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CN104804042A - 核苷酸膦酸酯类化合物、其药物组合物、制备方法及用途 - Google Patents

核苷酸膦酸酯类化合物、其药物组合物、制备方法及用途 Download PDF

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CN104804042A
CN104804042A CN201410033229.5A CN201410033229A CN104804042A CN 104804042 A CN104804042 A CN 104804042A CN 201410033229 A CN201410033229 A CN 201410033229A CN 104804042 A CN104804042 A CN 104804042A
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赵树雍
程哲
刘永康
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QILU PHARMACEUTICAL (HAINAN) Co.,Ltd.
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Qilu Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明属于医药化工领域，涉及一种核苷酸膦酸酯类化合物、其药物组合物、制备方法及用途。具体地，本发明涉及一类通式I所示的非环核苷酸膦酸酯类化合物及其在在药学上可接受的无机或有机盐及制备方法，以及包含通式I化合物的组合物。本发明化合物可作为活性物质用于治疗和/或预防病毒感染性疾病。

Description

核苷酸膦酸酯类化合物、其药物组合物、制备方法及用途
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种核苷酸膦酸酯类化合物、其药物组合物、制备方法及用途。
背景技术
自从1963年发现乙肝病毒（Hepatitis B virus，HBV）以来，乙型病毒性肝炎一直严重危害人类健康，至今仍是世界性的医学难题。据世界卫生组织统计，全球约20亿人曾感染过乙肝病毒，其中3.6亿人为慢性乙肝病毒感染者，每年约有50-70万人死于乙肝所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌。我国是乙肝高发区，约有1.2亿人感染过乙型肝炎病毒，全国现有慢性肝炎病人约3000万人。乙肝不仅给患者身心带来极大伤害，同时也引发了严重的社会问题，并给国家和患者带来了沉重的经济负担，仅我国每年因慢性乙型肝炎造成的直接和间接经济损失高达9000亿元。目前治疗乙型肝炎的主要药物为干扰素和核苷类化合物。α-干扰素的应用受到患者响应率低和副作用强的限制，因此核苷类化合物是近年来抗乙肝病毒药物研究的主要领域。
核苷类抗病毒药物是病毒DNA聚合酶或逆转录酶的抑制剂，能够终止病毒DNA链的合成，最终抑制病毒复制。替诺福韦（Tenofovir，PMPA，结构式如下）化学名为(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤），是Gilead继阿德福韦(Adefovir，PMEA，结构式如下)后成功开发的另一个新型开环膦酸核苷类化合物(acyclic nucleoside phosphonates,ANP)，体外研究显示具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)活性。
含有磷酸基团的化合物在生理pH条件下通常带负电荷而极性太强不易通过生物膜，导致该类药物口服生物利用度差、组织分布系数低和具有一定的肾毒性。因此，在开发该类药物时，通常运用前药原理将磷酸基团的负电荷掩蔽，消除该类药物的不足。
替诺福韦双吡呋酯是PMPA的双酯前药，其富马酸盐(tenofovirdisoproxil fumarate，TDF)分别于2001年和2008年被美国食品药品管说理局(FDA)批准用于治疗HIV和HBV感染。但该药应用中也存在以下缺点：(1)化学性质不稳定，其对于血清酶介导的水解反应高度敏感，不能有效增加作用部位药物浓度(Pieter A.，Pharma.Research.1997，14(4)：492-496)；(2)高剂量使用时有一定的肾毒性风险（Taeg H.Drugsof the Future2004，29(2)；163-177）。
在替诺福韦的前药研究中，Ballatore等用不同的氨基酸酯和苯基作为掩蔽基团合成了一系列PMPA的氨基膦酸酯前药。这类前药在血浆和组织中具有很高的稳定性，一旦吸收进入细胞内，立即在丝氨酸蛋白酶(cathepsin A)或其他蛋白酶作用下水解失去一分子异丙醇，形成亚稳定的中间体；接着在分子内环化作用下自发水解掉一分子苯酚形成重要中间体PMPA-Ala，PMPA-Ala在体内特异性酰胺酶的作用下转化为PMPA（Birkus G.，Molecular Pharmacology.2008,74(1):92-100）。这类前药的代表化合物GS7340（化学名为9-[(R)-2-[[(S)[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基膦酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤，结构式如下）于2012年开始II期临床试验。
尽管上述前药具有良好的抗病毒活性和药代动力学属性，然而仍需要开发新的化合物，例如能够进一步改善其人体内的生物利用度以及降低其毒副作用，从而充分发挥治疗乙肝和艾滋病的药效。
发明内容
本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一类新的非环核苷酸膦酸酯类化合物及其制备方法。本发明人还惊奇地发现，本发明的化合物具有有效的抗病毒活性。由此提供了下述发明：
本发明的一个方面涉及如下的式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、以及所述药学上可接受的盐的溶剂合物：
其中，R1选自氢、环丙基、直链或支链C1-C6烷基、氟代甲基、羟基或羟甲基；
R2选自氢、苄基、直链或支链C1-C6烷基、或者任一天然或非天然氨基酸的侧链，并且当该侧链含有羧基时，则任选该羧基选用烷基或芳基酯化；
R3选自氢、直链或支链的被1－5个卤素原子取代或未被取代的C1-C6烷基或苄基；
R4为或者其中，X、Y独立的为CR7R8或O；m为1或2；R5、R6、R7、R8独立的为氢、卤素、羟基、直链或者支链的C1-4烷基、直链或者支链的C1-4卤代烷基；R9、R10、R11独立的为氢、卤素、羟基、直链或支链的C1-4烷基、直链或支链的C2-6烯基、直链或支链的C1-4烷氧基，且R9、R10、R11至少有一个为直链或支链的C2-6烯基。
本发明的化合物为核苷酸膦酸酯类化合物。
根据本发明任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其满足如下的1）－5）项中的任意一项或者多项：
1）R1选自氢、环丙基、直链或支链C1-C4烷基；
2）R2选自氢、苄基、直链或支链C1-C4烷基；
3）R3选自氢、直链或支链C1-C4烷基；
4）R5、R6、R7、R8独立地为氢、卤素、羟基、直链或者支链的C1-4烷基；
5）R9、R10、R11独立地为氢、卤素、直链或支链的C1-4烷基、直链或支链的C2-6烯基、直链或支链的C1-4烷氧基，且R9、R10、R11至少有一个为直链或支链的C2-6烯基。
根据本发明任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其满足如下的1）－4）项中的任意一项或者多项：
1）R1选自氢、甲基；
2）R2选自甲基、异丙基；
3）R3选自甲基、乙基、异丙基；
4）R4选自2,3-二氢-1H-茚基-5-基、3,4-(亚甲二氧基)苯氧基5,6,7,8-四氢-1-萘基、5，6，7，8-四氢-2-萘基、2-甲氧基-4-((反)-1-丙烯-1-基)苯基、2-乙氧基-5-((反)-1-丙烯-1-基)苯基、2-烯丙基苯基、2,6-二甲氧基-4-烯丙基苯基、2-甲氧基-4-烯丙基苯基。
根据本发明任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其中，所述式I化合物具有如下的式Ｉ（ａ）或Ｉ（ｂ）所示的结构（立体结构）：
具体地，本发明的式I化合物具有如下的式Ｉ（ｃ）所示的结构（立体结构）：
