CN101239923B - (s,s)n-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-l-氨基酸衍生物的制备方法与精制方法 - Google Patents
(s,s)n-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-l-氨基酸衍生物的制备方法与精制方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的制备方法与精制方法，所述的方法为：如式(II)所示的(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物在双金属复合催化剂存在下，在催化加氢溶剂中，控制氢气压力为0.05～0.5MPa，于10～60℃充分反应，迅速过滤双金属复合催化剂，后处理得(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物粗品；所述粗品在有机酸、醇、酯和水组成的混合溶液中进行重结晶精制得到高纯度的产品。本发明采用了双金属复合催化剂，在常低压进行催化加氢，有效的抑制副产物环己基和二酸的生成，大大提高了反应的选择性。同时提供了一种简单的精制方法，提高了产品的光学纯度，减少了异构体含量。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种血管紧张素转化酶抑制剂(AngiotensinConverting Enzyme，以下简称ACE)药物关键中间体的制备方法，更进一步来说，本发明涉及一种(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的制备和精制方法。
(二)背景技术
高血压是最常见的心血管疾病，目前高血压药物研究最活跃的是ACE抑制剂，临床上ACE抑制剂主要用于高血压、充血性心衰等心血管疾病的治疗。作为抗高血压药物(antihypertensive agent)，其中马来酸依那普利(Enalapril Maleate)、赖诺普利(Lisinopril)、雷米普利(Ramipril)等是最为有效的ACE抑制剂。
(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的结构如式(I)所示。
R：甲基，三氟乙酰丁基
R为甲基时，N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸是生产依那普利(Enalapril)，雷米普利(Ramipril)，喹那普利(Quinapril)，莫西普利(Moexipril)，螺普利(Spirapril)，地拉普利(Delapril)，群多普利(Trandolapril)的关键中间体。R为三氟乙酰丁基是生产赖诺普利(Lisinopril)，赖苯普利(Libenzapril)的关键中间体。ACE抑制剂药物市场日益扩大，需要一种简单方便的制造方法。因此，研制一种生产(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物方便有效的工艺极为迫切。
日本专利JP9122867和JP94336495中，采用在浓盐酸的醇/水混合溶剂系统中，在钯碳催化下还原羰基，合成(R/S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物，该专利中没有很好的抑制环己基副产物的生成，而且对异构体的产生和分离没有进行进一步说明。
在专利JP914308中，报道了(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物，在常压下，用0.3N盐酸的含水乙醇中进行催化加氢，加氢温度是40℃，然后把(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物用水和乙醇进行重结晶，该专利没有很好的解决异构体的分离，而且成本较高。
在专利US8118010和CN1218454中，采用在0.4-0.5N浓度强酸的醇溶液中，钯碳作为还原催化剂，虽然减少了两个副产物二酸(II)和环己基(III)衍生物的生成，但是还是没有根本解决二酸和环己基两个副产物的生成。
在上述专利中，几乎都采用了5％-10％的钯碳、铂碳催化剂，在酸性的醇溶液或含醇溶液体系中进行催化加氢，其缺点在于，会发生过度的氢化反应，导致两个副产物II和III的生成。
本发明提供一种简便有效的(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的制造和精制方法。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种简便有效的(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的制备和精制方法，能有效的抑制副产物的生成，大大提高了反应的选择性，得到光学纯度高的产品。
本发明采用的技术方案如下：一种如式(I)所示的(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的制备方法，如式(IV)所示的(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物在双金属复合催化剂存在下，在催化加氢溶剂中，控制氢气压力为0.05～0.5MPa，于10～60℃充分反应，迅速过滤双金属复合催化剂，滤液经后处理得(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物粗品；所述粗品经精制得到(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物。所述双金属复合催化剂是将两种金属负载于活性碳、氧化铝或沸石载体上制成的负载量为1～10％的催化剂，所述的双金属复合催化剂为钌钯复合催化剂、钯铂复合催化剂或铂钌复合催化剂，所述双金属复合催化剂与N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的质量比为1∶5～20；所述催化加氢溶剂为0.1～0.4N的强酸的醇溶液，或者为0.1～0.4N的强酸的含水醇溶液，或者为0.1～0.4N的强酸的醇和酯任意比例的混合溶液。
