CN101679418A - 用作蛋白质激酶抑制剂的[2,6]萘啶类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)的化合物，所述化合物为属于AGC或钙调素激酶家族的选择性激酶亚群，例如MARK－1/2/3、PKD－1/2/3、PKN－1/2、CDK－9、CaMKII、ROCK－I/II的抑制剂、磷酸化组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的抑制剂，或者为其他激酶的抑制剂。另外，本发明也提供一种药物组合物。
Description
本发明涉及新化合物，这些化合物可以用作属于AGC或钙调素激酶家族的选择性激酶亚群，例如MARK-1/2/3、PKD-1/2/3、PKN-1/2、CDK-9、CaMKII及ROCK-I/II的抑制剂、磷酸化组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的抑制剂，或者用作其他激酶的抑制剂。这些化合物的选择性取决于其结构变化，这些化合物可以用于治疗这些选择的AGC或钙调蛋白族激酶所介导的紊乱或疾病。
本发明提供式(I)的化合物、其可药用盐、光学异构体或光学异构体的混合物：
其中
R1与R2各自独立为氢原子、烷基、环烷基、杂环基，其中每个都可被一至两个R8任选取代，其中R8为氢原子、卤原子、烷基、R9-O-、(R10)(R11)N-、(R12)(R13)N-C(O)-、芳基、杂环基或杂芳基，所述杂环基与杂芳基可被一至两个烷基任选取代；
R1与R2连同其上所连接的氮原子一起任选形成4-7元环；
R3为(R14)(R15)N-或卤原子；
R4、R5、R6以及R7独立为氢原子、卤原子、烷基、(C3-C7)环烷基、芳基-烷基、芳基或烷氧基；
R9、R10、R11、R12以及R13各自独立为氢原子、烷基-O-C(O)-、烷基-NH-C(O)-、烷基-C(O)-NH-C(O)-、环烷基、环烷基-烷基-、R16-SO2-、R17-C(O)-、杂环基或烷基，所述杂环基可进一步被一或两个环烷基烷基基团任选取代，而所述烷基可被羟基、烷氧基、烷基胺、二烷基胺或杂芳基中的一或两个基团进一步任选取代；
R10及R11连同其上所连接的氮原子一起任选形成5-7元环；
R12及R13连同其上所连接的氮原子一起任选形成5-7元环；
R14与R15各自独立为氢原子、烷基、芳基、环烷基、芳基-烷基-、杂环基或杂芳基，所述烷基、环烷基、芳基以及杂芳基可被烷基、烷氧基、羟基、卤原子、卤代烷基、氰基或R18-NH-C(O)-中的一或两个基团进一步任选取代；
R16为芳基或杂芳基；
R17为杂环基或烷基，其可被H2N-、芳基-烷基-或烷基-C(O)-NH-中的一或两个基团任选取代；
R18为杂环基-烷基-。
本发明提供如下定义的式(I)的化合物、其可药用盐、光学异构体或光学异构体的混合物，其中R1与R2各自独立为氢原子、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(4-7元)-杂环基，其中每个都可被一至两个R8任选取代，其中为R8氢原子、(C1-C7)烷基、R9-O-、(R10)(R11)N-、(R12)(R13)N-C(O)-、(C6-C10)芳基、(5-7元)-杂芳基或(4-7元)-杂环基；
R3为(R14)(R15)N-或卤原子；
R4与R5各自独立为氢原子、卤原子、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基或(C1-C7)烷氧基；
R9、R10、R11、R12以及R13各自独立为氢原子、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、(C1-C7)烷基-NH-C(O)-、(C1-C7)烷基-C(O)-NH-C(O)-、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C7)烷基、R16-SO2-、R17-C(O)-、(4-7元)-杂环基或(C1-C7)烷基，所述(4-7元)-杂环基可进一步被一或两个(C3-C7)环烷基(C1-C7)烷基基团任选取代，而所述(C1-C7)烷基可进一步被羟基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)二烷基胺或(5-7元)杂芳基中的一或两个基团任选取代；
R12及R13连同其上所连接的氮原子一起任选形成5-7元环；
R14与R15各自独立为氢原子、(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C7)环烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基-、(4-7元)-杂环基或(5-7元)-杂芳基、所述(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C6-C10)芳基以及(5-7元)-杂芳基可进一步被(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、羟基、卤原子、(C1-C7)卤代烷基或R14-NH-C(O)-中的一或两个基团任选取代；
R16为(C6-C10)芳基或(5-7元)-杂芳基；
R17为(4-7元)-杂环基或(C1-C7)烷基，其可被H2N-、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基-或(C1-C7)烷基-C(O)-NH-中的一或两个基团任选取代；
R18为(4-7元)-杂环基-(C1-C7)烷基-。
为对本说明进行解释，将使用下列定义，并且如果合适的话，则以单数形式使用的词语应理解为同样包括其复数在内，反之亦然。
本文所用“烷基”一词是指饱和支链型或非支链型烃基。在一些实施方案中，烷基中包含1至20个碳原子，在另一些实施方案中，包含1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或1至4个碳原子。烷基的典型实例包括，但不仅限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基以及正癸基等。
本文所用“卤代烷基”一词是指本文定义的烷基被本文定义的一个或多个卤素基团取代后形成的基团。卤代烷基可以是单卤代烷基、双卤代烷基或包括全卤代烷基在内的多卤代烷基。单卤代烷基可在烷基基团内有一个碘基、溴基、氯基或氟基。双卤代烷基和多卤代烷基基团可在烷基内有两个或以上相同卤原子或不同卤素基团的组合。多卤代烷基可包含多达12个、10个、8个、6个、4个、3个或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟一氯甲基、二氯一氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基以及二氯丙基。全卤代烷基是指烷基上氢原子全部被卤原子取代后形成的基团。
“芳基”一词是指碳环部分拥有6-20个碳原子的单环或二环芳香族烃基。在一些实施方案中，芳基为(C6-C10)芳基。其非限制性实例包括苯基、联苯基、萘基或四氢化萘基，其中每个都能被1-4个取代基任选取代，例如烷基、三氟甲基、环烷基、卤原子、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、硫醇基、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、亚磺酰氨基以及杂环基等。
此外，本文所用“芳基”一词是指芳香族取代基，其可能是单芳香环，或者是相互稠合、以共价键相连接或连接于共同的基团诸如亚甲基或亚乙基等上的多芳香环。共同的连接基团也可以是如二苯甲酮中的羰基或二苯醚中的氧原子或二苯胺中的氮原子。
本文所用“烷氧基”一词是指烷基-O-，其中烷基如上文定义。烷氧基的典型实例包括，但不仅限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基以及环己氧基等。在一些实施方案中，烷氧基有约1-7个碳原子，在另一些实施方案中则有约1-4个碳原子。
本文所用“酰基”一词是指拥有1至10个碳原子的直链、支链或环状结构或其结构组合，并通过羰基官能性连接到母体结构上的R-C(O)-基团。该基团可以是饱和的或不饱和的，并且可以是脂肪族或芳香族的。在一些实施方案中，酰基残基中的R为烷基、烷氧基、芳基或杂芳基。同样在一些实施方案中，只要与母体的连接位点仍为羰基，酰基残基中一个或多个碳原子便可被氮原子、氧原子或硫原子取代。酰基的实例包括但不仅限于乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧羰基以及苄氧羰基等。低级酰基是指含有一个至四个碳原子的酰基。
本文所用“氨基甲酰基”一词是指H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳基-烷基-NHC(O)-以及烷基(芳基-烷基)-NC(O)-等。
本文所用“磺酰基”一词是指R-SO2-，其中R为氢原子、烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基、杂芳基-烷基、烷氧基、芳氧基、环烷基或杂环基。
本文所用“亚磺酰氨基”一词是指烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳基-烷基-S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳基-烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(烷基)-以及杂芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
本文所用“杂环基”或“杂环”是指被任选取代的饱和或不饱和非芳香族环或环系，例如4、5、6或7元单环，7、8、9、10、11或12元二环或10、11、12、13、14或15元三环体系，并至少包含一个选自O、S或N的杂原子，其中N和S也能被任选氧化到不同的氧化态。杂环基团可被连接于杂原子或碳原子上。杂环基可包括稠环、桥环或螺环。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二氧六环、吗啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫戊环、1，3-二氧六环、1，3-二噻烷、氧硫杂环己烷以及硫代吗啉等。
“杂环基”一词更进一步是指本文定义的杂环基团被1、2或3个选自以下基团的取代基取代所形成的基团：(a)烷基；(b)羟基(或受保护羟基)；(c)卤原子；(d)氧代基，即＝O；(e)氨基，烷氨基或二烷氨基；(f)烷氧基；(g)环烷基；(h)羧基；(i)杂环氧基，其中杂环氧基是指通过氧桥键接的杂环基团；(j)烷基-O-C(O)-；(k)巯基；(l)硝基；(m)氰基；(n)磺酰氨基或亚磺酰氨基；(o)芳基；(p)烷基-C(O)-O-；(q)芳基-C(O)-O-；(r)芳基-S-；(s)芳氧基；(t)烷基-S-；(u)甲酰基，即HC(O)-；(v)氨基甲酰基；(w)芳基-烷基-；以及(x)烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷氨基、二烷氨基或卤原子取代的芳基。
本文所用“环烷基”一词是指含3-12个碳原子的饱和或不饱和单环、二环或三环烃基，在一些实施方案中则含3-9或3-7个碳原子，其中每个都能被一个、两个、三个或更多取代基，例如烷基、卤原子、氧代基、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰氨基、氨基甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、硫醇基、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、亚磺酰氨基、氨磺酰基以及杂环基等任选取代。典型的单环烃基包括，但不仅限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基以及环己烯基等。典型二环烃基包括并冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢化萘基、十氢化萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚基以及二环[2.2.2]辛基等。典型的三环烃基包括金刚烷基等。
本文所用“氨磺酰基”一词是指H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、芳基-烷基-NHS(O)2-以及(杂芳基-烷基)-NHS(O)2-等。
本文所用“芳氧基”一词既可以指-O-芳基也可以指-O-杂芳基基团，其中芳基和杂芳基为本文定义。
本文所用“杂芳基”一词是指5-14元单环、二环或多环芳香环系，其拥有1至8个选自N、O或S的杂原子。在一些实施方案中，杂芳基为5-10或5-7元环系。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、3-或5-1，2，4-三唑基、4-或5-1，2，3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基，3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基以及2-、4-或5-嘧啶基。
“杂芳基”一词同样指杂芳环同一个或多个芳基、脂环族或杂环族环稠合形成的基团，其中所述基团或连接位点位于杂芳环上。非限制性实例包括但不仅限于1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-中氮茚基；1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基；2-、3-、4-、5-或6-萘啶基；2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、6-或7-蝶啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基；1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮杂苯基；2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-吩那罗啉基(phenathrolinyl)；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基；2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基；2-、3-、4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基；2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基；2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基；2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2，3-d]-氧-噁嗪基；1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基；2-、4-或54H-咪唑并[4，5-d]噻唑基；3-、5-或8-吡嗪[2，3-d]哒嗪基；2-、3-、5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基；1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10-或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基；2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基；7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6或7-苯并咪唑基；2-、4-、4-、5-、6或7-苯并噻唑基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂
基(benzoxapinyl)；2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基；1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]苯基氮杂
基。典型的稠杂芳基包括，但不仅限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
杂芳基可能为单、双、三或多环，在一些实施方案中为单、双或三环，在另一些实施方案中则为单或双环。
本文所用“卤素”或“卤原子”是指氟、氯、溴及碘。
本文所用“异构体”一词是指拥有相同分子式但在原子排列和构型上有差异的不同化合物。本文所用“光学异构体”或“立体异构体”是指针对本发明给定的化合物存在的任何不同的立体异构构型，也包括几何异构体。当然，碳原子手性中心上也能连接取代基。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”为一对彼此互为非重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物即为“外消旋”混合物。如果适当的话，该词也指外消旋混合物。“非对映异构体”为至少拥有两个不对称原子，但彼此并非互为镜像的立体异构体。绝对立体构型是按照卡恩-英格尔-普雷洛格R-S系统(Cahn-Ingold-Prelog R-S system)进行规定的。当化合物为纯对映异构体时，每个手性碳的立体构型可以规定为R或S。而拆分后绝对构型未知的化合物可根据其使钠D线波长下平面偏振光发生旋转的方向(右旋或左旋的)指定为(+)或(-)。此处描述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此其可能拥有对映异构体、非对映异构体、以及其他可在绝对立体构型方面被定义为(R)-或(S)-的立体异构型。本发明意指包括所有这些可能的异构体，其中包含外消旋混合物、光学纯型以及中间体混合物。使用手性合成子或手性试剂可制备光学活性的(R)-和(S)-异构体，使用常规技术则可将其拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以为E或Z构型。如果化合物含有双取代环烷基，则环烷基取代基为顺式或反式构型。本发明也包括所有互变异构形式。
本文所用“可药用盐”一词是指能保持本发明化合物的生物有效性和性质，并且不具有生物学或其他不需要的性质的盐类。在许多情况下，本发明化合物由于氨基及(或)羧基或其他类似基团的存在形成酸性及(或)碱性盐。可药用酸加成盐可由无机酸或有机酸形成。可形成盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸及磷酸等。可形成盐的有机酸包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸及水杨酸等。可药用碱加成盐可由无机碱或有机碱形成。可形成盐的无机碱包括钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰及铝等，尤其以铵、钾、钠、钙和镁盐为优选。可形成盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺，包含天然存在的取代胺及环胺在内的取代胺、碱性离子交换树脂等，尤其以例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺为优选。本发明的可药用盐可通过常规化学方法以由体化合物和碱性或酸性部分进行合成。一般来说，通过将这些化合物的游离酸形式同化学计量的合适碱类(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐及重碳酸盐等)进行反应，或将这些化合物的游离碱形式同化学计量的合适酸类进行反应便可制得这类盐。这类反应通常在水、有机溶剂或两者混合物中进行。一般来说，在实际操作可行时，以乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈这类非水介质为优选。其他合适的盐类一览见下书，例如，《雷明顿药物科学》(Remington′s PharmaceuticalSciences)，第20版，麦克出版公司(Mack Publishing Company)，伊斯顿(Easton)，美国宾夕法尼亚州，(1985)。
本文所用“可药用载体”一词包括任何和全部溶剂、分散介质、涂料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐类、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘结剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、芳香剂、染料这类材料及其组合，皆为本发明所属技术领域内具有一般技能的人所熟悉的(例如见《雷明顿药物科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第18版，麦克出版公司(MackPublishing Company)，1990，pp.1289-1329，以引用的方式并入本文中)。除任何常规载体不宜与活性成分配伍使用的情况外，其他在治疗和药物组合物中的应用皆可列入考虑范围之中。
本发明化合物的“治疗有效剂量”是指本发明化合物能引起治疗受试者产生生物或医疗反应时的剂量，例如，酶或蛋白质活性的下降或抑制，或症状的改善、病情的缓解、疾病恶化的减缓或延缓以及疾病预防等。在一些非限制性实施方案中，“治疗有效剂量”一词是指当将本发明化合物用于治疗受试者时，能有效地(1)至少部分缓解、抑制、预防及(或)改善：(i)由PKD引起的，或(ii)与PKD活性有关的，或(iii)以PKD活性异常为特征的病情、紊乱或疾病；或(2)降低或抑制PKD活性；或(3)减少或抑制PKD表达的用药剂量。在另一非限制性实施方案中，“治疗有效剂量”一词是指当将本发明化合物用于细胞、组织、非细胞生物材料或培养基时，能有效地至少部分降低或抑制PKD活性；或至少部分减少或抑制PKD表达的用药剂量。所述针对PKD的实施方案中所阐述的“治疗有效剂量”一词的含义也可通过相同的方法应用于其他任何相关蛋白质/多肽/酶，比如MARK1/2/3、PKN-1/2、CDK-9、CaMKII、ROCK-I/II、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)或其他激酶等。
本文所用的“受试者”一词是指动物。在一些实施方案中，动物为哺乳动物。受试者也可以指灵长类动物(比如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼类以及鸟类等。
本文所用的“紊乱”或“疾病”是指任何形式的功能紊乱或异常；或处于病态的身体或精神状态。见《道兰氏图解医学词典》(Dorland′s IllustratedMedical Dictionary)，山达士第27版1988年(W.B.Saunders Co.27th ed.1988)。
本文所用的“抑制”或“抑制的”是指给定病情、症状、紊乱或疾病的减轻或抑制，或生物活动或过程基线活性的显著降低。在一些实施方案中，病情、症状、紊乱或疾病是由PKD引起的。在另一些实施方案中，病情、症状、紊乱或疾病同PKD活性异常有关，有些病情、症状、紊乱或疾病则同PKD的异常表达有关。“抑制”或“抑制的”也可通过相同的方法应用于其他任何相关酶/蛋白质/多肽，即MARK1/2/3、PKN-1/2、CDK-9、CaMKII、ROCK-I/II、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)或其他激酶等。
本文所用“正在治疗”或“治疗”任何疾病或紊乱是指在某一实施例中，改善疾病或紊乱(即，延缓、遏制及减轻疾病的发展或其至少一种临床症状)。在另一实施方案中，“正在治疗”或“治疗”是指缓解或改善至少一种身体参数，这些参数中有些是患者未察觉的。在又一实施方案中，“正在治疗”或“治疗”是指在身体上(例如明显症状的稳定化)、生理上(例如身体参数的稳定化)或在两方面同时对疾病或紊乱进行调节。在又一实施方案中，“正在治疗”或“治疗”是指预防或延缓疾病或紊乱的发作、发展或恶化。
本文所用“异常”一词是指不同于正常活性或特征的活性或特征。
本文所用的“异常活性”一词是指不同于野生型或内源基因或蛋白质活性，或不同于健康受试者体内基因或蛋白质活性的活性。异常活性可能会强于或弱于正常活性。在某一实施方案中，“异常活性”包括基因转录mRNA产量上的异常(过度或不足)。在另一实施方案中，“异常活性”包括基因转录多肽产量上的异常(过度或不足)。在另一实施方案中，异常活性是指与所述mRNA或多肽水平差异在约15％、约25％、约35％、约50％、约65％、约85％或约100％甚至更高的mRNA或多肽水平。在一些实施方案中，mRNA或多肽的异常水平可能高于或低于所述mRNA或多肽的正常水平。在又一实施方案中，异常活性是指异于野生型蛋白质正常活性的蛋白质功能活性。在一些实施方案中，异常活性可能会强于或弱于正常活性。在一些实施方案中，异常活性是由于相应基因突变而导致的，这种突变可能发生在基因的编码区或非编码区中，例如转录启动子区。突变可以是替换、缺失或插入。
除非文中另行说明或同上下文出现明显矛盾，本文在本发明上下文(特别是在权利要求上下文)中所用的“一”、“某”、“一个”、“某个”、“这个”、“这些”及其他类似词语应被理解为包括单数和复数用法在内。本文对于取值范围的叙述仅作为单独参考落入范围内的每一单值的简略表达。除非文中另行说明，每一单值都以在文中单独叙述的方式并入本说明书中。除非文中另行说明或同上下文出现明显矛盾，本文描述的所有方法都可按任意合适的顺序进行。本文所提出的任何及全部实例，或代表性的文字(例如“比如，诸如”)仅为更好地说明本发明，而非对本发明在其他方面所要求的范围构成限制。本说明书中的文字均不应以对本发明实践必不可少的任何未要求元素加以说明的方式进行解释。
本发明化合物上的任意非对称碳原子均可能存在(R)-、(S)-或(R，S)-构型，在一些实施方案中则为(R)-或(S)-构型。如有可能，具有不饱和键原子上的取代基将存在顺式-(Z)-或反式-(E)-形式。因此，本发明化合物可以其几种可能异构体之一或异构体混合物的形式存在，例如，实质上纯几何(顺式或反式)异构体、非对映体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
以成分的理化差异为基础，可将异构体形成的任意混合物分离成纯的几何或光学异构体、非对映体及外消旋体，例如，通过色谱法及(或)分级结晶的方法。
也可通过已知方法将最终产物或中间产物所得到的外消旋体拆分为旋光对映体，例如，通过其非对映体盐的分离，可得到光学活性酸或碱，并释出具有光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，像这样使用咪唑基团可将本发明化合物拆分为其旋光对映体，例如，通过对光学活性酸，如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O，O′-对甲基苯甲酰酒石酸、苦杏仁酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸等酸形成盐进行分级结晶。外消旋产物也可通过手性色谱法进行拆分，例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)。
最后，本发明化合物也可以其盐或其药物前体衍生物的游离形式得到。
当本发明化合物中存在碱性基团时，该化合物便可被转化为其酸加成盐，特别是转化成那些结构中含有咪唑基团的酸加成盐，在一些实施方案中为其可药用盐。这些盐类可由无机酸或有机酸形成。合适的无机酸包括但不仅限于盐酸、硫酸、磷酸或氢卤酸。合适的有机酸包括但不仅限于羧酸类，比如未被取代或被卤素取代的(C1-C4)烷基羧酸，如乙酸；比如饱和或不饱和二羧酸，如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸；比如羟基羧酸，如甘醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；比如氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸，有机磺酸；比如(C1-C4)烷基磺酸，如甲基磺酸；或未被取代或被如卤素取代的芳基磺酸。优选盐酸、甲基磺酸及马来酸形成盐。
当本发明化合物中存在酸性基团时，该化合物便可用可药用碱转化为盐类。这类盐包括碱金属盐，如钠盐、锂盐及钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；有机碱的铵盐，如三甲基胺盐、二乙基胺盐、三(羟甲基)甲胺盐、二环己基胺盐以及N-甲基-D-葡萄糖胺盐；精氨酸、赖氨酸等这类氨基酸的盐。这类盐可通过常规方法进行合成，醚或醇溶剂，例如低级烷醇的存在对盐的形成有利。对于后一种溶液，该盐可用醚类进行沉淀，如二乙醚。所得到的盐可经过酸处理被转化为游离化合物。这些或其他盐也可被用于对所得化合物进行纯化。
当相同分子中既存在碱性基团又存在酸性基团时，本发明化合物也可形成内盐。
本发明也提供将本发明化合物在体内转化入为本发明化合物的前体药物。前体药物是一种活性或非活性化合物，它们在对受试者进行药物给药后，可以通过水解、新陈代谢等体内生理作用以化学方法修饰转化为本发明化合物。发明所属技术领域内的专业技术人员对制造及使用前体药物的相关适用性与技术非常了解。前体药物可按概念被分为两大非独占性类别，即生物前体药物和载体前体药物。见《药物化学实践》第31-32章(ThePractice of Medicinal Chemistry)，Ch.31-32(Ed.Wermuth，Academic Press，San Diego，Calif.，2001)。一般来说，同相应活性药物化合物相比，生物前体药物为非活性或低活性，其含有一个或多个保护基，并可通过新陈代谢或溶剂分解作用转化为活性型。活性药物型和释出的任何代谢产物都应拥有生物可接受的低毒性。通常，活性药物化合物的生成涉及下列代谢过程或反应类型之一：
1.氧化反应，比如醇类、羰基和酸性官能团的氧化；脂肪族碳原子的羟基化；脂环族碳原子的羟基化；芳香族碳原子的氧化；碳-碳双键的氧化；含氮官能团的氧化；硅、磷、砷以及硫的氧化；氧化N-脱羟基化；氧化O-和S-脱羟基化；氧化脱氨以及其他氧化反应。
2.还原反应，比如羰基的还原、醇羟基以及碳-碳双键的还原、含氮官能团的还原以及其他还原反应。
3.氧化态无变化的反应，如酯和醚的水解、碳-氮单键的水解分裂、非芳香杂环的水解分裂、多键的水合及脱水作用、脱水反应形成的新原子键合、水解脱卤、卤化氢分子的除去以及其他此类反应。