其中，Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4具有与前述任一项相同的定义。
根据本发明任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其中，所述式（I）化合物选自下面表1所示的化合物：
表1：本发明的部分化合物
本发明的另一方面涉及一种制备本发明任一项所述的化合物的方法，包括下述步骤：
（1）化合物V分别与酰氯试剂、N,N-二乙基甲酰胺反应，得到化合物IV；
（2）在有机碱作用下，化合物IV与R4OH反应生成化合物III；化合物III继续与化合物VI反应得到化合物II；
（3）在酸存在下，化合物II脱去亚胺保护基，最后得到式（I）所示的化合物I；
可选地，步骤（3）得到的式（I）所示的化合物可与酸反应生成相应的可药用盐；
其中，R1、R2、R3、R4的定义同本发明第一方面的定义。
根据本发明任一项所述的方法，其特征在于如下的1）－10）项中的任意一项或者多项：
1）步骤（1）所述的酰氯试剂选自草酰氯、三氯氧磷、氯化亚砜中的一种或多种；
2）步骤（1）中酰氯化反应的温度为10－90℃，优选20－80℃，反应时间为0.5－10小时，优选2－5小时；
3）步骤（1）所述反应在极性非质子性溶剂中进行，所述的极性非质子性溶剂独立地选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、乙醚或二甲基亚砜中的一种或多种；
4）步骤（1）在氮气或氩气保护下进行；
5）步骤（2）所述的有机碱选用三乙胺、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙基胺、吗啉、N-甲基吗啉、2,6-二甲基吡啶、N,N-二环己基-4-吗啉基脒或1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一烷-7-烯中的一种或多种；
6）步骤（2）中化合物IV与R4OH的反应温度为-30至0℃，优选-15至-5℃；
7）步骤（2）所述反应在极性非质子性溶剂中进行，所述的极性非质子性溶剂独立地选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、乙醚或二甲基亚砜中的一种或多种；
8）步骤（3）所述的酸选自乙酸、硫酸、盐酸、三氟乙酸、甲磺酸中的一种或多种；
9）步骤（3）中的反应温度为40－100℃，优选50－85℃；
10）步骤（3）所述反应在质子性溶剂中进行，所述质子性溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇一种或多种。
当式I所示化合物优选化合物I（a）、I（b）或I（c）时，可以通过采用相应的光学异构或手性原料制备得到或者通过手性分离混悬目标化合物得到。
本发明再一方面涉及一种药物组合物，其包含本发明任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物中的一种或多种，以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明再一方面涉及选自如下的（1）－（3）项中的至少一种用途：
（1）本发明任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物或者本发明的药物组合物在制备或者作为治疗和/或预防和/或辅助治疗病毒感染性疾病的药物中的用途；具体地，所述病毒感染性疾病是乙型肝炎病毒HBV、丙型肝炎病毒HCV、HIV病毒或疱疹病毒HSV引起的感染性疾病；更具体地，所述病毒感染性疾病是乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病或疱疹。
（2）本发明任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物或者本发明的药物组合物在制备抗病毒药物或者抑制病毒的试剂中的用途；具体地，所述病毒为乙型肝炎病毒HBV、丙型肝炎病毒HCV、HIV病毒或疱疹病毒HSV。
（3）本发明任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物或者本发明的药物组合物在制备抑制病毒DNA聚合酶、抑制病毒复制或者抑制病毒逆转录酶的药物中的用途。
本发明再一方面涉及一种在体内或者体外抗病毒或者抑制病毒的方法，包括使用有效量的本发明任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物或者本发明的药物组合物的步骤；具体地，所述病毒为乙型肝炎病毒HBV、丙型肝炎病毒HCV、HIV病毒或疱疹病毒HSV。
具体地，所述在体外抗病毒或者抑制病毒的方法为非治疗目的的。
本发明再一方面涉及一种治疗和/或预防和/或辅助治疗病毒感染性疾病的方法；具体地，所述病毒感染性疾病是乙型肝炎病毒HBV、丙型肝炎病毒HCV、HIV病毒或疱疹病毒HSV引起的感染性疾病；更具体地，所述病毒感染性疾病是乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病或疱疹。
当用于上述治疗和/或预防和/或辅助治疗或其它治疗和/或预防和/或辅助治疗时，治疗和/或预防和/或辅助治疗有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学上可接受的盐、酯水合物或溶剂合物、其化学保护形式或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目标化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“治疗和/或预防和/或辅助治疗有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学治疗和/或预防和/或辅助治疗的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和药物组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001－1000mg/kg体重/天，例如介于0.01－100mg/kg体重/天，例如介于0.01－10mg/kg体重/天。
本发明任一方面或该方面的任一实施方案所具有的特征同样适用于其它方面或该其它方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
本发明中所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘，优选的卤素基团为氟、氯或溴。
本发明中所用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链一价烃基，具有1-6个碳原子（即C1-6烷基），优选1-4个碳原子（即C1-4烷基）、1-3碳原子（即C1-3烷基）或1-2个碳原子（即C1-2烷基）。“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、2-甲基丁基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等，在一个实施例中，烷基优选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基。
本发明的式I化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐的形式使用。术语“药学上可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。所述盐可通过使本发明化合物的酸性官能团与合适的有机碱或无机碱反应。在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者单独制备。所述的碱可以为药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、有机伯胺、仲胺或叔胺等。
本发明中所用的药学上可接受的盐具体地可列举本发明化合物与酸形成的盐，适合成盐的酸为盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；本发明化合物可与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸等有机酸或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸成盐；或与碱形成的盐，如钠盐、钾盐、钙盐、铝盐等无机碱的盐，铵盐、甲胺盐、乙胺盐、乙醇胺盐等，或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐。
