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CN106317116A - 磷酰胺核苷类化合物及其药学上可接受的盐与应用、药物组合物 - Google Patents

磷酰胺核苷类化合物及其药学上可接受的盐与应用、药物组合物 Download PDF

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CN106317116A
CN106317116A CN201610697576.7A CN201610697576A CN106317116A CN 106317116 A CN106317116 A CN 106317116A CN 201610697576 A CN201610697576 A CN 201610697576A CN 106317116 A CN106317116 A CN 106317116A
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acid
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alkyl
aryl
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张红利
杨光
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    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
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Abstract

本发明提供了一种磷酸核苷类化合物，如式(I)所示；与现有技术相比，本发明提供的磷酰胺核苷类化合物在抗HIV和抗乙肝方面具有显著优越于TAF的抗病毒活性，一些化合物抗HIV活性比TAF高达10倍左右，同样的化合物抗乙肝活性也优于TAF2～5倍；并且该磷酰胺核苷类化合物具有更稳定的化学性质，水解酶更难水解，与TAF相比在毒性方面特别是肾毒性方面具有优越性，可以用更低临床剂量的本发明化合物或其异构体有效的治疗HIV和/或HBV患者。

Description

磷酰胺核苷类化合物及其药学上可接受的盐与应用、药物组 合物
技术领域
本发明属于医药抗病毒技术领域，尤其涉及磷酰胺核苷类化合物及其药学上可接受的盐与应用、药物组合物。
背景技术
人类免疫缺陷病毒(HIV)有两种类型，HIV-1型和HIV-2型，严重感染HIV-1的病人会引起免疫功能缺乏(ARC和AIDS)。HIV作为世界上传染性最严重的疾病之一，在2012年全球有三千五百万人感染艾滋病，新增270万病例，将近二百三十万人死于艾滋病。最新研究表明青少年中HIV感染人数成急剧上升趋势，所以仍然需要开发新高效低毒的药物以及新的药物组合用于治疗和预防艾滋病。在2015年，HIV的药物市场为242.3亿美元，并以每年8.6％的速度增长，预计在2019年达到250亿美元的市场销售。
目前开发治疗和预防HIV的药物主要是阻断或调节HIV病毒复制的关键酶和过程，如HIV逆转录酶、HIV蛋白酶和整合酶以及最新的可以有效阻断HIV进入细胞关键糖蛋白的药物。这些药物以及联合用药的鸡尾酒疗法(HAART)主要含有两个核苷类药物和一种其他药物。由于现有的抗HIV药物或者复方均不能清除体内的HIV病毒，对于长期和终身治疗HIV感染患者，产生的耐药性使正在治疗的药物活性降低或失去活性；另外早期开发药物的高毒性和各种副作用对于长期用药的病人也是一个严重的问题。因此需要开发新的化学实体，具有新颖的结构和新的作用方式，并且低毒和高活性，用于新的组合物治疗已经产生耐药性的病人。
HIV逆转录酶(RT)是一种重要的病毒蛋白酶，在病毒的复制过程中起关键作用。HIV的逆转录酶是杂二聚体，包含P66和P51两个亚基。FDA批准的逆转录酶抑制剂分为核苷抑制剂(NRTIs)和非核苷抑制剂(NNRTIs)。其中核苷类药物包括AZT、ddI、ddC、d4T、3TC,、abacavir、emtricitabine和tenofovir等。
(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤(替诺福韦，PMPA，TFV)具有抗艾滋病和乙肝活性，毒性远低于阿德福韦。但由于TFV的强酸性和极性，很难透过细胞膜，导致生物利用度差，且高浓度的TFV会加重肾小球的渗透负担，特别是对于肾功能缺陷的病人，严重的肾小管毒性会导致Fanconi综合症，同时TFV的强酸性对骨质也有一定的毒性。
TDF(tenofovir disoproxil fumarate)是PMPA双酯前药的富马酸盐，是吉利德科学公司开发的优于阿德福韦酯的新一代前药，在2001年和2008年被美国视频药品管理局(USFDA)批准用于一线药物治疗HIV和HBV的感染病人。TDF极大的提高了细胞的穿透性和口服吸收利用度，加上TDF体外筛选具有很高的抗HIV和HBV活性，优秀的抗耐药性和良好的安全性，在抗艾滋病方面广泛用于各种复方剂型。其中复方之一的特鲁瓦达(Truvada)就是泰诺福韦酯和恩曲他滨固定复方，广泛用于抗HIV和HBV的治疗，另外也是美国疾控中心推荐的用于预防艾滋病的药物。Truvada在2015年的销售为41.5亿美元，占HIV市场销售的17.1％。但TDF同样存在缺点，在血浆中不稳定，容易水解为TFV，另一方面，对于肾功能缺陷的病人，TDF可能引起肾毒性的风险。
为了降低TDF在血浆水解的TFV浓度，吉利德科学公司开发了代谢更稳定的药物替诺福韦艾拉酚胺(Tenofovir alafenamide fumarate(TAF))，TAF的两个复方(Genvoya和Odefsey)被美国食品药品管理局(USFDA)批准用于一线药物治疗HIV。TAF治疗HBV的两个三期临床取得成功。TAF在血浆中比TDF稳定，大部分TAF吸收进入细胞。TAF与TDF相比，在两个方面有显著的区别：(1)TAF代谢的TFV在血浆中的浓度比TDF低90％；(2)TAF代谢的TFV在免疫细胞的浓度比TDF高4倍。所以低剂量的TAF可以显著降低的TDF引起的肾毒性和骨毒性。