载体药物前体为含有运输基团的药物化合物，例如可提高药物吸收及(或)局部运输药物至作用部位的运输基团。对于理想的该类载体药物前体，药物基团与运输基团间的键接方式为共价键，相比药物化合物，药物前体为非活性或低活性，释出的任何运输基团都是生物可接受无毒性的。对那些运输基团可加强药物吸收的药物前体，通常运输基团的释放应是迅速的。在其他情况下，使用可进行缓释的基团则较为理想，例如，某些聚合物或其他一些基团，如环糊精。见Cheng等人，US20040077595，申请序列号10/656,838，以引用的方式并入本文中。这种载体药物前体通常对口服药物是有利的。例如，载体药物前体可用于改善以下一种或几种性质：增强亲脂性，延长药理作用持续时间，增强部位特异性，降低毒性并减少不良反应，及(或)药物配方的改良(如稳定性、水溶性、对不良感官及理化属性的抑制)。例如，亲油性可通过羟基与亲油羧酸，或羧酸基与醇类如脂肪醇间的酯化作用得到增强。Wermuth，《药物化学实践》第31-32章(ThePractice of Medicinal Chemistry)，Ch.31-32，Ed.Werriuth，Academic Press，San Diego，Calif.，2001。
典型的药物前体有，例如游离羧酸脂以及硫醇类、醇类或酚类的S-酰基与O-酰基衍生物，其中酰基含义如文中所定义。优选在生理条件下可通过溶剂分解转化为母体羧酸的可药用酯衍生物，例如，低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苄基酯、单或二取代低级烷基酯、ω-(氨基、单-或二-低级烷氨基、羧基、低级烷氧羰基)-低级烷基酯、α-(低级链烷酰氧基、低级烷氧羰基或二-低级烷氨羰基)-低级烷基酯以及新戊酰氧基甲酯等发明所属技术领域内的常用衍生物。另外还有被修饰为芳基羰氧基甲基取代衍生物的胺类物质，其在体内将被酯酶切割或并释放游离的药物及甲醛分子(《药物化学杂志》(Bundgaard，J.Med.Chem).2503(1989))。此外还有以N-酰氧基甲基修饰的含有酸性NH基团的药物，如咪唑、酰亚胺、吲哚等(《前药设计》(Bundgaard，Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。羟基则被修饰为酯类及醚类。欧洲专利EP 039,051中(Sloan与Little)公开了曼尼希碱异羟肟酸药物前体的制备及应用。
考虑到化合物、化合物的盐类及其药物前体形式之间的密切关系，在合理及适宜的情况下，任何涉及本发明化合物的地方均可被理解为同样涉及本发明化合物相应的药物前体。
此外，本发明化合物及其盐类也可以其水合物形式或其他用于结晶的溶剂化物的形式得到。
本发明化合物拥有颇有价值的药理学特性。本发明化合物可用作PKD抑制剂。PKD是一个丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶家族，其目前被归入血清钙/钙调蛋白依赖性蛋白质(CaMK)激酶超家族下的亚族。目前PKD家族包括PKD1、PKD2和PKD3。最近已有报道证实了PKD的生物功能。见Wang QJ，“位于DAG和PKC信号传导交叉点的PKD(PKDat thecrossroads of DAG and PKC signaling)”，药理科学趋势(TRENDS inPharmacological Sciences)，27(6)：3170323(2006)。例如，研究发现PKD的活化可控制从高尔基体(Golgi)到质膜的运输载体的分裂。见Liljedahl，M.等人，“蛋白制激酶D调节细胞表面运输载体从反式高尔基体网的分裂(protein kinase D regulates the fission of cell surface destined transportcarriers from the trans-Golgi network)”，《细胞》(Cell)，104：409-420(2001)。PKD在细胞运动、侵入及粘附过程中起重要作用。PKD也已被证实在许多细胞体系中有促进细胞增殖的效果，在肿瘤细胞中还有促进抗凋亡反应的效果。见Prigozhina，NL等人，“成纤维细胞运动需要蛋白质激酶D介导的顺式膜运输(Protein kinase D-mediated anterograde membranetrafficking is required for fibroblast motility)”，《当代生物学》(Curr.Biol.)，14：88-98(2004)，Rozengurt E等人，“蛋白质激酶D信号传导(Proteinkinase D signaling)”，JBC，280(14)：13205-13208(2005)。研究同样发现PKD能通过II类组蛋白脱乙酰基酶(HDAC5)的出核转运控制激动剂依赖的心肌肥大。见Vega，RB等人，“蛋白质激酶C与D通过组蛋白脱乙酰基酶5的出核转运介导激动剂依赖性心脏肥大(Protein kinase C and Dmediate agonist-dependent cardiac hypertrophy through nuclear export ofhistone deacetylase 5)”，《分子细胞生物学》(Mol.Cell.Biol.)，24：8374-8385(2004)。PKD也能通过活化转录因子Nf-kB参与到氧化应激反应中以保护细胞不发生由氧化应激引起的细胞死亡。见Storz，P.与Toker，A.，“蛋白质激酶D介导应力诱发的NF-kB活化及存活路径(Protein kinase Dmediates a stress-induced NF-kB activation and survival pathway)”，EMBO J.，22：109-120(2003)。Sjoblom，T.等人建立了PKD同乳腺及结肠直肠癌之间的联系。见Sjoblom，T.等人，“人类乳腺及结肠直肠癌的交感编码序列(The consensus coding sequences of human breast and colorectalcancers)”，《科学》(Science)，314：268-274(2006)。已有研究发现PKD能控制皮肤免疫反应与功能相关基因的表达。见Matthews，SA等人，“蛋白质激酶D家族激酶在调节B淋巴细胞的II类组蛋白脱乙酰基酶中的重要作用(Essential role for protein kinase D family kinases in the regulationof class II histone deacetylases in B lymphocytes)”，《分子细胞生物学》(Mol.Cell.Biol.)，26(4)：1569-1577(2006)，Irie，A.等人，“淋巴癌细胞中蛋白质激酶D2依靠其活性在IL-2促进剂调节或TCR刺激下诱导细胞死亡中的作用(Protein kinase D2contributes to either IL-2promoter regulation orinduction of cell death upon TCR stimulation depending on its activity inJurkat cells)”，《国际免疫学》(Int.Immunology)，18(12)：1737-1747(2006)，Bollag，WB等人，“蛋白质激酶D及角化细胞增殖(Protein kinase D andkeratinocyte proliferation)”，《药物新闻展望》(Drug News Perspect)，17(2)：117(2004)等。考虑到PKD生物功能的所有迹象，诸如心力衰竭、结肠直肠癌、细胞生长受控、自身免疫失调或增生性皮肤病等疾病或紊乱均与PKD有关。因此，作为PKD抑制剂的本发明化合物，在治疗由PKD介导或对PKD抑制有反应的紊乱或疾病时同样有效。特别地，作为PKD抑制剂的本发明化合物可有效治疗心力衰竭、结肠直肠癌、细胞生长受控、自身免疫失调或增生性皮肤病等疾病或紊乱。
此外，本发明化合物可用作CaMKII抑制剂。CaMKII是细胞质和细胞核中常见的一种细胞内酶，其可使多种底物磷酸化。已有报道指出CaMKII与心肌肥大、心力衰竭、贲门心律失常、阿片耐受与依赖性，以及骨质疏松症等存在联系。见Ai X，Bers DM，Pogwizd SM(2005)“强化血清钙/钙调蛋白-依赖的蛋白质激酶活化在致心律失常性心力衰竭兔模型中的应用”(Enhanced Ca2+/Calmodulin-dependent protein kinase activationin an arrhythmogenic rabbit model of heart failure)。《生理学杂志》(Biophysical Journal)；88(1)：322A，Ai X，Curran JW，Shannon TR，等人(2005)“心力衰竭患者体内血清钙/钙调蛋白-依赖的蛋白质激酶调制心脏兰尼碱受体磷酸化及肌质网状组织血清钙渗漏”(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase modulates cardiac ryanodinereceptor phosphorylation and sarcoplasmic reticulum Ca2+leak in heartfailure)。《循环研究》(Circulation Research)；97(12)：1314-22。Anderson ME(2006)“OT间期延长及心律失常：一种牢不可破的联系”(OT intervalprolongation and arrhythmia：an unbreakable connection？)《内科杂志》(Journal of Internal Medicine)；259(1)：81-90；Mills GD，Kubo H，HarrisDM，等人(2006)“慢性血压负荷过大启动心肌肥大症患者体内苏氨酸-17上受磷蛋白的磷酸化作用可减少心脏肾上腺素收缩反应”(Phosphorylation ofphospholamban at threonine-17reduces cardiac adrenergic contractileresponsiveness in chronic pressure overload-induced hypertrophy)。《《美国生理学杂志》(American Journal of Physiology)-心脏和循环生理学》(American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology)；291(1)：H61-H70；Seales EC，Micoli KJ，McDonald JM(2006)“钙调蛋白是破骨细胞分化、作用及存活的重要控制剂”(Calmodulin is a critical regulatorof osteoclastic differentiation，function，and survival)。《细胞生物化学杂志》(Journal of Cellular Biochemistry)；97(1)：45-55，Tang L，Shukla PK，WangLX等人(2006)“由血清钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II的急性棘上抑制引起的吗啡镇痛耐受性及依赖性逆转”(Reversal of morphine antinociceptivetolerance and dependence by the acute inhibition ofCa2+/calmodulin-dependent protein kinase II)。《药理学与实验治疗学杂志》(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)；317(2)：901-9，Wang ZJ，Tang L，Xin LL(2003)“由血清钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II的急性脊髓抑制引起的吗啡镇痛耐受性逆转”(Reversal ofmorphine antinociceptive tolerance by acute spinal inhibition ofCa2+/calmodulin-dependent protein kinase II)。《欧洲药理学杂志》(European Journal of Pharmacology)；465(1-2)：199-200，Zhang R，KhooMSC，Wu YJ等人(2005)“针对结构性心脏病的钙调蛋白激酶II抑制保护”(Calmodulin kinase II inhibition protects against structural heartdisease)。《天然药物》(Nature Medicine)；11(4)：409-17，Zhang T，Dalton N，Maier LS等人(2002)“CaMKII的A(c)亚型在心肌肥大症患者体内的活化及其启动的扩张性心肌病与心力衰竭”(The delta(c)isoform of CaMKIIisactivated in cardiac hypertrophy and induces dilated cardiomyopathy andheart failure)。《循环》(Circulation)；106(19)：255。
因此，作为CaMKII抑制剂的本发明化合物，在治疗由CaMKII介导或对CaMKII抑制有反应的紊乱或疾病时同样有效。特别地，作为CaMKII抑制剂的本发明化合物可有效治疗心肌肥大、心力衰竭、心律紊乱、阿片耐受及依赖性或骨质疏松症等疾病或紊乱。
此外，本发明化合物可用作MARK抑制剂。与MARK抑制剂有联系的疾病包括，但不仅限于癌症、自身免疫疾病、组织损伤、中枢神经系统失调、神经退行性疾病、纤维症、骨骼疾病、聚谷氨酸重复障碍、贫血症、地中海贫血症、炎症、心血管病症等。见Dequiedt，F.等人，《分子和细胞生物学》(Molecular and Cellular Biology)(2006)26，7086-7102。
此外，本发明化合物可用作PRK抑制剂。包括细胞骨架组织、细胞凋亡以及细胞增殖控制在内的多种生化过程均同PRK有关(综述见Mukai，2003)。PRK虽然存在于细胞质中，但其拥有以信号依赖的方式定位至细胞核的能力。同样地，已有研究认为PRK可能会在基因表达的转录调控过程中起作用。PRK同心肌肥大及心力衰竭有关。见世界专利WO2005074941以及Morissette，M.等人，《美国生理学杂志》(American Journalof Physiology)，《心脏循环生理学》(Heart Circulation Physiology)(2000)H1769-1774。
此外，本发明化合物可用作CDK9抑制剂。CDK9抑制剂同心肌肥大症有关，参见下列参考文献：《天然药物》(Nature Medicine)(2002)8，1310以及WO 200402226和欧洲分子生物学会(EMBO)杂志(2004)23，3559。
此外，本发明化合物可用作ROCK抑制剂。ROCK抑制剂同心肌肥大症有关，参见下列参考文献：《高血压杂志》(Journal of Hypertension)(2005)23，87以及《分子和细胞心脏病学杂志》(Journal of Molecular andCellular Cardiology)(2003)35，59。
此外，本发明化合物可用作第IIa类HDAC激酶抑制剂，其可能包括但不仅限于PKC、PKD、MARK、CaMKII及PRK。该主题近期的综述见《心血管研究》(Cardiovascular Research)(2007)73，667。
本发明化合物是由市面上常见易得的化合物出发，使用发明所属技术领域内的专业技术人员所熟知的步骤进行制备的，其中包括下列非限制条件中任何一个或多个：
本文范围内，除非另行说明，否则仅只有非本发明化合物的特定预期终产物组成部分的易去除基团才可被称为“保护基团”。此类保护基团对官能团进行的保护、保护基团本身及其裂解反应在下列标准参考工具书中均有描述，比如见J.F.W.McOmie，《有机化学中的保护基团》(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)，Plenum Press，London and New York(伦敦和纽约)1973；见T.W.Greene与P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Chemistry)，第三版，Wiley，New York(纽约)1999；见《多肽》(The Peptides)；第3卷(编者：E.Gross与J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York(伦敦和纽约)1981；见《Methoden der organischen Chemie》(有机化学方法)，Houben Weyl，第四版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，见H.-D.Jakubke与H.Jeschkeit，《
，Peptide，Proteine》(氨基酸、多肽及蛋白质)，Verlag Chemie、Weinheim、Deerfield Beach和Basel 1982，以及见Jochen Lehmann，《Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide undDerivate》(碳水化合物化学：单糖及其衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。
拥有至少一个成盐基团的本发明化合物盐类可通过经典方法进行制备。例如，通过使用合适的有机羧酸碱金属盐，如2-乙基己酸的钠盐等金属化合物；或者使用有机碱金属或碱土金属化合物，比如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如钠或钾的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；或者使用相应的钙化合物、氨水、合适的有机胺，或在一些实施方案中使用满足化学计量或稍过量的成盐剂对化合物进行处理，便可形成拥有一个酸性基团的本发明化合物盐类。本发明化合物的酸加成盐可通过常用方法制备，例如通过以酸或合适的阴离子交换试剂对化合物进行处理。含有酸性或碱性成盐基团，如自由羰基和自由氨基的本发明化合物的内盐可通过将盐类，如酸加成盐，以弱碱中和至等电点制得，或以离子交换剂处理制得。
盐类可通过常用方法转化为游离化合物；金属和铵盐则可通过使用合适的酸进行处理而酸加成盐可以通过合适的碱性试剂进行处理以转化为游离化合物。
根据本发明得到的异构体混合物可通过经典方法分离为单独的异构体；非对映异构体可通过例如多相溶剂混合物间分配、重结晶及(或)色谱分离(比如硅胶色谱或反相柱中压液相色谱)等方法进行分离，而对于外消旋体则可先以光学纯成盐试剂反应生成盐，再通过例如分级结晶或光学活性柱色谱的方法分离上步得到的非对映异构体混合物，从而进行分离。
中间体或最终产物可根据标准方法进行处理和/或纯化操作，例如，使用色谱法、分配法及(重)结晶法等。
以下流程通常适用于上下文中提到的所有工艺。
以上提到的所有工艺均可在已知反应条件下进行，其中包括那些明确指出缺乏或通常存在溶剂或稀释剂的反应条件，如用来溶解试剂且对所用试剂呈惰性的溶剂或稀释剂，在缺乏或存在催化剂、缩合剂或中和剂的条件下，例如离子交换剂，如H+型阳离子交换剂，取决于在低温、正常温度下或高温时反应及(或)反应物的本质，例如温度范围从约-100℃至约190℃，其中包括例如从约-80℃至约150℃、-80至-60℃间、室温下、-20至40℃间或回流温度下，在大气压力下或在密闭容器中、在合适压力下及(或)在惰性气氛中，比如在氩气或氮气氛围中。
在这些反应所有阶段形成的异构体混合物均可以被分离为单独的异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或者可以被分离为预期的任意异构体混合物，例如外消旋体或非对映异构体混合物，例如同“额外处理步骤”中所述方法相类似的方法。
除在工艺说明中另行指出，否则溶剂可从适于进行特定反应的任意溶剂中进行选择，其中包括那些已明确提及的溶剂，或者包括例如水、酯类物质，如低级烷基-低级链烷酸酯；例如乙酸乙酯、乙醚，如脂肪族醚；例如二乙醚或环醚；例如四氢呋喃或二氧六环、液态芳烃，如苯或甲苯，醇类物质，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇，腈类物质，如乙腈，卤代烃，如二氯甲烷或氯仿，酰胺类物质，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，碱类物质，如杂环含氮碱；例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮、羧酸酐类物质，如低级烷酸酐；例如乙酸酐、环烃、直链烃或支链烃，如环己烷、己烷或异戊烷，或这些溶剂的混合物，再例如水溶液。这种溶剂混合物也可被用于分离，例如通过色谱法或分配法进行分离。
这类化合物，连同其盐类，也可用水合物形式获得，或在它们的晶体中，包含例如可用于结晶的溶剂。并可能存在不同的晶形。
本发明也涉及工艺的形式，其中在任意加工阶段获得的化合物中间体都可作为起始原料进行剩下的加工步骤，或其中起始原料是在反应条件下形成，或使用的是其衍生物形式，例如其保护形式或盐形式，或根据本发明工艺制备的化合物是在加工条件下制得的，并且还能被进一步原位加工。
用于合成本发明化合物的所有起始原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂及催化剂或可从市场上购买，或可通过发明所属技术领域中具有一般技能的人所熟知的有机合成的方法进行制备(Houben-Weyl第四版1952，《有机合成方法》(Methods of Organic Synthesis)，Thieme，第21卷)。
一般来说，具有分子式(I)的化合物可根据流程图1-4所示步骤进行制备。如流程图1中所示，合成第一部分为制备共同的二卤代中间体8和9。异烟酰胺2可按文献(Y.G.Gu等人，《生物有机药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett)9(10)，1999，1341)所述由3-甲基异烟酰腈(1)制备或在常用脱水剂如草酰氯/N，N-二甲基甲酰胺及碱类(例如三乙胺)存在条件下、在合适溶剂(例如二氯甲烷)中通过3-甲基异烟酸同叔丁胺间的偶联反应制备。换句话说，使用强碱(例如n-BuLi)后以合适的亲电子试剂进行处理(例如碘甲烷)，通过酰胺定向去质子化，3-吡啶取代基就可被引入N-叔丁基异烟酰胺3中。可使用合适的碱(例如n-BuLi)对皮考啉2进行进一步精制，紧接着以合适的亲电子试剂(例如碘甲烷)进行捕捉从而得到4。由2或4与2-氯异烟酸甲酯的碱启动缩合反应可得到5。由酸(例如酸性酸)介导环化反应可得到内酯6，而以亲核试剂(例如氨水的乙醇溶液)对其进行处理并酸化(例如AcOH)将得到所需的内酰胺7。随后其与卤化试剂(例如三氯氧化磷，POCl3或三溴氧化磷，POBr3)的反应将产生共同的中间体8和9。
高温下(例如130℃)，在高压釜中以合适的胺类亲核试剂HNR1R2(例如正丁基胺)对二卤化物9进行处理可使其直接转化为式1的化合物，此处R1＝R14，而R2＝R15。在较低温度下(例如45℃)，二氮杂萘上的卤素可被选择性取代，从而使随后卤吡啶的精制及式1化合物的生成得以进行，此处R1≠R14且R2≠R15。
换句话说，在甲醇中以甲氧基钠处理8可得到10，从而使氯吡啶部分进行后续官能化为式1所示化合物。使用钯源(例如Pd(OAc)2)，合适的溶剂如甲苯或1，4-二氧六环，合适的配体(例如BINAP)以及合适的碱(例如t-BuOK)，以合适的胺类物质进行的这种亲核置换反应，可在诸如微波反应条件下或借助Buchwald-Hartwig胺化反应(见J.F.Hartwig，Angew.《应用化学》(Chem.Int.Ed.)第37卷，1998年，2046)进行。11的R1或R2基团可进一步被官能化，例如，通过酯的皂化反应继之以胺类偶联反应。在湿的t-BuOH中，t-BuOK使11亚氨酸酯水解将产生12。经过合适氯化剂(例如POCl3)的处理继之以合适胺类物质的亲核置换，例如在一些实施方案中，高温下于极性质子溶剂(例如乙醇)中搅拌至反应完全，则将得到13。随后当中间体11或12进行诸如皂化-胺类生成反应时，任意给定残基R1、R2、R14或R15均可成为进一步官能化的对象，而任意残留保护基R1、R2、R14或R15也可在最终被脱去(例如，使用诸如三氟代酸、TFA这类强酸在诸如二氯甲烷、DCM等合适溶剂中对BOC基团进行裂解)。基于以上步骤所得到的本发明化合物为中性化合物或其盐类形式(例如，盐酸盐或TFA盐)。
流程图1
流程图2
除按流程图2中所示线路进行反应外，共同的中间体还可经历下列反应步骤(流程图3)。以合适的胺类物质进行氯化物8的亲核置换，例如在微波反应条件下或借助Buchwald-Hartwig胺化反应进行(见J.F.Hartwig，Bioorg.《应用化学》(Chem.Int.Ed.)第37卷，1998年，2046)，使用钯催化剂(例如Pd(OAc)2)、合适的溶剂如甲苯或1，4-二氧六环、合适的配体(例如BINAP)以及合适的碱(例如t-BuOK)将得到氯吡啶14。随后可在一些实施方案中所述的高温环境下，以合适的胺类物质，通过一些实施方案中所采用的在极性质子溶剂(例如乙醇)中不断搅动直至反应完全等方法实现第二次亲核置换，得到15。萘啶14可通过合适亲电子试剂(例如溴)作用被进一步官能化从而得到化合物16。溴化物16可进行Pd-催化偶联，比如Suzuki偶联或Buchwald偶联以及本发明所属技术领域内其他经典偶联反应，从而得到化合物17，其中R7≠H。类似地，化合物17可通过所述方法转化为15。
流程图3
另外，可按照流程图4所示将腈类物质18以HNR1R2亲核试剂进行处理可直接制备萘啶14。
流程图4
另外，可按流程图5所示，可通过氯吡啶部分与胺HR14R15间的Pd催化偶联，然后以POCl3进行氯化可得到19，随后用亲核试剂HNR1R2进行处理，由7制备萘啶13。化合物19可被诸如N-溴代琥珀酰亚胺等亲电卤化剂进一步卤化从而得到化合物20。以合适的亲核试剂HR14R15对1-萘基氯进行置换将得到化合物21。21的任何剩余卤素基团均可通过发明所属技术领域内的已知方法，如Suzuki偶联法转化为R基。
流程图5
随后当中间体14、16或17进行诸如皂化-酰胺类生成反应时，任意给定残基R1、R2、R14或R15均可成为进一步官能化的对象，而任意残留保护基R1-R4也可在最终被脱去(例如，使用诸如三氟代酸、TFA这类强酸在诸如二氯甲烷、DCM等合适溶剂中对BOC基团进行裂解)。基于以上步骤，所得到的本发明化合物为溶解于二氯甲烷、DCM等合适溶剂中的中性化合物或其盐类形式(例如，盐酸盐或TFA盐)，包括三氟乙酸、TFA等在内的酸。基于以上步骤，所得到的本发明化合物为中性化合物或其盐类形式(例如，盐酸盐或TFA盐)。
一般来说，本发明化合物的对映异构体可由发明所属技术领域内的专业技术人员所熟知的方法进行制备以拆分外消旋混合物，如通过非对映体盐类的形成及重结晶或利用手性固定相通过手性色谱法或HPLC进行分离。
按本文所述方式转化为本发明化合物的起始化合物及中间体中存在的官能团，例如氨基、硫醇基、羧基以及羟基等，可用制备有机化学中常见的常规保护基团进行任选保护。受保护的氨基、硫醇基、羧基及羟基可在温和条件下转变为游离的氨基、硫醇基、羧基及羟基而不令分子骨架被破坏或出现其他不希望出现的副反应。
引入保护基团的目的是为了对官能团进行保护，使其能在进行预期化学转换的条件下避免同反应组分发生不希望出现的反应。针对特定反应的保护基的需求与选择均为发明所属技术领域内的专业技术人员所熟知的，并且取决于被保护官能团的性质(羟基、氨基等)、含有取代基分子的结构及稳定性以及反应条件。
满足所述条件的经典保护基及其引入和脱去的方法见文献所述，如McOmie，“有机化学中的保护基(Protective Groups in OrganicChemistry)”，(1973)；以及，“有机合成中的保护基()”，。
无论处于下列何种情况，所述反应均应按照标准方法进行：在稀释剂存在或缺乏的情况下，如一些实施方案中稀释剂对反应物呈惰性并且是其溶剂的情况下；在催化剂、缩合剂或所述其他试剂及/或惰性气氛存在或缺乏的情况下；在低温、室温或高温下，如一些实施方案中处于或接近所用溶剂的沸点；以及在大气压力及超压下。优选溶剂、催化剂及反应条件见实施例。
本发明进一步包括本发明工艺流程的任意变通方法，其中在任何阶段得到的中间产物均可作为起始原料进行剩下的步骤，或起始原料在反应条件下为原位形成的，或反应物组分在使用时是以其盐类或光学纯对映体形式存在的。
另一方面，本发明提供包含本发明化合物及药用可接受载体在内的药物组合物。药物组合物可针对特定给药途径，如口服、非消化道给药以及直肠给药等进行配制。另外，本发明中的药物组合物可制成包括胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂在内的固体形式，或包括溶液、悬浮液或乳剂在内液体形式。药物组合物可接受杀菌等常规药物操作，并(或)可包含常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等在内的一系列辅药。
在一些实施方案中，药物组合物为含有有效成分及以下成分的片剂或胶囊
a)稀释剂，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素及(或)甘氨酸；
b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐及(或)聚乙二醇；对于片剂还有
c)粘合剂，例如，硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及(或)聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有
d)分解剂，例如，淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或发泡剂混合物；及(或)
e)吸附剂、着色剂、香精及甜味剂。
片剂可按发明所属技术领域内技术人员熟知的方法进行膜包衣或包肠衣。
适于口服的组合物包含以片剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊，以及糖浆剂或酏剂形式存在的有效剂量的本发明化合物。适用于口服的组合物是按发明所属技术领域内药物组合物的已知生产方法进行制备的，这种组合物可含有选自甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂的一种或多种试剂，从而使制备出的药物外观更精美，口感更好。片剂包含有效成分与适于生产片剂的无毒药用可接受赋形剂所形成的混合物。这些赋形剂可以是惰性稀释剂，比如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂及崩解剂，比如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，比如淀粉、凝胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，比如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。这些片剂可通过已知技术不进行包衣或者进行包衣以延缓药物在胃肠道内的崩解及吸收从而可长时间持续发挥作用。例如，可使用如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等缓时材料。而口服制剂则可为硬明胶胶囊，其中有效成分是与惰性固体稀释剂相混合的，比如碳酸钙、磷酸钙或高岭土；或软明胶胶囊，其中有效成分是与水或油性介质相混合的，比如花生油、液体石蜡或橄榄油。