本发明所用的术语“组合物”意指包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
运用本领域技术人员熟悉的药物载体可以制备成含有效剂量的本发明化合物的药物组合物。因此本发明还提供包含与一种或多种无毒药物可接受载体配制在一起的本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。
所述的药物组合物可配制成许多剂型，便于给药，例如，口服制剂(如片剂、胶囊剂、溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射水可立即使用)。所述的药物组合物中载体包括：口服制剂使用的粘合剂(如淀粉，通常是玉米、小麦或米淀粉，明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮)，稀释剂(如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素，和/或甘油)，润滑剂(如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，通常是硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇)，以及如果需要，还含有崩解剂，如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐，通常是藻酸钠，和/或泡腾混合物，助溶剂、稳定剂、悬浮剂、色素、矫味剂等，可注射的制剂使用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可以将其配制成肠衣片剂。
更具体地说，本发明的药物组合物可通过口服、直肠、胃肠外、阴道内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、口颊给予人类和其它哺乳动物，或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语“胃肠外”指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液的给药方式。
适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。
这些组合物也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可达到可注射药物形式的延长吸收。
混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物等。
在一些情况下，为延长药物的作用，期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样，药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。
可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微胶囊基质来制备。可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质，对药物释放速度加以控制。其它生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯类和聚酐类。可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质。
本发明化合物或其组合物可用口服方法或非胃肠道给药方式。口服给药形式可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，肠道外用药制剂有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟悉的方法制备的。为了制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的辅料，例如淀粉、明胶、阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂如水、乙醇、丙二醇、植物油(如玉米油、花生油、橄榄油等)。含有本发明化合物的制剂中还有其它辅料，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂和色素等。在片剂、胶囊剂、包衣剂、注射剂和栓剂中含有本发明化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明化合物一般含量为0.1－1000mg，优选的单元剂型含有1－100mg，更优选的单元剂型含有5－20mg。具体地说，本发明可以提供的供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收加速剂如季铵化合物；g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型中也可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙二醇等，也可用作软胶囊和硬胶囊中的填充物。
片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可与包衣和壳料如肠溶衣材和医药制剂领域公知的其它衣材一起制备。这些固体剂型可任选含有遮光剂，且其组成还可使其只是或优先地在肠道的某个部位任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。如果适合，活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂配成微囊形式。
供口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类（特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。口服组合物除包含惰性稀释剂外还可包含辅料，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
本发明的化合物及其组合物还考虑用于局部给药。供局部给予本发明化合物的剂量形式包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂也被考虑在本发明范围内。
本发明化合物也可以脂质体形式给药。如本领域所公知，脂质体通常用磷脂或其它脂类物质制得。脂质体由分散于含水介质中的单层或多层水化液晶所形成。任何能够形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。脂质体形式的本发明组合物除含有本发明化合物外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱（卵磷脂），它们可单独或者混合使用。形成脂质体的方法是本领域公知的。
在本发明中，本领域技术人员应当理解，化合物I与式I所示的化合物具有相同的含义，指代相同化学结构和/或构型的化合物；反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。如PMPA和PMEA通过北京中硕医药科技开发有限公司购买得到，其他取代基的化合物V可以根据现有技术参照PMPA或PMEA的制备方法制备得到；以上反应方案中所用的其他中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识作适当改变的。或者，本领域技术人员也可以根据本发明的制备方法方法合成本发明未具体列举的其它化合物。
有益效果
生物学活性试验表明，本发明的化合物具有较好的抗乙型肝炎病毒的效果，具有较好的药物应用前景。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
在本发明中，除非另外说明，其中：(i)温度以摄氏度(℃)表示，操作在室温环境下进行；所述室温具有本技术领域公知的含义，具体地，是指10－35℃，优选15－30℃，最优选20－25℃；(ii)有机溶剂用无水硫酸钠干燥，溶剂的蒸除通过旋转蒸发仪减压蒸发，浴温不高于60℃；(iii)反应过程用薄层色谱(TLC)跟踪；(iv)所得固体中间体或终产物均进行真空干燥，干燥温度不高于60℃；(v)终产物具有满意的质子核磁共振光谱(1H-NMR)和质谱(MS)数据。