式(I)、(II)中，R为甲基或三氟乙酰丁基。
其反应式为：
本发明所述催化剂是负载于活性碳、氧化铝、沸石载体上的双金属复合催化剂，双金属的总负载量(负载量＝双金属的总负载质量/载体质量)是1～10％，优选5～10％。
具体而言，本发明所述的钌钯复合催化剂是将质量比为1∶5～20、优选1∶5～10的钌和钯负载于活性碳、氧化铝或沸石载体上，所述钌和钯的总负载质量为载体质量的1～10％，优选5～10％。本发明中所述钌钯复合催化剂与N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物质量比优选1∶5～10。
所述的铂钯复合催化剂是将质量比为1∶20～40、优选1∶20～30的铂和钯负载于活性碳、氧化铝或沸石载体上，所述铂和钯的总负载质量为载体质量的1～10％，优选5～10％。本发明中所述铂钯复合催化剂与N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物质量比优选1∶5～10。
所述铂钌复合催化剂是将质量比为1∶1～10、优选1∶1～5的铂和钌负载于活性碳、氧化铝或沸石载体上，所述铂和钌的总负载质量为载体质量的1～10％，优选5～10％。本发明中所述铂钌复合催化剂与N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物质量比优选1∶10～20。
本发明所述钌钯、铂钯和铂钌复合催化剂可重复使用不失活性，重复使用1～20次，优选5～10次。
本发明推荐所述催化加氢溶剂的体积用量为N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物质量的8～20倍(ml/g)，优选10～15倍(ml/g)。
本发明所述催化加氢溶剂中的强酸推荐为下列之一：H2SO4、盐酸、冰醋酸。
所述催化加氢溶剂为0.1～0.4N(优选0.4N)的强酸的醇溶液，所述醇为下列一种或两种以上任意比例的混合：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇。
所述催化加氢溶剂也可以为0.1～0.4N(优选0.4N)的强酸的含水醇溶液，所述含水醇溶液中水质量为醇质量的5～30％，所述醇为下列一种或两种以上任意比例的混合：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇。
或者，所述催化加氢溶剂为0.1～0.4N(优选0.4N)的强酸的醇和酯的混合溶液，混合溶液中醇和酯为任意比，可以是两者的任意比例混合，所述醇为下列一种或两种以上任意比例的混合：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇，所述酯为下列之一：醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯。
本发明所述催化加氢为常低压加氢，氢气压力优选0.1～0.5MPa。
所述催化加氢温度优选20～50℃。
本发明所述催化加氢反应时间可根据液相色谱跟踪，视原料反应完全而定，一般为2～20小时，优选10～20小时。
所述的后处理可按照如下进行：将滤液在40℃以内减压回收溶剂，加水，调节pH至4.2～4.5，20～25℃充分搅拌，过滤，得(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物粗品。
通过以上工艺，氢化得到粗产品的异构体含量非常少，然后将粗品进行精制即可得到高纯度的产品(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物。
本发明提供了一种简单的精制方法，即将得到的(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物粗品通过重结晶进行精制，选用的重结晶溶剂为有机酸、醇、酯和水组成的混合溶液，其中醇∶有机酸∶酯∶水的体积比为1∶0.02～0.2∶0.2～1∶0.2～1，优选1∶0.1～0.2∶0.5～1∶0.2～0.5。
所述重结晶溶剂中使用的有机酸为常用有机酸，优选C1～C6的有机酸，推荐为下列之一：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乙二酸，更优选甲酸、乙酸、丙酸。
所述重结晶溶剂中使用的醇为常用醇，优选C1～C4的醇，推荐为下列一种或两种以上任意比例的混合：甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇。
所述重结晶溶剂中使用的酯为常用酯，优选C1～C6的酯，推荐为下列之一：醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯。
具体的，本发明所述的精制方法可按照如下步骤进行：加入(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物粗品和体积为所述粗品质量的5～15倍、优选5～10倍(ml/g)的重结晶溶剂，在0～40℃结晶3～8小时，即得(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物纯品。