在一些实施方案中，注射用组合物为水的等渗溶液或悬浮液，而栓剂可方便地由脂肪乳剂或悬浮液制备。所述组合物可被消毒，并且(或)含有辅药，比如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐类及(或)缓冲剂。另外，它们也可以含有其他具有药用价值的物质。所述组合物可分别通过常规混合、粒化或包衣的方法进行制备，并且含有约0.1-75％，在一些实施方案中则为约1-50％的有效成分。
适用于经皮给药的组合物包含有效剂量的本发明化合物及载体。有益载体包括能协助药物穿越宿主皮肤的易吸收的药用可接受溶剂。例如，绷带形式的经皮给药装置包括背衬部分、储囊，储囊中含有任选与载体混合的化合物，并且还任选含有速率控制障碍物，速率控制障碍物能以可控及预定的速率经宿主皮肤长时间释放化合物，另外还包括能将装置安置于皮肤表面的工具。
适用于局部给药的组合物，比如给药至皮肤或眼睛，通常包含水溶液、悬浮液、药膏、乳膏、凝胶或可喷涂制剂，比如以气雾剂等的运输。这种局部运输体系将在皮肤治疗方面具有特殊的应用，比如，治疗皮肤癌，比如用于防晒霜、洗液及喷雾剂等预防性应用中。因而它们极其适合被用于发明所属技术领域中包括美容化妆品在内各种为人们所熟知的局部制剂。其可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂及防腐剂。
由于水会促进一些化合物的分解，本发明进一步提供以本发明化合物作为有效成分的无水药物组合物及相关剂型。例如，在制药工艺中，水的加入(例如，5％)因可作为模拟长期储存的重要方法而被人们所广泛接受，其可确定药品保质期或制剂随时间延长的稳定性变化等诸多特性。见，例如，Jens T.Carstensen，《药物稳定性：理论及实践》(Drug Stability：Principles&Practice)，第2版，Marcel Dekker，NY，N.Y.，1995，pp379-80。实际上，水和热会加速某些化合物的分解。由于在生产、处理、包装、储存、运输及制剂使用过程中会经常遭遇到水气及(或)湿气，因此水能对制剂产生重大影响。
本发明中无水药物组合物及剂型可通过使用无水或低水分含量的药物成分在低水或低湿的条件下进行制备。对于一些实施方案中含有乳糖及伯胺或仲胺中至少一种有效成分的药物组合物及剂型，如可能在生产、包装及(或)储存期间同水气及(或)湿气发生实质性接触，则必须为无水的。
在无水药物组合物的制备和储存过程中应使其无水性质得以保持。因此，在一些实施方案中无水组合物在包装时所使用的材料为防水材料，从而使其能被包含在合适的处方包中。合适的包装例子包括，但不仅限于，密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装以及条形包装。
本发明进一步提供含有能降低本发明化合物有效成分分解速率的一种或多种制剂的药物组合物及剂型。本文中提到的作为“稳定剂”的这种试剂，包含但不仅限于抗氧化剂，比如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
含治疗有效剂量的所述发明化合物的药物组合物可单独使用或与一种、两种或多种治疗剂联合使用，比如，均在发明所属领域中报道的治疗有效剂量下使用。这些治疗剂包含下列至少一种、两种或多种试剂：
(i)血管紧张素II型受体拮抗剂或其可药用盐；(ii)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐；(iii)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其可药用盐；(iv)钙通道阻滞剂(CCB)或其可药用盐；(v)双血管紧张素转换酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂或其可药用盐；(vi)内皮素拮抗剂或其可药用盐；(vii)肾素抑制剂或其可药用盐；(viii)利尿剂或其可药用盐；(ix)ApoA-I模拟剂；(x)抗糖尿制剂；(xi)减肥制剂；(xii)醛固酮受体阻滞剂；(xiii)内皮素受体阻滞剂；(xiv)CETP抑制剂；(xv)Na-K-ATPase膜泵抑制剂；(xvi)β肾上腺素受体阻滞剂或α肾上腺素受体阻滞剂；(xvii)中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；以及(xviii)正性肌力药。
此外，所述组合物可通过同时、单独及连续给药(使用)的方式对受试者进行给药。同时给药(使用)可以以两种、三种或多种有效成分固定组合形式给药，或将单独配制的两种、三种或多种化合物同时给药的方式来进行。在一些实施方案中，连续给药(使用)是指在某一时间点给予一种(或多种)化合物或有效成分的组合，在另一时间点给予其他的化合物或有效成分，即以长期交叉给药的方式，在一些实施方案中，此组合产品会显示出较单独化合物给药更强的药效(特别是显示出协同作用)。在一些实施方案中，单独给药(使用)是指将组合产品中的化合物或各有效成分在不同时间点单独进行给药，在一些实施方案中，是指对两种、三种或多种化合物进行给药使各化合物可测血液含量间不发生重叠(同时)。
同样，采用两种、三种或多种连续、单独或同步给药的组合产品也是可行的，在一些实施方案中，联合给药显示出的联合疗效超出当这种复合药物单独给药间隔期太长以致于治疗效果的互相作用观察不到时的单独给药的效果，尤其是优选显示出协同效应。
另外，含有效治疗剂量的所述发明化合物的药物组合物可单独使用或与一种或多种治疗剂联合使用，比如，均在发明所属领域中报道的治疗有效剂量下使用，所述治疗剂选自：抗雌激素；抗雄激素；促性激素释放素激动剂；拓扑异构酶I型抑制剂；拓扑异构酶II型抑制剂；微管活性剂；烷基化剂；抗肿瘤抗代谢药物；铂化合物；能靶向/降低蛋白质或脂激酶活性或蛋白质或脂肪磷酸酶活性的化合物；抗血管生成化合物；能诱导细胞分化过程的化合物；单克隆抗体；环氧合酶抑制剂；二磷酸盐(酯)；类肝素酶抑制剂；生物学反应调节剂；Ras致癌基因同种型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；甲硫氨酸胺基肽酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；能靶向、降低或抑制Flt-3活性的物质；HSP90抑制剂；抗增殖抗体；HDAC抑制剂；能靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；生长抑素受体抑制剂；抗白血病化合物；肿瘤细胞破坏试剂；EDG结合剂；核糖核苷酸还原酶抑制剂；S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂；VEGF或VEGFR的单克隆抗体；光动力治疗剂；血管生成抑制类固醇；含皮质类固醇的植入物；AT1受体拮抗剂；以及ACE抑制剂。
另外，本发明提供：一种可作为药剂使用的本发明药物组合物或组合；使用本发明药物组合物或组合以制备能对由PKD介导的，或以PKD活性异常或表达异常为特征的紊乱或疾病起延缓疾病发展及(或)治疗作用的药物组合物；使用本发明药物组合物或组合以制备能对心力衰竭、结肠直肠癌、细胞生长受控、自身免疫失调或增生性皮肤病等紊乱或疾病起延缓疾病发展及(或)治疗作用的药物组合物。
另外，本发明提供：一种可作为药剂使用的本发明药物组合物或组合；使用本发明药物组合物或组合以制备能对由CaMKII介导的，或以CaMKII活性异常或表达异常为特征的紊乱或疾病起延缓疾病发展及(或)治疗作用的药物组合物；使用本发明药物组合物或组合以制备能对心肌肥厚、心力衰竭、心律紊乱、阿片耐受及依赖性或骨质疏松症等紊乱或疾病起延缓疾病发展及(或)治疗作用的药物组合物。
另外，本发明提供：一种可作为药剂使用的本发明药物组合物或组合；使用本发明药物组合物或组合以制备能对由MARK介导的，或以MARK活性异常或表达异常为特征的紊乱或疾病起延缓疾病发展及(或)治疗作用的药物组合物；使用本发明药物组合物或组合以制备能对癌症、自身免疫疾病、组织损伤、中枢神经系统失调、神经退行性疾病、纤维症、骨骼疾病、聚谷氨酰酸重复障碍、贫血症、地中海贫血症、炎症、心血管疾病等紊乱或疾病起延缓疾病发展及(或)治疗作用的药物组合物。
另外，本发明提供：一种可作为药剂使用的本发明药物组合物或组合；使用本发明药物组合物或组合以制备能对由PRK介导的，或以MARK活性异常或PRK表达异常为特征的紊乱或疾病起延缓疾病发展及(或)治疗作用的药物组合物；使用本发明药物组合物或组合以制备能对心肌肥厚及心力衰竭等紊乱或疾病起延缓疾病发展及(或)治疗作用的药物组合物。
另外，本发明提供：一种可作为药剂使用的本发明药物组合物或组合；使用本发明药物组合物或组合以制备能对由CDK9介导的，或以MARK活性异常或CDK9表达异常为特征的紊乱或疾病起延缓疾病发展及(或)治疗作用的药物组合物；使用本发明药物组合物或组合以制备能对心肌肥厚等紊乱或疾病起延缓疾病发展及(或)治疗作用的药物组合物。
另外，本发明提供：一种可作为药剂使用的本发明药物组合物或组合；使用本发明药物组合物或组合以制备能对由ROCK介导的，或以MARK活性异常或ROCK表达异常为特征的紊乱或疾病起延缓疾病发展及(或)治疗作用的药物组合物；使用本发明药物组合物或组合以制备能对心肌肥厚等紊乱或疾病起延缓疾病发展及(或)治疗作用的药物组合物。
另外，本发明提出使用本发明药物组合物或组合以制备能对由T淋巴细胞、B淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞或心肌细胞如器官或组织同种异体移植或异种移植的急性或慢性排斥反应、移植物抗宿主疾病、宿主抗移植体疾病、动脉粥样硬化、脑梗塞、由于血管成型术、术后再狭窄、纤维症(尤指肺纤维症，但也包括其他类型的纤维症，比如肾脏纤维化)等血管损伤造成的血管闭塞、血管生成、高血压、心力衰竭、慢性阻塞性肺病、诸如阿尔茨海默病或肌萎缩性脊髓侧索硬化症、癌症等中枢神经系统(CNS)疾病、诸如艾滋病、败血病性休克或成人呼吸窘迫综合征等传染病、诸如心肌梗死、中风、肠道缺血、肾衰竭或失血性休克以及创伤性休克等局部缺血/再灌注损伤所介导的紊乱或疾病起延缓疾病发展及(或)治疗作用的药物组合物。本发明化合物对于治疗及(或)预防急性或慢性发炎性疾病或紊乱或自身免疫疾病如肉状瘤病、纤维性肺、特发性间质性肺炎、包括症状哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、尘埃性哮喘，特别是慢性及习惯性哮喘(例如晚期哮喘及气道高反应)等疾病在内的阻滞性呼吸道疾病，包括支气管哮喘及小儿哮喘在内的支气管炎、风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾病综合征、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病及其并发症、II型成人糖尿病、葡萄膜炎、肾病综合征、类固醇依赖型及类固醇抵抗型肾病、掌跖脓疱病、过敏性脑脊髓炎、血管球性肾炎、银屑病、银屑病关节炎、异位性湿疹(异位性皮炎)、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎以及其他湿疹性皮炎、溢酯性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹，血管性水肿，血管炎、红肿、皮肤嗜酸性粒细胞炎症、痤疮、斑秃、嗜酸细胞性筋膜炎、动脉粥样硬化、结膜炎、角膜结膜炎、角膜炎、春季结膜炎、同白塞病相关的葡萄膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、Sjoegren综合征、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、角膜侵蚀性溃疡、巩膜炎、格雷夫斯(氏)眼病、严重眼内炎症、包括白三烯素B4-介导疾病、胃溃疡、由缺血性疾病及血栓症引起的血管损伤在内的粘膜或血管炎症、心脏肥大、缺血性肠道疾病、炎症性肠病(例如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)、坏死性小肠结肠炎、包括间质性肾炎、古德帕斯彻氏综合征、溶血性尿毒症综合征以及糖尿病肾病在内的肾病、包括多发性肌炎、吉兰一巴雷综合征、美尼尔氏病以及神经根病在内的神经疾病、包括硬皮病、韦格纳(氏)坏死性肉芽肿以及Sjoegren综合征在内的胶原性疾病、包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化以及硬化性胆管炎在内的慢性自身免疫肝病、部分肝脏切除、急性肝坏死(例如由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧造成的坏死)、肝硬化、暴发型肝炎、脓疱性银屑病、白塞病、活动性慢性肝炎、伊文思综合征、花粉热、特发性甲状旁腺机能减退、艾迪生病、自身免疫性萎缩性胃炎、狼疮状肝炎、肾小管间质肾炎、膜性肾炎或风湿热等也有一定疗效。式I的化合物可用于各种肿瘤的治疗，例如，乳腺癌、泌尿生殖器癌、肺癌、胃肠癌、表皮癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神经母细胞癌、头颈癌或膀胱癌、或广义上的肾、脑或胃癌；特别是(i)乳腺肿瘤；表皮样瘤，比如表皮头部及(或)颈部肿瘤；口瘤；肺部肿瘤，例如小细胞或非小细胞肺部肿瘤；胃肠肿瘤，例如结肠直肠肿瘤；或泌尿生殖器肿瘤，例如前列腺瘤(尤其是激素抵抗型前列腺瘤)；或(ii)对以其他化学疗法进行的治疗有抵抗力的增生性疾病；或(iii)由于多重抗药性而导致对以其他化学疗法进行的治疗有抵抗力的肿瘤。它们在治疗血液和淋巴系统肿瘤时同样有效(例如，霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、艾滋病相关淋巴瘤、恶性免疫增生疾病、多发性骨髓瘤以及恶性浆细胞肿疡、淋巴性白血病、急性或慢性骨髓性白血病、急性或慢性淋巴细胞性白血病、单核细胞性白血病、其他已知细胞类型白血病、不明细胞类型白血病、其他白血病的不明恶性肿瘤、造血及相关组织器官肿瘤，比如弥散性大细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤或皮肤T细胞淋巴瘤)。骨髓癌包括急性或慢性骨髓性白血病。
无论肿瘤及(或)癌症转移发生的位置在何处，只要提到肿瘤、肿瘤疾病、癌或癌症，也就意味着包括原器官或组织中及(或)其他位置的癌症转移。
对于体重在约50-70kg的受试者，本发明药物组合物或组合可按照有效成分含量约1-1000mg的单位剂量进行给药，在一些实施方案中，其单位剂量则为约1-500mg，或约1-250mg，或约1-150mg，或约0.5-100mg，或约1-50mg的有效成分。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于受试者的种类、体重、年龄及个体情况，以及将治疗的紊乱或疾病种类及其严重程度。具有一般技能的医师、临床医生或兽医可以很容易地确定预防、治疗或抑制紊乱或疾病发展所必须的每种有效成分的有效剂量。
可利用哺乳动物，例如，小鼠、大鼠、狗、猴子或其分离的器官、组织以及制剂方便地进行体外及体内试验从而证实所述剂量性质。本发明化合物可以溶液的形式进行体外给药，例如，在一些实施方案中为水溶液，还可方便地于体内进行肠内给药、肠道外给药或静脉给药，例如，以悬浊液或水溶液的形式。体外给药的剂量范围在约10-3与10-9摩尔浓度之间。体内给药时的治疗有效剂量范围取决于给药途径，一般在约0.1-500mg/kg之间，在一些实施方案中则为约1-100mg/kg之间。
本发明化合物的活性可通过本发明所属领域内明确记述的下列体外和体内方法做出评估，如《高血压杂志》(Journal of Hypertension)(2005)23，87中所述的DSS大鼠模型，《循环》(Circulation)(1999)84，735中所述的小鼠血压负荷过度模型，或通过当前文献中所述的方法，比如GvH模型或外周淋巴细胞减少模型。
测定蛋白质激酶D1(PKD1)活性的分析方法为采用珀金埃尔默(PerkinElmer’s)LANCETM技术的时间分辨荧光共振转移(TR-FRET)分析。在这种情况下，生物素化的syntide-2肽可用作此反应中的底物。syntide-2底物的磷酸化可通过能识别磷酸化肽的特异性抗体进行检测。第二个荧光团APC可结合到连接生物素化的syntide-2肽的抗生蛋白链菌素上。为进行检测，可用波长为340nM的光激发铕荧光团使之发出615nM的光。因此，当铕标记的二抗在磷酸化肽表面发生结合时，其将与APC发生紧密接触同时激发此荧光团。APC发射光的波长为665nM，从而由665nM∶615nM的比值便可读出PKD1的活性。
Sf9昆虫细胞表达及纯化的全长野生型酶可用以进行此分析。反应缓冲液中含有pH为7.5，浓度为35mM的Tris-HCl，浓度为5mM的MgCl2，0.02％的吐温-20，浓度为20μM的ATP，浓度为1mM的DTT以及浓度为0.2μg/mL的PKD1酶。通过加入浓度为2μM的syntide-2肽底物可启动此酶反应，此反应应在室温下进行50分钟。含有浓度为50mM的EDTA、浓度为0.18mg/mL的兔多克隆抗-二氧磷基(anti-phospho)syntide-2抗体、浓度为0.5nM的铕标记抗兔IgG以及浓度为10nM的抗生蛋白链菌素结合APC的中止/检测缓冲液可使反应中止。在停止/检测缓冲液培育一小时后，使用LANCETM Eu/APC双协议(dual protocol)在Envision 2100检测仪上读出反应。如上所述，测定665nM∶615nM的比值便可衡量底物磷酸化程度与酶活性。化合物通常是以11点剂量响应方式进行测定的，对于所用的每一浓度均测定三次。使用Activity Base(IDBS)软件程序可计算出IC50值。
测定蛋白质激酶D2(PKD2)活性的分析方法为采用珀金埃尔默LANCETM技术的时间分辨荧光共振转移(TR-FRET)分析。在这种情况下，生物素化的syntide-2肽可用作此反应中的底物。syntide-2底物的磷酸化可通过能识别磷酸化肽的特异性抗体进行检测。第二个荧光团APC可结合到连接生物素化的syntide-2肽的抗生蛋白链菌素上。为进行检测，可用波长为340nM的光激发铕荧光团使之发出615nM的光。因此，当铕标记的次级抗体在磷酸化肽表面发生结合时，其将与APC发生紧密接触同时激发此荧光团。APC发射光的波长为665nM，从而由665nM∶615nM的比值便可读出PKD2的活性。
购自英杰(Invitrogen)生命技术有限公司的全长野生型酶可用于进行此分析。反应缓冲液中含有pH为7.5，浓度为35mM的Tris-HCl，浓度为5mM的MgCl2，0.02％的吐温-20，浓度为20μM的ATP，浓度为1mM的DTT以及浓度为0.2μg/mL的PKD2酶。通过加入2μM的syntide-2肽底物可启动此酶反应，此反应应在室温下进行50分钟。含有浓度为50mM的EDTA、浓度为0.18mg/mL的兔多克隆抗-二氧磷基syntide-2抗体、浓度为0.5nM的铕标记抗兔IgG以及浓度为10nM的抗生蛋白链菌素结合APC的中止/检测缓冲液可使反应中止。在停止/检测缓冲液培育一小时后，使用LANCETM Eu/APC双协议在Envision 2100检测仪上读出反应。如上所述，测定665nM∶615nM的比值便可衡量底物磷酸化程度与酶活性。化合物通常是以11点剂量响应方式进行测定的，对于所用的每一浓度均测定三次。使用Activity Base(IDBS)软件程序可计算IC50。
测定蛋白质激酶D3(PKD3)活性的分析方法为采用珀金埃尔默LANCETM技术的时间分辨荧光共振转移(TR-FRET)分析。在这种情况下，生物素化的syntide-2肽可用作此反应中的底物。syntide-2底物的磷酸化可通过能识别磷酸化肽的特异性抗体进行检测。第二个荧光团APC可结合到连接生物素化的syntide-2肽的抗生蛋白链菌素上。为进行检测，可用波长为340nM的光激发铕荧光团使之发出615nM的光。因此，当铕标记的次级抗体在磷酸化肽表面发生结合时，其将与APC发生紧密接触同时激发此荧光团。APC发射光的波长为665nM，而从665nM∶615nM的比值便可读出PKD3的活性。
购自英杰(Invitrogen)生命技术有限公司的全长野生型酶可用于进行此分析。反应缓冲液中含有pH为7.5，浓度为35mM的Tris-HCl，浓度为5mM的MgCl2，0.02％的吐温-20，浓度为20μM的ATP，浓度为1mM的DTT以及浓度为0.2μg/mL的PKD3酶。通过加入2μM的syntide-2肽底物可启动此酶反应，此反应应在室温下进行50分钟。含有浓度为50mM的EDTA、浓度为0.18mg/mL的兔多克隆抗-二氧磷基syntide-2抗体、浓度为0.5nM的铕标记抗兔IgG以及浓度为10nM的抗生蛋白链菌素结合APC的中止/检测缓冲液可使反应中止。在停止/检测缓冲液培育一小时后，使用LANCETM Eu/APC双协议在Envision 2100检测仪上读出反应。如上所述，测定665nM∶615nM的比值便可衡量底物磷酸化程度与酶活性。化合物通常是以11点剂量响应方式进行测定的，对于所用的每一浓度均测定三次。使用Activity Base(IDBS)软件程序可计算IC50。
钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II(CaMKII)可通过钙结合钙调蛋白的结合作用而活化。使用放大荧光临近均质(amplified luminescent proximityhomogeneous)或AlphaScreenTM技术(珀金埃尔默公司)可进行体外生化分析。该分析利用“供体”与“受体”微珠，当使其彼此间极为贴近并随即以激光进行光致激发时，便可在520-620nM的波长范围内产生放大的光信号。在此分析中，针对CaMKII的生物素化autocamtide-2肽底物可结合于抗生蛋白链菌素包覆的AlphaScreen供体珠上。底物的磷酸化可由结合在蛋白质A包覆受体珠上的磷酸化autocamtide-2肽的特异性抗体进行识别。因此，该抗体可识别由CaMKII引起的autocamtide-2的磷酸化，使供体与受体珠彼此极为贴近便可产生强信号。
使用人类CaMKIIδ同种型及钙调蛋白(密理博公司，Millipore Corp.)便可进行此分析。分析缓冲液含有pH为7.2，浓度为20mM的HEPES，浓度为10mM的MgCl2，浓度为1mM的CaCl2，0.1％的BSA，浓度为30μM的ATP以及浓度为1mM的DTT。CaMKIIδ和钙调蛋白的最终浓度分别为0.78ng/mL与20μg/mL。将该反应混合物于室温下培育30分钟。加入中止/检测混合物可使反应中止，加入后，混合物将被稀释至最终浓度，其中含pH为7.2，浓度为20mM的HEPES，0.1％的BSA，浓度为45mMEDTA，3∶1000倍稀释的二氧磷基Thr286；以及浓度为30μg/mL的AlphaScreenTM抗生蛋白链菌素供体珠和蛋白质A包覆的受体珠(珀金埃尔默公司，PerkinElmer)。加入抑制/检测混合物后将反应物于室温下避光培育3小时。然后在Envision检测仪(珀金埃尔默公司)上读出反应。测试化合物通常是以半对数增量下的10点剂量响应方式进行测定的，其最大浓度为30μM。
本发明化合物在不同PKC同型上的活性可根据以下方法进行测定。分析是在无结合表面的384孔微量滴定清澈板上进行的。反应混合物(25μl)含有浓度为1.5μM的十三肽受体底物，其能以Ala→Ser置换模拟PKC的假受质序列，浓度为10μM的33P-ATP，浓度为10mM的Mg(NO3)2，浓度为0.2mM的CaCl2，蛋白质浓度在25至400ng/mL的PKC(取决于所用同型)以及终态脂浓度为0.5mM的脂囊泡(含有30mol％的磷脂酰丝氨酸，5mol％的DAG及65mol％的磷脂酰胆碱)，其全部溶于浓度为20mM，pH为7.4的Tris-HCl缓冲液与0.1％的BSA中。培育在室温下进行60min。加入50μl的中止混合物(浓度为100mM的EDTA，200μM的ATP，0.1％的Triton X-100，含量为0.375mg/孔的抗生蛋白链菌素包覆SPA微珠的磷酸缓冲生理盐水溶液，溶液中不含Ca，Mg)可使反应中止。室温下培养10分钟后，将悬浮液于300g下减速离心10min。在Trilux计数器中进行1min的结合放射性测定。IC50测定是按抑制剂在浓度范围1-1000nM下连续稀释的常规方法进行的。IC50值可由XL软件进行曲线拟合所得图像进行计算。人类重组PKCθ可用于前述分析条件下。人类重组PKCα可由牛津生物医学研究所(Oxford Biomedical Research)得到，其可用于前述分析条件下。人类重组PKCβ1可由牛津生物医学研究所得到，其可用于前述分析条件下。人类重组PKCδ可由牛津生物医学研究所得到，其可用于前述分析条件下。人类重组PKCε可由牛津生物医学研究所得到，其可用于前述分析条件下。人类重组PKCη可由PanVera得到，其可用于前述分析条件下。
利用Upstate IC50 Profiler ExpressTM服务可进行PKN-2的分析。最终反应体积为25mL，其中人类重组PKN-2(5-10mU)是与pH为7.5，浓度为50mM的Tris，0.1mM的EGTA，0.1％的β-巯基乙醇，浓度为30μM的十一氨基酸多肽(AKRRRLSSLRA公司)，浓度为10mM的醋酸镁以及γ-33P-ATP(比活性约为500cpm/pmol，浓度按要求配制)一起培育的。通过加入Mg/ATP混合物可启动此反应。在室温下培育40分钟后，加入5μL3％的磷酸溶液以中止反应。然后将10μL反应物点于P30过滤机上并以75mM的磷酸洗涤三次，每次5分钟，并以甲醇洗涤一次后干燥并进行闪烁计数。
利用Upstate IC50 Profiler ExpressTM服务可进行ROCK-II的分析。最终反应体积为25mL，其中人类重组ROCK-II(5-10mU)是与pH为7.5，浓度为50mM的Tris，0.1mM的EGTA，浓度为30μM的KEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK，浓度为10mM的醋酸镁以及γ-33P-ATP(比活性约为500cpm/pmol，浓度按要求配制)一起培育的。通过加入Mg/ATP混合物可启动此反应。在室温下培育40分钟后，加入5μL 3％的磷酸溶液以中止反应。然后将10μL反应物点于P30过滤机上并以75mM的磷酸洗涤三次，每次5分钟，并以甲醇洗涤一次后干燥并进行闪烁计数。
利用Upstate IC50 Profiler ExpressTM服务可进行CDK9的分析。最终反应体积为25μL，其中CDK9/细胞周期蛋白T1(h)(5-10mU)是与pH为7.0，浓度为8mM的MOPS，0.2mM的EDTA，浓度为100μM的KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC，浓度为10mM的醋酸镁以及[-33P-ATP](比活性约为500cpm/pmol，浓度按要求配制)一起培育的。通过加入MgATP混合物可启动此反应。在室温下培育40分钟后，加入5μL 3％的磷酸溶液以中止反应。然后将10μL反应物点于P30过滤机上并以75mM的磷酸洗涤三次，每次5分钟，并以甲醇洗涤一次后干燥并进行闪烁计数。
利用Upstate IC50 Profiler ExpressTM服务可进行MARK1的分析。最终反应体积为25μL，其中MARK1(h)(5-10mU)是与pH为7.0，浓度为8mM的MOPS，0.2mM的EDTA，浓度为100μM的KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR，浓度为10mM的醋酸镁以及[γ-33P-ATP](比活性约为500cpm/pmol，浓度按要求配制)一起培育的。通过加入MgATP混合物可启动此反应。在室温下培育40分钟后，加入5μL3％的磷酸溶液以中止反应。然后将10μL反应物点于P30过滤机上并以75mM的磷酸洗涤三次，每次5分钟，并以甲醇洗涤一次后干燥并进行闪烁计数。
以购自英杰(Invitrogen)生命技术有限公司的酶可进行MARK2分析。为进行分析需配制下列原液。由浓度为25mM的Tris·HCl、浓度为5mM的MgCl2、以及浓度为1mM的DTT可配制1×MARK2分析缓冲液。由浓度为42.5mM的Tris-HCl(pH 7.4)、浓度为1.7mM的DTT、17％的甘油、0.034％的Triton X-100以及1.7mg/ml的BSA可配制1.7×MARK2酶稀释缓冲液。将400μM的ATP于激酶反应缓冲液中稀释可配制2×ATP溶液。将25mM的EDTA于水中稀释使可配制3×中止缓冲液。将分析化合物悬浮于100％的DMSO中，并以MilliQ水稀释至5倍于预期筛选浓度从而得到2.44％DMSO的最终浓度。将400μM ATP溶于激酶反应缓冲液(2×)中可制备分析试剂2×ATP。向1.7×MARK2酶稀释缓冲液中加入浓度为3.33pM的MARK2酶及5.3μM的CHKtide可制备3.33×MARK2/CHKtide试剂。检测试剂(每孔18μL)可以1×Lance缓冲液稀释至以下浓度：
激酶SA-APC 27.5nM
Eu-羊抗兔 1.1nM
抗二氧磷基-cdc25C 1.1nM
由以上试剂展开的分析可按下列步骤进行：1)每孔加入6μL MARK2酶混合物，2)从DMSO化合物水溶液盘中抽取4μL(2.44％DMSO)注入MARK2反应混合物中并培育10分钟，3)加入10μL MARK2反应混合物并培育30分钟，以及4)通过加入10μL反应中止缓冲液来中止反应。Lance检测程序按下列步骤进行：1)从被中止的MARK2分析物中转移2μL至珀金埃尔默Optiplate中，2)加入18μL Lance检测试剂，3)室温下避光培育3小时，以及4)使用融合剂读板。
对化合物进行的评估是在HDAC5核输出分析及384-孔板基分析中完成的，该分析可进行高通量筛选(HTS)以识别出能阻断HDAC5激动剂依赖型核输出的小分子。该分析使用的是Cellomics高内涵成像平台(Giuliano&Taylor 1998)以及编码绿色荧光蛋白(GFP)标记的HDAC5的腺病毒。将新生大鼠心肌细胞(NRVMs)以编码GFP-HDAC5的病毒感染并置于覆有明胶涂层的384孔盘上。将细胞同化合物相接触，并以前列腺素(PGF2α)这种HDAC5核输出强效刺激剂进行刺激。施加刺激两小时后，将细胞固定并使用Cellomics系统将GFP-HDAC5定位量化以读出细胞质对细胞核区室的相对荧光强度。