尽管TAF具有临床应用的低剂量性和很高的抗HIV和HBV活性，临床上仍然需要开发新的化合物和新的作用方式，进一步发明比TAF更好的稳定性和更高的体外活性，从而有效的降低药物临床剂量和进一步降低化合物的肾毒性和骨毒性，更好的发挥治疗乙肝和艾滋病的临床效果。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种磷酰胺核苷类化合物及其药学上可接受的盐与应用、药物组合物，该磷酰胺核苷类化合物具有较高的抗HIV活性。
本发明提供了一种磷酰胺核苷类化合物，如式(I)所示：
其中，R1选自C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、C4～C7的杂环烷基、
C2～C6的卤代烷基、C6～C10的芳基、C7～C10的芳烷基、C3～C10烷酰基氧烷基、C7～C10芳酰基氧烷基或C3～C10烷氧羰基氧烷基；
R2选自C6～C30的芳基；
所述芳基选自未取代芳基或取代芳基；所述取代芳基的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环杂烷基、卤代烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、氰基、杂芳基或烷基硅基；未取代的芳基选自苯基、联苯基或萘基。
优选的，所述R1选自C1～C3的烷基或C3～C6的环烷基。
优选的，如以下结构所示：
本发明还提供了一种磷酰胺核苷类化合物药学上可接受的盐，如式(II)所示：
其中，R1选自C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、C4～C7的杂环烷基、C2～C6的卤代烷基、C6～C10的芳基、C7～C10的芳烷基、C3～C10烷酰基氧烷基、C7～C10芳酰基氧烷基或C3～C10烷氧羰基氧烷基；
R2选自C6～C30的芳基；
所述芳基选自未取代芳基或取代芳基；所述取代芳基的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环杂烷基、卤代烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、氰基、杂芳基或烷基硅基；未取代的芳基选自苯基、联苯基或萘基；
所述acid为药学上可接受的酸。
优选的，所述acid选自富马酸、半富马酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、苹果酸、甲磺酸、盐酸、硫酸与磷酸中的一种。
优选的，如以下结构所示：
本发明还提供了一种磷酰胺核苷类化合物和/或磷酰胺核苷类化合物药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗病毒感染疾病的药物中的应用。
优选的，所述病毒为HIV病毒、HBV病毒、乙型肝炎病毒与乙肝病毒中的一种或多种。
本发明还提供了一种药物组合物，包括磷酰胺核苷类化合物和/或磷酰胺核苷类化合物药学上可接受的盐。
优选的，还包括其他的治疗剂和/或增强剂；所述其他的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、CCR5抑制剂、HBV衣壳抑制剂、cccDNA形成抑制剂、cccDNA表观遗传修饰剂与乙肝RNAi药物中的一种或多种；所述增强剂选自托那韦和/或可比西他
本发明提供了一种磷酸核苷类化合物，如式(I)所示；其中，R1选自C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、C4～7的杂环烷基、C2～C6的卤代烷基、C6～C10的芳基、C7～C10的芳烷基、C3～C10烷酰基氧烷基、C7～C10芳酰基氧烷基或C3～C10烷氧羰基氧烷基；R2选自C6～C30的芳基；所述芳基选自未取代芳基或取代芳基；所述取代芳基的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环杂烷基、卤代烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、氰基、杂芳基或烷基硅基；未取代的芳基选自苯基、联苯基或萘基。与现有技术相比，本发明提供的磷酰胺核苷类化合物在抗HIV和抗乙肝方面具有显著优越于TAF的抗病毒活性，一些化合物抗HIV活性比TAF高达10倍左右，同样的化合物抗乙肝活性也优于TAF2～5倍；并且该磷酰胺核苷类化合物具有更稳定的化学性质，水解酶更难水解，与TAF相比在毒性方面特别是肾毒性方面具有优越性，可以用更低临床剂量的本发明化合物或其异构体有效的治疗HIV和/或HBV患者。
具体实施方式
本发明提供了一种磷酸核苷类化合物，如式(I)所示：
其中，R1选自C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、C4～7的杂环烷基、C2～C6的卤代烷基、C6～C10的芳基、C7～C10的芳烷基、C3～C10烷酰基氧烷基、C7～C10芳酰基氧烷基或C3～C10烷氧羰基氧烷基，优选为C1～C5的烷基、C3～C6的环烷基、C4～C7的杂环烷基、C1～C5的卤代烷基、C6～C10的芳基、C7～C10的芳烷基、C3～C10烷酰基氧烷基、C7～C10芳酰基氧烷基或C3～C10烷氧羰基氧烷基，再优选为C2～C4的烷基、C4～C6的环烷基、C4～C7的杂环烷基、C2～C4的卤代烷基、C6～C10的芳基、C7～C10的芳烷基、C3～C10烷酰基氧烷基、C7～C10芳酰基氧烷基或C3～C10烷氧羰基氧烷基，最优选为C1～C3的烷基或C3～C6的环烷基。
R2选自C6～C30的芳基，优选为C6～C20的芳基，再优选为C6～C12的芳基。
