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CN100339078C - 固体口服剂型药物 - Google Patents

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CN100339078C CNB2003801062486A CN200380106248A CN100339078C CN 100339078 C CN100339078 C CN 100339078C CN B2003801062486 A CNB2003801062486 A CN B2003801062486A CN 200380106248 A CN200380106248 A CN 200380106248A CN 100339078 C CN100339078 C CN 100339078C
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Abstract

本发明提供了一种用于治疗排尿困难的固体口服剂型药物，它包含二氢吲哚化合物作为活性成分，该化合物具有α1-肾上腺素受体阻断活性，且用化学式表示：及其药物前体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，根据日本药典方法2(桨法)，在用水作为试验介质且桨速度为50rpm的条件下，所制备的药物在溶出试验中溶解85%的时间不超过60分钟。

Description

固体口服剂型药物
技术领域
本发明涉及口服形式的固体药物，用于治疗排尿困难。更具体地，本发明涉及用于治疗排尿困难的固体口服剂型药物，它包含二氢吲哚化合物作为活性成分，该化合物具有α1-肾上腺素受体(以下称“α1-AR”)阻断活性，可用化学式(I)表示(以下称“KMD-3213”)：
Figure C20038010624800041
还涉及其药物前体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，根据日本药典方法2(桨法)，在用水作为试验介质且桨速度为50rpm的条件下，它们在溶出试验中溶解80％的时间不超过60分钟。
本发明还涉及用于治疗排尿困难的固体口服剂型药物，所述药物包含1)KMD-3213、其药物前体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，2)至少一种选自α1-肾上腺素受体阻断剂、抗胆碱能剂、消炎剂和除KMD-3213以外的抗菌剂作为活性成分，根据日本药典方法2(桨法)，在用水作为试验介质且桨速度为50rpm的条件下，它们在溶出试验中溶解85％的时间不超过60分钟。
本发明还涉及固体口服剂型药物和试剂盒，它们包括：
1)治疗排尿困难的药物，它包含KMD-3213、其药物前体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物作为活性成分，根据日本药典方法2(桨法)，在用水作为试验介质且桨速度为50rpm的条件下，它们在溶出试验中溶解85％的时间不超过60分钟；
2)包含至少一种选自α1-肾上腺素受体阻断剂、抗胆碱能剂、消炎剂和除KMD-3213以外的抗菌剂的药物作为活性成分。
当根据溶出试验、日本药典方法2(桨法)，在用水作为试验介质且桨速度为50rpm的条件下测试本发明用于治疗排尿困难的固体口服剂型药物的溶解性质时，所述药物溶解85％的时间(以下称“T85％”)所述不超过60分钟。更优选的是，当根据日本药典方法2(桨法)，在用日本药典分解试验中调节的第一流体(以下称“第一流体”)作为试验介质且桨速度为50rpm的条件下测定时，本药物的T85％不超过60分钟。更加优选的是，当根据日本药典方法2(桨法)，在采用水或第一流体的条件下测定时，本药物的T85％不超过30分钟，最优选不超过15分钟。
本发明溶出试验中所用第一流体是指在日本药典分解试验中调节的第一流体，其中第一流体是这样制备的：在7.0mL盐酸和水中加入2.0g氯化钠，制成1000mL试验介质。
发明背景
众所周知，在本发明治疗排尿困难的固体口服剂型药物中作为活性成分的KMD-3213对尿道平滑肌的收缩具有选择性抑制活性，是作为治疗排尿困难的药物极有用的化合物，而不会引起强烈的低血压作用或直立性低血压。
关于包含KMD-3213、其药物前体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物作为活性成分的药用组合物，迄今已经知道下列文献。
在专利文献1中，公开了二氢吲哚化合物包括KMD-3213，阐述了作为口服固体制剂的若干剂型。其中还作为概述报道了这种剂型可根据传统配制程序通过配制二氢吲哚化合物来制备。但是，专利文献1没有公开包含KMD-3213作为活性成分的具体制剂。
在专利文献2中，公开了以包含α1-AR阻断剂的KMD-3213作为活性成分、可用于治疗下泌尿道疾病的药物，阐述了作为口服固体制剂的若干剂型。还报道了这种剂型可根据传统配制程序用普通药物添加剂来制备。但是，专利文献1没有公开包含KMD-3213作为活性成分的具体药物组合物。
KMD-3213在光照下相对不稳定。混合几种药物添加剂和KMD-3213，导致不相容性，且产生降解产物。例如，KMD-3213与最常用作填充剂的乳糖之间的相容性不好，用乳糖作填充剂会产生不需要的溶解性质，并且片剂的硬度不满意。此外，KMD-3213具有强的粘性，在制备片剂或胶囊剂时，不可避免地使用润滑剂。反之，加入这种润滑剂引起溶解时间延迟的问题。因此，实践中极难用传统配制方法制备有用的固体口服剂型药物，它包含KMD-3213、其药物前体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物作为活性成分。