按照标准程序(《免疫学方法杂志》(J.Immunol.Methods)，与Meo T.等人，《免疫学方法》(Immunological Methods)，纽约，Academic Press，1979，227-39)进行双向同种异体混合淋巴细胞反应(MLR)。简单地说，将CBA与BALB/c小鼠的脾细胞(平底组织培养微量滴定板中每株每孔1.6×105个细胞，共计3.2×105个细胞)在含有10％的FCS、浓度为100U/ml的青霉素、浓度为100μg/ml的链霉素(Gibco BRL，巴塞尔，瑞士)、浓度为50μM的2-巯基乙醇(Fluka，布克斯，瑞士)以及连续稀释的化合物的RPMI培养基中进行培育。对测试化合物进行七个三倍系列稀释，每份进行两次。培育四天后加入1μCi的3H-胸腺嘧啶脱氧核苷。再经过五小时的培育就可进行细胞的收集，然后根据标准程序测定已发生结合的3H-胸腺嘧啶脱氧核苷含量。MLR的背景值(低对照)为单一BALB/c细胞的增殖率。所有值都应扣除低对照值。无任何样品的高对照应取为100％的增值率。计算样品的抑制率，并测定达到50％抑制率时的样品浓度(IC50值)。
骨髓细胞增殖分析。将CBA小鼠的骨髓细胞(平底组织培养微量滴定板中每孔2.5×104个细胞)在含有10％的FCS、浓度为100U/mL的青霉素、浓度为100μg/mL的链霉素(Gibco BRL，巴塞尔，瑞士)、浓度为50μM的2-巯基乙醇(Fluka，布克斯，瑞士)、作为生长因子来源的WEHI-3条件培养基(7.5％v/v)与L929条件培养基(3％v/v)以及连续稀释化合物的100μLRPMI培养基中进行培育。对测试化合物进行七个三倍系列稀释，每份进行两次。培育四天后加入1μCi的3H-胸腺嘧啶脱氧核苷。再经过五小时的培育就可进行细胞的收集，然后根据标准程序测定已发生结合的3H-胸腺嘧啶脱氧核苷含量。条件培养基可按以下方法进行制备。将WEHI-3细胞(ATCC TIB68)及L929细胞(ATCC CCL 1)置于RPMI培养基中生长直至汇合4天及一周。收集细胞并将其悬浮于相同培养皿中，对于WEHI-3细胞，应在FCS含量为1％(Schreier与Tess 1981)的培养基C中，对于L929细胞，应在RPMI培养基中，分别培养2天(WEHI-3)和一周(L929)。收集上清液，将其通过0.2μm的过滤器过滤并以等分试样形式于-80℃下储存。将缺少测试化合物、WEHI-3及L929细胞上清液的培养基作为低对照值。所有值都应扣除低对照值。无任何样品的高对照应取为100％的增值率。计算样品的抑制率，并测定达到50％抑制率时的样品浓度(IC50值)。
还可在外周淋巴细胞减少模型中对化合物进行评估。大鼠被给予单次口服量的安慰剂(对照)或不同剂量的化合物。为进行血液学监测，应在化合物给药前(基线)以及应用化合物后的第2、6、8及24小时收集舌下血液。为此，应以异氟烷麻醉大鼠并从舌下静脉以EDTA-涂覆的微量离心管抽取全血(＜200μl)样本。随后，使用自动血液分析仪对全血样本进行血液分析以对不同种类的血细胞进行计数并对多种血液成分进行测定。其中包括红血球、血红素、血细胞比容、血小板以及如中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等白细胞。
还可在局部移植物抗宿主模型(GvH)中对化合物进行评估。将Wistar/F大鼠的脾细胞(2×107)经皮下注入到(Wistar/F×Fischer 344)F1代混种大鼠的右后肢足垫中。对左肢足垫不进行任何处理。连续4天(第0天-第3天)以测试化合物对动物进行治疗。在第7天将腿弯部的淋巴结取下，并测定相对应两个淋巴结的重量差。通过将实验组中淋巴结的重量差与未使用测试化合物进行治疗的动物组中相应淋巴结的重量差进行比较，可将结果可表示为淋巴结肿大(以百分数表示)的抑制率。
表1化合物的抑制活性
| # | 化合物 | PKD1(nM) | PKD2(nM) | PKD3(nM) | HDAC(nM) |
| 1 | 1-(3-羟基丙氨基-3-(2-甲氨基吡啶-4-基)-[2，6]-萘啶 | 377 | 903 | 227 | |
| 2 | 1-甲氨基-3-(2-甲氨基吡啶-4-基)-[2，6]-萘啶 | 833 | 753 | 450 | |
| 3 | 环己基-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺 | 0.6 | 0.3 | 0.3 | 32 |
| 4 | 苯基-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺 | 11 | 40 | 8 | 2 |
| 5 | 2-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基氨基]乙醇 | 382 | 1372 | 339 | |
| 6 | 2-[3-(2-异丙基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基氨基]乙醇 | 156 | 497 | 120 | |
| 7 | (3-甲氧基苯基)-[4-(2-羟基)胺-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺 | 55 | 195 | 62 | 86 |
| 8 | N-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-N′，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺 | 55 | 259 | 58 | |
| 9 | N，N-二甲基-N′-[3-(2-苯基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-乙烷-1，2-二胺 | 41 | 169 | 39 | 756 |
| 10 | 1-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸酰胺 | 83 | 414 | 83 | 203 |
| 11 | 1-{4-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌嗪-1-基}乙酮 | 186 | 137 | 23 | |
| 12 | 环己基-{4-[1-(4-二甲氨基甲基哌啶-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]吡啶-2-基}胺 | 207 | 63 | 21 | |
| 13 | 环己基-{4-[1-(4-甲基哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]吡啶-2-基}胺 | 2 | 14 | 1 | 206 |
| 14 | [3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]吡咯烷-3-基胺 | 1 | 6 | 1 | 36 |
| 15 | [3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-3-基胺 | 14 | 102 | 19 | 605 |
| 16 | 1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸(2-羟乙基)酰胺 | 2 | 11 | 2 | 60 |
| 17 | 1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸环丙酰胺 | 2 | 14 | 3 | 88 |
| 18 | 4-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-甲酸乙基酰胺 | 20 | 127 | 30 | 534 |
| 19 | 1-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸酰胺 | 0.4 | 2 | 0.4 | 12 |
| 20 | 8-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮 | 17 | 59 | 9 | 361 |
| 21 | (2-甲基)-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]胺 | 14 | 120 | 10 | 371 |
缩写词：
app 表观的
ATP 腺苷5′-三磷酸
BINAP 外消旋2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘
BOC 叔丁基羧基
br 宽的
BSA 牛血清白蛋白
d 双峰
dd 双重叠峰
DCM 二氯甲烷
DIEA 二乙基异丙胺
DME 1，4-二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DTT 二硫苏糖醇
EDTA 乙二胺四乙酸
ESI 电喷射离子化
EtOAc 乙酸乙酯
FCC 快速柱色谱
h小时
HBTU 1-[二(二甲氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑内鎓六氟磷酸盐(1-)3-氧化物
HOBt 1-羟基-7-叠氮苯并三唑
HPLC 高压液相色谱法
IR 红外光谱法
LCMS 液相色谱与质谱联用
MeOH 甲醇
MS 质谱法
MW 微波
m 多重峰
min 分钟
mL 毫升
m/z 质荷比
NMR 核磁共振
ppm 百万分之几
PyBOP 苯并三唑-1-基氧代三吡咯烷基磷六氟磷酸盐
rac 外消旋的
rt 室温
s 单峰
t 三峰
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TrisHCl· 氨基三(羟甲基)甲烷盐酸盐
实施例
以下实施例旨在对本发明进行举例说明，而并非对其进行限制。温度单位为摄氏度。如未另行说明，所有蒸发操作均在减压状态下进行，在一些实施方案中，压力选择在约15mm Hg和100mm Hg之间(＝20-133mbar)。最终产物、中间体及起始原料的结构均通过标准分析方法进行确认，例如，微量分析和图谱表征，如MS、IR及NMR。所使用的缩写词均是本发明领域内的常见词汇。研究发现对于PKD及其他酶，下列实施例中化合物的IC50值范围为约0.1nM至约1000.00nM。对于CaMKII，研究发现下列实施例中化合物的IC50值范围为约1nM至约1000.00nM。对于PKN，研究发现下列实施例中化合物的IC50值范围为约1nM至约1000.00nM。对于ROCK，研究发现下列实施例中化合物的IC50值范围为约1nM至约1000.00nM。对于CDK9，研究发现下列实施例中化合物的IC50值范围为约1nM至约1000.00nM。
实施例1
A.3-甲基异烟酰腈。
0℃下向3-甲基-吡啶1-氧化物(15.90g，150mmol)中加入硫酸二甲酯(15.60mL)，滴加时间为30min。将得到的反应混合物在40℃下搅拌过夜。加入KCN(10.75g，165mmol)的EtOH/水1∶1混合溶液(120mL)并将反应混合物40℃下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并将残留物在EtOAc和水之间进行分配。将水相以EtOAc萃取后合并有机相，将有机层以Na2SO4干燥，随后进行过滤及减压浓缩。随后以快速柱色谱纯化(硅胶，环己烷/EtOAc 85∶15)，得到的标题化合物为桔色晶体(6.00g，50.80mmol，34％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.76(s，1H)，8.64(d，J＝4.9Hz，1H)，7.80(d，J＝4.9Hz，1H)。
B.N-叔丁基异烟酰胺。
将异烟酸(10g，80.4mmol)加入到装有顶置式搅拌器、内部温度计以及供氮设备的750mL 5-颈烧瓶中。加入二氯甲烷(300mL)并将此悬浮液冷却至0℃。当起始原料开始溶解时，加入三乙胺(17.6mL，121mmol)，并维持温度于0℃以下。维持温度0℃以下，向清液中逐滴加入氯甲酸乙酯(9.5mL，98.1mmol)，滴加时间为25min。将反应混合物于0℃下搅拌30min。0℃下将叔丁胺(10.4mL，96.5mmol)缓慢加入反应混合物中，然后将溶液温热到室温并搅拌3.5h。将反应混合物用水(100mL)稀释并将二氯甲烷层分离出。将有机相用1M HCl(100mL)洗涤，并将含有产物的水相以NaOH水溶液中和至pH 9。将水相以乙酸乙酯(2×100mL)洗两次后合并有机相，并将有机相用Na2SO4干燥，随后进行过滤并在真空中浓缩从而得到浅黄色固体(9.8g，68.4％)。MS(ESI)m/z 179(M+1)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.66(s，2H)，8.02(br s，1H)，7.70(s，2H)，1.37(s，9H)。
C.N-叔丁基-3-甲基异烟酰胺。
向3-甲基-异烟酰腈(18.90g，159.92mmol)的DCM(50mL)溶液中加入t-BuOAc(72.63mL，538.84mmol)，随后加入浓H2SO4(12.32mL，874.46mmol)。在室温下搅拌8h使反应充分进行，然后以NaHCO3饱和水溶液和DCM(50mL)进行稀释。将有机层以H2O、盐水洗涤，并以无水Na2SO4干燥，然后进行减压蒸发从而得到白色固体(29.30g，152.44mmol，95％)。
此外，标题化合物可由N-叔丁基异烟酰胺进行制备。将N-叔丁基异烟酰胺(9g，50.5mmol)加入到装有顶置式搅拌器、内部温度计以及供氮设备的750mL 5颈烧瓶中。加入四氢呋喃(225mL)并将此清液冷却至-75℃。维持温度于-70℃以下，逐滴加入浓度为1.6M正丁基锂的己烷溶液(69mL，110mmol)，滴加时间为40min，将反应混合物于-70℃下搅拌1h。维持温度-70℃以下，加入碘甲烷(3.5mL，55mmol)。将溶液于-75℃下搅拌30min，随后加热至室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，然后加入氯化铵的饱和水溶液(50mL)。将反应混合物用水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)稀释，并分离出有机层。将水相以乙酸乙酯(150mL)洗涤。合并后的有机相以盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后进行过滤并在真空中浓缩从而得到浅黄色固体。向黄色固体中首先加入己烷(30mL)进行研磨，随后在叔丁基甲基醚(20mL)中重结晶从而得到浅黄色固体(5.1g，53.1％)。MS(ESI)m/z 193(M+1)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.45(dd，J＝8，4Hz，2H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，5.60(br s，1H)，2.39(s，3H)，1.46(s，9H)。
D.N-叔丁基-3-乙基异烟酰胺。
标题化合物可由所述实施例1C中的N-叔丁基-3-甲基异烟酰胺进行制备。在高速磁力搅拌下，将正丁基锂(己烷溶液，浓度1.6M，14.96mL，23.94mmol)加入到N-叔丁基-3-甲基异烟酰胺(2.19g，11.4mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中并在冰/丙酮浴中冷却，从而得到含有白色沉淀的微红色溶液。补加四氢呋喃(10mL)以促进搅拌，滴加时间为30min。又经过75min，向搅拌后的反应混合物中加入碘甲烷(782μL，12.54mmol)。此多相反应混合物的颜色会由红色转变为暗黄色。以氯化铵(1.92g，35.91mmol)的水(125mL)溶液结束反应。得到的混合物以乙酸乙酯进行萃取(4×75mL)。将合并后的乙酸乙酯萃取物以硫酸钠干燥，随后过滤及蒸发从而得到2.76g黄色油状物。将该油状物在120g RediSep硅胶柱上，用20分钟时间以20％至40％梯度的丙酮/二氯甲烷色谱分离两次，得到646.3mg(产率27％)标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.50(s，1H)，8.46(d，J＝5.05Hz，1H)，7.16(d，J＝4.80Hz，1H)，5.61(br s，1H)，2.80(q，J＝7.58Hz，2H)，1.48(s，9H)，1.27(t，J＝7.58Hz，3H)。
E.N-叔丁基-3-(2-(2-氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)异烟酰胺。
在-78℃下的惰性气氛中，向所述实施例1C中的N-叔丁基-3-甲基异烟酰胺(10.40g，51.40mmol)的THF(220mL)溶液中加入n-BuLi(69.0mL，110mmol，己烷溶液，浓度1.6M)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min后得到暗红色悬浮液，随后逐滴加入2-氯异烟酸甲酯(9.5g，54.8mmol)的THF(20mL)溶液。在-78℃下将此黄色清液持续搅拌2h。再于-78℃下加入150mL饱和NH4Cl水溶液结束反应。以EtOAc萃取淡白色悬浮液两次并以饱和NaCl水溶液洗涤：MS(ESI)m/z 332.8(M+1)。
F.N-叔丁基-3-[2-(2-氯吡啶-4-基)-1-甲基-2-氧代乙基]异烟酰胺。
以同实施例1E类似的方法由实施例1D制备。MS(ESI)m/z 346.1(M+1)。
G.3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡喃并[4，3-c]吡啶-1-酮。
将所述实施例1E中N-叔丁基-3-(2-(2-氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)异烟酰胺粗品(6.83g，20.46mmol)悬浮于乙酸中，并在100℃下加热过夜。将混合物冷却至室温并进行减压蒸发。向残留物中加入H2O，并将产物以EtOAc进行萃取。以盐水洗涤合并后的有机层，并以无水Na2SO4干燥后进行浓缩。向所得固体中加入Et2O并进行研磨，最后得到灰白色固体(60％)：MS(ESI)m/z 259.7(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.12(s，1H)，8.86(d，J＝5.5Hz，1H)，8.56(d，J＝5.5Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.93(d，J＝5.1Hz，1H)，7.77(s，1H)。
H.3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-4-甲基吡喃并[4，3-c]吡啶-1-酮。
以同实施例1G类似的方法由实施例1F制备。MS(ESI)m/z 273.2(M+1)。
I.3-(2-氯吡啶-4-基)-2，6-萘啶-1-醇。
将3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡喃并[4，3-c]吡啶-1-酮(1.66g，6.41mmol)分散于EtOH(35mL)中，并在室温下加入28.5％的NH4OH(26mL)随后搅拌过夜。然后蒸发以去除溶剂，并将残留物于45℃下减压干燥30min从而得到白色固体。将粗产品悬浮于EtOH(35mL)中，随后加入4N HCl(8.7ml)并于室温下搅拌过夜。将反应物进行过滤，并将所得固体在高真空环境下干燥(1.50g，91％)：MS(ESI)m/z 257.7(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.51(s，1H)，8.84(d，J＝6.1Hz，1H)，8.72(d，J＝6.1Hz，1H)，8.62(d，J＝5.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.80(d，J＝5.0Hz，1H)，7.38(s，1H)。
J.3-(2-氯吡啶-4-基)-4-甲基-2，6-萘啶-1-醇。
以同实施例1I类似的方法由实施例1H制备：MS(ESI)m/z 272.2(M+1)。
K.1-氯-3-(2-氯吡啶-4-基)-[-2.6]-萘啶。
将3-(2-氯吡啶-4-基)-2，6-萘啶-1-醇(1.29g，5.02mmol)、POCl3(35mL)以及氯化四甲基铵(2.6g，23.72mmol)的混合物在110℃下回流36h。然后通过蒸馏除去POCl3，并小心加入10％的K2CO3冰冷溶液。然后将混合物以EtOAc萃取，并用水及盐水洗涤，继之以无水Na2SO4干燥，最后再进行减压浓缩。以冷甲醇(5mL)洗涤残留粗品从而得到褐绿色固体(1.05g，3.80mmol，76％)：MS(ESI)m/z 277.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.55(s，1H)，8.88(d，J＝6.1Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.55(d，J＝5.6Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.25(d，J＝6.1Hz，1H)，8.18(d，J＝5.5Hz，1H)。
L.1-溴-3-(2-氯吡啶-4-基)-2，6-萘啶与1-溴-3-(2-溴代吡啶-4-基)-2，6-萘啶。
以同所述实施例1K类似的方法，以POBr3处理实施例1I的产物可得到含标题化合物的混合物。
M.1-氯-3-(2-氯吡啶-4-基)-4-甲基-[2，6]-萘啶。
以同实施例1K类似的方法由实施例1J制备：MS(ESI)m/z 290.2(M+1)。
N.3-(2-氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-[2，6]萘啶。
向1-氯-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶(0.91g，3.3mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入甲醇钠(0.27g，5mmol)。将混合物加热回流3h后冷却至室温。旋转蒸发以去除挥发性物质，并将残留物在水和DCM间进行分配。分离出的水相用DCM萃取两次，再将合并后的有机物用水和盐水洗涤两次，并对其进行干燥(Na2SO4)、过滤、真空浓缩并在硅胶上色谱分离从而得到淡黄色固体(0.80g，89％)：MS(ESI)m/z 272.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.3(d，1H)，8.75(d，1H)，8.5(s，1H)，8.1(s，1H)，8.0(d，1H)，7.95(d，1H)，7.9(s，1H)，4.28(s，3H)。
实施例2
A.1-甲氨基-3-(2-甲氨基吡啶-4-基)-[2，6]-萘啶。
130℃下，在高压釜中以甲胺的33％EtOH溶液过夜处理所述实施例1L中的双卤化物从而得到标题化合物：MS(ESI)m/z 266.4(M+1)。
B.1-正丁氨基-3-(2-正丁氨基吡啶-4-基)-[2，6]-萘啶。
以同实施例2A中所述类似的方法，130℃下，在高压釜中以纯正丁胺过夜处理所述实施例1L中的双卤化物从而得到标题化合物：MS(ESI)m/z350.5(M+1)。
C.1-(3-羟基丙氨基-3-(2-甲氨基吡啶-4-基)-[2，6]-萘啶。
45℃下，用3-羟丙基胺的THF溶液对实施例1L中的双卤化物处理3h，随后在高压釜中以甲胺处理从而生成标题化合物：MS(ESI)m/z 310.4(M+1)。
D.(3-咪唑-1-基-丙基)-[3-(2-甲氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-胺。
以同实施例2C类似的方法，在45℃下用3-咪唑-1-基丙胺的THF溶液对实施例1L中的双卤化物处理3h，随后在高压釜中以甲胺处理从而生成标题化合物：MS(ESI)m/z 360.5(M+1)。
E.(3-咪唑-1-基-丙基)-[3-(2-正丁氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-胺。
以同实施例2C类似的方法，在45℃下用3-咪唑-1-基丙胺的THF溶液对实施例1L中的双卤化物处理3h，随后在高压釜中以正丁胺处理产物从而生成标题化合物：MS(ESI)m/z 402.5(M+1)。
实施例3
A.环己基-[4-(1-甲氧基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺。
将实施例1N中氯吡啶(0.72g，2.70mmol)、环己胺(0.61mL，5.30mmol)、醋酸钯(II)(30mg，5mol％)以及BINAP(83mg，5mol％)在甲苯(20mL)中的混合物通氮去气。加入叔丁醇钾溶液(于THF中浓度为1M，6.6mL，6.6mmol)，并将混合物在100℃下加热过夜，随后冷却至并以NH4Cl水溶液结束反应。将反应混合物以EtOAc萃取三次。合并后的有机物用水和盐水洗涤，并对其进行干燥(Na2SO4)、过滤及浓缩。将残留物在硅胶上进行色谱分离从而得到标题化合物(0.52g，59％)：MS(ESI)m/z 335.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.3(s，1H)，8.7(d，1H)，8.2(d，1H)，8.0(d，1H)，7.8(s，1H)，7.2(dd，1H)，7.15(s，1H)，4.6(br s，1H)，4.3(s，3H)，3.7(m，1H)，2.2(m，2H)，1.8(m，2H)，1.7(m，1H)，1.4(m，2H)，1.3(m，3H)。
B.3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)2.6-萘啶-1-醇。
向实施例3A中甲氧基萘啶(0.43g，1.29mmol)的湿叔丁醇(10mL)溶液中加入叔丁醇钾(于THF中浓度为1M，6.4mL，6.4mmol)并将混合物在100℃下加热过夜。在蒸发除去挥发性物质后，将残留物于水中悬浮分散，并调整pH至7，过滤所得固体并于空气中干燥。固体粗产物(406mg，94％)经LCMS检测已纯净，因此将其在未进一步纯化的情况下直接用于下一步反应：MS(ESI)m/z 321.3(M+1)。
C.[4-(1-氯o-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]环己胺。
将所述实施例3B中的萘啶酮(360mg，1.1mmol)和四甲基氯化铵(100mg)在POCl3(15mL)中的混合物在110℃下加热过夜。通过蒸发除去挥发性物质，并以冰块处理残留物，以1N NaOH使其碱化，最后以DCM进行萃取(3×20mL)。合并后的有机物以Na2SO4干燥，随后过滤并浓缩。将残留物在硅胶上进行色谱分离从而得到产物(260mg，68％)：MS(ESI)m/z339.2(M+1)。
D.环己基-{4-[1-(4-甲基哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]吡啶-2-基}胺。
200℃下，将实施例3C中的氯萘啶(34mg，0.1mmol)与1-甲基哌嗪(0.033mL，0.3mmol)的2-甲氧基乙醇(4mL)溶液微波加热30min。然后将反应物倾滗于含有强阳离子交换剂(SCX)作为介质(2g)的固相萃取(SPE)匣上。用MeOH(10mL)洗涤后，使用20∶2∶1的EtOAc-MeOH-Et3N混合溶液洗脱产物。将洗脱液于真空中浓缩，并将残留物在硅胶上进行色谱分离从而得到产物(40mg，99％)：MS(ESI)m/z 403.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)
ppm 9.3(s，1H)，8.6(d，1H)，8.2(d，1H)，7.8(m，2H)，7.2(m，2H)，4.8(br s，1H)，3.6(br s，5H)，2.8(br s，4H)，2.4(s，3H)，2.1(m，2H)，1.8(m，2H)，1.7(m，1H)，1.5(m，2H)，1.3(m，3H)。
下列化合物可由实施例3C通过类似的方法制备。
E.环己基-{4-[1-((R)-3-乙基哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}胺。
MS(ESI)m/z417.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.3(s，1H)，8.6(d，1H)，8.2(d，1H)，7.8(m，2H)，7.2(m，2H)，4.8(d，1H)，3.9(t，2H)，3.7(br s，1H)，3.2(m，2H)，3.0(m，1H)，2.8(dd，1H)，2.1(m，2H)，1.8(m，2H)，1.7(m，1H)，1.5(m，2H)，1.4(q，2H)，1.3(m，3H)，1.0(t，3H)。
F.{4-[1-(3-氨基哌啶-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}环己胺。
MS(ESI)m/z403.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.3(s，1H)，8.6(d，1H)，8.2(d，1H)，7.8(m，2H)，7.2(m，2H)，5.0(br s，1H)，3.9-3.6(m，3H)，3.2(m，2H)，3.1(dd，1H)，2.1-1.2(m，14H)。
G.{4-[1-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}环己胺。
MS(ESI)m/z403.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.3(s，1H)，8.6(d，1H)，8.2(d，1H)，7.8(d，1H)，7.7(s，1H)，7.2(m，2H)，4.7(br s，1H)，3.9-3.6(m，3H)，3.2(m，2H)，3.0(dd，1H)，2.1(m，3H)，1.9(m，2H)，1.7(m，2H)，1.5(m，3H)，1.3(m，4H)。
H.{4-[1-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}环己胺。
MS(ESI)m/z 403.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.3(s，1H)，8.6(d，1H)，8.2(d，1H)，7.8(d，1H)，7.7(s，1H)，7.2(m，2H)，4.7(br s，1H)，3.9-3.6(m，3H)，3.2(m，2H)，3.0(dd，1H)，2.1(m，3H)，1.9(m，2H)，1.7(m，2H)，1.5(m，3H)，1.3(m，4H)。
I.{4-[1-(3-氨基吡咯烷-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}-环己胺。