在本发明中，当所述R1为C1～C6的烷基时，所述R2优选为苯基、取代的苯基、联苯基或萘基；所述取代的苯基中的取代基优选为C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、C3～C6的卤代环烷基或烷基硅基。
在本发明中，上述述芳基选自未取代芳基或取代芳基；所述取代芳基的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环杂烷基、卤代烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、氰基、杂芳基或烷基硅基；未取代的芳基选自苯基、联苯基或萘基。
本发明所提供的磷酰胺核苷类化合物也可为其立体异构体；立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。所有立体异构体均属于本发明的范围。本发明的化合物可以为单独立体异构体或其它异构体的混合例如外消旋体，或者所有其它立体异构体的混合。在本发明中式(I)所示的化合物中磷原子具有手性，其构型可为S-构型，也可为R构型，或S-构型与R-构型的混合物。
本发明所提供的磷酰胺核苷类化合物还可为其水合物、溶剂合物或结晶；溶剂合物是指通过与溶剂分子配位形成固态或液态的配合物的本发明化合物的形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中与水发生配位。在本发明中，溶剂合物优选是水合物。结晶是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。
在本发明中如无特殊说明，烷基是指直链、支链或环状的饱和烃基，优选1～20个碳原子以下的烃基。烷基的实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环己基、正己基、异己基、2,2,-甲基丁基和2,3-二甲基丁基、16-烷基、18-烷基。C1～C6烷基是指含有1～6个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基。烷基包括取代的和没有取代的烷基。当烷基被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上取代，取代基可以是单取代或多取代。取代基独立的选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、氘、卤素、硫醇、羟基、硝基、羧基、酯基、氰基，环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、氧代。
环烷基指饱和和/或部分不饱和单环或多环环烃基。单环可包括3～10个碳原子。单环环烷烃基的非限制实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基包括无取代基和含有取代基。取代基选自一个或多个取代基团，包括但不仅限于以下基团，独立的选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、羧基、酯基、氨基、酰胺基、羟基、氰基、硝基、芳基、杂芳基。
芳基指6～10元全碳单环或多环的芳香基团，包括苯基，奈基，联苯基等。芳基可以是取代的和未取代的。取代基独立的选自烷基、环烷基(环丙烷基、环丁烷基和环戊烷基等)、烯基、炔基、叠氮、氨基、氘、烷氧基、烷硫基、烷基氨基，卤素、硫醇、羟基，硝基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、烷基硅基等。
杂芳基指包含1～10个杂原子的杂芳香体系的基团。杂原子包括氧，硫，氮，磷等。其中单杂环基包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、1,2,3-三氮唑、1,2,4-三氮唑、1,2,3-噻二唑，噁唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、异噁唑啉等。稠杂环基包括但不限于喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、嘌呤、吖啶、咔唑、芴、色烯酮、芴酮、喹喔啉、3,4-二氢萘酮、二苯并呋喃、氢化二苯并呋喃、苯并噁唑基等。杂芳基可以是取代的和未取代的。取代基独立的选自取代基独立的选自烷基、环烷基(环丙烷基、环丁烷基和环戊烷基等)、烯基、炔基、叠氮、氨基、氘、烷氧基、烷硫基、烷基氨基，卤素、硫醇、羟基，硝基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、烷基硅基等。
卤素是指氟、氯、溴、碘。
卤代烷基是指至少被一个卤素原子取代的烷基。
杂环基是指至少含有一个杂原子的环状基团，其中杂原子为氮、氧、硫、硫等。杂环基包括单杂环基和多杂环基。
在本发明中，所述磷酰胺核苷类化合物优选如以下结构所示：
本发明提供的磷酰胺核苷类化合物在抗HIV和抗乙肝方面具有显著优越于TAF的抗病毒活性，一些化合物抗HIV活性比TAF高达10倍左右，同样的化合物抗乙肝活性也优于TAF2～5倍；并且该磷酰胺核苷类化合物具有更稳定的化学性质，水解酶更难水解，与TAF相比在毒性方面特别是肾毒性方面具有优越性，可以用更低临床剂量的本发明化合物或其异构体有效的治疗HIV和/或HBV患者。
本发明提供了一种结构新颖的磷酰胺核苷化合物，抗HIV的活性优于TAF10倍以上，并且毒性和TAF相当。在抗乙肝方面也优于TAF 5倍以上。这是因为新设计的化合物可以在组织细胞中代谢为更高的TFVDP。这些高活性的结果远远超过当时的设计所想，所以本发明的磷酰胺核苷化合物可以显著的提高对乙肝和艾滋病的治疗效果，并极大的降低TDF或TAF引起的肾毒性和骨毒性。
本发明还提供了一种上述磷酰胺核苷类化合物的制备方法，将式(III)所示的化合物与式(IV)所示的化合物反应，得到式(I)所示的磷酰胺核苷类化合物。