所述结晶温度优选为25～40℃；结晶时间优选为3～5h。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明采用了双金属复合催化剂，在常低压进行催化加氢，有效的抑制副产物环己基和二酸的生成，大大提高了反应的选择性。
(2)本发明提供了一种简单的精制方法，提高了产品的光学纯度，减少了异构体含量。
(四)具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
取58.6克(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物，用600ml 0.4N硫酸乙醇溶液溶解，加入负载量为5％钌钯10g(钌钯质量比为1∶5)，装入氢化装置，于25～27℃、0.3～0.5MPa的氢气压力下氢化10小时，迅速过滤回收钌钯，用300ml乙醇洗涤钌钯，40℃以内减压回收溶剂，加水200ml，用0.1N氢氧化钠溶液调节pH至4.2～4.5，20～25℃搅拌2小时，过滤，得(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物。收率：88.1％，液相纯度98.7％，II：0.15％，III：0.11％。
实施例2至实施例12
生产工艺基本同实施例1，但使用了不同类型的复合催化剂作为催化加氢催化剂，在不同溶剂中进行氢化，结果见表1。
表1
| 复合催化剂 /用量/比例 | 载体 | 溶剂 | R | 液相纯 度 | 收率 | II | III | |
| 实施例1 | 5％钌钯 10g1∶5 | 氧化铝 | 无水乙醇 | CH<sub>3</sub> | 98.7％ | 88.1％ | 0.15％ | 0.11％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 98.9％ | 90.5％ | 0.20％ | 0.25％ | ||||
| 实施例2 | 5％钌钯 10g1∶8 | 氧化铝 | 含10％水的乙醇 | CH<sub>3</sub> | 98.6％ | 89.2％ | 0.13％ | 0.13％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 99.1％ | 90.5％ | 0.11％ | 0.25％ | ||||
| 实施例3 | 5％钌钯 3g1∶10 | 氧化铝 | 含30％水的乙醇 | CH<sub>3</sub> | 98.2％ | 87.1％ | 0.25％ | 0.12％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 97.9％ | 90.4％ | 0.21％ | 0.15％ | ||||
| 实施例4 | 8％钌钯 10g1∶5 | 氧化铝 | 含30％水的异丙醇 | CH<sub>3</sub> | 98.3％ | 88.4％ | 0.19％ | 0.11％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 97.9％ | 90.53％ | 0.18％ | 0.12％ | ||||
| 实施例5 | 10％钌钯 3g1∶5 | 氧化铝 | 含5％水的丁醇 | CH<sub>3</sub> | 99.2％ | 88.9％ | 0.16％ | 0.14％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 98.5％ | 90.3％ | 0.21％ | 0.15％ | ||||
| 实施例6 | 5％钌钯 12g1∶5 | 氧化铝 | 含30％水的甲醇 | CH<sub>3</sub> | 96.8％ | 91.1％ | 0.35％ | 0.21％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 98.9％ | 90.5％ | 0.20％ | 0.25％ | ||||
| 实施例7 | 3％钌钯 10g1∶5 | 沸石 | 含10％水的异丙醇 | CH<sub>3</sub> | 99.0％ | 96.02％ | 0.15％ | 0.10％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 98.8％ | 90.8％ | 0.22％ | 0.13％ | ||||
| 实施例8 | 1％钌钯 8g1∶5 | 氧化铝 | 含30％水的异丙醇 | CH<sub>3</sub> | 99.8％ | 96.9％ | 0.09％ | 0.09％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 99.1％ | 90.8％ | 0.12％ | 0.28％ |
| 实施例9 | 5％钌钯 12g1∶20 | 沸石 | 含30％水的异丙醇 | CH<sub>3</sub> | 99.2％ | 96.1％ | 0.18％ | 0.09％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 99.3％ | 88.8％ | 0.19％ | 0.18％ | ||||
| 实施例10 | 1％钌钯 8g1∶5 | 活性炭 | 含30％水的异丙醇 | CH<sub>3</sub> | 98.1％ | 89.9％ | 0.11％ | 0.07％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 98.9％ | 91.5％ | 0.10％ | 0.09％ | ||||