MS(ESI)m/z389.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.2(s，1H)，8.5(d，1H)，8.1(d，1H)，7.9(d，1H)，7.5(s，1H)，7.2(m，2H)，4.8(br s，1H)，4.2(m，2H)，4.0(m，1H)，3.8(m，1H)，3.6(m，2H)，2.2-1.2(m，12H)。
J.1-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-醇。
MS(ESI)m/z404.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.3(s，1H)，8.6(d，1H)，8.1(d，1H)，7.8(m，2H)，7.2(m，2H)，5.6(br s，1H)，4.0(m，1H)，3.9(m，2H)，3.6(m，1H)，3.4(m，2H)，2.1-1.2(m，14H)。
K.{1-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-基}甲醇。
MS(ESI)m/z 418.4(M+1)。
L.环己基-{4-[1-((顺)-3，5-甲基-哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}胺。
MS(ESI)m/z 417.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 9.3(s，1H)，8.6(d，1H)，8.2(d，1H)，7.8(d，1H)，7.7(s，1H)，7.2(m，2H)，4.7(br s，1H)，3.9(d，2H)，3.7(br s，5H)，3.3(br s，2H)，2.7(t，2H)，2.1(m，2H)，1.8-1.1(m，8H)，1.2(d，6H)。
M.1-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-3-甲酸酰胺。
MS(ESI)m/z 431.5(M+1)。
N.3-[2-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]吡咯烷-3-基胺。
MS(ESI)m/z 389.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.2(s，1H)，8.6(d，1H)，8.2(d，1H)，7.8(d，1H)，7.5(s，1H)，7.2(d，1H)，7.15(s，1H)，6.3(d，1H)，5.0(br s，1H)，4.7(d，1H)，3.7(br s，1H)，3.4(m，2H)，3.2(m，1H)，2.4(m，2H)，2.2(m，1H)，1.8(m，2H)，1.7(m，1H)，1.5(m，2H)，1.3(m，3H)。
O.[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-3-基胺。
MS(ESI)m/z403.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.2(s，1H)，8.6(d，1H)，8.2(d，1H)，7.8(d，1H)，7.5(s，1H)，7.2(s，1H)，7.1(d，1H)，6.2(br s，1H)，5.0(br s，1H)，4.7(br s，1H)，3.7(br s，1H)，3.4(m，1H)，3.0(m，2H)，2.2-1.2(m，14H)。
实施例4
A.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸酰胺。
将实施例1K中1-氯-3-(2-氯吡啶-4-基)-2，6-萘啶(200mg，0.72mmol)在无水乙醇(2.4mL)中的悬浮液保存于密封瓶中，并向其中先后加入三乙胺(0.32mL，2.3mmol)及异哌啶基甲酰胺(120mg，0.90mmol)。将小瓶以氮气冲洗然后密封。将反应物于100℃油浴中加热16h。随后将此非均匀混合物冷却至室温然后进行过滤。将滤出液以乙醇洗涤，并在高真空下干燥，从而得到黄褐色固体状的标题化合物(230mg，87％)：MS(ESI)m/z368.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.68(d，J＝5.8Hz，1H)，8.55(d，J＝5.8Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.23(s，1H)，8.18(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.89(d，J＝5.8Hz，1H)，7.34(br s，1H)，6.82(br s，1H)，4.05(d，J＝12.6Hz，2H)，3.09(m，2H)，2.43(m，1H)，1.91(br m，4H)。
B.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸甲酰胺。
标题化合物由实施例1K及N-甲基异哌啶基甲酰胺制备：MS(ESI)m/z382.1(M+1)。
C.1-{4-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌嗪-1-基}乙酮。
标题化合物由实施例1K及N-乙酰哌嗪制备：MS(ESI)m/z 368.1(M+1)。
D.8-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
标题化合物由实施例1K及2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮制备：MS(ESI)m/z 394.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.29(s，1H)，8.67(d，J＝5.8Hz，1H)，8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.93(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.85-7.80(m，2H)，5.54(br.s.，1H)，4.08-3.99(m，2H)，3.44(t，J＝6.8Hz，2H)，3.34-3.23(m，2H)，2.36-2.26(m，2H)，2.22(t，J＝6.8Hz，2H)，1.72(d，J＝13.4Hz，2H)。
E.4-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌嗪-2-酮。
标题化合物由实施例1K及2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮：以及哌嗪-2-酮制备：MS(ESI)m/z 340.1(M+1)。
F.4-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌嗪-1-甲酸甲酰胺。
此合成中所用的哌嗪-1-甲酸甲酰胺可按下列文献中所述进行制备：Zhao，Matthew；Yin，Jingjun；Huffman，Mark A.；McNamara，James M.；Tetrahedron(2006)，62(6)，1110-1115。标题化合物可按同实施例4A中所述类似方法由实施例1K及哌嗪-1-甲酸甲酰胺制备：MS(ESI)m/z 382.9(M+1)。
G.2-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基氨基]乙醇。
标题化合物由实施例1K及乙醇胺制备：MS(ESI)m/z 301.1(M+1)。
H.3-(2-氯吡啶-4-基)-1-(4-乙氧哌啶-1-基)-[2，6]萘啶。
标题化合物由实施例1K及4-乙氧基哌啶制备：MS(ESI)m/z 369.2(M+1)。
I.N′-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-N，N-二甲乙烷-1，2-二胺。
标题化合物可按同实施例4A中所述类似方法由实施例1K及N，N-二甲乙烷-1，2-二胺制备：MS(ESI)m/z 328.2(M+1)。
J.{1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-基甲基}-二甲胺。
标题化合物由实施例1K及二甲哌啶-4-基甲胺制备：MS(ESI)m/z482.1(M+1)。
K.3-(2-氯吡啶-4-基)-1-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶。
标题化合物可按同实施例4A中所述类似方法由实施例1K及(S)-2-甲基哌嗪制备：MS(ESI)m/z 340.1(M+1)。
L.3-(2-氯吡啶-4-基)-1-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶。
标题化合物可按同实施例4A中所述类似方法由实施例1K及环丙基甲基哌嗪制备：MS(ESI)m/z 380.3(M+1)。
M.3-(2-氯吡啶-4-基)-1-(4-环丙基哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶。
标题化合物可按同实施例4A中所述类似方法由实施例1K及环丙基哌嗪制备：MS(ESI)m/z 366.3(M+1)。
N.[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-(3-咪唑-1-基丙基)胺。
标题化合物可按同实施例4A中所述类似方法由实施例1K及3-咪唑-1-基丙基胺制备：MS(ESI)m/z 365.2(M+1)。
O.4-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
将1-氯-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]-萘啶(2.00g，7.20mmol)在无水乙醇(24mL)中的悬浮液保存于干燥压力容器中，并向其中先后加入三乙胺(3.20mL，23mmol)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.70g，9.10mmol)。将容器以氮气冲洗然后密封。将悬浊液于100℃油浴中加热20h。将深褐色、近似均匀的反应混合物冷却至室温，然后于真空中浓缩。将残留物用二氯甲烷及水稀释。搅动使各层分离，并将水层用DCM萃取两次。合并后的有机层以硫酸钠干燥，随后过滤及浓缩。将材料经硅胶色谱分离法进行纯化(120g SiO2，梯度0→2.5％甲醇/二氯乙烷)从而得到棕黄色固体，并将其在60mL乙醚中回流。将混合物冷却至室温并过滤从而得到白色固体状的标题化合物(2.2g，71％)。MS(ESI)m/z 426.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(d，J＝0.76Hz，1H)，8.70(d，J＝5.8Hz，1H)，8.55(dd，J＝5.3，0.51Hz，1H)，8.24(dd，J＝1.5，0.76Hz，1H)，8.18(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.96(d，J＝5.8Hz，1H)，3.64(br m，4H)，3.52(m，4H)，1.45(s，9H)。
P.(R)-3-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
标题化合物可按同实施例4O中所述类似方法由实施例1K及(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备：MS(ESI)m/z 426.3(M+1)。
Q.(S)-3-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
标题化合物可按同实施例4O中所述类似方法由实施例1K及(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备：MS(ESI)m/z 426.2(M+1)。
R.{1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-基甲基}氨基甲酸叔丁酯。
标题化合物可按同实施例4O中所述类似方法由实施例1K及哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁酯制备：MS(ESI)m/z 454.3(M+1)。
S.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸甲酯。
实施例1K中的1-氯-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶(1.0g，3.62mmol)，以及Et3N(1.50mL，10.9mmol)、异哌啶甲酸甲酯(0.74mL，5.43mmol)与DMSO(4mL)的混合溶液被加热至80℃维持3h。到时可将溶液冷却至室温并加入15mL水使之成为悬浮液。然后将混合物倒入200mL冰水中。10min后通过过滤收集固态物质。然后将固态物质在真空下干燥从而得到(1.25g)褐色固体状的1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸甲酯：MS(ESI)m/z 383.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.29(s，1H)，8.67(d，J＝5.8Hz，1H)，8.49(d，J＝4.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.83(s，1H)，7.79(d，J＝5.8Hz，1H)，4.07-3.96(m，2H)，3.76(s，3H)，3.27-3.14(m，2H)，2.73-2.61(m，1H)，2.23-2.01(m，4H)。
实施例5
A.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸异丙酰胺。
向实施例4S中的1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸甲酯(2.65g，6.93mmol)，以及THF(30mL)和H2O(10mL)的混合溶液中加入LiOH·H2O(1.45g，34.6mmol)。20min后再补加30mL的THF。5h后，通过LCMS判断反应已进行完全。那时，应加入1M HCl的Et2O溶液(35mL)。将混合物搅拌10min，然后将其于真空中浓缩。随后将残留物同甲苯共沸(3×150mL)从而得到1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸。将1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸粗品溶解于DMF(60mL)中，并依次加入DIEA(5.75mL，34.60mmol)、iPrNH2(2.9mL，34.6mmol)、PyBOP(10.80g，20.80mmol)以及HOBt(0.94g，6.93mmol)。将混合物于室温下搅拌24h，然后将其于真空中浓缩。将残留物溶解于DCM(500mL)与H2O(500mL)中。将各层混合然后进行分离。将水层以DCM进一步萃取(2×500mL)，而各有机层以等量的H2O(500mL)洗涤。然后将合并后的有机层以Na2SO4干燥，随后过滤及浓缩。将残留物同热的EtOAc(50mL)一起振荡然后过滤。然后将滤出液以冷的EtOAc洗涤数次从而得到白色固体状的1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸异丙酰胺：MS(ESI)m/z 410.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.68(d，J＝5.8Hz，1H)，8.56(d，J＝5.3Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.23(s，1H)，8.20-8.15(m，1H)，7.90(d，J＝5.8Hz，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，4.06(d，J＝13.1Hz，2H)，3.94-3.79(m，1H)，3.13-3.02(m，2H)，2.47-2.34(m，1H)，2.00-1.81(m，4H)，1.07(d，J＝6.6Hz，6H)。
下列化合物可通过类似的方法制备。
B.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸乙酰胺。
标题化合物可按同实施例5A中所述类似方法由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z396.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.35(s，1H)，8.65(d，J＝5.8Hz，1H)，8.49(d，J＝5.8Hz，1H)，8.29-8.26(m，1H)，8.21(s，1H)，8.20-8.15(m，1H)，8.00(d，J＝5.8Hz，1H)，4.22-4.12(m，2H)，3.30-3.22(m，2H)，3.22-3.11(m，2H)，2.59-2.45(m，1H)，2.18-2.04(m，2H)，2.02-1.93(m，2H)，1.17(t，J＝7.3Hz，3H)。
C.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸异丁酰胺。
标题化合物可按同实施例5A中所述类似方法由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z424.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.31(s，1H)，8.66(d，J＝5.8Hz，1H)，8.50(d，J＝5.3Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.92(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.85(d，J＝6.1Hz，1H)，7.84(s，1H)，5.63-5.48(m，1H)，4.19-4.04(m，2H)，3.22-3.08(m，4H)，2.48-2.34(m，1H)，2.24-1.99(m，4H)，1.90-1.75(m，1H)，0.95(d，J＝6.8Hz，6H)。
D.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸环丙酰胺。
标题化合物可按同实施例5A中所述类似方法由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z408.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.29(s，1H)，8.67(d，J＝5.8Hz，1H)，8.49(d，J＝5.3Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.96-7.88(m，1H)，7.83(s，1H)，7.80(d，J＝5.8Hz，1H)，5.65(br s，1H)，4.19-4.03(m，2H)，3.18-3.04(m，2H)，2.83-2.72(m，1H)，2.42-2.29(m，1H)，2.18-1.97(m，4H)，0.87-0.77(m，2H)，0.56-0.47(m，2H)。
E.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸二乙酰胺。
标题化合物可按同实施例5A中所述类似方法由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z424.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.67(d，J＝5.8Hz，1H)，8.49(d，J＝5.3Hz，1H)，8.11-8.07(m，1H)，7.93(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.82(s，1H)，4.16-4.06(m，2H)，3.80-3.65(m，1H)，3.48-3.37(m，4H)，3.23-3.09(m，3H)，2.81-2.70(m，1H)，2.30-2.16(m，2H)，1.96-1.87(m，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，2H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)。
F.{1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-基}吡咯烷-1-基甲酮。
标题化合物可按同实施例5A中所述类似方法由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z442.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.29(s，1H)，8.67(d，J＝5.6Hz，1H)，8.49(d，J＝5.8Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.92(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.84-7.81(m，2H)，4.17-4.08(m，2H)，3.61-3.49(m，4H)，3.19-3.08(m，2H)，2.74-2.61(m，1H)，2.28-2.14(m，2H)，2.08-1.85(m，6H)。
G.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸(2-甲氧乙基)酰胺。
标题化合物可按同实施例5A中所述类似方法由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z426.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.29(s，1H)，8.67(d，J＝5.8Hz，1H)，8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.93(d，J＝5.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.80(d，J＝5.8Hz，1H)，5.95(br s，1H)，4.17-4.04(m，2H)，3.51(br s，4H)，3.39(s，3H)，3.13(t，J＝13.1Hz，2H)，2.51-2.36(m，1H)，2.20-2.02(m，4H)。
H.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸(2-叔丁氧乙基)酰胺。
标题化合物可按同实施例5A中所述类似方法由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z468.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.29(s，1H)，8.67(d，J＝5.8Hz，1H)，8.49(d，J＝4.8Hz，1H)，8.08(d，J＝0.8Hz，1H)，7.93(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.80(d，J＝5.8Hz，1H)，6.00(br s，1H)，4.16-4.07(m，2H)，3.51-3.44(m，4H)，3.20-3.10(m，2H)，2.50-2.35(m，1H)，2.19-2.03(m，4H)，1.21(s，9H)。
I.(3′R)-1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸(四氢呋喃-3-基)酰胺。
标题化合物可按同实施例5A中所述类似方法由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z438.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.29(s，1H)，8.67(d，J＝5.8Hz，1H)，8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.92(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.80(d，J＝5.8Hz，1H)，5.76-5.68(m，1H)，4.65-4.48(m，1H)，4.15-4.05(m，2H)，4.03-3.92(m，1H)，3.88-3.76(m，2H)，3.71(dd，J＝9.3，2.3Hz，1H)，3.13(d，J＝27.0Hz，2H)，2.45-2.24(m，2H)，2.18-2.00(m，4H)，1.82(d，J＝29.6Hz，1H)。
J.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(2-氨基乙基)酰胺。
[2-({1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-羰基}-氨基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯可按同实施例5A中所述类似方法由实施例4S中的酯及(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯制备：MS(ESI)m/z 511.1(M+1)。
向[2-({1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-羰基}-氨基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.088g，0.082mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液中加入TFA(1.5mL)。由LCMS判断反应进行完全后，将溶液进行浓缩。随后将残留物通过半制备HPLC分离从而得到1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸(2-氨基乙基)酰胺。MS(ESI)m/z 411.0(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)(TFA盐)δppm 9.37(s，1H)，8.64(d，J＝5.8Hz，1H)，8.47(d，J＝5.3Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.22(s，1H)，8.16(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，8.01(d，J＝6.1Hz，1H)，4.17(d，J＝12.6Hz，2H)，3.49(t，J＝6.2Hz，2H)，3.26-3.14(m，2H)，3.08(t，J＝6.1Hz，2H)，2.66-2.47(m，1H)，2.17-1.97(m，4H)。
K.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸(2-二甲氨基乙基)酰胺。
标题化合物可按同实施例5A中所述类似方法由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z 439.0(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.34(s，1H)，8.63(d，J＝5.8Hz，1H)，8.47(d，J＝5.3Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.21(s，1H)，8.16(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.98(d，J＝5.8Hz，1H)，4.17(d，J＝13.1Hz，1H)，3.59(app t，J＝6.1Hz，2H)，3.30-3.27(m，1H)，3.25-3.11(m，3H)，2.97(s，6H)，2.65-2.51(m，1H)，2.15-1.98(m，4H)，1.89-1.81(m，1H)。
L.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺。
标题化合物可按同实施例5A中所述类似方法由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z 465.2(M+1)。
M.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺。
标题化合物可按同实施例5A中所述类似方法由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z 479.3(M+1)。
N.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺。
标题化合物可按同实施例5A中所述类似方法由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z 481.2(M+1)。
O.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸甲基-(2-甲基-2-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺。
标题化合物可按同实施例5A中所述类似方法由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z 507.3(M+1)。
P.{1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。
标题化合物可按同实施例5A中所述类似方法由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z 505.3(M+1)。
Q.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺。
标题化合物可按同实施例5A中所述类似方法由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z479.2(M+1)。
R.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(3-咪唑-1-基丙基)酰胺。