关于这些问题，专利文献1和2没有公开或提出解决问题的任何方法。专利文献2公开了制备包含盐酸他索罗辛或盐酸阿夫唑嗪作为活性成分的胶囊剂的方法。但是，这种胶囊药用组合物完全不同于本发明的药用组合物。此外，本发明的药用组合物不能用专利文献2所公开的方法制备。因此，专利文献2对本发明根本没有教导或提示作用。
专利文献1：日本未审出版物H06-2200151(第12页，第21行)
专利文献2：日本未审出版物2001-288115(第3页，第3-4行)
发明概述
本发明提供了实际可用的固体口服剂型药物，用于治疗排尿困难而不会影响血压，该药物包含KMD-3213、其药物前体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物作为活性成分，其中所述药物具有精确性高的内容物均匀性、良好的稳定性和极佳的溶解性质。
如果口服施用药物，包含在药物中的活性成分的生物利用度是非常重要的，还要求发挥稳定的效力。为此，每批制剂需要保证均匀性，即生物等效性。药典规定了测试固体制剂的分解或溶解性质的程序，以保证制剂的质量稳定和生物等效性。因此，要求药物满足这些试验所确定的规格。
最近，溶出试验被认为是评定药效或药物安全性的重要手段。特别是对于难溶药物物质，对于评定包含这种物质的药物质量，溶解性质比分解性质更关键。
根据生物等效性，溶出试验最好在各种测试条件下进行。但是，根据各种条件难以确定溶出试验的规格，因而溶出试验通常在药物最有可能是非生物等效性的条件下进行。作为溶出试验中的试验介质，通常采用具有生理pH范围，即pH为1-7的试验介质或者水。而所用试验介质中的活性成分从制剂中缓慢释放，则可以清楚地检测到制剂中的差异。水对pH的变化敏感。反之，水是可以评定制剂或生产工艺中微小差异的试验介质。因此，如果在溶出试验中用水作为试验介质，根据试验的效果、经济效益和对环境的影响最好使用水。
KMD-3213在酸性介质中具有相对高的溶解性，而在中性介质，如水中难溶。因此，水是对进行的溶出试验评定非生物等效性的最合适的试验介质。在开发包含KMD-3213作为活性成分的固体口服剂型制剂时，最好找到一种在水中具有良好溶解性质的制剂。在本发明的药物中，根据日本药典方法2(桨法)，在用水作为试验介质且桨速度为50rpm的条件下进行溶出试验中，T85％优选不超过60分钟，T85％更优选不超过30分钟，T85％最优选不超过15分钟。
要求固体口服剂型药物在胃里显示良好的溶解性质，除非因在酸性环境下药物是有肠溶衣的制剂。由于KMD-3213在酸性条件下稳定，包含KMD-3213作为活性成分的固体口服剂型药物最好在溶出试验的第一流体中显示良好的溶解性，所述第一流体相当于胃液。因此，在本发明的固体口服剂型制剂中，就像用水进行溶出试验一样，用第一流体的溶出试验中，T85％优选不超过60分钟，T85％更优选不超过30分钟，T85％最优选不超过15分钟。
药物中包含的活性成分通常以微小量的剂量表现出生物活性。因此，为发挥稳定效力，重要的是使活性成分的含量处于稳定水平，在存储期间将活性成分的含量降低到最小。为此，对于每批制剂，希望含量高度均匀，且在存储期间高度稳定。
在本发明固体口服剂型药物中作为活性成分的KMD-3213具有强的粘性和静电性质。特别是当制剂通过干法制备时，诸如粉碎、搅拌、混合、造粒等过程引起的物理刺激会产生静电，静电又反过来降低了粉化、混合或粒化材料的流动性，损害搬运性能，降低活性成分含量均匀性的精度。
对于片剂或胶囊剂，考虑到搬运性有、填充的精度等，润滑剂在填充或压片的步骤加入。本发明固体口服剂型药物中作为活性成分的KMD-3213具有强的粘性，使用润滑剂是不可避免的。反之，使用润滑剂会延迟溶解时间。
此外，本发明固体口服剂型药物中作为活性成分的KMD-3213对光照相对不稳定，需要仔细搬运。在这种情况下，制剂通常在耐光的包装下贮存。但是，不透明的耐光包装难以检测外来物质的污染。此外，当患者实际服用耐光包装的制剂时，制剂要不时地抽出防光包装存储。因此，需要不用耐光包装就能储存、对光高度稳定的制剂。
本发明者渴望地研究了一种固体剂型药物，它包含KMD-3213、其药物前体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物作为活性成分，对于治疗排尿困难极为有用，其中所述药物具有高度精确的含量均匀性，在水或第一流体中有极好的溶解性，和良好的稳定性。
结果，本发明者发现，使用最常用作填充剂的乳糖会引起溶解时间延迟、片剂硬度降低等问题。因此，优选的制剂不能用乳糖作填充剂来制备。进一步研究填充剂后，本发明者发现用D-甘露醇作填充剂可提供极优选的溶解性质。
此外，本发明者研究了各种制备制剂的方法，发现通过湿法造粒并调节润滑剂的量和混合时间，所制备的制剂具有满意的含量均匀度，不受静电电荷的影响，具有良好的稳定性和极好的溶解性。本发明者还发现，对于胶囊剂，通过按特定比例混合润滑剂和另一种具有亲水或表面活性的固体添加剂，可以制备溶解性极好的制剂。此外，本发明者研究了光稳定制剂，发现二氧化钛能很好地防止KMD-3213的光降解，通过使用含有二氧化钛的胶囊剂或含有二氧化钛的包衣剂，可以制备光稳定制剂。本发明是在这些发现的基础上完成的。
在许多情况下，作为活性成分的化合物相对不稳定，混合这种化合物和用来制备固体剂型制剂的药用添加剂常常引起不相容，如褪色、分解等。但是，难以事先估计药用添加剂和活性成分之间的相容性。