实施例1：9-{(R)-2-[[(S)[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]-2,3-二 氢-1H-茚基-5-氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤（化合物1a）;和
9-{(R)-2-[[(R)[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]-2,3-二氢-1H-茚 基-5-氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤（化合物1b）的制备
N2保护下，将9-[2-(R)-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤（PMPA）（287mg，1.0mmol）悬浮于二氯甲烷中（20mL），分别加入N,N-二乙基甲酰胺（0.121mL，1.1mmol），草酰氯（0.31mL，3.5mmol）回流3h，冷至室温，减压浓缩，再加入二氯甲烷（15mL），再减压浓缩一次，加入二氯甲烷（15mL），冷却至-20℃，加入二异丙基乙基胺（0.35mL，2.0mmol），制成A溶液，备用。
将L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（167mg，10mmol），N,N-二异丙基乙基胺（0.71mL，4.0mmol），溶于二氯甲烷（10mL）中，室温搅拌1h，制成B溶液，备用。
将5-茚醇（134mg，1.0mmol），N,N-二异丙基乙基胺（0.35mL，2.0mmol），溶于二氯甲烷（10mL）中。将此溶液缓慢滴加至上述制备好的膦酰氯溶液（A溶液）中，滴加过程中反应液温度不得高于-5℃，滴毕，继续搅拌20min，缓慢滴加上述B溶液，滴加过程中内温不得高于0℃，滴毕，升至室温，搅拌3h，用水（20mL）洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析（二氯甲烷：甲醇=20:1）得到膦酸酯化合物（200mg）。
该膦酸酯化合物溶于甲醇（20mL）中，加入乙酸（0.22mL，4.0mmol），加热回流2h，减压浓缩，残留物经柱层析梯度洗脱（二氯甲烷：甲醇=30:1至10:1），得到化合物1（160mg）。将化合物1经手型制备色谱分离分别得到两个非对映异构体1a（80mg，15.5%）和1b（68mg，13.2%）。
化合物1a1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：8.31(s,1H),8.07(s,1H),6.91(m,3H),6.51(s,2H),5.01(m,1H),4.44(dd,1H),4.18(m,1H),4.02(m,3H),3.75(t,1H),2.84(m,4H),2.05(m,2H),1.24(m,12H)。ES-API(m/z):[M+H]+517.2。
化合物1b1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：8.30(s,1H),8.04(s,1H),6.91(m,3H),6.51(s,2H),4.91(m,1H),4.36(dd,1H),4.16(m,1H),4.02(m,3H),3.67(t,1H),2.84(m,4H),2.05(m,2H),1.24(m,12H)。ES-API(m/z):[M+H]+517.2。
实施例2：9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(甲氧基羰基)2-甲基丙基]氨基]-2,3- 二氢-1H-茚基-5-氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤（化合物2）的制备
按照实施例1的操作，以9-[2-(R)-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤（PMPA）（287mg，1.0mmol）、5-茚醇（134mg，1.0mmol）和L-缬氨酸甲酯盐酸盐（167mg，1.0mmol）为原料反应生成化合物2（185mg，36%）。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：8.14(d,1H),8.10(d,1H),6.96(m,3H),6.62(s,2H),5.39(m,1H),4.26(m,1H),4.16(m,1H),3.94(m,1H),3.83(m,2H),3.65(m,1H),3.55(d,3H),2.80(m,4H),2.00(m,2H),1.04(m,3H),0.79(m,6H)。ES-API(m/z):[M+H]+517.2。
实施例3：9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基]-2,3-二氢-1H- 茚基-5-氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤（化合物3）的制备
按照实施例1的操作，以9-[2-(R)-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤（PMPA）（287mg，1.0mmol）、5-茚醇（134mg，1.0mmol）和L-丙氨酸甲酯盐酸盐（139mg，1.0mmol）为原料反应生成化合物3（156mg，32.1%）。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：8.16(d,1H),8.10(d,1H),7.01(m,3H),6.60(s,2H),4.46(m,1H),4.20(m,1H),3.98(m,3H),3.71(d,3H),3.65(m,1H),2.82(m,4H),2.01(m,2H),1.27(m,6H)。ES-API(m/z):[M+H]+489.2。
实施例4：9-{(R)-2-[[(S)[[(S)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基]-3,4-(亚甲二 氧基)苯氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤（化合物4a）；和
9-{(R)-2-[[(R)[[(S)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基]-3,4-(亚甲二氧基)苯氧 基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤（化合物4b）的制备
按照实施例1的操作，以9-[2-(R)-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤（PMPA）（287mg，1.0mmol）、芝麻酚（138mg，1.0mmol）和L-丙氨酸甲酯盐酸盐（139mg，1.0mmol）为原料反应生成化合物4a（86mg，17.5%）和化合物4b（80mg，16.3%）。
化合物4a1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：8.32(s,1H),8.25(s,1H),6.67(m,3H),6.00(s,2H),4.50(dd,1H),4.23(m,1H),4.04(m,3H),3.74(s,3H),3.67(m,1H),1.28(m,6H)。ES-API(m/z):[M+H]+493.2。
化合物4b1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：8.32(s,1H),8.23(s,1H),6.67(m,3H),5.98(s,2H),4.43(dd,1H),4.19(m,1H),4.04(m,3H),3.74(s,3H),3.66(m,1H),1.26(m,6H)。ES-API(m/z):[M+H]+493.2。
实施例5：9-{(R)-2-[[(S)[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]-3,4-(亚甲 二氧基)苯氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤（化合物5a）；和
9-{(R)-2-[[(R)[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]-3,4-(亚甲二氧基)苯 氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤（化合物5b）的制备
