CN101492388A

CN101492388A - 一种合成米曲肼药物原料的方法

Info

Publication number: CN101492388A
Application number: CNA2008100035984A
Authority: CN
Inventors: 阿依别克·马力克
Original assignee: QINGDAO HAILIAN BOTANY SCIENCE AND TECHNOLOGY INSTITUTE
Current assignee: QINGDAO HAILIAN BOTANY SCIENCE AND TECHNOLOGY INSTITUTE
Priority date: 2008-01-27
Filing date: 2008-01-27
Publication date: 2009-07-29

Abstract

一种合成米曲肼药物原料的方法，是一种用于心血管疾病的药，米曲肼(CH₃)₃N⁺NHCH₂CH₂COO^－.2H₂O是由药物中间体3－(2，2，2－三甲基肼)丙酸甲酯盐(CH₃)₃N⁺NHCH₂CH₂COOCH₃X^－，其中X＝Cl，Br，I，CH₃SO₄通过碱性水解后的产物，因为这种水解提纯工艺比较复杂，至今未得到应用。我们改变碱性水解合成米曲肼原料药的技术方案得到了高纯度、高产率的米曲肼产品，同时解决了合成米曲肼的碱性水解法的合成难题及替代电解法或强碱性阴离子交换树脂提取法问题，实现商业规模生产，降低成本、设备简单等优点。

Description

一种合成米曲肼药物原料的方法

技术领域

本发明涉及有机合成研究领域，具体说是一种合成米曲肼药物原料的合成路线和化合物分离的技术。

背景技术

米曲肼，分子结构式为：(CH₃)₃N⁺NHCH₂CH₂COO^-.2H₂O是由拉托维亚有机合成研究所首先研制，是一种用于心血管疾病的药，它是由药物中间体，3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐(CH₃)₃N⁺NHCH₂CH₂COOCH₃X^-，其中X＝Cl，Br，I，CH₃SO₄通过碱性水解后的产物，因为这种水解提纯工艺比较复杂，至今未得到应用。目前用一种强碱性阴离子交换树脂提取的方法或者药物中间体3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐电解分离方法得到产品。这两种方法工艺较复杂、投资高导致原料药成本提高。

发明内容

本发明为解决目前合成米曲肼的碱性水解法的合成路线及替代电解法或强碱性阴离子交换树脂提取法问题，发明了一种水解化合物直接通二氧化碳气体进行酸化分离产物的方法。

本发明为解决上述技术问题，所采取的技术方案是从药物中间体的水解产物和二氧化碳进行反应得到米曲肼的方法和反应性能，包括：

1.组成成分为：米曲肼，分子结构式为：(CH₃)₃N⁺NHCH₂CH₂COO^-.2H₂O；药物中间体，3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐(CH₃)₃N⁺NHCH₂CH₂COOCH₃X^-其中X＝Cl，Br，I，CH₃SO₄。

2.成分比例为：米曲肼原料药的含量为98.5-99.5％。

3.工艺为：

1)配乙醇钠溶液：90％的KOH漫漫加入定量乙醇中不断搅拌至完全溶解。

2)水解：将3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐在室温条件下慢慢加入配好的乙醇钠溶液中并不断搅拌，将温度控制在40-60℃之间。

3)点样分析：在水解过程中，每隔1小时取样品点样分析确定水解反应是否终止。

4)冷却：将水解好的溶液在冰盐浴中冷却至2-4℃使副产物充分沉淀。

5)抽率：用抽率法固、液分离。

6)酸化：母液通入CO₂气体至PH值为8.2-8.5，有沉淀产生。

7)抽率：用抽率法固、液分离。

8)真空蒸馏：抽率后母液真空状态下控温20-40℃至蒸干为止，得到白色固体。

9)重结晶：

a、溶解、抽率：将8)中得到的白色固体用乙醇溶解，用精密滤纸真空抽率。

b、脱色：溶液里加入溶质量的1-5％的活性炭脱色，热过滤。

c、冷却抽滤：过滤后的母液冷却结晶、抽滤、洗涤。

d、真空干燥：结晶粉末在20-30℃下真空干燥。

10)粉碎：干燥好的产品经粉碎成80目左右，包装放阴凉处。

工艺流程为：碱性水解→抽率→酸化→抽率→真空蒸馏→重结晶→粉碎。

根据以上工艺得到的药物原料的产品含量在98.5-99.5％、化合物的熔点范围为85-87℃，是一种无色结晶型粉末。

技术效果

本发明技术效果是采用上述的合成技术方案，从3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐医药中间体的碱性水解，二氧化碳气体酸化为基础，不需要涉及到电解法或强碱性阴离子交换树脂提取法直接实现一种具有工艺简单、高收率、获得高纯度的药物原料米曲肼产品。