本发明者首先研究了作为本发明药物的活性成分的KMD-3213和用于制备固体剂型制剂的各种药用添加剂之间的相容性，然后选出了不会引起褪色或分解的药用添加剂。此后，本发明者研究了所选的药用添加剂是否可彼此组合而不引起不相容性，且适合可制造。
作为研究填充剂的结果，最常用作填充剂的乳糖不引起不相容性，但降低了溶解性和片剂的硬度。为此，难以用乳糖作填充剂来制备优选的制剂。加入结晶纤维素可改善乳糖引起的溶解时间的延迟，但不能改善片剂的硬度。此外，结晶纤维素与KMD-3213混合引起不相容性，并产生降解产物。因此，结晶纤维素不适合制备本发明的固体剂型药物。进一步研究填充剂后，本发明者发现D-甘露醇适合相容性和可制造性，并提供了极好的溶解性，因此最适合用作填充剂。
羧甲基纤维素钙和羧甲基纤维素不适合用作崩解剂，因为它们引起大部分不相容性，但优选淀粉、低取代的羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉等。淀粉的例子包括玉米淀粉等。部分预胶化淀粉包括淀粉1500(注册商标，Japan ColorconCo.，Ltd.)、PCS(注册商标，Asahi Chemical Industry Co.，Ltd)等。
羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素不适合用作粘结剂，因为它们引起一点儿不相容性。
硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石不引起不相容性，因而优选用作润滑剂。
macrogol(聚乙二醇)、聚乙二醇(105)、聚丙二醇(5)和柠檬酸三乙酯不适合用作表面活性剂，因为它们引起大部分不相容性。
优选添加剂是根据上述发现进行选择的。然后研究了根据传统方法制备制剂的工艺。首先，如果用干法制备制剂，通过粉碎、混合或造粒过程制备的粉状、混合或粒状材料会产生静电电荷，降低材料的流动性。因此，特别是在制备胶囊剂时，在填充过程中的搬运性能受到损害，填充体积的均匀度和填充精度均损害。
为提高搬运性有或填充精度，通常在胶囊剂的填充过程中使用润滑剂，或者在片剂的压片过程中使用润滑剂。KMD-3213天然具有强的粘性，特别是在干法制备过程中会产生静电电荷，混合或粒状材料的流动性损害，如上所述，导致使用更多量的润滑剂。但是，润滑剂一般具有斥水性，用润滑剂会延迟溶解时间。
本发明者深入仔细地研究了添加剂的种类、组合或比例，以及制造工艺等，发现了高度实用的制剂，它在制造过程中具有合适的搬运性能，含量均匀性的精度高，溶解性质极好，用于有效发挥KMD-3213的生物活性。
首先，本发明者发现通过减少润滑剂的量或缩短混合时间，可以在一定程度上防止溶解时间的延迟。更具体地，将润滑剂的量减少到不超过约1％，更优选在约0.6-0.8％之间，并立即混合约3-5分钟，可以获得良好的溶解性。然后，以湿法代替干法造粒，润滑剂用量不超过1％，混合时间约为3分钟，可以制备混合材料流动性好、搬运性能满意、填充精度高的制剂。
但是，本发明药物中作为活性成分的KMD-3213具有强的粘性，如果用不超过1％的润滑剂制备胶囊剂，有引起填充问题，如粘结的高危险性。对于这些问题，本发明者研究了改善溶解时间延迟的方法，即使润滑剂用量不超过1％，并发现通过混合具有亲水性或表面活性的固体添加剂显著地改善了溶解时间的延迟，因而可以制备具有良好溶解性的制剂。
用上述添加剂改善溶解时间延迟的效果随添加剂与润滑剂的组合而不同。例如，当用硬脂酸镁作润滑剂时，最优选用十二烷基硫酸钠达到抑制效果，而脂肪酸的蔗糖酯、轻无水硅酸和聚乙二醇(105)聚丙二醇(5)效果不满意。为发挥满意的改善效果，十二烷基硫酸钠的用量优选约为0.1-2份，更优选约为0.5份(基于1份硬脂酸镁)，这时溶解性可维持在合乎要求的水平上。
用十二烷基硫酸钠改善溶解时间延迟的效果随着添加方法而大大地改变。例如，如果十二烷基硫酸钠溶解在水中，在造粒过程中与水一同加入(以下称“造粒期间加入”)，溶出试验开始后，溶解速度在点下下降(5分钟值)。通过进一步研究，本发明者发现，在开始上升时的延迟可通过在造粒过程之后一起加入十二烷基硫酸钠和润滑剂来防止(以下称“造粒后加入”)。
本发明固体口服剂型药物中作为活性成分的KMD-3213对光照相对不稳定，活性成分的量随着时间下降，下降速度取决于存储条件。因此，KMD-3213需要仔细的存储条件和搬运。在这种情况下，制剂通常在耐光包装下贮存，而不透明耐光包装难以检测外来物质的污染，因此很容易忽视有缺陷的产品。此外，当患者实际服用用耐光包装包裹的制剂时，制剂要不时地从耐光包装中抽出来贮存。因此，需要不用耐光包装存储且对光高度稳定的制剂。
本发明者研究了优选与胶囊剂或包衣剂混合的避光材料，发现二氧化钛最适合用作避光材料。对光高度稳定的胶囊剂或片剂可用包含二氧化钛的胶囊剂或包含二氧化钛的包衣剂制备。
光稳定性用下述方法测定。首先确定每种光降解材料(以下称“相关物质”)的量(％)和所有相关物质总量(％)的上限接受标准，然后通过测定相关物质的量是否符合在标准光照下可接受的标准来判断光稳定性。据JIS(日本工业标准)报告，医院药房的标准照度级是300-750勒克斯/小时，平均光照时间约为8小时/天，药物的最长储存期限为6个月。因此，标准光照强度估计约为120万勒克斯/小时，计算此值时考虑到最大照度级为750勒克斯/小时，每天照明时间约8小时，光照时间为180天，对应于约108万勒克斯/小时的光照，及其测量偏差。在合乎规格的药物的准则中，光稳定性测试需要在总光照不少于约120万勒克斯/小时。因此，在光稳定性试验中，合乎规格的药在约120万勒克斯/小时的光照下是稳定的。
