瓶中，搅拌下依次加入氨苄西林三水酸12.5g，降温至19℃，溶清后慢慢加入1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮6.8g，再继续反应30分钟。完全反应后，加入异丙醚60mL进行萃取，分层后水相进行过滤至结晶釜。
加入乙酸甲酯35mL，控温在20℃缓慢滴加稀盐酸，进行酸化结晶，调节PH＝2.0，控温搅拌30分钟，结晶完全后，缓慢降温至2℃养晶搅拌2h，进行离心过滤，洗涤。真空-0.09，45℃减压烘干3h得针状结晶16.1g。
质量指标：含量99.8％、单一杂质0.1％、总杂质0.28％、溶媒残留0.3％。
Claims (1)
1.一种美洛西林酸的制备工艺，其特征为，包括如下工艺步骤：
(1)室温下，将水、碳酸氢钠和丙酮加入四口瓶中，溶清后搅拌下加入氨苄三水酸，降温至15-20℃，再慢慢加入1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮酰化，加完后继续反应30分钟，水和丙酮的质量份数比为1∶0.4-0.6，氨苄三水酸和1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的摩尔比为1∶1-1.2；
(2)反应结束后，加入异丙醚进行一次萃取，水相过滤，加入乙酸甲酯升温至20-25℃，慢慢滴加稀盐酸调pH值在2.0-2.3，控温搅拌30分钟，缓慢降温至0-5℃，过滤，滤饼用纯化水洗涤两次，真空烘干得针状结晶。
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Effective date of registration: 20110113 Address after: 274000 north section of Kunming Road, peony Industrial Park, Shandong, Heze Applicant after: SHANDONG RUNZE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 274000, Mudan District, Shandong City, Heze Province Development Zone, Heze Rui Chang Chemical Co., Ltd. Applicant before: HEZE RUICHANG CHEMICAL Co.,Ltd. |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190419 Address after: 274039 No. 1777 Kunming Road, Mudan District, Heze City, Shandong Province Patentee after: Shandong Ruiying Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Address before: 274000 North Section of Kunming Road, Heze Mudan Industrial Park, Shandong Province Patentee before: SHANDONG RUNZE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| PP01 | Preservation of patent right |
Effective date of registration: 20210416 Granted publication date: 20110511 |
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| PP01 | Preservation of patent right | ||
| PD01 | Discharge of preservation of patent | ||
| PD01 | Discharge of preservation of patent |
Date of cancellation: 20221125 Granted publication date: 20110511 |