具体实施方式

实施例1，

取105克KOH(90％)溶解于750ml乙醇配成溶液，然后用245克(1mol)3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯溴盐(C₇H₁₇N₂O₂Br)慢慢加入配好的乙醇钠溶液里使它充分水解，降温、抽率后的母液通CO₂气体酸化至PH为8.2-8.5，产生的固体用抽率法取出，母液真空蒸馏、蒸干可得154克产品(产率约为91％)，然后用乙醇或异丙醇重结晶，得到的粗品送入真空干燥箱干燥，最终得到无色结晶型粉末，熔点为85-87℃，含量99.5％。

实施例2，

取105克KOH(90％)溶解于750ml乙醇配成溶液，然后用210.5克(1mol)3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯氯盐(C₇H₁₇N₂O₂Cl)慢慢加入配好的乙醇钠溶液里使它充分水解，降温、抽率后的母液通CO₂气体酸化至PH为8.2-8.5，产生的固体用抽率法取出，母液真空蒸馏、蒸干可得150克产品(产率约为90％)，然后用乙醇或异丙醇重结晶，得到的粗品送入真空干燥箱干燥，最终得到无色结晶型粉末，熔点为85-87℃，含量99.3％。

实施例3，

取105克KOH(90％)溶解于750ml乙醇配成溶液，然后用272克(1mol)3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯甲基硫酸盐(C₇H₁₇N₂O₂SO₄CH₃)慢慢加入配好的乙醇钠溶液里使它充分水解，降温、抽率后的母液通CO₂气体酸化至PH为8.2-8.5，产生的固体用抽率法取出，母液真空蒸馏、蒸干可得155克产品(产率约为94％)，然后用乙醇或异丙醇重结晶，得到的粗品送入真空干燥箱干燥，最终得到无色结晶型粉末，熔点为85-87℃，含量99.2％。

实施例4，

取105克KOH(90％)溶解于750ml乙醇配成溶液，然后用277克(1mol)3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯碘盐(C₇H₁₇N₂O₂I)慢慢加入配好的乙醇钠溶液里使它充分水解，降温、抽率后的母液通CO₂气体酸化至PH为8.2-8.5，产生的固体用抽率法取出，母液真空蒸馏、蒸干可得143克产品(产率约为87％)，然后用乙醇或异丙醇重结晶，得到的粗品送入真空干燥箱干燥，最终得到无色结晶型粉末，熔点为85-87℃，含量99.6％。

Claims

1、一种合成米曲肼药物原料的方法，其特征在于：米曲肼，分子结构式为：(CH₃)₃N⁺NHCH₂CH₂COO^-.2H₂O，用于心血管疾病的药；

组成成分为：米曲肼，分子结构式为：(CH₃)₃N⁺NHCH₂CH₂COO^-.2H₂O；药物中间体3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐(CH₃)₃N⁺NHCH₂CH₂COOCH₃X^-，其中X＝Cl，Br，I，CH₃SO₄。

2、根据权利要求1所述的合成米曲肼药物原料的方法，其特征在于：合成米曲肼原料药是由药物中间体3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐(C₇H₁₇N₂O₂X)，其中X＝Cl，Br，I，CH₃SO₄通过碱性水解后得到的产品，因为这种提纯工艺比较复杂，至今未得到应用，我们改变碱性水解合成米曲肼原料药的合成技术方案得到了高纯度、高产率的米曲肼产品；

成分比例为：米曲肼原料药的含量为98.5-99.5％。

3、根据权利要求1所述的一种合成米曲肼药物原料的方法，其特征在于，工艺为：

1)配乙醇钠溶液：90％的KOH漫漫加入定量乙醇中不断搅拌至完全溶解；

2)水解：将3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐在室温条件下慢慢加入配好的乙醇钠溶液中并不断搅拌，将温度控制在40-60℃之间；

3)点样分析：在水解过程中，每隔1小时取样品点样分析看水解情况；

4)冷却：将水解好的溶液在冰盐浴中冷却至2-4℃使副产物充分沉淀；

5)抽率：用抽率法固、液分离；

6)酸化：母液通入CO₂气体至PH值为8.2-8.5，有沉淀产生；

7)抽率：用抽率法固、液分离；

8)真空蒸馏：抽率后母液真空状态下控温20-40℃至蒸干为止，得到白色固体；

9)重结晶：

a、溶解、抽率：将8)中得到的白色固体用乙醇溶解，用精密滤纸真空抽率；

b、脱色：溶液里加入溶质量的1-5％的活性炭脱色，热过滤；

c、冷却抽滤：过滤后的母液冷却结晶、抽滤、洗涤；

d、真空干燥：结晶粉末在20-30℃下真空干燥；

10)粉碎：干燥好的产品经粉碎成80目左右，包装放阴凉处；

工艺流程为：碱性水解→抽率→酸化→抽率→真空蒸馏→重结晶→粉碎；

根据以上工艺得到的药物原料的产品含量在98.5-99.5％，化合物的熔点范围为85-87℃，是一种无色结晶型粉末。