已经确定在本发明固体口服剂型药物中作为活性成分的KMD-3213中至少有6个相关物质。一个临时规格确定量最大的相关物质a的不超过4％，相关物质b-f各自含量不超过1％，包括微量的其他相关物质在内的所有相关物质的总量不超过5％。本发明者研究了符合光照时间约为120万勒克斯/小时的避光胶囊剂或包衣剂。
结果二氧化钛最优选作为避光材料，对光高度稳定的固体药物可用包含二氧化钛的胶囊剂或包含二氧化钛的包衣剂制备。
避光效果随着二氧化钛的混合量而增加，而胶囊剂的强度随着二氧化钛的混合量而下降。优选的混合量可根据药物尺寸适当确定。为在胶囊剂中发挥优选的避光效果，二氧化钛的混合量不少于约3％，更优选约为3.4-3.6％。对于片剂，二氧化钛的混合量通过片剂的表面积、包衣剂的量等确定。为发挥优选的避光效果，二氧化钛的包衣量通常不少于0.5mg/cm2，更优选为1.1mg/cm2(基于片剂的表面积)。
对于包含KMD-3213、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物作为活性成分的药用组合物，在专利文献1和2中只有一般的描述，没有教导和提出任何具体的药用组合物。
如上所述，为根据传统配制方法提供包含KMD-3213、其药物前体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物作为活性成分的实用口服药物，有许多问题需要解决。专利文献1和2没有公开或提出这些问题和解决这些问题的方法。
本发明固体口服剂型药物中作为活性成分的KMD-3213是已知的化合物，可根据专利文献1所述过程制备。
在本发明固体口服剂型药物中作为活性成分的KMD-3213，其药学上可接受的盐的例子包括与无机酸形成的酸加成盐，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等；与有机酸形成的酸加成盐，如乙酸、丙酸、丁酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、马来酸、乳酸、己二酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、谷氨酸、天冬氨酸等。溶剂化物的例子包括与水、乙醇等的溶剂化物。
本发明的固体口服剂型药物如胶囊剂可用如下方法制备。KMD-3213、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物与填充剂混合，填充剂优选为D-甘露醇，如果需要，还可加入合适的粘结剂和崩解剂。然后加入适当浓度的粘结剂水溶液，捏和混合物，如果需要，筛分以制备颗粒。此后，在颗粒中加入润滑剂和具有亲水性或表面活性的固体添加剂，所述润滑剂优选为硬脂酸镁，所述添加剂优选为十二烷基硫酸钠。润滑剂的用量为0.5-2.0％，固体添加剂与硬脂酸镁的比为1∶10-20∶10，优选为5∶10-10∶10，更优选为5∶10。然后混合并填充入合适的胶囊剂中，优选为包含二氧化钛的胶囊剂，优选二氧化钛的混合量不少于约3％，更优选约为3.4-3.6％，形成胶囊剂。
片剂可用以下方法制备。根据类似于制备胶囊剂时所述程序制备颗粒。然后在颗粒中加入润滑剂，优选为硬脂酸镁，其量不超过1％，优选约为0.6-0.8％，更优选约为0.7％。然后用传统方法混合并压片，形成无包衣片剂。此后，如果需要的话，可对无包衣片剂喷涂包衣溶液，所述包衣溶液这样制备，即在合适的溶剂中溶解或悬浮涂膜剂、避光材料(优选为二氧化钛)、增塑材料，如果需要的话，还可加入合适的润滑剂、用聚抑制材料和着色剂。二氧化钛的量不少于0.5mg/cm2就够了，优选为1.1mg/cm2(基于片剂的表面积)。
KMD-3213显示α1-AR阻断活性，而对血液压力影响较小，是治疗与前列腺肥大等有关的排尿困难极有用的化合物。据报道，具有α1-AR阻断活性的盐酸哌唑嗪和盐酸他索罗辛也用于治疗排尿困难，如膀胱颈部硬化、慢性前列腺炎、神经源性膀胱等。
预期KMD-3213用于治疗与尿道机化阻塞有关的排尿困难，如前列腺肥大、尿道狭窄、尿道结石、肿瘤等(以下称“前列腺肥大等”)，和与排尿控制神经紊乱相关的排尿困难，以及与尿道功能阻塞相关的排尿困难，这未包括在上述任何排尿困难中，如膀胱颈部硬化、慢性前列腺炎、膀胱不稳定等。
与排尿控制神经紊乱相关的排尿困难是指由尿道或膀胱中的控制神经紊乱引起的排尿困难，例如脑病，如脑血管疾病、脑瘤等，脊髓疾病如脊髓损伤，周围神经疾病如糖尿病，腰区椎管狭窄等。这些疾病在男人和女人中均可发生，一般称作神经源性膀胱。
与尿道功能阻塞相关但不伴随尿道机化疾病和排尿控制神经紊乱的排尿困难是指膀胱颈部硬化、慢性前列腺炎和不稳定膀胱以及由排尿困难、膀胱颈部阻滞、尿道综合征、逼尿肌-括约肌协调不充分、慢性膀胱炎、前列腺痛症、Hinman综合征、Fowler综合征引起的排尿困难，心理性的排尿困难、药物引起的排尿困难、老龄引起的排尿困难等。这些疾病统称下泌尿道疾病。
本发明的药物具有高的含量均匀性精度和极好的溶解性，因而可有效地发挥KMD-3213的活性。本发明的药物极适用于治疗与尿道机化阻塞如前列腺肥大等有关的排尿困难；与排尿控制神经紊乱如神经源性膀胱有关的排尿困难；与尿道功能障碍如下泌尿道疾病有关的排尿困难。
关于本发明药物的施用，活性成分的剂量要根据个体患者的性别、年龄或体重、要治疗的疾病等确定，通常在1-50mg/天/成人范围内，优选4-20mg/天/成人。