在本发明中，该反应优选在二硫二吡啶、三苯基膦存在的条件下进行；所述反应的溶剂为本领域技术人员熟知的溶剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为吡啶。
本发明还提供了一种磷酰胺核苷类化合物药学上可接受的盐，如式(II)所示：
其中，R1选自C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、C4～C7的杂环烷基、C2～C6的卤代烷基、C6～C10的芳基、C7～C10的芳烷基、C3～C10烷酰基氧烷基、C7～C10芳酰基氧烷基或C3～C10烷氧羰基氧烷基；
R2选自C6～C30的芳基；
所述芳基选自未取代芳基或取代芳基；所述取代芳基的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环杂烷基、卤代烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、氰基、杂芳基或烷基硅基；未取代的芳基选自苯基、联苯基或萘基；
所述acid为药学上可接受的酸。
其中，R1与R2均同上所述，在此不再赘述。
在本发明中，所述acid优选为磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲烷磺酸或其类似物，更优选为富马酸、半富马酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、苹果酸、甲磺酸、盐酸、硫酸与磷酸中的一种。
在本发明中，所述磷酰胺核苷类化合物药学上可接受的盐，优选如以下结构所示：
本发明还提供了一种上述式(I)所示的磷酰胺核苷类化合物与式(II)所示的磷酰胺核苷类化合物药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗病毒感染疾病的药物中的应用。其中，所述病毒优选为HIV病毒和或HBV病毒。
本发明还提供了一种一种药物组合物，包括式(I)所示的的磷酰胺核苷类化合物和/或式(II)所示的磷酰胺核苷类化合物药学上可接受的盐。
按照本发明，所述药物组合物还包括其他的治疗剂和/或增强剂；所述其他的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、CCR5抑制剂、HBV衣壳抑制剂(capsid inhibitor)、cccDNA形成抑制剂、cccDNA表观遗传修饰剂与乙肝RNAi药物中的一种或多种；所述增强剂选自托那韦和/或可比西他(Cobicistat)。
为制成各种剂型，所述药物组合物优选还包括药学上可接受的载体；所述载体优选为药学上可接受的稀释剂、赋型剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、香味剂与甜味剂等中的一种或多种。
在本发明中，所述药物组合物的剂型可为片剂、粉剂、胶囊、粒剂、口服液以及注射制剂等多种形式，并无特殊的限制。
上述各种剂型的药物均可以按药学领域的常规方法制备。
优选的，本发明的药物组合物组成可以由下配比构成：
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的磷酰胺核苷类化合物及其药学上可接受的盐与应用、药物组合物进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
(R)-9-[2-[(苯基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤(中间体-1)的合成
将替诺福韦(14.6g，50.8mmol)和苯酚(9.6g，102mmol)在真空干燥半小时后，溶于N-甲基吡咯烷酮(39g),在氮气保护下，升温至85℃，搅拌30分钟后，加入三乙胺(6.3g，62.3mmol)，反应10分钟，升温至100℃，缓慢滴加DCC(17.1g，82.9mmol)的N-甲基吡咯烷酮(16g)溶液，6小时滴加完毕，继续反应20h。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，残余物加入甲醇(30mL)搅拌，析出的固体过滤干燥得(R)-9-[2-[(苯基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤(中间体-1)(11.3g，61.4％)。
利用核磁共振对得到的中间体-1进行分析，得到其核磁共振氢谱，结果为1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.99-1.11(d,3H),3.71-3.85(m,2H),3.92-4.01(m,1H),4.14-4.35(m,2H),6.98-7.36(m,5H),7.58(s,2H),8.14(s,2H),8.15(s，2H)。
利用质谱仪对得到的中间体-1进行分析，得到其质谱结果为ESI-MS:[M+H]+：364.1；[M+Na]+：386.1。
反应图解1
实施例1
1-(((环己氧基)羰基)氧基)乙基(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸乙酯富马酸盐(6)
步骤1：1-(((环己氧基)羰基)氧基)乙基(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(3)的合成
在氮气保护下，Boc-L-丙氨酸(2.0g,10.5mmol)的DMF(15ml)溶液滴加到0℃的碳酸钾(2.9g,21.1mmol)的DMF(16mL)反应液中，滴毕，室温下反应30分钟，冷至0℃，化合物2(4.3g,21.1mmol)滴加到反应液中，升至室温反应过夜。反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用石油醚:乙酸乙酯＝20:1柱层析，得到化合物3，2.0g，53％。