| 实施例11 | 10％钌钯 6g1∶20 | 氧化铝 | 含5％乙醇的醋酸乙酯 | CH<sub>3</sub> | 99.3％ | 96.1％ | 0.17％ | 0.10％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 98.9％ | 90.8％ | 0.22％ | 0.13％ | ||||
| 实施例12 | 1％钌钯 8g1∶5 | 氧化铝 | 含30％乙醇的醋酸丁酯 | CH<sub>3</sub> | 98.8％ | 88.1％ | 0.15％ | 0.11％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 98.9％ | 90.8％ | 0.22％ | 0.13％ |
实施例13
取58.6克(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物，用600ml0.4N盐酸乙醇溶液溶解，加入负载量为5％铂钯10g(铂钯质量比例1∶20)，装入氢化装置，于15～20℃、0.1～0.3MPa的氢气压力下氢化10小时，迅速过滤回收铂钯，用300ml乙醇洗涤铂钯，40℃以内减压回收溶剂，加水200ml，用0.1N氢氧化钠溶液调节pH至4.2～4.5，20～25℃搅拌2小时，过滤，得(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物。收率：88.9％，液相纯度99.2％，II：0.16％，III：0.14％。
实施例14至实施例26
生产工艺基本同实施例13，但使用了不同类型的复合催化剂作为催化加氢催化剂，在不同溶剂中进行氢化，结果见表2。
表2
| 复合催化剂 /用量比例 | 载体 | 溶剂 | R | 液相纯度 | 收率 | II | III | |
| 实施例13 | 5％铂钯 6g1∶20 | 氧化铝 | 无水乙醇 | CH<sub>3</sub> | 99.2％ | 88.9％ | 0.16％ | 0.14％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 98.5％ | 90.3％ | 0.21％ | 0.15％ | ||||
| 实施例14 | 5％铂钯 3g1∶20 | 氧化铝 | 含10％水的乙醇 | CH<sub>3</sub> | 96.8％ | 91.1％ | 0.35％ | 0.21％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 98.9％ | 90.5％ | 0.20％ | 0.25％ |
| 实施例15 | 5％铂钯 3g1∶20 | 氧化铝 | 含30％水的乙醇 | CH<sub>3</sub> | 99.0％ | 96.02％ | 0.15％ | 0.10％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 98.8％ | 90.8％ | 0.22％ | 0.13％ | ||||
| 实施例16 | 1％铂钯 12g1∶40 | 氧化铝 | 含30％水的异丙醇 | CH<sub>3</sub> | 98.7％ | 88.1％ | 0.15％ | 0.11％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 98.9％ | 90.5％ | 0.20％ | 0.25％ | ||||
| 实施例17 | 1％铂钯 10g1∶20 | 氧化铝 | 含30％水的丁醇 | CH<sub>3</sub> | 98.3％ | 88.4％ | 0.19％ | 0.11％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 97.9％ | 90.53％ | 0.18％ | 0.12％ | ||||
| 实施例18 | 10％铂钯 6g1∶40 | 氧化铝 | 含30％水的甲醇 | CH<sub>3</sub> | 98.6％ | 89.2％ | 0.13％ | 0.13％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 99.1％ | 90.5％ | 0.11％ | 0.25％ | ||||
| 实施例19 | 3％铂钯 6g1∶20 | 沸石 | 含30％水的异丙醇 | CH<sub>3</sub> | 98.2％ | 87.1％ | 0.25％ | 0.12％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 97.9％ | 90.4％ | 0.21％ | 0.15％ | ||||
| 实施例20 | 5％铂钯 8g1∶20 | 氧化铝 | 含30％水的异丙醇 | CH<sub>3</sub> | 98.8％ | 88.1％ | 0.15％ | 0.11％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 98.9％ | 90.8％ | 0.22％ | 0.13％ | ||||
| 实施例21 | 5％铂钯 8g1∶25 | 沸石 | 含30％水的异丙醇 | CH<sub>3</sub> | 99.3％ | 96.1％ | 0.17％ | 0.10％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 98.9％ | 90.8％ | 0.22％ | 0.13％ | ||||