本发明的药物还可包含选自以下物质的至少一种活性成分：α1-肾上腺素受体阻断剂、抗胆碱能剂、消炎剂和除KMD-3213以外的抗菌剂，以及KMD-3213、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶解化物。
本发明的药物可与包含至少一种选自以下物质作为活性成分的药物组合使用：α1-肾上腺素受体阻断剂、抗胆碱能剂、消炎剂和除KMD-3213以外的抗菌剂。
在这些情况中，KMD-3213的药学上可接受盐或药学上可接受的溶解化物的剂量和α1-肾上腺素受体阻断剂、抗胆碱能剂、消炎剂和除KMD-3213以外的抗菌剂的剂量可适当地减少。
附图简述
图1显示了硬脂酸镁的混合时间与硬脂酸镁对溶解时间的延迟作用之间的关系，其中-●-是制剂A，-○-是混合时间为1min的制剂B(制剂B/1min)，-□-是混合时间为3分钟的制剂B(制剂B/3min)，-◇-是混合时间为7min的制剂B(制剂B/7min)。纵坐标是溶出速率(％)，横坐标是以分钟为单位的时间。
图2显示了各种添加剂对硬脂酸镁引起的溶解时间延迟的影响，其中-●-是制剂A，-□-是制剂B，-○-是制剂C，-■-是制剂D，-◆-是制剂E，-△-是制剂F，-◇-是制剂G。纵坐标是溶出速率(％)，横坐标是时间，单位为分钟。
图3显示了硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠的混合比与溶解性之间的关系，其中-●-是制剂H，-□-是制剂I，-▲-是制剂J，-○-是制剂K，-◆-是制剂L。纵坐标是溶出速率(％)，横坐标是时间，单位为分钟。
图4显示了实施例1-3中的制剂的溶解性，其中-○-是实施例1的制剂，-●-是实施例2的制剂，-△-是实施例3的制剂。纵坐标是溶出速率(％)，横坐标是时间，单位为分钟。
图5显示了含有二氧化钛的胶囊剂中二氧化钛的混合量与光稳定性之间的关系，其中-●-是对照(储存在避光容器中)，-△-是胶囊剂A(含1.2％二氧化钛)，-■-是胶囊剂B(含2.4％＝氧化钛)，-○-是胶囊剂C(含3.6％二氧化钛)。纵坐标是所有相关物质的总量(％)，横坐标是光照量(1000勒克斯/小时)。
本发明的最佳实施方式
以下实施例和实验例子进一步详细说明了本发明。
测试实施例1
相容性试验
KMD-3213和用来配制口服固体剂型的各种药用添加剂混合，评定了它们与KMD-3213的相容性。用量大的添加剂如填充剂、崩解剂和粘结剂与KMD-3213以1∶1的比例混合，而用量小的其他添加剂则以10∶1的比例混合。混合物在以下条件1和2下贮存，检测混合中的变化，即不相容性。根据以下HPLC条件，通过HPLC分析检测降解产物，并用肉眼检查外观。
贮存条件
条件1：40℃，相对湿度80％，3周
条件2：40℃，相对湿度75％，4周
分析方法
精确称重KMD-3213和一种药用添加剂的混合物，相当于约5mgKMD-3213。将混合物溶解在甲醇中，超声处理后精确地得到10mL溶液。用移液管移取4mL溶液，加入甲醇，精确地制备5mL溶液。用孔径不超过0.45μm的膜滤器过滤所得溶液。此溶液用作试验溶液。
取每种试验溶液5μL，根据以下HPLC条件分析。每个相关物质的峰面积相对于除溶剂峰面积以外的溶液峰面积之比用面积百分数法计算。
HPLC条件：
波长度：225nm
柱：Capcell Pack C18 UG120(Shiseido Co.，Ltd)
柱温：约25℃
流动相：将6.8g磷酸二氢钾和17.9g十二水合磷酸氢二钠溶解于水，制备1000mL溶液，然后将此溶液与乙腈以7∶3的比例混合，制备移动相
流速：1.0mL/min
测量的时间间隔：40min
表1和2分别显示在条件1和2下试验的结果。
如表1和2所示，D-甘露醇最适合用作填充剂，但微晶纤维素是不相容的。玉米淀粉最适合用作崩解剂，而羧甲基纤维素钙和羧甲基纤维素明显不相容的。至于粘结剂，羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素不相容的。至于表面活性剂，聚乙二醇、聚乙二醇(105)聚丙二醇(5)和柠檬酸三乙酯是明显不相容的。
                             表1
                  条件1：40℃，相对湿度80％，3周
  药用添加剂   功能   颜色变化   降解产物(％)
  D-甘露醇   填充剂   -   +0.44
  乳糖   ↓   -   +0.54
  微晶纤维素   ↓   -   +1.01
  玉米淀粉   崩解剂   -   +0.23
  低取代羟丙基纤维素   ↓   -   +0.55
  羧甲基纤维素钙   ↓   +++   +3.57
  羧甲基纤维素   +++   +8.24
  羟丙基甲基纤维素   粘结剂 -   +0.83
  羟丙基纤维素   ↓   +   +0.76
  硬脂酸镁   润滑剂   -   +0.92
  硬脂酸钙   ↓   -   +0.61
  滑石   ↓   -   +0.38
  Macrogol(聚乙二醇)   表面活性剂   +   +1.55
  聚乙二醇(105)聚丙二醇(5)   ↓   +   +0.73
  柠檬酸乙酸酯   增塑剂   ++   +2.37
                             表2
                条件2：40℃，相对湿度75％，4周
  药用添加剂   功能   颜色变化   降解产物(％)
  D-甘露醇   填充剂   -   +0.25
  乳糖   ↓   -   +0.47
  微晶纤维素   ↓   -   +0.55
  玉米淀粉   崩解剂   -   +0.18