利用核磁共振对得到的化合物3进行分析，得到结果1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.21-1.76(m,25H),4.32-4.33(m,1H),4.60-4.67(m,1H),5.02(m,1H),6.75-6.85(m,1H)。
步骤2：1-(((环己氧基)羰基)氧基)乙基L-丙氨酸盐酸盐(4)
在室温下，化合物3(1.5g,4.17mmol)加到氯化氢的乙醚溶液(8mL)，反应液搅拌过夜，减压蒸去溶剂，柱层析(洗脱液：乙酸乙酯:乙醇＝8:1)得到化合物4的两个异构体，两个异构体的比例接近1:1。
异构体4-1，0.42g,34％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.25-1.91(m,16H),4.25(m,1H),4.61(m,1H),6.82(m,1H)，8.71(brs,3H)。
异构体4-2,0.47g,38％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.25-1.91(m,16H),4.27(m,1H),4.63(m,1H),6.87(m,1H)，8.75(brs,3H)。
步骤3：1-(((环己氧基)羰基)氧基)乙基(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸乙酯的合成(5)
(R)-9-[2-[(苯基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤(中间体-1)(0.46g,1.28mmol)、化合物4-1或者化合物4-2(0.72g,2.56mmol)、二硫二吡啶(0.56g,2.56mmol)、三苯基磷(0.67g,2.56mmol)加到10mL吡啶中，氮气保护下，72℃搅拌反应30分钟后，加入三乙胺(1.76mL,12.8mmol)反应过夜，反应液浓缩，硅胶柱层析(洗脱液：乙酸乙酯:甲醇＝20:1-5)得到化合物5，0.36g,48％。
异构体5-1，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.47-1.51(m,15H),1.72-1.90(m,4H),3.63-3.98(m,4H),4.09-4.14(m,2H),4.32-4.48(m,1H),4.61(m,1H),5.98(brs,2H),6.68-6.73(m,1H),6.99-7.30(m,5H),7.97(2s,1H),8.33(2s,1H)。ESI-MS:[M+H]+：605.3。
异构体5-2，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.26-1.54(m,15H),1.71-1.72(m,2H),1.90(m,2H),3.57-3.78(m,2H),3.92-3.97(m,2H),4.09-4.21(m,2H),4.30-4.62(m,2H),5.97(brs,2H),6.68-6.77(m,1H),6.95-7.30(m,5H),8.00(2s,1H),8.31and 8.33(2s,1H)。ESI-MS:[M+H]+：605.3。
步骤4：1-(((环己氧基)羰基)氧基)乙基(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸乙酯富马酸盐(6)
化合物5-1(100mg，0.16mmol)加入到乙腈(2mL)中，加热至80℃至澄清，加入富马酸(17.4mg，0.15mmol)，搅拌15分钟后，热抽滤，滤液冷至室温，继续在-12℃下放置12小时析出结晶，过滤，滤饼用冷乙腈洗涤，室温干燥6小时后放置于35℃的真空干燥箱中干燥12h得富马酸盐6，95mg,79％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.01-1.39(m,15H),1.62(m,2H),1.80(m,2H),3.85-3.96(m,4H),4.21-4.27(m,2H),4.52(m,1H),5.71-5.81(m,1H),6.57-6.63(m,3H),7.11-7.33(m,7H),8.11-8.13(m,2H),13.16(brs,2H)。
反应图解2
实施例2((异丙基)氧基)甲基(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸(10)
步骤1：((异丙氧羰基)氧基(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸(8)的合成
N-Boc-L-丙氨酸(2.5g,13.2mmol)的DMF(10ml)溶液滴加到冰浴的碳酸钾(3.65g,26.4mmol)和碘化钠(3.96g,26.4mmol)的DMF(30mL)混合物中，在室温下搅拌反应30分钟后，冷至0℃，加入化合物7(4.03g,26.4mmol)，室温搅拌过夜。反应液倾倒入水中，乙酸乙酯萃取，得到的有机相无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得到化合物8，2.46g，61％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.31-1.44(m,18H)，4.35-4.39(m,1H)，4.91-4.94(m,1H)，5.03-5.04(m,1H)，5.74-5.84(m,2H)。
步骤2：((异丙氧羰基)氧基)甲基L-丙氨酸(9)的合成
将化合物8(2.0g，6.55mmol)加入氯化氢的乙醚溶液(18mL)，室温搅拌过夜，浓缩反应液，残余物用硅胶色谱柱法纯化(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)得盐酸盐9，1g，65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.24-1.26(d,6H),1.42-1.44(d,3H),4.15-4.18(m,1H),4.82(m,1H),5.78-5.80(m,2H),8.77(s,3H)。