标题化合物可按同实施例5A中所述类似方法由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z476.1(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.34(s，1H)，8.63(d，J＝5.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.47(d，J＝5.3Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.20(s，1H)，8.16(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.98(d，J＝5.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.40(s，1H)，4.23(t，J＝6.8Hz，2H)，4.20-4.09(m，2H)，3.26(t，J＝6.7Hz，2H)，3.22-3.11(m，2H)，2.60-2.49(m，1H)，2.16-2.03(m，4H)，2.03-1.95(m，2H)。
S.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸(2-氟乙基)酰胺。
标题化合物可按同实施例5A中所述类似方法由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z414.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.30(s，1H)，8.67(d，J＝5.8Hz，1H)，8.50(d，J＝5.8Hz，1H)，8.09-8.05(m，1H)，7.93(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.80(d，J＝5.8Hz，1H)，5.97-5.88(m，1H)，4.60(t，J＝4.7Hz，1H)，4.49(t，J＝4.7Hz，1H)，4.12(d，J＝13.6Hz，2H)，3.72-3.65(m，1H)，3.64-3.58(m，1H)，3.20-3.09(m，2H)，2.51-2.39(m，1H)，2.12(d，J＝51.8Hz，4H)。
T.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸(2，2-二氟乙基)酰胺。
标题化合物可按同实施例5A中所述类似方法由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z432.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.30(s，1H)，8.67(d，J＝5.6Hz，1H)，8.50(d，J＝5.3Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.92(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.80(d，J＝5.8Hz，1H)，6.07-5.74(m，1H)，5.81-5.79(m，1H)，4.11(d，J＝13.1Hz，2H)，3.79-3.64(m，2H)，3.20-3.08(m，2H)，2.55-2.39(m，1H)，2.22-2.03(m，4H)。
U.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸(2，2，2-三氟乙基)酰胺。
标题化合物可按同实施例5A中所述类似方法由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z449.9(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.30(s，1H)，8.68(d，J＝5.8Hz，1H)，8.50(d，J＝5.8Hz，1H)，8.09-8.04(m，1H)，7.92(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.79(d，J＝5.8Hz，1H)，5.84-5.77(m，1H)，4.17-4.07(m，2H)，4.05-3.94(m，2H)，3.20-3.10(m，2H)，2.56-2.44(m，1H)，2.22-2.04(m，4H)。
V.(S)-3-({1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-羰基}-氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
标题化合物可按同实施例5A中所述类似方法由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z 537.2(M+1)。
W.(R)-3-({1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-羰基}-氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
标题化合物可按同实施例5A中所述类似方法由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z 537.3(M+1)。
X.4-({1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-羰基}-氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
标题化合物可按同实施例5A中所述类似方法由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z 551.3(M+1)。
Y.((S)-1-{1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-羰基}-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯。
标题化合物可按同实施例5A中所述类似方法由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z 551.3(M+1)。
实施例6
1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-氮杂环丁烷-3-甲酸异丙酰胺。
将实施例1K中1-氯-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶(0.250g，0.900mmol)，以及氮杂环丁烷-3-甲酸盐酸盐(0.138g，0.990mmol)、Et3N(0.4mL，2.70mmol)与DMSO(3mL)的溶液于80℃下加热2h。冷却至室温后，将烧瓶中所含物质用水(50mL)稀释并通过过滤收集沉淀物。随后将固态残留物用水(50mL)洗后干燥从而得到粗酸1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-氮杂环丁烷-3-甲酸。随后按同实施例5A中所述类似方法，将所得羧酸同异丙胺进行偶联从而得到标题化合物：MS(ESI)m/z 382.1(M+1)。
实施例7
A.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(2，2-二甲基-丙基)-酰胺。
在氩气氛围中，将AlMe3(1.30mL，于庚烷中浓度为2.0M)加入到含有甲苯(10mL)的烧瓶里。5min后加入2，2-二甲基-丙胺(0.23mL，2.62mmol)。再过5min，分批加入实施例4S中的酯(0.500g，1.31mmol)。然后将烧瓶内物质加热到110℃。2h后将烧瓶冷却至室温。将瓶内物质以甲醇(100mL)制成悬浮液，静置5min后过滤。在滤出液浓缩后，将所得固体以Et2O/庚烷(1∶1)一起研磨从而得到标题化合物1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(2，2-二甲基-丙基)-酰胺：MS(ESI)m/z438.2(M+1)。
类似地，还可制备：
B.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸环己酰胺。
标题化合物可由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z 450.3(M+1)。
C.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸苯基酰胺。
标题化合物可由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z 444.1(M+1)。
D.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺。
标题化合物可由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z 452.3(M+1)。
E.{1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-基}-吗啉-4-基-甲酮。
标题化合物可由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z 438.2(M+1)。
F.{1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-基}-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮。
标题化合物可由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z 452.1(M+1)。
G.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸甲基-(2-甲基-2-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺。
标题化合物可由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z 493.3(M+1)。
H.4-{1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-羰基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
标题化合物可由实施例4S中的酯制备：MS(ESI)m/z 537.3(M+1)。
实施例8
A.1-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸酰胺。
在氩气氛围中，将实施例4A中的1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸酰胺(200mg，0.54mmol)，以及1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(110mg，1.10mmol)与碳酸铯(1.1g，3.3mmol)溶解于干燥压力容器内的无水N-甲基吡咯烷酮(8.00mL)中。将混合物氩气鼓泡5min，然后加入钯(0)三(三-叔丁基膦)(28mg，0.05mmol)。将容器以氩气冲洗后密封，然后将其在120℃的油浴中加热5h。将所得暗红色溶液冷却至室温，然后用MeOH稀释并过滤。用几滴TFA酸化滤出液，然后以制备反相HPLC进行纯化(X-型电桥C18柱，流速＝30mL/min，梯度10％→80％乙腈/5mM三氟乙酸水溶液，时间为30min)。将产物中分离出的TFA盐溶解于水中，并以28％的氨水水溶液碱化。将水层以二氯甲烷萃取三次。合并后的有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，随后过滤及浓缩从而得到游离碱。以制备反向HPLC(X-型电桥C18柱，流速＝40mL/min，梯度10％→80％乙腈/5mM氨水水溶液，时间为20min)，得到白色固体状的标题化合物(40mg，17％)：MS(ESI)m/z 429.4(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.38(d，J＝0.76Hz，1H)，9.31(br s，1H)，8.64(d，J＝5.8Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.22(d，J＝5.3Hz，1H)，8.1(s，1H)，7.87(d，J＝5.8Hz，1H)，7.53(d，J＝2.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝5.4，1.6Hz，1H)，7.34(br s，1H)，6.83(br s，1H)，6.30(d，J＝2.0Hz，1H)，4.07(br d，J＝13.4Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.10(m，2H)，2.43(m，1H)，1.92(br m，4H)。
下列化合物可通过类似的方法制备。
B.1-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸酰胺。
标题化合物可由实施例4A中的1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸酰胺进行制备：MS(ESI)m/z 431.2(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.22(d，1H)，8.56(d，1H)，7.98(d，1H)，7.90(br m，2H)，7.31(d，1H)，7.18(d，1H)，4.01(br d，2H)，3.61(m，1H)，3.08(dd，2H)，2.58(m，1H)，2.01-1.92(br m，6H)，1.71(br d，2H)，1.60(d，1H)，1.37(m，2H)，1.19(m，3H)。
C.1-{3-[2-(反式-4-羟基-环己基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸酰胺。
标题化合物可由实施例4A中的1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸酰胺进行制备：MS(ESI)m/z447.4(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.06(d，J＝5.3Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.85(d，J＝5.8Hz，1H)，7.34(br s，1H)，7.28(s，1H)，7.15(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，6.82(br s，1H)，6.49(d，J＝7.6Hz，1H)，4.53(d，J＝4.3Hz，1H)，4.01(br d，J＝12Hz，2H)，3.68(br s，1H)，3.44(br s，1H)，3.06(m，2H)，2.42(m，1H)，1.98-1.84(m，8H)，1.33-1.18(m，4H)。
D.1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸酰胺。
标题化合物可由实施例4A中的1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸酰胺进行制备：MS(ESI)m/z433.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.63(d，J＝6.1Hz，1H)，8.07(m，2H)，7.86(d，J＝5.6Hz，1H)，7.34(s，2H)，7.19(d，J＝4.0Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.70(br s，1H)，4.00(m，3H)，3.89(br dt，J＝8.0，3.2Hz，2H)，3.43(td，J＝11，2.0Hz，2H)，3.40(m，1H)，3.06(m，2H)，2.42(m，1H)，1.91(br m，5H)，1.47(m，2H)。
E.1-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸甲基酰胺。
标题化合物可由实施例4B制备：MS(ESI)m/z445.4(M+1)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.28(s，1H)，8.57(d，1H)，8.00(m，2H)，7.99(d，1H)，7.38(s，1H)，7.26(d，1H)，4.13(br d，2H)，3.68(m，1H)，3.14(dd，2H)，2.77(s，3H)，2.50(m，1H)，2.07(br m，4H)，1.95(m，2H)，1.80，(m，2H)，1.69(br d，1H)，1.46(m，2H)，1.29(m，3H)。
F.1-{4-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌嗪-1-基}乙酮。
标题化合物可由实施例4C制备：MS(ESI)m/z431.4(M+1)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.31(d，1H)，8.60(d，1H)，8.04(s，1H)，8.00(m，2H)，7.37(d，1H)，7.22(d，1H)，3.88(br d，4H)，3.70(m，1H)，3.61(br d，4H)，2.19(s，3H)，2.08(br m，2H)，1.80(m，2H)，1.69(br d，1H)，1.47(m，2H)，1.28(m，3H)。
G.8-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
标题化合物可由实施例4D制备：MS(ESI)m/z455.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.28(s，1H)，8.62(d，J＝5.7Hz，1H)，8.30(d，J＝5.3Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.81(s，1H)，7.46(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.29(d，J＝2.3Hz，1H)，5.47(s，1H)，4.09-3.97(m，2H)，3.86(s，3H)，3.49(s，1H)，3.42(t，J＝6.7Hz，2H)，3.33-3.22(m，1H)，2.36-2.26(m，2H)，2.21(t，J＝6.9Hz，2H)，1.70(d，J＝13.4Hz，2H)。
H.4-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌嗪-2-酮。
标题化合物可由实施例4E制备：MS(ESI)m/z403.3(M+1)。
I.4-{3-[2-(3-甲氧基苯氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-2-酮。
标题化合物可由实施例4E制备：MS(ESI)m/z427.3(M+1)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.29(s，1H)，8.58(d，1H)，8.13(d，1H)，8.07(d，1H)，7.95(s，1H)，7.67(d，1H)，7.39(s，1H)，7.20(d，1H)，7.11(s，1H)，6.99(t，1H)，6.44(d，1H)，4.24(s，2H)，3.82(m，2H)，3.72(s，3H)，3.37(m，2H)。
J.4-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌嗪-1-甲酸甲基酰胺。
标题化合物可由实施例4F制备：HRMS(ESI)m/z448.2462(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.30(s，1H)，8.65(d，J＝5.56Hz，1H)，8.20(d，J＝5.31Hz，1H)，7.93-7.67(m，2H)，7.23(d，J＝5.31Hz，1H)，7.18(s，1H)，4.76-4.45(m，2H)，4.03(d，J＝11.37Hz，2H)，3.76-3.64(m，3H)，3.64-3.53(m，5H)，2.88(d，J＝4.29Hz，2H)，2.12(d，J＝12.13Hz，2H)，1.77(br s，3H)，1.68-1.49(m，2H)，1.39(d，J＝12.38Hz，1H)。
K.4-{3-[2-(环己基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-甲酸甲基酰胺。
标题化合物可由实施例4F制备：HRMS(ESI)m/z446.2661(M+1)；1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 9.31(s，1H)，8.58(d，J＝5.81Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.01(d，J＝5.56Hz，1H)，7.97(d，J＝6.06Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.25(d，J＝1.52Hz，1H)，4.05-3.87(m，2H)，3.78-3.62(m，1H)，3.36-3.11(m，7H)，2.91(dd，J＝13.01，10.48Hz，1H)，2.15-2.00(m，2H)，1.90-1.75(m，2H)，1.70(dd，J＝9.47，3.66Hz，1H)，1.57-1.38(m，2H)，1.37-1.24(m，4H)，1.24(d，J＝6.32Hz，2H)。
L.(3-甲氧基苯基)-[4-(2-羟基)胺-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺。
标题化合物可由实施例4G制备：MS(ESI)m/z 388.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.13(s，1H)，8.51(d，J＝5.5Hz，1H)，8.18(d，J＝5.6Hz，1H)，7.99(d，J＝5.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.61(s，1H)，7.43(d，J＝5.6Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，3.95-3.90(m，2H)，3.89-3.82(m，6H)。
M.2-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基氨基]乙醇。
标题化合物可由实施例4G制备：MS(ESI)m/z363.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.21(s，1H)，8.56(d，1H)，8.04(m，2H)，7.66(s，1H)，7.22(m，2H)，3.93(m，4H)，3.74(m，2H)，2.08(m，2H)，1.84(m，2H)，1.73(m，1H)，1.51(m，2H)，1.32(m，4H)。
N.2-[3-(2-异丙基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基氨基]乙醇。
标题化合物可由实施例4G制备：MS(ESI)m/z324.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.19(s，1H)，8.55(d，1H)，8.04(m，2H)，7.65(s，1H)，7.23(m，2H)，4.08(m，2H)，3.92(m，4H)，1.30(d，6H)。
O.2-[3-(2-苯基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基氨基]乙醇。
标题化合物可由实施例4G制备：MS(ESI)m/z358.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.22(s，1H)，8.57(d，1H)，8.75(d，1H)，8.06(d，1H)，7.70(s，1H)，7.60(s，1H)，7.55(m，2H)，7.44(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.03(t，1H)，3.92(m，4H)。
P.{4-[1-(4-乙氧基哌啶-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]吡啶-2-基}-(四氢吡喃-4-基)胺。
标题化合物可由实施例4H制备：MS(ESI)m/z434.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(d，J＝5.3Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.86(d，J＝5.8Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.18(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H)，4.05-3.93(m，1H)，3.89(dt，J＝11.3，3.4，3.2Hz，2H)，3.84-3.75(m，2H)，3.65-3.57(m，1H)，3.54(q，J＝7.1Hz，2H)，3.42(td，J＝11.5，2.0Hz，2H)，3.29-3.21(m，2H)，2.16-2.00(m，2H)，1.91(dd，J＝12.6，2.0Hz，2H)，1.82-1.68(m，2H)，1.54-1.38(m，2H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)。
Q.N-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-N′，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺。
标题化合物可由实施例4I制备：MS(ESI)m/z 391.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.06(s，1H)，8.45(d，J＝5.6Hz，1H)，7.95(d，J＝5.6Hz，1H)，7.91(d，J＝6.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，8.03(s，1H)，7.18(d，J＝6.0Hz，1H)，3.83(t，J＝6.5Hz，2H)，3.72-3.63(m，1H)，2.72(t，J＝6.5Hz，2H)，2.35(s，6H)，2.08-2.01(m，2H)，1.83-1.76(m，2H)，1.71-1.64(m，1H)，1.51-1.39(m，2H)，1.34-1.19(m，3H)。
R.N-[3-(2-异丙基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-N′，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺。
标题化合物可由实施例4I制备：MS(ESI)m/z351.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.02(s，1H)，8.43(d，1H)，7.96(d，1H)，7.87(d，1H)，7.47(s，1H)，7.31(s，1H)，7.16(d，1H)，4.02(m，1H)，3.80(t，2H)，2.70(t，2H)，2.34(s，6H)，1.25(d，6H)。
S.N，N-二甲基-N′-[3-(2-苯基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-乙烷-1，2-二胺。
标题化合物可由实施例4I制备：MS(ESI)m/z385.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.15(s，1H)，8.53(d，1H)，8.18(d，1H)，7.99(d，1H)，7.78(s，1H)，7.64(s，1H)，7.54(d，2H)，7.46(d，1H)，7.34(t，2H)，7.02(t，1H)，3.87(t，2H)，6.97(s，1H)，2.76(t，2H)，2.42(s，1H)，2.37(s，6H)。
T.N-{3-[2-(3-甲氧基苯氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-N′，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺。
标题化合物可由实施例4I制备：MS(ESI)m/z415.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.14(s，1H)，8.52(d，1H)，8.19(d，1H)，7.98(d，1H)，7.79(s，1H)，7.63(s，1H)，7.46(d，1H)，7.46(d，1H)，7.23(m，2H)，7.08(dd，1H)，6.59(dd，2H)，3.87(t，2H)，3.84(s，3H)，2.76(t，2H)，2.42(s，1H)，2.37(s，6H)。
U.{4-[1-(4-二甲氨基甲基哌啶-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}异丙胺。
标题化合物可由实施例4J制备：MS(ESI)m/z 405.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.21(s，1H)，8.52(d，J＝5.6Hz，1H)，8.01(d，J＝5.5Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.85(d，J＝5.5Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.22(d，J＝5.5Hz，1H)，4.12-3.99(m，3H)，3.09-3.03(t，J＝12.2Hz，2H)，2.29(d，J＝7.1Hz，2H)，2.28(s，6H)，1.97-1.90(m，2H)，1.89-1.75(m，1H)，1.62-1.48(m，3H)，1.30(s，3H)，1.28(s，3H).