  低取代羟丙基纤维素   ↓   -   +0.50
  羧甲基纤维素钙   ↓   ++   +2.31
  羧甲基纤维素   +++   +3.31
  羟丙基甲基纤维素   粘结剂   -   +0.79
  羟丙基纤维素   ↓   -   +0.44
  硬脂酸镁   润滑剂   -   +0.32
  硬脂酸钙   ↓   -   +0.36
  滑石   ↓   -   +0.27
  聚乙二醇   表面活性剂   -   +0.51
  聚乙二醇(105)聚丙二醇(5)   ↓   -   +0.32
  柠檬酸乙酸酯   增塑剂   -   +0.79
测试实施例2
研究硬脂酸镁混合时间与溶解时间延迟之间的关系
用胶囊剂研究了混合时间与溶解时间延迟之间的相关性，所用胶囊剂含D-甘露醇作为填充剂，以部分预胶化淀粉(淀粉1500(注册商标)，Japan ColorconCo.，Ltd)作为崩解剂，和约1.0％的硬脂酸镁为润滑剂。
每种胶囊剂按表3所示配方制备，测定其溶解时间。
溶出试验方法
根据溶出试验方法2(日本药典)，采用沉槽，并以500mL水为试验介质，在桨速度为50rpm的条件下，对胶囊剂进行溶出试验。试验开始后在5、10、15、20和30分钟，各取5mL溶解溶液，并立即补充相同体积的试验介质。每个时间点上取出的溶液用孔径不超过0.45μm的膜滤器过滤。抛弃开始的4mL滤液，余下的滤液用作试验溶液。
另外准确称量约0.01g KMD-3213，溶解在水中，准确地制备100mL溶液。用移液管移取8mL溶液，加水，准确地制备100mL溶液，此溶液用作标准溶液。
根据以下液相色谱条件，每种试验溶液和标准溶液各取100μL进行试验。在试验溶液和标准溶液中，从KMD-3213的峰面积计算溶出速率。此外，计算每个胶囊剂的6个样品的平均溶出速率。
HPLC条件：
波长度：270nm
柱：Intertsil ODS-3(GL Science Co.，Ltd)
柱温：约25℃
流动相：将3.9g二水合磷酸二氢钠和2.5mL磷酸水溶液(1∶20)溶解在水中，制备1000mL溶液，然后将此溶液与乙腈以5∶2的比例混合，制备流动相
流速：1.0mL/min
制备含有硬脂酸镁的制剂B的胶囊时，开始混合后，分别在第1、3、5和7分钟拉出混合物，并手工将每种混合物填入胶囊壳中。
如图1所示，制剂B(混合时间：1分钟)对溶解时间稍微延迟。而对于制剂B(混合时间：3分钟)，分解时间明显延迟。
                      表3
 组分   制剂A   制剂B
 KMD-3213   4.0   4.0
 D-甘露醇   169.2   169.2
 部分预胶化淀粉(淀粉1500)   10.0   10.0
 硬脂酸镁   1.8
 总重量   183.2   185.0
测试实施例3
研究药物添加剂对硬脂酸镁引起的溶解时间延迟的改善效果
针对胶囊剂，研究了各种添加剂对加入1％硬脂酸镁而导致溶解时间延迟的改善效果。通过加入试验添加剂的量与测试实施例2中加入制剂B的硬脂酸镁的量相同制备胶囊剂。根据测试实施例2所述相同试验方法测定胶囊剂的溶解时间。
为制备胶囊剂，首先制备了颗粒，然后将添加剂和硬脂酸镁一起加入颗粒中，混合5分钟。
如图2所示，只有十二烷基硫酸钠(制剂C)改善溶解时间的延迟，制剂C像没有使用硬脂酸镁的制剂A一样立即溶解。
                                              表4
  制剂   A   B   C   D   E   F   G
  KMD-3213   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0
  D-甘露醇   169.2   169.2   169.2   169.2   169.2   169.2   169.2
  部分预胶化淀粉(淀粉1500)   10.0   10.0   10.0   10.0   10.0   10.0   10.0
  硬脂酸镁   1.8   1.8   1.8   1.8   1.8   1.8
  十二烷基硫酸钠   1.8
  脂肪的蔗糖酯(硬脂酸)   1.8
  脂肪蔗糖的酯(棕榈酸)   1.8
  轻无水硅酸   1.8
  聚乙二醇(105)聚丙二醇(5)   1.8
  总重量   183.2   185.0   186.8   186.8   186.8   186.8   186.8
测试实施例4
研究硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠之比对胶囊剂溶解时间的影响
研究了硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠之比与胶囊剂溶解性之间的相关性，其中十二烷基硫酸钠对加入硬脂酸镁而引起溶解时间延迟具有良好的改善效果。胶囊剂根据表5所示配方制备，其溶解时间根据日本药典方法2(桨法)在以水为试验介质的条件下测定，具体过程在以下试验方法中描述。HPLC条件与测试实施例2相同。
溶出试验方法
根据溶出试验方法2(日本药典)，采用沉槽，并以500mL水为试验介质，在桨速度为50rpm的条件下，对胶囊剂进行溶出试验。试验开始后在5、10、15、20和30分钟，各取5mL溶解溶液，立即补充相同体积的试验介质。每个时间点上取出的溶液在3000rpm的速度下离心5分钟以上，在离心溶液的上清液中加入10μL浓盐酸，所得溶液用作试验溶液。
另外准确称量约0.01g KMD-3213，溶解在0.1N盐酸中，准确地制备100mL溶液。用移液管移取2mL溶液，加入0.1N盐酸，准确地制备100mL溶液，此溶液用作标准溶液。