步骤3：((异丙基)氧基)甲基(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸(10)的合成
(R)-9-[2-[(苯基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤(中间体-1)(0.5g,1.3mmol)、化合物9(0.66g,2.7mmol)、二硫二吡啶(0.59g,2.7mmol)、三苯基磷(0.7g,2.7mmol)加入14mL吡啶，N2保护下，72℃搅拌反应0.5小时后，加入三乙胺(1.78mL,16mmol)反应过夜。浓缩，柱层析(洗脱液：乙酸乙酯:乙醇＝20:1)得到化合物10，0.21g,28％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.29-1.31(m,12H),3.56-3.67(m,2H),3.91-3.99(m,2H),4.11-4.16(m,2H),4.31-4.49(m,1H),4.88-4.91(m,1H),5.64-5.77(m,2H),6.07(s,2H),6.95-7.33(m,5H),7.98(s,1H),8.29-8,32(2s,1H)。ESI-MS:[M+H]+：551.2。
反应图解3
实施例3:(((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酰)氧基)甲基新戊酸酯(14)
步骤1：(((叔丁氧羰基)-L-丙氨酰)氧基)甲基新戊酸酯(12)的合成
Boc-L-丙氨酸(2g,10.5mmol)的DMF(9mL)溶液滴加到冰浴的碳酸钾(2.92g,21.1mmol)和碘化钠(3.16g,21.1mmol)的DMF(28mL)混合物中，在室温下搅拌反应30分钟后，冷至0℃，加入化合物11(3.18g,21.1mmol)，室温搅拌过夜。反应液倾倒入水中，乙酸乙酯萃取，得到的有机相无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得到化合物12,1.49g,47％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.18-1.58(m,21H)，4.22-4.31(m,1H)，4.99(m,1H)，5.72-5.84(m,2H)。
步骤2：((L-丙氨酰)氧基)甲基新戊酸酯盐酸盐(13)的合成
将化合物12(1g，3.29mmol)加入氯化氢的乙醚溶液(10mL)，室温搅拌过夜，浓缩反应液，残余物用硅胶色谱柱法纯化(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)得盐酸盐13,0.4g,51％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.21(brs,12H)，4.33-4.42(m,1H)，5.82-5.96(m,2H)，6.74(brs,3H)。
步骤3：(((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酰)氧基)甲基新戊酸酯(14)的合成
(R)-9-[2-[(苯基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤(中间体-1)(0.5g,1.3mmol)、化合物13(0.65g，2.7mmol)、二硫二吡啶(0.59g，2.7mmol)、三苯基磷(0.7g，2.7mmol)加入14ml吡啶，氮气保护下，72℃搅拌反应0.5小时后，加入三乙胺(1.78mL,16mmol)反应过夜。浓缩，柱层析(洗脱液：乙酸乙酯:乙醇＝20:1)得到化合物14，0.2g,30％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.22-1.31(m,15H)，3.62-3.68(m,2H)，3.91-3.99(m,2H)，4.01-4.15(m,2H)，4.33-4.49(m,1H)，5.64-5.79(m,2H)，6.19(s,2H)，6.96-7.31(m,5H)，7.99-8.00(2s,1H)，8.29-8.32(2s,1H)。ESI-MS:[M+H]+：549.2。
同样的方法合成了表1中的化合物。
表1化合物15～19结构式及检测结果
反应图解4
实施例4异丙基(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(4-(三甲基硅基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸乙酯富马酸盐(24)
步骤1：4-(三甲硅烷基)苯酚(21)的合成
正丁基锂(18mL,2.5M in hexane,45mmol)缓慢滴加到-78℃的4-溴苯酚(3.46g,20.0mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液中，在此温度下继续反应2小时，滴加三甲基氯硅烷(6.6mL,52mmol),反应30分钟后，反应液缓慢升至室温，搅拌过夜。用1N HCl(30mL)淬灭反应，搅拌1小时，加入水(60mL)，乙酸乙酯萃取，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液，食盐水洗涤，干燥，浓缩，硅胶柱层析(洗脱相：石油醚：乙酸乙酯＝100:4)的得到化合物21，2.5g,75％，化合物21用水重结晶得到无色的晶体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ0.25(s,9H),4.70(s,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H)。