V.环己基-{4-[1-(4-二甲氨基甲基哌啶-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]吡啶-2-基}胺。
标题化合物可由实施例4J制备：MS(ESI)m/z445.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.25(s，1H)，8.56(d，1H)，8.01(d，1H)，7.92(s，1H)，7.90(d，1H)，7.39(s，1H)，7.24(d，1H)，4.07(d，2H)，3.72(m，1H)，3.11(t，2H)，2.10(m，2H)，1.93(m，2H)，1.84(m，3H)，1.73(m，1H)，1.50(m，4H)，1.32(m，3H)。
W.环己基-{4-[1-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}胺。
标题化合物可由实施例4K制备：HRMS(ESI)m/z403.2690(M+1)；1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 9.21(s，1H)，8.53(d，J＝5.81Hz，1H)，7.97(d，J＝5.56Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.88(d，J＝6.06Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.17(dd，J＝5.56，1.52Hz，1H)，3.87(t，J＝12.13Hz，2H)，3.71-3.60(m，1H)，3.26-3.06(m，4H)，2.82(dd，J＝12.76，10.48Hz，1H)，2.12-2.00(m，2H)，1.86-1.75(m，2H)，1.73-1.63(m，1H)，1.53-1.38(m，2H)，1.34-1.22(m，3H)，1.20(d，J＝6.44Hz，3H)。
X.环己基-{4-[1-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}胺。
标题化合物可由实施例4L制备：HRMS(ESI)m/z443.2924(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)
ppm 9.27(s，1H)，8.61(d，J＝5.81Hz，1H)，8.18(d，J＝5.31Hz，1H)，7.80(d，J＝5.81Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.25-7.16(m，2H)，4.59(d，J＝8.08Hz，1H)，3.79-3.57(m，5H)，2.84(t，J＝4.55Hz，4H)，2.40(d，J＝6.57Hz，2H)，2.19-2.06(m，2H)，1.88-1.73(m，2H)，1.73-1.61(m，1H)，1.55-1.37(m，2H)，1.36-1.19(m，3H)，1.03-0.87(m，1H)，0.64-0.51(m，2H)，0.18(q，J＝4.88Hz，2H)。
Y.{4-[1-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}-(四氢吡喃-4-基)胺。
标题化合物可由实施例4L制备：HRMS(ESI)m/z445.2717(M+1)；1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 9.30(s，1H)，8.58(d，J＝6.06Hz，1H)，8.06-8.00(m，2H)，7.97(d，J＝5.81Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.29(dd，J＝5.56，1.52Hz，1H)，4.05-3.92(m，3H)，3.72-3.63(m，4H)，3.63-3.52(m，2H)，2.97-2.82(m，4H)，2.43(d，J＝6.57Hz，2H)，2.03(d，J＝14.65Hz，2H)，1.67-1.50(m，2H)，1.06-0.89(m，1H)，0.67-0.54(m，2H)，0.23(q，J＝5.05Hz，2H)。
Z.{4-[1-(4-环丙基哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}-(四氢吡喃-4-基)胺。
标题化合物可由实施例4M制备：HRMS(ESI)m/z431.2564(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.27(s，1H)，8.63(d，J＝5.81Hz，1H)，8.19(d，J＝6.06Hz，1H)，7.82(d，J＝5.81Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.26-7.21(m，2H)，4.58(d，J＝7.33Hz，1H)，4.10-3.95(m，3H)，3.66-3.53(m，5H)，2.92(m，4H)，2.12(dd，J＝12.51，2.02Hz，2H)，1.87(br s，1H)，1.80-1.72(m，1H)，1.66-1.52(m，2H)，0.60-0.46(m，4H)。
AA.环己基-{4-[1-(4-环丙基哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}胺。
标题化合物可由实施例4M制备：HRMS(ESI)m/z429.2768(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.27(s，1H)，8.62(d，J＝5.81Hz，1H)，8.18(d，J＝5.43Hz，1H)，7.81(d，J＝5.81Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.24-7.17(m，2H)，4.60(d，J＝7.96Hz，1H)，3.76-3.63(m，1H)，3.63-3.52(m，3H)，2.98-2.85(m，4H)，2.19-2.07(m，2H)，1.90-1.73(m，4H)，1.70(d，J＝3.41Hz，1H)，1.55-1.38(m，2H)，1.35-1.19(m，3H)，0.60-0.46(m，4H)。
AB.[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-(3-咪唑-1-基-丙基)胺。
标题化合物可由实施例4N制备：MS(ESI)m/z 428.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.13(s，1H)，8.50(d，J＝5.6Hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.68(s，1H)，7.61(s，1H)，7.28(s，1H)，7.19(d，J＝5.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.96(s，1H)，4.21(t，J＝7.1Hz，2H)，3.75(t，J＝7.1Hz，2H)，3.72-3.63(m，1H)，2.36-2.25(m，2H)，2.10-2.03(m，2H)，1.84-1.77(m，2H)，1.74-1.65(m，1H)，1.53-1.38(m，2H)，1.36-1.22(m，3H)。
AC.[3-(2-异丙基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-(3-咪唑-1-基-丙基)胺。
标题化合物可由实施例4N制备：MS(ESI)m/z388.3(M+1)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.14(s，1H)，8.52(d，1H)，8.01(m，3H)，7.71(s，1H)，7.62(s，1H)，7.30(s，1H)，7.21(d，1H)，6.99(s，1H)，4.24(t，2H)，4.06(m，1H)，3.77(t，2H)，2.33(m，2H)，1.30(d，6H)。
AD.[3-(2-苯基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-(3-咪唑-1-基-丙基)胺。
标题化合物可由实施例4N制备：MS(ESI)m/z422.3(M+1)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.12(s，1H)，8.51(d，1H)，8.17(d，1H)，7.96(d，1H)，7.71(s，1H)，7.66(s，1H)，7.61(s，1H)，7.53(d，2H)，7.41(d，1H)，7.32(t，2H)，7.14(s，1H)，7.02(t，1H)，6.98(s，1H)，4.16(t，2H)，3.17(t，2H)，2.26(m，2H)。
AE.(3-咪唑-1-基-丙基)-{3-[2-(3-甲氧基苯氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基]-胺。
标题化合物可由实施例4N制备：MS(ESI)m/z452.3(M+1)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.10(s，1H)，8.50(d，1H)，8.17(d，1H)，7.94(d，1H)，7.71(s，1H)，7.65(s，1H)，7.58(s，1H)，7.39(d，1H)，7.21(m，2H)，7.13(s，1H)，7.07(d，1H)，6.97(s，1H)，6.58(dd，1H)，4.14(t，2H)，3.69(t，2H)，2.25(m，2H)。
AF.4-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
向干燥的密封瓶中加入实施例4O中的4-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.43mmol)、叔丁醇钠(120mg，1.30mmol)以及二氧六环(6.10mL)。将暗红色溶液以氩气鼓泡10min。以注射方式加入4-氨基四氢吡喃(0.16mL，1.30mmol)继之以钯(0)三(三叔丁膦)(44mg，0.09mmol)。将小瓶以氩气冲洗后密封，然后将其在120℃的油浴中加热14h。将所得深褐色溶液冷却至室温，然后用水及DCM稀释。搅动以使各层分离。水层用DCM萃取两次。合并后的有机层以硫酸钠干燥，随后对其进行过滤及浓缩从而得到褐色残留物。通过硅胶色谱法进行纯化(40g SiO2，梯度70→100％乙酸乙酯/己烷继之以0→10％MeOH/DCM)可得到褐色固体状的标题化合物(120mg，1H NMR检测纯度为80％：MS(ESI)m/z 491.5(M+1)。此粗品将在随后的去保护步骤中使用。
下列化合物可通过类似的方法制备。
AG.4-{3-[2-(2-甲氧乙氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
标题化合物可由实施例4O制备：MS(ESI)m/z 465.2(M+1)。
AH.4-[3-(2-异丙基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
标题化合物可由实施例4O制备：MS(ESI)m/z 448.2(M+1)。
AI.4-[3-(2-苯基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
标题化合物可由实施例4O制备：MS(ESI)m/z 482.2(M+1)。
AJ.4-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
标题化合物可由实施例4O制备：MS(ESI)m/z 487.2(M+1)。
AK.4-[3-(2-环戊基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
标题化合物可由实施例4O制备：MS(ESI)m/z 475.2(M+1)。
AL.4-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
标题化合物可由实施例4O制备：MS(ESI)m/z 489.2(M+1)。
AM.4-{3-[2-(4-甲基环己基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
标题化合物可由实施例4O制备：MS(ESI)m/z 503.2(M+1)。
AN.4-{3-[2-(2-甲基环己基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
标题化合物可由实施例4O制备：MS(ESI)m/z 503.2(M+1)。
AO.4-[3-(2-叔丁氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
标题化合物可由实施例4O制备：MS(ESI)m/z 463.3(M+1)。
AP.(R)-3-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
标题化合物可由实施例4P制备：MS(ESI)m/z 489.4(M+1)。
AQ.(S)-3-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
标题化合物可由实施例4Q制备：MS(ESI)m/z 489.4(M+1)。
AR.{1-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-基甲基}氨基甲酸叔丁基酯。
标题化合物可由实施例4R制备：MS(ESI)m/z 417.2(M+1)。
AS.1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸异丙酰胺。
向压力反应容器内加入实施例5A中的1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸异丙酰胺(0.50g，1.22mmol)、4-氨基四氢吡喃(0.25g，2.44mmol)、Pd(tBu3P)2(0.06g，0.12mmol)、t-BuONa(0.35g，3.66mmol)以及1，4-二氧六环。将混合物以氩气鼓泡10min，然后将容器密封并加热到130℃维持2.5h。随后将容器内所含物质冷却至室温并以DCM(150mL)和盐水(150mL)稀释。将各层混合然后进行分离。进一步将水层以DCM萃取(3×150mL)，并将合并后的有机层以Na2SO4干燥，随后过滤并浓缩。随后将残留物通过反相制备HPLC(5-60％CH3CN/HzO/0.1％NH4OH梯度)得到1-{3-[2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸异丙酰胺：MS(ESI)475.1m/z(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.6Hz，1H)，8.08(d，J＝5.3Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.86(d，J＝5.8Hz，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.22-7.14(m，1H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，4.09-3.93(m，3H)，3.94-3.77(m，3H)，3.49-3.36(m，2H)，3.05(t，J＝12.0Hz，2H)，2.46-2.31(m，1)H，2.01-1.78(m，6H)，1.56-1.38(m，2H)，1.07(d，J＝6.6Hz，6H)。
下列化合物可以类似方法制备。
AT.1-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸异丙酰胺。
标题化合物可由实施例5A的酰胺制备：MS(ESI)m/z 473.2(M+1)；1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 9.29(s，1H)，8.58(d，J＝5.8Hz，1H)，7.92-8.05(m，3H)，7.39(s，1H)，7.26(d，J＝5.8Hz，1H)，4.08-4.22(m，2H)，3.95-4.07(m，1H)，3.62-3.74(m，1H)，3.07-3.21(m，2H)，2.42-2.58(m，1H)，2.02-2.19(m，4H)，1.89-1.99(m，2H)，1.77-1.88(m，2H)，1.65-1.75(m，1H)，1.44-1.57(m，1H)，1.24-1.37(m，4H)，1.12-1.23(m，6H)。
AU.1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸乙酰胺。
标题化合物可由实施例5B制备：MS(ESI)461.2m/z(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)(TFA盐)δppm 8.68(d，J＝5.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.02(d，J＝6.1Hz，1H)，8.00-7.96(m，1H)，7.95-7.86(m，1H)，7.69-7.61(m，1H)，4.26-4.16(m，2H)，4.09-3.99(m，2H)，3.96-3.84(m，1H)，3.63-3.53(m，2H)，3.29-3.14(m，4H)，2.58-2.45(m，1H)，2.15-2.01(m，4H)，1.98-1.88(m，2H)，1.79-1.64(m，2H)，1.14(t，J＝7.3Hz，3H)。
AV.1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸异丁酰胺。
标题化合物可由实施例5C制备：MS(ESI)m/z489.2(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.27(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.20(d，J＝5.6Hz，1H)，7.79(d，J＝5.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.20(s，1H)，5.58(t，J＝5.6Hz，1H)，4.50(d，J＝8.1Hz，1H)，4.14-3.98(m，5H)，3.65-3.54(m，2H)，3.19-3.07(m，4H)，2.46-2.33(m，1H)，2.22-2.01(m，6H)，1.87-1.75(m，1H)，0.95(d，J＝6.6Hz，6H)。
AW.1-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸异丁酰胺。
标题化合物可由实施例5C制备：MS(ESI)m/z485.3(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.30(d，J＝0.8Hz，1H)，8.58(d，J＝5.9Hz，1H)，8.18(dd，J＝5.5，0.7Hz，1H)，8.10(d，J＝0.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.96(d，J＝5.9Hz，1H)，7.51(dd，J＝5.5，1.6Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，1H)，4.15(br d，J＝13.0Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.16(td，J＝12.5，2.1Hz，2H)，3.04(d，J＝6.9Hz，2H)，2.54(tt，J＝11.6，3.9Hz，1H)，2.19-2.04(m，2H)，2.00-1.91(m，2H)，1.88-1.72(m，1H)，0.94(d，J＝6.7Hz，6H)。
AX.1-{3-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸异丁酰胺。
标题化合物可按同实施例6AS中所述类似方法由实施例5C的酰胺制备：HRMS(ESI)m/z485.2787(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.38(s，1H)，8.91(s，1H)，8.64(d，J＝5.8Hz，1H)，8.23(d，J＝5.3Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.92-7.80(m，2H)，7.62(s，1H)，7.50(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，7.35(d，J＝2.0Hz，1H)，6.26(t，J＝1.8Hz，1H)，4.04(br d，J＝13.4Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.07(br t，J＝11.0Hz，2H)，2.94-2.88(m，2H)，2.49-2.41(m，1H)，2.01-1.81(m，4H)，1.76-1.65(m，1H)，0.86(d，J＝6.8Hz，6H)。
AY.1-{3-[2-((R)-1，2-二甲基-丙氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸异丁酰胺。
标题化合物可按同实施例6AS中所述类似方法由实施例5C的酰胺制备：HRMS(ESI)m/z475.3191(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.63(d，J＝5.8Hz，1H)，8.10-8.01(m，2H)，7.91-7.81(m，2H)，7.36(br s，1H)，7.17(br s，1H)，4.03(br d，J＝12.1Hz，2H)，3.96-3.81(m，2H)，3.06(br t，J＝12.3Hz，2H)，2.95-2.86(m，2H)，2.48-2.40(m，1H)，2.03-1.77(m，5H)，1.77-1.64(m，1H)，1.08(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，6H)。
AZ.1-{3-[2-((R)-仲丁氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸异丁酰胺。
标题化合物可按同实施例6AS中所述类似方法由实施例5C的酰胺制备：HRMS(ESI)m/z461.3041(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.29(s，1H)，8.58(d，J＝5.8Hz，1H)，8.00(m，2H)，7.96(d，J＝6.1Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.27(dd，J＝5.7，1.6Hz，1H)，4.14(br d，J＝13.4Hz，2H)，3.86(q，J＝6.6Hz，1H)，3.33(m，1H)，3.22-3.09(m，2H)，3.04(d，J＝6.8Hz，2H)，2.54(m，1H)，2.20-2.04(m，2H)，2.01-1.90(m，2H)，1.87-1.75(m，1H)，1.71-1.51(m，2H)，1.23(d，J＝6.6Hz，3H)，1.05-0.97(m，3H)，0.94(d，J＝6.8Hz，6H)。
BA.1-{3-[2-异丙基氨基吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸异丁酰胺。
标题化合物可按同实施例6AS中所述类似方法由实施例5C的酰胺制备：MS(ESI)m/z447.3(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.29(s，1H)，8.57(d，J＝5.9Hz，1H)，8.02(d，J＝5.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.96(d，J＝5.8Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.28(dd，J＝5.7，1.5Hz，1H)，4.13(br d，J＝13.3Hz，2H)，4.09-4.00(m，1H)，3.21-3.09(m，2H)，3.04(d，J＝6.9Hz，2H)，2.54(tt，J＝11.7，4.4，4.1Hz，1H)，2.11(qd，J＝12.5，12.4，3.7Hz，2H)，1.95(dd，J＝12.3，2.2Hz，2H)，1.88-1.74(m，1H)，1.26(d，J＝6.3Hz，6H)，0.94(d，J＝6.7Hz，6H)。
BB.1-[3-(2-异丁氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸异丁酰胺。
实施例6BA可作为实施例6BB形成过程中的副产物得到：MS(ESI)m/z461.3(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.26(s，1H)，8.55(d，J＝5.8Hz，1H)，7.99(d，J＝5.3Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.92(d，J＝5.8Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.25(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，4.11(br d，J＝12.9Hz，2H)，3.16(d，J＝6.8Hz，2H)，3.16-3.07(m，2H)，3.04(d，J＝6.8Hz，2H)，2.53(tt，J＝11.6，3.8Hz，1H)，2.10(qd，J＝12.4，3.8Hz，2H)，2.01-1.88(m，3H)，1.87-1.74(m，1H)，1.02(d，J＝6.6Hz，6H)，0.93(d，J＝6.8Hz，6H)。
BC.1-{3-[2-环丙氨基吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸异丁酰胺。
标题化合物可按同实施例6AS中所述类似方法由实施例5C的酰胺制备：MS(ESI)m/z445.4(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.31(s，1H)，8.58(d，J＝6.1Hz，1H)，8.06(d，J＝5.3Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.97(d，J＝6.1Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.39(dd，J＝5.6，1.3Hz，1H)，4.15(br d，J＝12.6Hz，2H)，3.17(br t，J＝12.8Hz，2H)，3.04(d，J＝6.8Hz，2H)，2.67-2.59(m，1H)，2.60-2.49(m，1H)，2.11(qd，J＝12.6，4.2Hz，2H)，1.95(dd，J＝12.6，2.5Hz，2H)，1.86-1.74(m，1H)，0.93(d，J＝6.6Hz，6H)，0.89-0.80(m，2H)，0.62-0.53(m，2H)。
BD.1-[3-(2-氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸异丁酰胺。
实施例6BD可作为实施例6BC形成过程中的副产物得到：MS(ESI)m/z405.2(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.28(s，1H)，8.57(d，J＝5.8Hz，1H)，8.03-7.96(m，2H)，7.95(d，J＝5.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.36(dd，J＝5.7，1.6Hz，1H)，4.12(d，J＝13.1Hz，2H)，3.20-3.08(m，2H)，3.04(d，J＝7.1Hz，2H)，2.54(tt，J＝11.7，4.0，3.9Hz，1H)，2.10(qd，J＝12.4，3.8Hz，2H)，2.01-1.91(m，2H)，1.88-1.73(m，1H)，0.94(d，J＝6.6Hz，6H)。
BE.1-{3-[2-((S)-1-苯乙氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸异丁酰胺。
标题化合物可按同实施例6AS中所述类似方法由实施例5C的酰胺制备：MS(ESI)m/z509.3(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.25(s，1H)，8.55(d，J＝5.8Hz，1H)，8.00(d，J＝5.6Hz，1H)，7.96-7.88(m，2H)，7.43(d，J＝7.6Hz，2H)，7.36-7.24(m，4H)，7.20(s，1H)，4.93(q，J＝6.9Hz，1H)，4.04(br dd，J＝16.9，13.9Hz，2H)，3.13-2.99(m，4H)，2.61-2.46(m，1H)，2.18-2.00(m，2H)，2.00-1.91(m，2H)，1.89-1.75(m，1H)，1.56(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95(d，J＝6.8Hz，6H)。
BF.1-{3-[2-((R)-1-苯乙氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸异丁酰胺。
标题化合物可按同实施例6AS中所述类似方法由实施例5C的酰胺制备：MS(ESI)m/z509.3(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.25(s，1H)，8.55(d，J＝5.8Hz，1H)，8.00(d，J＝5.6Hz，1H)，7.96-7.88(m，2H)，7.43(d，J＝7.6Hz，2H)，7.36-7.24(m，4H)，7.20(s，1H)，4.93(q，J＝6.9Hz，1H)，4.04(br dd，J＝16.9，13.9Hz，2H)，3.13-2.99(m，4H)，2.61-2.46(m，1H)，2.18-2.00(m，2H)，2.00-1.91(m，2H)，1.89-1.75(m，1H)，1.56(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95(d，J＝6.8Hz，6H)。
BG.1-[3-(2-丁氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸异丁酰胺。
在一密封压力容器中，将实施例5C的1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸异丁酰胺(140mg，0.32mmol)、正丁胺(0.16mL，1.6mmol)以及叔丁醇钠(44mg，0.45mmol)分散于1.1mL二甲氧基乙烷中制成悬浮液，并将其以氩气鼓泡10min。再单独于经氩气去气的二甲氧基乙烷(1mL)中制备Josiphos(10mg，0.014mmol)和醋酸钯(II)(5mg，0.014mmol)原液，然后将所得0.5mL橙红色催化剂溶液加入到反应混合物中。将容器以氩气冲洗后密封并浸于100℃油浴中9h。将橙红色反应混合物冷却至室温，随后用水及DCM稀释。搅动以使各层分离。水层用DCM萃取两次。将合并后的有机层通过一小块硫酸钠干燥，并于真空中浓缩从而得到褐黄色固体。以制备反向HPLC(X-型电桥RP18柱，流速＝60mL/min，梯度20％→80％乙腈/5mM氢氧化铵水溶液，时间为10min)对残留物进行纯化，得到的标题化合物为黄白色固体(106mg，71％)：MS(ESI)m/z 461.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(d，J＝5.3Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.90-7.79(m，2H)，7.28(s，1H)，7.17(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，6.63(t，J＝5.4Hz，1H)，4.03(br d，J＝12.6Hz，2H)，3.30-3.25(m，2H)，3.06(br t，J＝11.2Hz，2H)，2.91(t，J＝6.3Hz，2H)，2.49-2.39(m，1H)，2.02-1.80(m，4H)，1.77-1.63(m，1H)，1.60-1.49(m，2H)，1.45-1.32(m，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，0.85(d，J＝6.8Hz，6H)。
BH.1-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(2，2-二甲基丙基)-酰胺。
标题化合物可按同实施例6AS中所述类似方法由实施例7A的酰胺制备：MS(ESI)m/z 501.4(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.27(s，1H)，8.56(d，J＝6.1Hz，1H)，7.87-8.06(m，3H)，7.37(s，1H)，7.25(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，4.07-4.19(m，2H)，3.62-3.75(m，1H)，3.09-3.23(m，2H)，3.05(s，2H)，2.52-2.65(m，1H)，2.02-2.17(m，4H)，1.90-1.99(m，2H)，1.76-1.85(m，2H)，1.63-1.75(m，1H)，1.39-1.56(m，2H)，1.21-1.35(m，3H)，0.93(s，9H)。
BI.1-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸环己酰胺。
标题化合物可按同实施例6AS中所述类似方法由实施例7B的酰胺制备：MS(ESI)m/z 513.4(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.61(d，J＝5.8Hz，1H)，8.05(d，J＝5.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.86(d，J＝5.8Hz，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.14(d，J＝5.3Hz，1H)，6.51(d，J＝7.6Hz，1H)，4.03(d，J＝12.9Hz，2H)，3.74(d，J＝13.6Hz，1H)，3.54(d，J＝16.9Hz，1H)，2.97-3.09(m，2H)，2.35-2.46(m，1H)，1.78-2.03(m，6H)，1.64-1.78(m，6H)，1.59(m，2H)，1.07-1.42(m，10H)。
BJ.1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸环己酰胺。
标题化合物可按同实施例6AS中所述类似方法由实施例7B的酰胺制备：MS(ESI)m/z 515.4(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(d，J＝5.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.18(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.66(d，J＝7.3Hz，1H)，3.93-4.09(m，3H)，3.83-3.92(m，2H)，3.49-3.60(m，1H)，3.36-3.48(m，2H)，2.99-3.11(m，2H)，2.35-2.46(m，1H)，1.79-2.00(m，6H)，1.71(d，J＝33.1Hz，4H)，1.49(d，J＝73.0Hz，4H)，1.08-1.34(m，5H)。
BK.1-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸环己酰胺。
标题化合物可按同实施例6AS中所述类似方法由实施例7B的酰胺制备：MS(ESI)m/z 511.4(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.38(s，1H)，9.32(s，1H)，8.63(d，J＝5.8Hz，1H)，8.18-8.25(m，2H)，8.09(s，1H)，7.87(d，J＝5.8Hz，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(d，J＝2.3Hz，1H)，7.42(d，J＝6.8Hz，1H)，6.30(d，J＝2.0Hz，1H)，4.08(d，J＝12.9Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.49-3.62(m，1H)，2.99-3.19(m，2H)，2.37-2.46(m，1H)，1.80-2.05(m，4H)，1.63-1.79(m，4H)，1.51-1.62(m，1H)，1.08-1.35(m，5H)。
BL.1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸环丙酰胺。
标题化合物可由实施例5D的酰胺制备：MS(ESI)m/z473.1(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.26(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.20(d，J＝5.6Hz，1H)，7.78(d，J＝5.8Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.19(s，1H)，5.63(br s，1H)，4.48(d，J＝8.1Hz，1H)，4.14-3.98(m，5H)，3.67-3.53(m，2H)，3.17-3.03(m，2H)，2.85-2.71(m，1H)，2.40-2.27(m，1H)，2.19-1.96(m，6H)，1.66-1.57(m，2H)，0.90-0.74(m，2H)，0.57-0.47(m，2H)。
BM.1-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸苯基酰胺。
标题化合物可按同实施例6AS中所述类似方法由实施例7C的酰胺制备：MS(ESI)m/z 507.3(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.28(s，1H)，8.57(d，J＝5.8Hz，1H)，7.93-8.05(m，3H)，7.58(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.31(app t，J＝8.0Hz，2H)，7.26(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，7.03-7.14(m，1H)，4.10-4.24(m，2H)，3.62-3.77(m，1H)，3.15-3.25(m，2H)，2.66-2.77(m，1H)，2.12-2.27(m，2H)，2.00-2.12(m，4H)，1.75-1.85(m，2H)，1.62-1.72(m，1H)，1.39-1.53(m，2H)，1.20-1.35(m，3H)。