为制备胶囊剂，首先制备了颗粒，然后将添加剂和硬脂酸镁一起加入颗粒中，混合5分钟。
计算每个胶囊剂的6个样品的平均溶出速率。
如图3所示，含有10％十二烷基硫酸钠(基于硬脂酸镁)的制剂I对溶解性具有良好的改善效果，几乎改善了溶解时间的延迟。
                                                 表5
 制剂   H   I   J   K   L
 硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠之比   10∶1   10∶1   10∶3   10∶5   10∶10
 KMD-3213   2.0   2.0   2.0   2.0   2.0
 D-甘露醇   134.4   134.4   134.4   134.4   134.4
 部分预胶化淀粉(PCS)   26.0   26.0   26.0   26.0   26.0
 部分预胶化淀粉(淀粉1500)   9.0   9.0   9.0   9.0   9.0
 硬脂酸镁   1.8   1.8   1.8   1.8   1.8
 十二烷基硫酸钠   0.18   0.54   0.9   1.8
 总重量   173.2   173.38   173.74   174.1   175.0
实施例1
含2.0mg KMD-3213的胶囊剂
充分混合2.0份KMD-3213、134.4份D-甘露醇、26.0份部分预胶化淀粉(PCS(注册商标)，Asahi Chemical Industry Co.，Ltd)和9.0份部分预胶化淀粉(淀粉1500(注册商标)，Japan Colorcon Co.，Ltd)。加入适量水，混合物造粒。用流化床干燥器在60℃的进气温度下干燥颗粒，直到排气温度达到40℃，然后过筛。在过筛颗粒中加入1.8份硬脂酸镁和1.8份十二烷基硫酸钠的混合物，混合5分钟，将混合物填入胶囊壳，制备含有2.0mg KMD-3213的胶囊剂。
实施例2
含4.0mg KMD-3213的胶囊剂
充分混合4.0份KMD-3213、132.4份D-甘露醇、26.0份部分预胶化淀粉(PCS(注册商标)，Asahi Chemical Industry Co.，Ltd)和9.0份部分预胶化淀粉(淀粉1500(注册商标)，Japan Colorcon Co.，Ltd)。加入适量水，混合物造粒。用流化床干燥器在60℃的进气温度下干燥颗粒，直到排气温度达到40℃，然后过筛。在过筛颗粒中加入1.8份硬脂酸镁和1.8份十二烷基硫酸钠的混合物，混合5分钟，将混合物填入胶囊壳，制备含有4.0mg KMD-3213的胶囊剂。
实施例3
含4.0mg KMD-3213的片剂
充分混合4.0份KMD-3213、117.0份D-甘露醇和7.0份低取代羟丙基纤维素(L-HPC(注册商标)，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd)。加入12％羟丙基纤维素水溶液(4份羟丙基纤维素和约30份水)，混合物造粒。用流化床干燥器在60℃的进气温度下干燥颗粒，直到排气温度达到40℃，干燥筛分并过筛。在颗粒中加入1.0份硬脂酸镁，混合3分钟。将混合物压片，用包衣剂包衣，制备含有4.0mg KMD-3213的片剂。
测试实施例5
对溶解时间的研究
根据以下溶出试验方法对实施例1-3所述胶囊剂或片剂进行溶出试验。HPLC条件与测试实施例2相同。
溶出试方法
根据溶出试验方法2(日本药典)，采用1片剂或1胶囊剂入入沉槽中，并以500mL水为试验介质，在桨速度为50rpm的条件下，进行试验。试验开始后，在5、10、15、20和30分钟，各取5mL溶解溶液，立即补充相同体积的试验介质。每个时间点上取出的溶液在3000rpm的速度下离心5分钟以上。在离心溶液的上清液中加入10μL浓盐酸，所得溶液用作试验溶液。
另外准确称量约0.01g KMD-3213，溶解在0.1N盐酸中，准确地制备100mL溶液。对于实施例1中含2mg KMD-3213的剂型，用移液管移取2mL溶液，加入0.1N盐酸，准确地制备100mL溶液，此溶液用作标准溶液。对于实施例2和3中含4.0mg KMD-3213的剂型，用移液管移取4mL溶液，加入0.1N盐酸，准确地制备100mL溶液，此溶液用作标准溶液。
根据以下液相色谱条件，每种试验溶液和标准溶液各取100μL进行试验。在试验溶液和标准溶液中，从KMD-3213的峰面积计算溶出速率。此外，计算每种胶囊剂的6个样品的平均溶出速率。
HPLC条件：
波长度：270nm
柱：Intertsil ODS-3(GL Science Co.，Ltd)
柱温：约25℃
流动相：将3.9g二水合磷酸二氢钠和2.5mL磷酸水溶液(1∶20)溶解在水中，制备1000mL溶液，然后将此溶液与乙腈以5∶2的比例混合，制备流动相
流速：1.0mL/min
如图4所示，实施例1-3中的所有剂型在试验开始后的溶出速率均不小于90％，溶解85％的时间不超过10分钟。
测试实施例6
含二氧化钛的胶囊剂的光稳定性试验
对按实施例1所述方法制备的胶囊剂进行光稳定性试验，所述胶囊剂分别含有1.2％(胶囊剂A)、2.4％(胶囊剂B)和3.6％(胶囊剂C)二氧化钛的胶囊壳。此外，用含有1.2％二氧化钛的胶囊壳制备的胶囊剂用泡罩型包装材料和铝袋包装，目的是遮光。胶囊剂还测试作为盲对照。
胶囊剂内容物在试验开始时取出，67.2万和120万勒克斯/小时的总照度光照后，检测它们的外观和光降解产物(相关物质)的量。光降解产物的量根据以下HPLC条件测定，颜色的改变用肉眼检测。