步骤2：4-(三甲基硅烷基)苯基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸(22)的合成
将替诺福韦(7.3g，25.4mmol)和苯酚(8.4g，51mmol)，溶于N-甲基吡咯烷酮(20g),在氮气保护下，升温至85℃，搅拌30分钟后，加入三乙胺(3.2g，31.1mmol)，反应10分钟，升温至100℃，缓慢滴加DCC(8.6g，41.4mmol)的N-甲基吡咯烷酮(8g)溶液，滴加完毕后继续反应20h。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，残余物加入甲醇(15mL)搅拌，析出的固体过滤干燥得替诺福韦的单酯4.6g，42％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.21(s,9H),1.05(d,J＝6Hz,3H),3.73-3.79(m,2H),3.99(d,1H),4.19-4.29(m,3H),7.03(d,J＝7.6Hz,2H),7.39(d,J＝8Hz,2H),7.88(s,2H),8.17(s,1H),8.20(s,1H)。ESI-MS:[M+H]+：436.1。
步骤3：(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(4-(三甲基硅基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(23)的合成
替诺福韦的单磷酸苯酯22(0.55g,1.28mmol)、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(0.43g,2.56mmol)、二硫二吡啶(0.56g,2.56mmol)、三苯基磷(0.67g,2.56mmol)加到10 ml吡啶中，氮气保护下，72℃搅拌反应30分钟后，加入三乙胺(1.76ml,12.8mmol)反应过夜，反应液浓缩，硅胶柱层析(洗脱液：乙酸乙酯:甲醇＝20:1-5)得到化合物23，0.24g,35％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.22-0.24(m,9H),1.17-1.32(m,12H),3.51-4.15(m,6H),4.33-4.42(m,1H),4.90-5.00(m,1H),5.97(m,2H),6.97-7.45(m,4H),8.02and 8.03(2s,1H),8.33and 8.35(2s,1H)。ESI-MS:[M+H]+:549.2.
步骤4：(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(4-(三甲基硅基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯富马酸盐(24)的合成
化合物23(120mg，0.21mmol)加入到乙腈(2mL)中，加热至80℃至澄清，加入富马酸(16.3mg，0.19mmol)，搅拌15分钟后，热抽滤，滤液冷至室温，继续在-12℃下放置12小时析出结晶，过滤，滤饼用冷乙腈洗涤，室温干燥6小时后放置于35℃的真空干燥箱中干燥12小时得富马酸盐24，100mg,72％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.22(m,9H),1.06-1.14(m,12H),3.76-4.26(m,6H),4.80-4.83(m,1H),5.55-5.67(m,1H),6.63(m,2H),7.02-7.47(m,6H),8.11-8.14(m,2H),13.14(m,2H)。ESI-MS:[M+H]+:549.2。
同样的方法可以制备表2中的化合物。
表2化合物25～29的结构式及检测结果
实施例9：本发明的化合物抗病毒活性检测
1.HIV活性测试
1.1化合物配制
根据检测的化合物的毒性的数据，确定化合物的最大无毒浓度，按1:2稀释共11个梯度，每孔10μl加入384孔细胞培养板备用。
1.2ATP法测定受试药物对MT-2细胞的半数毒性浓度(TC50)
取配制好的化合物溶液，1:2稀释，共11个梯度。从样品储存板取10μl加入384孔细胞培养板，每一化合物2个复孔，11个梯度稀释。加入MT-2细胞悬液90μl，37℃，5％CO2培养3d。用Celltiter Glo Luminescent Assay试剂盒检测Luminescence活性，Reed-Muench法计算TC50。
1.3测定受试药物抗病毒活性
将MT-2细胞250×g离心10min后，用新鲜的生长培养基悬浮，吹打混匀，TrypanBlue染色后计数，确定细胞浓度，活细胞百分数必须>95％方可用于下一步实验。取所需量的MT-2细胞，加入HIV-1ⅢB病毒，使其感染性倍数MOI(multiplicityof infection)＝0.01TCID50，稀释MT-2细胞悬液使其终浓度为1.5×105/ml。将上述细胞悬液90μl加入含有化合物的384孔细胞培养板，37℃、5％CO2培养3d。用Precision Power v2液体工作站转移20μl的培养上清至一新的黑色384孔细胞培养板。调整细胞浓度为4×105/ml，每孔加入40μl，37℃、5％培养24h。在Wallac 1420读数仪检测Umbelliferone(355nm/460nm,0.1s)。试验重复3次。用Reed-Muench法计算药物对病毒的半数抑制浓度IC50。
合成化合物的抗HIV活性评价见表3。
表3化合物的抗HIV活性评价结果
实验结论：合成的化合物都有很强的抗HIV活性,达纳摩尔水平。合成的化合物完全媲美TAF和TDF的抗HIV活性，化合物5-2，6，10，15，16，24，26，28比TAF的活性高2～10倍，在所测的细胞系中，没有显示毒性。
2.合成化合物的抗HBV活性评价：