按照实施例1的操作，以9-[2-(R)-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤（PMPA）（287mg，1.0mmol）、芝麻酚（138mg，1.0mmol）和L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（167mg，1.0mmol）为原料反应生成化合物5a（65mg，12.5%）和化合物5b（78mg，15.0%）。
化合物5a1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：8.19(s,1H),8.16(s,1H),6.53(m,3H),5.92(s,2H),4.94(m,1H),4.34(dd,1H),4.22(m,1H),3.93(m,3H),3.69(m,1H),1.23(m,12H)。ES-API(m/z):[M+H]+521.2。
化合物5b1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：8.19(s,1H),8.16(s,1H),6.61(m,3H),5.94(s,2H),4.88(m,1H),4.37(dd,1H),4.25(m,1H),3.95(m,3H),3.76(m,1H),1.19(m,12H)。ES-API(m/z):[M+H]+521.2。
实施例6：9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(甲氧基羰基)-2-甲基丙基]氨基]-3,4-(亚 甲二氧基)苯氧基膦酸]甲氧基]乙基}腺嘌呤（化合物6）
按照实施例1的操作，以9-[2-(R)-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤（PMEA）（273mg，1.0mmol）、芝麻酚（138mg，1.0mmol）和L-缬氨酸甲酯盐酸盐（167mg，1.0mmol）为原料反应生成化合物6（165mg，32.6%）。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：8.13(d,1H),8.06(d,1H),6.68(m,3H),6.03(s,2H),5.45(m,1H),4.22(m,2H),3.80(m,3H),3.65(m,1H),
3.56(d,3H),1.85(m,1H),0.76(m,6H)。ES-API(m/z):[M+H]+507.2。
实施例7：9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(甲氧基羰基)-2-甲基丙基]氨基]-3,4-(亚 甲二氧基)苯氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤（化合物7）
按照实施例1的操作，以9-[2-(R)-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤（PMEA）（287mg，1.0mmol）、芝麻酚（138mg，1.0mmol）和L-缬氨酸甲酯盐酸盐（167mg，1.0mmol）为原料反应生成化合物7（161mg，30.8%）。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：8.13(d,1H),8.10(d,1H),6.68(m,3H),6.03(s,2H),5.45(m,1H),4.28(m,1H),4.19(m,1H),3.80(m,2H),3.60(m,1H),3.54(d,3H),1.85(m,1H),1.05(m,3H),0.76(m,6H)。ES-API(m/z):[M+H]+521.2。
实施例8：9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(乙氧基羰基)乙基]氨基]-5,6,7,8-四氢-1- 萘氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤（化合物8）的制备
按照实施例1的操作，以9-[2-(R)-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤（PMPA）（287mg，1.0mmol）、5,6,7,8-四氢-1-萘酚（148mg，1.0mmol）和L-丙氨酸乙酯盐酸盐（153mg，1.0mmol）为原料反应生成化合物8（161mg，31.1%）。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：10.55(s,1H),8.17(d,1H),7.62(m,1H),7.23(d,1H),7.00(d,1H),4.70(s,2H),3.66(m,3H),3.41(s,3H),3.02(m,3H),2.87(m,1H),2.68(m,2H),1.79(m,3H),1.39(m,9H)。ES-API(m/z):[M+H]+521.2。ES-API(m/z):[M+H]+517.2。
实施例9：9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]-5,6,7,8-四氢 -1-萘氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤（化合物9）的制备
按照实施例1的操作，以9-[2-(R)-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤（PMPA）（287mg，1.0mmol）、5,6,7,8-四氢-1-萘酚（148mg，1.0mmol）和L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（167mg，1.0mmol）为原料反应生成化合物9（176mg，33.1%）。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：10.55(s,1H),8.17(d,1H),7.62(m,1H),7.23(d,1H),7.00(d,1H),4.70(s,2H),3.66(m,3H),3.41(s,3H),3.02(m,3H),2.87(m,1H),2.68(m,2H),1.79(m,3H),1.39(m,9H)。ES-API(m/z):[M+H]+521.2。ES-API(m/z):[M+H]+531.2。
实施例10：9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]-5,6,7,8-四 氢-2-萘氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤（化合物10）的制备
按照实施例1的操作，以9-[2-(R)-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤（PMPA）（287mg，1.0mmol）、5,6,7,8-四氢-2-萘酚（148mg，1.0mmol）和L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（167mg，1.0mmol）为原料反应生成化合物10（140mg，26.4%）。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：8.30(d,1H),7.98(d,1H),6.97(m,3H),4.97(m,1H),4.40(m,1H),4.04(m,3H),3.72(m,2H),2.57(m,4H),1.72(m,4H),1.23(m,12H)。ES-API(m/z):[M+H]+531.2。
实施例11：9-{(R)-2-[[(S)[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]-2-甲氧 基-4-((反)-1-丙烯-1-基)苯氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤（化合物11a） 和9-{(R)-2-[[(R)[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]-2-甲氧基-4-((反)-1-丙 烯-1-基)苯氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤（化合物11b）的制备