| 实施例22 | 5％铂钯 8g1∶25 | 活性炭 | 含30％水的异丙醇 | CH<sub>3</sub> | 98.1％ | 89.9％ | 0.11％ | 0.07％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 98.9％ | 91.5％ | 0.10％ | 0.09％ | ||||
| 实施例23 | 5％铂钯 6g1∶40 | 氧化铝 | 含30％乙醇的醋酸乙酯 | CH<sub>3</sub> | 98.8％ | 88.1％ | 0.15％ | 0.11％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 98.9％ | 90.8％ | 0.22％ | 0.13％ | ||||
| 实施例24 | 10％铂钯 3g1∶30 | 活性炭 | 含30％异丙醇的醋酸丁酯 | CH<sub>3</sub> | 99.2％ | 96.1％ | 0.18％ | 0.09％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 99.3％ | 88.8％ | 0.19％ | 0.18％ | ||||
| 实施例25 | 5％铂钯 3g1∶30 | 沸石 | 含30％乙醇的醋酸丁酯 | CH<sub>3</sub> | 98.8％ | 88.1％ | 0.15％ | 0.11％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 98.9％ | 90.8％ | 0.22％ | 0.13％ | ||||
| 实施例26 | 5％铂钯 4g1∶30 | 活性炭 | 含30％水的异丙醇 | CH<sub>3</sub> | 99.8％ | 96.9％ | 0.09％ | 0.09％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 99.1％ | 90.8％ | 0.12％ | 0.28％ |
实施例27
取58.6克(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物，用600ml0.4N盐酸乙醇溶液溶解，加入负载量为5％铂钌5g(铂钌质量比例1∶5)，装入氢化装置，于20～30℃、0.1～0.2MPa的氢气压力下氢化10小时，迅速过滤回收铂钌，用300ml乙醇洗涤铂钌，40℃以内减压回收溶剂，加水200ml，用0.1N氢氧化钠溶液调节pH至4.2～4.5，20～25℃搅拌2小时，过滤，得(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物。收率：90.53％，液相纯度：97.9％，II：0.18％，III：0.12％。
实施例28至实施例38
生产工艺基本同实施例27，但使用了不同类型的复合催化剂作为催化加氢催化剂，在不同溶剂中进行氢化，结果见表3。
表3
| 复合催化剂 /用量/比例 | 载体 | 溶剂 | R | 液相纯 度 | 收率 | II | III | |
| 实施例27 | 5％铂钌 5g1∶10 | 氧化铝 | 无水乙醇 | CH<sub>3</sub> | 97.9％ | 90.53％ | 0.18％ | 0.12％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 99.2％ | 88.9％ | 0.16％ | 0.14％ | ||||
| 实施例28 | 5％铂钌 5g1∶3 | 氧化铝 | 含10％水的乙醇 | CH<sub>3</sub> | 98.9％ | 90.5％ | 0.20％ | 0.25％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 99.0％ | 96.02％ | 0.15％ | 0.10％ | ||||
| 实施例29 | 5％铂钌 5g1∶1 | 氧化铝 | 含30％水的乙醇 | CH<sub>3</sub> | 98.2％ | 87.1％ | 0.25％ | 0.12％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 97.9％ | 90.4％ | 0.21％ | 0.15％ | ||||
| 实施例30 | 1％铂钌 12g1∶3 | 氧化铝 | 含30％水的异丙醇 | CH<sub>3</sub> | 98.7％ | 88.1％ | 0.15％ | 0.11％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 98.9％ | 90.5％ | 0.20％ | 0.25％ | ||||
| 实施例31 | 3％铂钌 5g1∶3 | 氧化铝 | 含30％水的丁醇 | CH<sub>3</sub> | 99.1％ | 90.5％ | 0.11％ | 0.25％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 98.5％ | 90.3％ | 0.21％ | 0.15％ | ||||
| 实施例32 | 3％铂钌 4g1∶3 | 氧化铝 | 含30％水的甲醇 | CH<sub>3</sub> | 99.2％ | 96.1％ | 0.18％ | 0.09％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 98.8％ | 88.1％ | 0.15％ | 0.11％ | ||||