HepG2 2.2.15细胞(SELLS,PNAS,1987and SELLS,JV,1988)的染色体整合有完整的HBV基因组，并稳定表达病毒RNA，cccDNA和病毒蛋白质。此外，该细胞还向培养基中分泌成熟的乙肝病毒颗粒。通过qPCR量化病毒粒子DNA的方法可以测量病毒的复制。待测化合物用DMSO溶解为30mM的储存液并保存在-20℃。在96孔细胞培养板中加入每孔10,000个HepG22.2.15细胞，每孔200μL细胞培养基，在37℃,5％CO2细胞培养箱中培养3天至细胞长满。弃掉旧的培养基并加入200μL新鲜的检测培养基(5％FBS)。加入100％DMSO稀释的化合物1μL：稀释为不同的指定的测试浓度，在CO2培养箱中孵育10天，每隔一天(第2,4,6,8,10天)换一次液(5％FBS)，并加入新鲜配制浓度的化合物。在第11天每孔取150μL上清提取病毒DNA。细胞毒性检测板也进行类似处理：最高浓度是150μM。病毒基因组DNA的提取试剂盒为QIAamp96DNA Blood Kit。经过常规的离心和QPCR过程。用包含HBV基因组的质粒(病毒拷贝数:2*10E6,2*10E5,2*10E4,2*10E3)做标准曲线，并以标准曲线来计算病毒拷贝数。抑制率的计算公式如下：抗病毒的抑制率＝100-(检测值-HPE平均值)/(ZPE平均值-HPE平均值)*100(ZPE:最低浓度化合物孔平均值,HPE:最高浓度化合物孔平均值).抑制率数据通过Graphpad Prism 5软件处理并绘制曲线，EC50通过四参数非线性回归模型计算。细胞毒性％＝100-(检测值/DMSO对照孔平均值*100)。细胞毒性％数据通过Graphpad Prism 5软件处理并绘制曲线，CC50通过四参数非线性回归模型计算化合物的抗HBV活性评价，结果见表4。
表4化合物抗HBV活性评价结果
实验结论：所有合成的化合物都有很强的抗HBV活性,部分化合物活性显著优于TAF和TDF。部分合成的化合物，例如化合物5-2，6，10，24，26，28都比TAF的抗HBV活性高2-5倍左右。在所测的细胞系中，没有显示毒性。
以上实验结果表明，本发明的化合物具有高效的抗HIV和HBV病毒的能力，与阳性对照药TDF和TAF相比，部分化合物具有更优异的抗病毒活性，肾毒性小，安全性好，具有治疗HIV和HBV病毒感染的良好临床前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种磷酰胺核苷类化合物，如式(I)所示：
其中，R1选自C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、C4～C7的杂环烷基、C2～C6的卤代烷基、C6～C10的芳基、C7～C10的芳烷基、C3～C10烷酰基氧烷基、C7～C10芳酰基氧烷基或C3～C10烷氧羰基氧烷基；
R2选自C6～C30的芳基；
所述芳基选自未取代芳基或取代芳基；所述取代芳基的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环杂烷基、卤代烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、氰基、杂芳基或烷基硅基；未取代的芳基选自苯基、联苯基或萘基。
2.根据权利要求1所述的磷酰胺核苷类化合物，其特征在于，所述R1选自C1～C3的烷基或C3～C6的环烷基。
3.根据权利要求1所述的磷酰胺核苷类化合物，其特征在于，如以下结构所示：
4.一种磷酰胺核苷类化合物药学上可接受的盐，如式(II)所示：
其中，R1选自C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、C4～C7的杂环烷基、C2～C6的卤代烷基、C6～C10的芳基、C7～C10的芳烷基、C3～C10烷酰基氧烷基、C7～C10芳酰基氧烷基或C3～C10烷氧羰基氧烷基；
R2选自C6～C30的芳基；
所述芳基选自未取代芳基或取代芳基；所述取代芳基的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环杂烷基、卤代烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、氰基、杂芳基或烷基硅基；未取代的芳基选自苯基、联苯基或萘基；
所述acid为药学上可接受的酸。
5.根据权利要求4所述的磷酰胺核苷类化合物药学上可接受的盐，其特征在于，所述acid选自富马酸、半富马酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、苹果酸、甲磺酸、盐酸、硫酸与磷酸中的一种。
6.根据权利要求4所述的磷酰胺核苷类化合物药学上可接受的盐，如以下结构所示：
7.一种权利要求1～3任意一项所述的磷酰胺核苷类化合物和/或权利要求4～6任意一项所述的磷酰胺核苷类化合物药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗病毒感染疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述病毒为HIV病毒、HBV病毒、乙型肝炎病毒与乙肝病毒中的一种或多种。
9.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～3任意一项所述的磷酰胺核苷类化合物和/或权利要求4～6任意一项所述的磷酰胺核苷类化合物药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，还包括其他的治疗剂和/或增强剂；所述其他的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、CCR5抑制剂、HBV衣壳抑制剂、cccDNA形成抑制剂、cccDNA表观遗传修饰剂与乙肝RNAi药物中的一种或多种；所述增强剂选自托那韦和/或可比西他。
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