按照实施例1的操作，以9-[2-(R)-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤（PMPA）（287mg，1.0mmol）、异丁香酚（164mg，1.0mmol）和L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（167mg，1.0mmol）为原料反应生成化合物11a（81mg，14.8%）和化合物11b（82mg，15.0%）。
化合物11a1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：8.30(s,1H),8.20(s,1H),7.19(m,1H),6.86(m,2H),6.33(d,1H),6.17(m,1H),4.94(m,1H),4.40(d,1H),4.18(m,1H),3.98(m,3H),3.91(s,3H),3.81(m,1H),1.87(s,3H),1.21(m,12H)。ES-API(m/z):[M+H]+547.2。
化合物11b1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：8.31(s,1H),8.18(s,1H),7.21(m,1H),6.86(m,2H),6.33(d,1H),6.15(m,1H),4.87(m,1H),4.43(d,1H),4.16(m,1H),3.97(m,3H),3.93(s,3H),3.79(m,1H),1.86(s,3H),1.21(m,12H)。ES-API(m/z):[M+H]+547.2。
实施例12：9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基]-2-乙氧基 -5-((反)-1-丙烯-1-基)苯氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤（化合物12）的制 备
按照实施例1的操作，以9-[2-(R)-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤（PMPA）（287mg，1.0mmol）、2-乙氧基-5-(1-丙烯基)苯酚（178mg，1.0mmol）和L-丙氨酸甲酯盐酸盐（139mg，1.0mmol）为原料反应生成化合物12（144mg，27.1%）。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：8.31(s,1H),8.12(d,2H),7.04(d,1H),6.87(m,2H),6.25(m,1H),6.10(m,1H),4.40(m,1H),4.18(m,1H),4.09(m,3H),3.96(m,1H),3.78(m,1H),3.67(d,3H),1.83(m,3H),1.42(m,3H),1.24(m,6H)。ES-API(m/z):[M+H]+533.2。
实施例13：9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]-2-乙氧基 -5-((反)-1-丙烯-1-基)苯氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤（化合物13）的制 备
按照实施例1的操作，以9-[2-(R)-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤（PMPA）（287mg，1.0mmol）、2-乙氧基-5-(1-丙烯基)苯酚（178mg，1.0mmol）和L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（167mg，1.0mmol）为原料反应生成化合物13（176mg，31.3%）。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：8.12(m,2H),7.27(m,1H),7.09(m,1H),6.98(m,1H),6.30(d,1H),6.05(m,1H),4.85(m,1H),4.29(d,1H),4.20(m,1H),4.04(m,3H),3.85(m,3H),1.80(d,3H),1.18(m,15H)。ES-API(m/z):[M+H]+561.2。
实施例14：9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]-2-烯丙基苯 氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤（化合物14）的制备
按照实施例1的操作，以9-[2-(R)-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤（PMPA）（287mg，1.0mmol）、2-烯丙基苯酚（134mg，1.0mmol）和L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（167mg，1.0mmol）为原料反应生成化合物14（180mg，34.9%）。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：8.30(d,1H),7.98(d,1H),7.31(d,1H),7.14(m,3H),5.92(m,1H),5.03(m,3H),4.38(m,1H),4.18(m,1H),4.00(m,3H),3.75(m,2H),3.31(m,2H),1.26(m,12H)。ES-API(m/z):[M+H]+517.2。
实施例15：9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(乙氧基羰基)乙基]氨基]-2-烯丙基苯氧 基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤（化合物15）的制备
按照实施例1的操作，以9-[2-(R)-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤（PMPA）（287mg，1.0mmol）、2-烯丙基苯酚（134mg，1.0mmol）和L-丙氨酸乙酯盐酸盐（153mg，1.0mmol）为原料反应生成化合物15（112mg，22.3%）。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：8.28(s,1H),8.05(d,1H),7.35(s,1H),7.18(m,3H),5.91(m,1H),5.03(m,2H),4.47(m,1H),4.09(m,5H),3.65(m,2H),3.32(m,2H),1.25(m,9H)。ES-API(m/z):[M+H]+503.2。
实施例16：9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]-2,6-二甲氧 基-4-烯丙基苯氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤（化合物16）的制备
按照实施例1的操作，以9-[2-(R)-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤（PMPA）（287mg，1.0mmol）、4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯酚（194mg，1.0mmol）和L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（167mg，1.0mmol）为原料反应生成化合物16（126mg，21.9%）。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：8.32(d,1H),8.10(d,1H),6.40(d,2H),5.89(m,1H),5.68(s,2H),5.06(m,3H),4.41(m,1H),4.21(m,2H),4.00(m,3H),3.85(s,3H),3.78(s,3H),1.26(m,12H)。ES-API(m/z):[M+H]+577.2。
实施例17：9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]-2-甲氧基 -4-烯丙基苯氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤（化合物17）的制备