| 实施例33 | 5％铂钌 5g1∶3 | 沸石 | 含30％水的异丙醇 | CH<sub>3</sub> | 98.1％ | 89.9％ | 0.11％ | 0.07％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 98.8％ | 90.8％ | 0.22％ | 0.13％ | ||||
| 实施例34 | 1％铂钌 8g1∶10 | 氧化铝 | 含30％水的异丙醇 | CH<sub>3</sub> | 99.8％ | 96.9％ | 0.09％ | 0.09％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 99.1％ | 90.8％ | 0.12％ | 0.28％ | ||||
| 实施例35 | 3％铂钌 4g1∶3 | 沸石 | 含30％水的异丙醇 | CH<sub>3</sub> | 98.3％ | 88.4％ | 0.19％ | 0.11％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 8.69％ | 89.2％ | 0.13％ | 0.13％ | ||||
| 实施例36 | 3％铂钌 3g1∶5 | 活性炭 | 含30％水的异丙醇 | CH<sub>3</sub> | 98.9％ | 90.8％ | 0.22％ | 0.13％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 98.9％ | 91.5％ | 0.10％ | 0.09％ | ||||
| 实施例37 | 3％铂钌 4g1∶3 | 氧化铝 | 含30％乙醇的醋酸乙酯 | CH<sub>3</sub> | 99.3％ | 96.1％ | 0.17％ | 0.10％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 98.9％ | 90.8％ | 0.22％ | 0.13％ | ||||
| 实施例38 | 10％铂钌 3g1∶5 | 氧化铝 | 含30％丁醇的醋酸丁酯 | CH<sub>3</sub> | 96.8％ | 91.1％ | 0.35％ | 0.21％ |
| C<sub>4</sub>H<sub>8</sub>COCF<sub>3</sub> | 99.3％ | 88.8％ | 0.19％ | 0.18％ |
实施例39
于1000ml烧杯中加入20克(S，S)N-[1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸、10ml乙酸、100ml乙醇、50ml醋酸乙酯、50ml水，升温到75℃使之溶解，过滤，冷却到0℃，搅拌3小时，过滤，得(S，S)N-[1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸精品19.2克。收率：96.0％，液相纯度99.5％，II：0.05％，III：0.09％。
实施例40
于1000ml烧杯中加入20克(S，S)N-[1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸、2ml甲酸、100ml甲醇、20ml醋酸丙酯、20ml水，升温到75℃使之溶解，过滤，冷却到40℃，搅拌8小时，过滤，得(S，S)N-[1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸精品19.0克。收率：95.0％，液相纯度99.6％，II：0.04％，III：0.09％。
实施例41
于1000ml烧杯中加入30克(S，S)N-[1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸、10ml丙酸、100ml异丙醇、100ml醋酸丁酯、100ml水，升温到75℃使之溶解，过滤，冷却到25℃，搅拌5小时，过滤，得(S，S)N-[1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸精品28.6克。收率：95.6％，液相纯度99.58％，II：0.02％，III：0.07％。
实施例42
于1000ml烧杯中加入50克(S，S)N-[1-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸、10ml乙二酸、100ml丙醇、20ml甲酸乙酯、50ml水，升温到75℃使之溶解，过滤，冷却到30℃，搅拌3小时，过滤，得(S，S)N-[1-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸精品48克。收率：96.0％，液相纯度99.5％，II：0.05％，III：0.09％。
实施例43
于1000ml烧杯中加入40克(S，S)N-[1-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸、15ml甲酸、100ml乙醇、70ml甲酸丙酯、40ml水，升温到75℃使之溶解，过滤，冷到40℃，搅拌6h，过滤，得(S，S)N-[1-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸精品38.1克。收率：95.2％，液相纯度99.6％，II：0.04％，III：0.09％。
实施例44
于1000ml烧杯中加入50克(S，S)N-[1-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸、75ml丁酸、200ml乙醇、100ml甲酸丁酯、200ml水，升温到75℃使之溶解，过滤，冷到0℃，搅拌5小时，过滤，得(S，S)N-[1-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸精品47.8克。收率：95.6％，液相纯度99.58％，II：0.02％，III：0.07％。