光降解产物的测定
将5个试验胶囊剂的内容物取出，放进50mL量瓶中。用流动相洗涤空胶囊剂2次，将洗涤液倒入瓶子中。在瓶中加入约30mL流动相，摇动混合物15分钟。然后加入流动相，准确地制备50mL溶液，用孔径不超过0.45μm的膜滤器过滤溶液。抛弃开始的2-3mL滤液，余下的滤液用作试验溶液。每种试验溶液取25μL用于下面的HPLC分析。溶液的峰面积用自动积分方法确定，每种相关物质的峰面积与KMD-3213的峰面积之比通过面积百分法计算。
HPLC条件：
波长度：225nm
柱：Intertsil ODS-3(GL Science Co.，Ltd)
柱温：约25℃
流动相：将3.9g二水合磷酸二氢钠和2.5mL磷酸水溶液(1∶20)溶解在水中，制备1000mL溶液，然后将此溶液与乙腈以5∶2的比例混合，制备流动相
流速：将KMD-3213的保留时间调整到7分钟
测量时间间隔：30分钟
如图5和表6所示，含1.2％二氧化钛的胶囊剂A不符合有关外观和所有相关物质约67.2万勒克斯/小时总照度的光照后总量的规格。含有2.4％二氧化钛的胶囊剂B也不符合约120万勒克斯/小时总照度的光照后的规格。相反，含有3.6％二氧化钛的胶囊剂C最稳定，符合外观和所有相关物质总量的规格。
                                        表6
样品 照度(百万勒克斯/小时) 相关物质的量(％) 外观
  a   b   c   d   e   F   其他   总量
  胶囊剂A   0   0.13   0.04   0.04   0.07   0.28   白色
  0.672   2.28   0.31   0.31   0.50   0.99   0.04   0.42   4.85   淡黄白色
  1.248   3.52   0.49   0.52   0.68   1.61   0.04   0.68   7.54   淡黄色
  胶囊剂B   0   0.15   0.02   0.04   0.07   0.28   白色
  0.672   1.55   0.19   0.21   0.40   0.69   0.04   0.30   3.38   白色
  1.248   2.38   0.33   0.35   0.54   1.10   0.04   0.40   5.14   淡黄白色
  胶囊剂c   0   0.15   0.02   0.04   0.07   0.28   白色
  0.672   1.29   0.16   0.16   0.35   0.54   0.04   0.23   2.77   白色
  1.248   1.93   0.26   0.27   0.47   0.87   0.04   0.31   4.15   白色
  对照   0   0.13   0.04   0.04   0.07   0.28   白色
  0.672   0.21   0.02   0.04   0.04   0.31   白色
  1.248   0.16   0.02   0.04   0.04   0.26   白色
工业应用
本发明固体口服剂型药物具有合适制造过程的搬运性、良好的含量均匀性和极好的溶解性，特别适合用作治疗排尿困难的固体口服剂型药物。本发明固体口服剂型药物在制备胶囊剂的填充过程中或在片剂的压片过程中具有良好的搬运性能，活性成分含量的精度高，稳定性好。此外，本发明固体口服剂型药物在用水进行的溶出试验中显示出稳定、极好的溶解性，活性成分几乎不溶，药物最可能是生物等效性的。因此，本发明固体口服剂型药物极适合用作治疗排尿困难的固体口服剂型药物。

Claims (11)

1.一种用于治疗排尿困难的胶囊，它包含(1)包含(a)作为活性成分的以下化学式所示化合物和(b)D-甘露醇的造粒物和(2)(c)选自硬脂酸镁、硬脂酸钙或滑石的润滑剂与(d)十二烷基硫酸钠的组合，
Figure C2003801062480002C1
根据日本药典方法2亦即桨法，在用水作为试验介质且桨速度为50rpm的条件下，它们在溶出试验中溶解85％的时间不超过60分钟。
2.如权利要求1所述的胶囊，其特征在于，根据日本药典方法2亦即桨法，在用日本药典分解试验中调节的第一流体作为试验介质且桨速度为50rpm的条件下，它们在溶出试验中溶解85％的时间不超过60分钟。
3.如权利要求1或2所述的胶囊，其特征在于，溶解85％的时间不超过30分钟。
4.如权利要求3所述的胶囊，其特征在于，溶解85％的时间不超过15分钟。
5.如权利要求1或2所述的胶囊，其特征在于，润滑剂是硬脂酸镁。
6.如权利要求5所述的胶囊，其特征在于，它包含相对于每份硬脂酸镁0.1-2份的十二烷基硫酸钠。
7.如权利要求5所述的胶囊，其特征在于，它包含相对于每份硬脂酸镁0.5-1份的十二烷基硫酸钠。
8.如权利要求5所述的胶囊，所述造粒物还包含部分预胶化淀粉。
9.如权利要求5所述的胶囊，其特征在于，所述胶囊是避光胶囊。
10.如权利要求1或2所述的胶囊，其特征在于，所述避光胶囊是包含二氧化钛的胶囊。
11.一种制造胶囊的方法，包括：
(1)将以下化学式所述化合物和D-甘露醇湿法造粒；
Figure C2003801062480003C1
(2)将步骤1所得造粒物与选自硬脂酸镁、硬脂酸钙或滑石的润滑剂和十二烷基硫酸钠混合；
(3)填充入胶囊。
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