按照实施例1的操作，以9-[2-(R)-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤（PMPA）（287mg，1.0mmol）、丁香酚（164mg，1.0mmol）和L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（167mg，1.0mmol）为原料反应生成化合物17（166mg，30.4%）。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：8.29(s,1H),8.18(s,1H),7.15(m,1H),6.87(s,2H),6.75(m,2H),5.93(m,1H),5.07(m,2H),4.95(m,1H),4.41(dd,1H),4.18(m,1H),4.08(m,1H),3.98(m,3H),3.86(m,4H),3.35(m,2H),1.21(m,12H)。ES-API(m/z):[M+H]+547.2。
试验例1：体外抗乙型肝炎病毒活性研究
以HepG2.2.15细胞（购自上海欣然科技发展有限公司）为乙型肝炎病毒载体，测定化合物抑制乙型肝炎病毒进行DNA复制的能力。
测试方法：HepG2.2.15细胞种96孔培养板，贴壁培养36小时后，分别加入不同浓度的化合物(起始浓度1μM，依次3倍稀释，共8个浓度)及阳性对照药，同时设阴性(DMSO)对照孔。加药96小时后分别更换含相同浓度化合物的培养液继续培养72小时。收集HepG2.2.15细胞裂解液，以点杂交方法检测细胞内HBV DNA复制程度，计算EC50及作用选择性指数（SI）。
点杂交方法：加入200μL细胞裂解液裂解细胞30分钟。细胞培养板2000rpm离心10分钟，取160μL上清到新板，加入160μL2M NaOH处理30分钟。将培养板中样品用转膜器转至尼龙膜。以每孔220μL SSC变性液和320μL中和液清洗尼龙膜上样品点后，紫外光照射1分钟后用杂交液预处理1小时。加入10mL含有地高辛探针的杂交液，60℃处理过夜。洗膜后，以马来酸缓冲液浸泡，依次加封闭液封闭和地高辛抗体处理各1小时。洗膜后，加CPD显色液，放入显色夹，用X光片显色。X光片灰度扫描后，以灰度值计算半数有效浓度（EC50）。
MTT方法：向细胞培养板每孔中加入MTT（0.5mg/mL）200μL继续孵育4h，弃上清，每孔加150μL DMSO，酶标仪（波长570nm）测定各孔的OD值，根据公式计算细胞的存活率计算半数毒性浓度(CC50)。
阳性对照药为富马酸替诺福韦酯（Tenofovir disoproxil fumarate，TDF）和GS7340。
抗病毒活性结果如下面的表2所示。
表2：抗病毒活性试验结果
化合物 aEC50(nM) bCC50(μM) cSI
1a 31.99 129.40 4045
1b 22.79 46.71 2050
2 32.35 73.66 2277
5a 2.11 60.18 28521
5b 1.79 41.05 22933
8 24.24 126.7 5226
10 21.91 52.10 2378
13 12.75 49.34 3870
15 65.31 67.68 1036
TDF 25.42 41.05 1615
GS7340 25.20 23.59 936
a.EC50：半数有效浓度；b.CC50:半数细胞毒性浓度：c.SI：作用选择性指数（CC50/EC50）。
从上表可以看出，本发明化合物都显示出比上市药物TDF相似甚至更好的抗HBV的活性，作用选择指数（SI）和TDF（或GS7340）相比有很大提高。特别是化合物5a抗HBV活性比阳性对照药GS7340高10倍，SI值约是GS7340的20倍（SI值越大说明化合物安全窗越高）。
因此本发明化合物可成为一类更有效的新型的抗病毒药物，尤其用于治疗HBV、HCV、HIV、HSV病毒引起的感染性疾病。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解：根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (10)

1.式I化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐的溶剂合物：
其中，R1选自氢、环丙基、直链或支链C1-C6烷基、氟代甲基、羟基或羟甲基；
R2选自氢、苄基、直链或支链C1-C6烷基、或者任一天然或非天然氨基酸的侧链，并且当该侧链含有羧基时，则任选该羧基选用烷基或芳基酯化；
R3选自氢、直链或支链的被1－5个卤素原子取代或未被取代的C1-C6烷基或苄基；
R4为或者其中，X、Y独立地为CR7R8或O；m为1或2；R5、R6、R7、R8独立地为氢、卤素、羟基、直链或者支链的C1-4烷基、直链或者支链的C1-4卤代烷基；R9、R10、R11独立地为氢、卤素、羟基、直链或支链的C1-4烷基、直链或支链的C2-6烯基、直链或支链的C1-4烷氧基，且R9、R10、R11至少有一个为直链或支链的C2-6烯基。
2.根据权利要求1所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其满足如下的1）－5）项中的任意一项或者多项：
1）R1选自氢、环丙基、直链或支链C1-C4烷基；
2）R2选自氢、苄基、直链或支链C1-C4烷基；
3）R3选自氢、直链或支链C1-C4烷基；
4）R5、R6、R7、R8独立地为氢、卤素、羟基、直链或者支链的C1-4烷基；
5）R9、R10、R11独立地为氢、卤素、直链或支链的C1-4烷基、直链或支链的C2-6烯基、直链或支链的C1-4烷氧基，且R9、R10、R11至少有一个为直链或支链的C2-6烯基。
3.根据权利要求1所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其满足如下的1）－4）项中的任意一项或者多项：
1）R1选自氢、甲基；
2）R2选自甲基、异丙基；
3）R3选自甲基、乙基、异丙基；
4）R4选自2,3-二氢-1H-茚基-5-基、3,4-(亚甲二氧基)苯氧基5,6,7,8-四氢-1-萘基、5，6，7，8-四氢-2-萘基、2-甲氧基-4-((反)-1-丙烯-1-基)苯基、2-乙氧基-5-((反)-1-丙烯-1-基)苯基、2-烯丙基苯基、2,6-二甲氧基-4-烯丙基苯基、2-甲氧基-4-烯丙基苯基。
4.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐的溶剂合物，
其中，所述化合物具有式Ｉ（ａ）或Ｉ（ｂ）所示的结构：
；
优选地，所述化合物具有式Ｉ（ｃ）所示的立体结构：
5.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其中，所述化合物选自：
9-{(R)-2-[[(S)[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]-2,3-二氢-1H-茚基-5-氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤；
9-{(R)-2-[[(R)[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]-2,3-二氢-1H-茚基-5-氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤；
9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(甲氧基羰基)-2-甲基丙基]氨基]-2,3-二氢-1H-茚基-5-氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤；
9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基]-2,3-二氢-1H-茚基-5-氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤；
9-{(R)-2-[[(S)[[(S)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基]-3,4-(亚甲二氧基)苯氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤；
9-{(R)-2-[[(R)[[(S)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基]-3,4-(亚甲二氧基)苯氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤；
9-{(R)-2-[[(S)[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]-3,4-(亚甲二氧基)苯氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤；