Claims (12)
1.一种如式(I)所示的(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于所述的制备方法如下：
如式(II)所示的(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物在双金属复合催化剂存在下，在催化加氢溶剂中，控制氢气压力为0.05～0.5MPa，于10～60℃充分反应，迅速过滤双金属复合催化剂，后处理得(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物粗品；所述粗品经精制得到(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物；所述双金属复合催化剂是将两种金属负载于活性碳、氧化铝或沸石载体上制成的负载量为1～10％的催化剂，所述的双金属复合催化剂为钌钯复合催化剂、钯铂复合催化剂或铂钌复合催化剂，所述双金属复合催化剂与N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的质量比为1∶5～20；所述催化加氢溶剂为0.1～0.4N的强酸或者冰醋酸的醇溶液，或为0.1～0.4N的强酸或者冰醋酸的含水醇溶液，或为0.1～0.4N的强酸或者冰醋酸的醇和酯任意比例的混合溶液；
式(I)、(II)中，R为甲基或三氟乙酰丁基。
2.如权利要求1所述的(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物粗品是通过重结晶精制，使用的重结晶溶剂为有机酸、醇、酯和水组成的混合溶液，其中醇∶有机酸∶酯∶水的体积比为1∶0.02～0.2∶0.2～1∶0.2～1。
3.如权利要求1所述的(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述的钌钯复合催化剂中钌和钯的质量比为1∶5～20。
4.如权利要求1所述的(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述的铂钯复合催化剂中铂和钯的质量比为1∶20～40。
5.如权利要求1所述的(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述铂钌复合催化剂中铂和钌的质量比为1∶1～10。
6.如权利要求1～5之一所述的(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述催化加氢溶剂的体积用量为N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物质量的8～20倍(ml/g)。
7.如权利要求1～5之一所述的(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述催化加氢溶剂中的强酸为下列之一：H2SO4、盐酸。
8.如权利要求1～5之一所述的(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述催化加氢溶剂为0.1～0.4N的强酸或冰醋酸的醇溶液，所述醇为下列一种或两种以上任意比例的混合：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇。
9.如权利要求1～5之一所述的(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述催化加氢溶剂为0.1～0.4N的强酸或者冰醋酸的含水醇溶液，所述含水醇溶液中水质量为醇质量的5％～30％，所述醇为下列一种或两种以上任意比例的混合：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇。
10.如权利要求1～5之一所述的(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述催化加氢溶剂为0.1～0.4N的强酸或者冰醋酸的醇和酯任意比例的混合溶液，所述醇为下列一种或两种以上任意比例的混合：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇，所述酯为下列之一：醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯。
11.如权利要求1～5之一所述的(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述催化加氢反应的时间为2～20小时。
12.如权利要求2所述的(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述重结晶溶剂中使用的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乙二酸；所述重结晶溶剂中使用的醇为下列一种或两种以上任意比例的混合：甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇；所述重结晶溶剂中使用的酯为下列之一：醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯。
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