9-{(R)-2-[[(R)[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]-3,4-(亚甲二氧基)苯氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤；
9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(甲氧基羰基)-2-甲基丙基]氨基]-3,4-(亚甲二氧基)苯氧基膦酸]甲氧基]乙基}腺嘌呤；
9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(甲氧基羰基)-2-甲基丙基]氨基]-3,4-(亚甲二氧基)苯氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤；
9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(乙氧基羰基)乙基]氨基]-5,6,7,8-四氢-1-萘氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤；
9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]-5,6,7,8-四氢-1-萘氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤；
9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]-5,6,7,8-四氢-2-萘氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤；
9-{(R)-2-[[(S)[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]-2-甲氧基-4-((反)-1-丙烯-1-基)苯氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤；
9-{(R)-2-[[(R)[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]-2-甲氧基-4-((反)-1-丙烯-1-基)苯氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤；
9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基]-2-乙氧基-5-((反)-1-丙烯-1-基)苯氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤；
9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]-2-乙氧基-5-((反)-1-丙烯-1-基)苯氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤；
9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]-2-烯丙基苯氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤；
9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(乙氧基羰基)乙基]氨基]-2-烯丙基苯氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤；
9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]-2,6-二甲氧基-4-烯丙基苯氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤；和
9-{(R)-2-[[[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]-2-甲氧基-4-烯丙基苯氧基膦酸]甲氧基]丙基}腺嘌呤。
6.一种制备权利要求1至5中任一项所述的化合物的方法，包括下述步骤：
（1）化合物V分别与酰氯试剂、N,N-二乙基甲酰胺反应，得到化合物IV；
（2）在有机碱作用下，化合物IV与R4OH反应生成化合物III；化合物III继续与化合物VI反应得到化合物II；
（3）在酸存在下，化合物II脱去亚胺保护基，最后得到式（I）所示的化合物I；
其中，Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4的定义如权利要求1至5中任一项所述。
7.根据权利要求6所述方法，其特征在于如下的1）－10）项中的任意一项或者任意多项：
1）步骤（1）所述的酰氯试剂选自草酰氯、三氯氧磷、氯化亚砜中的一种或多种；
2）步骤（1）中酰氯化反应的温度为10－90℃，优选20－80℃，反应时间为0.5－10小时，优选2－5小时；
3）步骤（1）所述反应在极性非质子性溶剂中进行，所述的极性非质子性溶剂独立地选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、乙醚或二甲基亚砜中的一种或多种；
4）步骤（1）在氮气或氩气保护下进行；
5）步骤（2）所述的有机碱选用三乙胺、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙基胺、吗啉、N-甲基吗啉、2,6-二甲基吡啶、N,N-二环己基-4-吗啉基脒或1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一烷-7-烯中的一种或多种；
6）步骤（2）中化合物IV与R4OH的反应温度为-30至0℃，优选-15至-5℃；
7）步骤（2）所述反应在极性非质子性溶剂中进行，所述的极性非质子性溶剂独立地选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、乙醚或二甲基亚砜中的一种或多种；
8）步骤（3）所述的酸选自乙酸、硫酸、盐酸、三氟乙酸、甲磺酸中的一种或多种；
9）步骤（3）中的反应温度为40－100℃，优选50－85℃；
10）步骤（3）所述反应在质子性溶剂中进行，所述质子性溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇一种或多种。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1至5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物和其药学上可接受的盐的溶剂合物中的一种或多种，以及任选的一种或多种药学上可接受的辅料。
9.选自如下的（1）－（3）项中的至少一种用途：
（1）权利要求1至5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物或者权利要求8所述的药物组合物在制备或者作为治疗和/或预防和/或辅助治疗病毒感染性疾病的药物中的用途；具体地，所述病毒感染性疾病是乙型肝炎病毒HBV、丙型肝炎病毒HCV、HIV病毒或疱疹病毒HSV引起的感染性疾病；更具体地，所述病毒感染性疾病是乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病或疱疹。
（2）权利要求1至5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物或者权利要求8所述的药物组合物在制备抗病毒药物或者抑制病毒的试剂中的用途；具体地，所述病毒为乙型肝炎病毒HBV、丙型肝炎病毒HCV、HIV病毒或疱疹病毒HSV。
（3）权利要求1至5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物或者权利要求8所述的药物组合物在制备抑制病毒DNA聚合酶、抑制病毒复制或者抑制病毒逆转录酶的药物中的用途。
10.一种在体内或者体外抗病毒或者抑制病毒的方法，包括使用有效量的权利要求1至5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物或者权利要求8所述的药物组合物的步骤；具体地，所述病毒为乙型肝炎病毒HBV、丙型肝炎病毒HCV、HIV病毒或疱疹病毒HSV。
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