BN.1-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸二乙酰胺。
标题化合物可由实施例5E的酰胺制备：MS(ESI)m/z485.2(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.27(s，1H)，8.62(d，J＝5.7Hz，1H)，8.30(d，J＝5.9Hz，1H)，7.81(d，J＝5.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.46(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.30(d，J＝2.3Hz，1H)，4.06-4.18(m，2H)，3.86(s，3H)，3.52-3.36(m，4H)，3.18-3.07(m，2H)，2.80-2.67(m，1H)，2.33-2.16(m，2H)，1.96-1.85(m，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)。
BO.(1-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-基)吡咯烷-1-基甲酮。
标题化合物可由实施例5F的酰胺制备：MS(ESI)m/z483.2(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.27(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.30(d，J＝5.9Hz，1H)，8.00-7.96(m，1H)，7.81(d，J＝6.7Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.46(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.30(d，J＝2.3Hz，1H)，4.07-4.17(m，2H)，3.86(s，3H)，3.61-3.48(m，4H)，3.18-3.06(m，2H)，2.72-2.60(m，1H)，2.30-2.15(m，2H)，2.07-1.85(m，6H)。
BP.1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸(2-甲氧乙基)酰胺。
标题化合物可由实施例5G制备：MS(ESI)491.1m/z(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)(TFA盐)δppm 9.37(s，1H)，8.70(d，J＝5.8Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.03(d，J＝6.1Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.93(d，J＝7.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.6Hz，1H)，4.23(d，J＝12.9Hz，2H)，4.11-4.03(m，2H)，3.97-3.85(m，1H)，3.66-3.55(m，2H)，3.53-3.47(m，2H)，3.44-3.40(m，2H)，3.39(s，3H)，3.28-3.18(m，2H)，2.66-2.52(m，1H)，2.18-2.03(m，4H)，2.01-1.89(m，2H)，1.81-1.64(m，2H)。
BQ.1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸(2-叔丁氧乙基)酰胺。
标题化合物可由实施例5H制备：MS(ESI)m/z533.2(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.27(s，1H)，8.63(d，J＝5.8Hz，1H)，8.20(d，J＝5.3Hz，1H)，7.79(d，J＝5.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.20(s，1H)，6.01(br s，1H)，4.54-4.46(m，1H)，4.15-3.97(m，5H)，3.65-3.54(m，2H)，3.49-3.44(m，4H)，3.19-3.07(m，2H)，2.49-2.34(m，1H)，2.18-1.97(m，6H)，1.21(s，9H)。
BR.1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸(2-羟乙基)酰胺。
标题化合物可由实施例5H的酰胺通过偶联4-氨基四氢吡喃，继之以叔丁基醚的酸化去保护(TFA的CH2Cl2溶液)从而得到标题醇类物质：MS(ESI)m/z477.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.29(s，1H)，8.65(d，J＝5.6Hz，1H)，8.22-8.15(m，1H)，7.83-7.76(m，2H)，7.27-7.24(m，2H)，6.08-5.99(m，1H)，4.17-3.98(m，5H)，3.84-3.76(m，2H)，3.67-3.57(m，2H)，3.56-3.47(m，2H)，3.20-3.09(m，2H)，2.53-2.41(m，1H)，2.39-2.26(m，1H)，2.23-2.02(m，7H)，1.70-1.60(m，2H)。
BS.1-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(四氢吡喃-4-基)-酰胺。
标题化合物可由实施例7D制备：MS(ESI)m/z 515.4(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.30(s，1H)，8.59(d，J＝5.8Hz，1H)，8.03(d，J＝5.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.97(d，J＝5.8Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.28(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，4.10-4.22(m，2H)，3.88-4.03(m，3H)，3.65-3.78(m，1H)，3.45-3.57(m，2H)，3.11-3.24(m，2H)，2.46-2.61(m，1H)，2.04-2.20(m，4H)，1.92-2.01(m，2H)，1.79-1.92(m，4H)，1.67-1.77(m，1H)，1.42-1.64(m，4H)，1.23-1.39(m，3H)。
BT.(3’R)-1-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸(四氢呋喃-3-基)酰胺。
标题化合物可由实施例5I的酰胺制备：MS(ESI)m/z499.1(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.27(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.30(d，J＝5.3Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.81(s，1H)，7.78(d，J＝5.8Hz，1H)，7.48-7.41(m，1H)，7.30(d，J＝2.3Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.29(d，J＝2.3Hz，1H)，5.78-5.67(m，1H)，4.66-4.52(m，1H)，4.16-4.06(m，2H)，4.04-3.93(m，1H)，3.86(s，3H)，3.86-3.77(m，2H)，3.71(dd，J＝9.6，2.3Hz，1H)，3.17-3.07(m，2H)，2.44-2.26(m，2H)，2.17-1.98(m，4H)，1.88-1.78(m，1H)。
BU.{1-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-基}-吗啉-4-基-甲酮。
标题化合物可由实施例7E制备：MS(ESI)m/z 501.3(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.27(s，1H)，8.56(d，J＝6.1Hz，1H)，7.99(d，J＝5.6Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.93(d，J＝5.8Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.24(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，4.06-4.17(m，2H)，3.58-3.75(m，9H)，3.15-3.25(m，2H)，2.95-3.06(m，1H)，2.02-2.18(m，4H)，1.85-1.95(m，2H)，1.76-1.85(m，2H)，1.64-1.74(m，1H)，1.40-1.54(m，2H)，1.21-1.37(m，3H)。
BV.{1-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-基}-(4-羟基哌啶-1-基)-甲酮。
标题化合物可由实施例7F制备：MS(ESI)m/z 515.4(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.27(s，1H)，8.56(d，J＝5.8Hz，1H)，7.90-8.02(m，3H)，7.37(s，1H)，7.25(d，J＝5.6Hz，1H)，4.07-4.18(m，2H)，3.93-4.02(m，1H)，3.83-3.92(m，1H)，3.63-3.75(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，3.10-3.27(m，3H)，2.98-3.09(m，1H)，1.96-2.17(m，4H)，1.76-2.00(m，6H)，1.62-1.75(m，1H)，1.38-1.59(m，4H)，1.21-1.36(m，4H)。
BW.1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸(2-氨基乙基)酰胺。
标题化合物可由实施例5J制备：MS(ESI)m/z(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)(TFA盐)δppm 9.38(s，1H)，8.69(d，J＝6.1Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.01(d，J＝5.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.93(d，J＝6.8Hz，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，4.27-4.17(m，1H)，4.11-4.01(m，2H)，3.97-3.85(m，1H)，3.65-3.55(m，2H)，3.50(t，J＝6.3Hz，3H)，3.26-3.14(m，2H)，3.13-3.04(m，2H)，2.66-2.51(m，1H)，2.16-1.99(m，6H)，1.82-1.63(m，2H)。
BX.1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸(2-二甲氨基乙基)酰胺。
标题化合物可由实施例5K的酰胺制备：MS(ESI)m/z504.2(M+1)；1HNMR(400MHz，MeOD)(TFA盐)δppm 9.37(s，1H)，8.68(d，J＝5.8Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.03-7.98(m，1H)，7.97(s，1H)，7.92(d，J＝6.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，4.20(d，J＝12.1Hz，2H)，4.05(dd，J＝12.3，3.7Hz，2H)，3.95-3.84(m，1H)，3.65-3.52(m，4H)，3.25-3.10(m，3H)，2.96(s，6H)，2.66-2.47(m，1H)，2.17-1.96(m，6H)，1.80-1.64(m，2H)，1.43-1.30(m，1H)。
BY.1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)酰胺。
标题化合物可由实施例5L的酰胺制备：MS(ESI)m/z 530.4(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.29(s，1H)，8.55(d，J＝5.8Hz，1H)，8.00(d，J＝5.6Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.71-7.84(m，2H)，7.25(s，1H)，7.11(d，J＝5.6Hz，1H)，6.59(d，J＝7.6Hz，1H)，3.87-4.01(m，3H)，3.78-3.87(m，2H)，3.30-3.41(m，2H)，3.12(d，J＝19.2Hz，2H)，2.99(d，J＝23.2Hz，2H)，1.74-1.92(m，8H)，1.60(br.s.，4H)，1.28-1.49(m，6H)。
BZ.1-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺。
标题化合物可由实施例5L的酰胺制备：MS(ESI)m/z 528.4(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.3Hz，1H)，7.99-8.08(m，2H)，7.77-7.90(m，2H)，7.29(s，1H)，7.14(d，J＝5.8Hz，1H)，6.51(d，J＝7.6Hz，1H)，3.96-4.07(m，2H)，3.74(br.s.，1H)，3.13-3.24(m，2H)，2.97-3.13(m，2H)，1.81-2.04(m，8H)，1.56-1.79(m，8H)，1.10-1.42(m，8H)。
CA.1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺。
标题化合物可由实施例5M的酰胺制备：MS(ESI)m/z 544.4(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(d，J＝5.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.86(d，J＝5.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.18(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，6.65(d，J＝7.3Hz，1H)，3.93-4.09(m，3H)，3.82-3.91(m，2H)，3.46-3.55(m，1H)，3.37-3.46(m，3H)，3.11-3.19(m，2H)，3.09(s，3H)，2.89-2.97(m，1H)，2.87(s，2H)，2.57-2.64(m，1H)，2.36-2.48(m，2H)，1.85-2.03(m，4H)，1.73-1.85(m，2H)，1.60-1.74(m，4H)，1.37-1.54(m，2H)。
CB.1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺。
标题化合物可由实施例5N的酰胺制备：MS(ESI)m/z 546.3(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.35(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(d，J＝5.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.85(d，J＝5.8Hz，2H)，7.81(br.s.，1H)，7.31(s，1H)，7.18(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.58-6.75(m，1H)，3.93-4.08(m，3H)，3.83-3.93(m，2H)，3.57(br.s.，4H)，3.34-3.48(m，2H)，3.15-3.25(m，2H)，3.01-3.12(m，2H)，2.29-2.48(m，6H)，1.77-2.01(m，6H)，1.36-1.52(m，2H)。
CC.1-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺。
标题化合物可由实施例5N的酰胺制备：MS(ESI)m/z 544.4(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.06(d，J＝5.4Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.86(d，J＝5.8Hz，1H)，7.80(t，J＝5.7Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.15(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.51(d，J＝7.7Hz，1H)，4.02(d，J＝12.9Hz，2H)，3.68-3.82(m，1H)，3.53-3.60(m，5H)，3.16-3.24(m，3H)，3.00-3.14(m，2H)，1.82-2.01(m，8H)，1.69-1.78(m，3H)，1.53-1.66(m，1H)，1.09-1.41(m，7H)。
CD.1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸(1.1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)酰胺。
标题化合物可由实施例7G的酰胺制备：MS(ESI)m/z 558.4(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(d，J＝5.3Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.85(d，J＝5.8Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.26(s，1H)，7.18(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，6.65(d，1H)，3.93-4.09(m，3H)，3.84-3.94(m，2H)，3.36-3.48(m，2H)，2.96-3.09(m，2H)，2.68(s，2H)，2.52-2.59(m，4H)，1.75-1.98(m，7H)，1.60-1.71(m，4H)，1.36-1.54(m，2H)，1.24(s，6H)。
CE.1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸(2-甲基-2-哌啶-1-基-丙基)酰胺。
标题化合物可由实施例5O的酰胺制备：MS(ESI)m/z 572.4(M+1)；1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 9.28(s，1H)，8.57(d，J＝5.8Hz，1H)，8.03(d，J＝5.6Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.95(d，J＝6.1Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.29(d，J＝5.6Hz，1H)，4.10-4.20(m，2H)，3.91-4.05(m，3H)，3.52-3.63(m，2H)，3.26(s，2H)，3.13-3.23(m，2H)，2.53-2.68(m，5H)，1.91-2.18(m，6H)，1.52-1.69(m，6H)，1.39-1.51(m，2H)，1.07(s，6H)。
C F.(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-(1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-基)-甲酮。
标题化合物可由实施例5P的酰胺制备：MS(ESI)m/z 570.4(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(d，J＝5.4Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.87(d，J＝5.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.18(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，4.16-4.28(m，1H)，3.93-4.06(m，4H)，3.84-3.92(m，2H)，3.37-3.49(m，2H)，3.08-3.21(m，4H)，2.90-3.04(m，1H)，2.68-2.84(m，1H)，2.14-2.31(m，1H)，1.75-2.03(m，9H)，1.67(br.s.，4H)，1.40-1.55(m，3H)，1.19-1.41(m，2H)。
CG.1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)酰胺。
标题化合物可由实施例5Q的酰胺制备：MS(ESI)m/z 544.4(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(d，J＝5.3Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.82-7.91(m，2H)，7.32(s，1H)，7.18(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.65(d，J＝7.7Hz，1H)，3.93-4.09(m，3H)，3.82-3.92(m，2H)，3.38-3.49(m，2H)，2.99-3.16(m，4H)，2.33-2.47(m，7H)，1.80-1.99(m，6H)，1.63-1.70(m，4H)，1.53-1.63(m，2H)，1.38-1.53(m，2H)。
CH.1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸(3-咪唑-1-基丙基)酰胺。
标题化合物可由实施例5R的酰胺制备：MS(ESI)m/z541.2(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.26(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.20(d，J＝5.3Hz，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.76(s，1H)，7.52(s，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.21(s，1H)，7.10(s，1H)，6.97(s，1H)，5.49-5.41(m，1H)，4.60(d，J＝8.1Hz，1H)，4.13-3.95(m，7H)，3.65-3.52(m，2H)，3.41-3.30(m，2H)，3.18-3.05(m，2H)，2.41-2.27(m，1H)，2.15-1.93(m，8H)，1.64-1.57(m，2H)。
CI.哌嗪-1-基-(1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-基)-甲酮。
标题化合物可由实施例7H的酰胺通过与4-氨基四氢吡喃偶联，再使用TFA/CH2Cl2除去BOC保护基的方法制备：MS(ESI)m/z 502.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.37(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.08(d，J＝5.3Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.88(s，1H)，7.31(s，1H)，7.19(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.65(d，J＝7.6Hz，1H)，3.93-4.07(m，3H)，3.83-3.93(m，2H)，3.55-3.74(m，4H)，3.37-3.48(m，2H)，3.09-3.21(m，2H)，2.90-3.04(m，5H)，1.77-2.01(m，6H)，1.39-1.53(m，2H)。
CJ.(1-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基-甲酮。
标题化合物可由实施例7H的酰胺通过与1-甲基-1H-吡唑-3基胺偶联，再使用TFA/CH2Cl2除去BOC保护基的方法制备：MS(ESI)m/z 498.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，9.32(s，1H)，8.63(d，J＝5.6Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.22(d，J＝5.3Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.89(d，J＝5.8Hz，1H)，7.53(d，J＝2.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，6.30(s，1H)，4.03-4.11(m，2H)，3.77(s，3H)，3.53-3.72(m，4H)，3.12-3.23(m，2H)，2.89-3.04(m，5H)，1.77-2.02(m，4H)。
CK.1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸(S)-吡咯烷-3-基酰胺。
标题化合物可由实施例5V的酰胺通过与4-氨基四氢吡喃偶联，再使用TFA/CH2Cl2除去BOC保护基的方法制备：MS(ESI)m/z 502.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，8.55(d，J＝5.4Hz，1H)，7.91-8.06(m，3H)，7.79(d，J＝5.3Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.12(d，J＝5.1Hz，1H)，6.59(d，J＝7.3Hz，1H)，4.04-4.18(m，1H)，3.87-4.02(m，3H)，3.76-3.87(m，2H)，2.90-3.05(m，4H)，2.79-2.88(m，1H)，2.57-2.67(m，1H)，2.30-2.40(m，2H)，1.71-1.97(m，8H)，1.49-1.62(m，1H)，1.32-1.47(m，3H)。
CL.1-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(S)-吡咯烷-3-基酰胺。
标题化合物可由实施例5V的酰胺通过与环己胺偶联，再使用TFA/CH2Cl2除去BOC保护基的方法制备：MS(ESI)m/z 500.3(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.05(d，J＝5.4Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.85(d，J＝5.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.14(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，6.51(d，J＝7.7Hz，1H)，4.07-4.27(m，1H)，3.97-4.07(m，2H)，3.66-3.81(m，1H)，3.40-3.52(m，1H)，2.97-3.13(m，3H)，2.80-2.94(m，1H)，2.64-2.77(m，1H)，2.29-2.47(m，1H)，1.80-2.08(m，7H)，1.67-1.78(m，3H)，1.57-1.64(m，1H)，1.44-1.55(m，1H)，1.28-1.41(m，2H)，1.11-1.28(m，3H)。
CM.1-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(R)-吡咯烷-3-基酰胺。
标题化合物可由实施例5W的酰胺通过与环己胺偶联，再使用TFA/CH2Cl2除去BOC保护基的方法制备：MS(ESI)m/z 500.3(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.38(s，1H)，8.68-8.90(m，2H)，8.64(d，J＝5.7Hz，1H)，8.20(d，J＝6.3Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.05(d，J＝5.7Hz，1H)，7.86(d，J＝5.8Hz，1H)，7.72(br.s.，1H)，7.40(br.s.，1H)，7.24(d，J＝4.7Hz，1H)，4.23-4.35(m，1H)，3.98-4.09(m，2H)，3.63-3.80(m，1H)，3.15-3.27(m，1H)，3.04-3.14(m，2H)，2.92-3.04(m，1H)，2.32-2.48(m，1H)，2.07-2.22(m，1H)，1.81-2.03(m，7H)，1.68-1.80(m，3H)，1.54-1.66(m，1H)，1.20-1.44(m，5H)。
CN.1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸(R)-吡咯烷-3-基酰胺。
标题化合物可由实施例5W的酰胺通过与4-氨基四氢吡喃偶联，再使用TFA/CH2Cl2除去BOC保护基的方法制备：MS(ESI)m/z 502.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(d，J＝5.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.98(d，J＝7.1Hz，1H)，7.86(d，J＝5.7Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.18(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，6.65(d，J＝7.6Hz，1H)，4.11-4.26(m，1H)，3.93-4.07(m，3H)，3.82-3.94(m，2H)，3.37-3.50(m，2H)，2.96-3.13(m，4H)，2.88-2.96(m，1H)，2.75-2.88(m，1H)，2.55-2.68(m，1H)，2.35-2.47(m，1H)，1.81-2.01(m，7H)，1.52-1.63(m，1H)，1.46(d，J＝39.5Hz，2H)。
CO.1-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸哌啶-4-基酰胺。
标题化合物可由实施例5X的酰胺通过与环己胺偶联，再使用TFA/CH2Cl2除去BOC保护基的方法制备：MS(ESI)m/z 514.3(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.61(d，J＝5.8Hz，1H)，8.05(d，J＝5.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.86(d，J＝5.8Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.14(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，6.50(d，J＝7.8Hz，1H)，3.96-4.09(m，2H)，3.66-3.82(m，1H)，3.57-3.69(m，1H)，2.92-3.11(m，4H)，2.52-2.64(m，2H)，2.34-2.46(m，1H)，1.79-2.00(m，6H)，1.66-1.78(m，4H)，1.53-1.66(m，1H)，1.12-1.40(m，8H)。
CP.1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸哌啶-4-基酰胺。
标题化合物可由实施例5X的酰胺通过与4-氨基四氢吡喃偶联，再使用TFA/CH2Cl2除去BOC保护基的方法制备：MS(ESI)m/z 516.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(d，J＝5.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.86(d，J＝5.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.18(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，6.65(d，J＝7.6Hz，1H)，3.92-4.09(m，3H)，3.85-3.92(m，2H)，3.53-3.65(m，1H)，3.37-3.47(m，2H)，2.99-3.12(m，2H)，2.83-2.92(m，2H)，2.33-2.47(m，3H)，1.79-2.01(m，6H)，1.62-1.70(m，2H)，1.37-1.53(m，2H)，1.17-1.30(m，2H)。
CQ.((S)-3-氨基哌啶-1-基)-(1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-基)-甲酮。
标题化合物可由实施例5Y的酰胺通过与4-氨基四氢吡喃偶联，再使用TFA/CH2Cl2除去BOC保护基的方法制备：MS(ESI)m/z 516.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(d，J＝5.3Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.87(d，J＝5.8Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.19(d，J＝6.6Hz，1H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，3.94-4.14(m，4H)，3.81-3.92(m，3H)，3.39-3.49(m，2H)，3.08-3.18(m，2H)，2.88-3.04(m，2H)，2.75-2.87(m，1H)，2.59-2.75(m，1H)，1.59-2.04(m，9H)，1.38-1.57(m，3H)，1.15-1.35(m，2H)。
CR.(Z)-N-异丙基-2-甲基-3-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基氨基}-丙烯酰胺。
标题化合物可通过使实施例6的酰胺同4-氨基四氢吡喃偶联制备：MS(ESI)m/z 447.4(M+1)。
CS.(4-{1-[4-(4，5-二氢噁唑-2-基)哌啶-1-基]-[2，6]萘啶-3-基}吡啶-2-基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺。
标题化合物可由实施例5S中的1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(2-氟乙基)酰胺进行制备：MS(ESI)m/z 455.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.27(s，1H)，8.61(d，J＝5.8Hz，1H)，8.30(d，J＝5.3Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.80(s，1H)，7.77(d，J＝5.8Hz，1H)，7.44(d，J＝6.8Hz，1H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.28(d，J＝2.3Hz，1H)，4.29(t，J＝9.5Hz，2H)，4.12-4.02(m，2H)，3.94-3.86(m，1H)，3.86(s，3H)，3.26-3.11(m，2H)，2.72-2.57(m，1H)，2.22-2.05(m，4H)。
CT.(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[1-(4-噁唑-2-基哌啶-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}胺。
标题化合物可由实施例5T中的1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(2，2-二氟乙基)酰胺进行制备：MS(ESI)m/z 453.1(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.28(s，1H)，8.63(d，J＝5.8Hz，1H)，8.30(d，J＝5.3Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.82(s，1H)，7.80(d，J＝6.6Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.45(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，7.08(d，J＝0.9Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.27(d，J＝2.3Hz，1H)，4.15-4.04(m，2H)，3.86(s，3H)，3.34-3.24(m，2H)，3.22-3.09(m，1H)，2.35-2.17(m，4H)。
实施例9
A.4-(1-吡嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-(四氢吡喃-4-基)胺。
0℃下向1.80mL的4-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.25mmol)的DCM悬浮液通过移液管逐滴加入0.60mL的TFA。将所得棕黄色溶液加热至室温并搅拌1h。然后将其于真空中浓缩从而得到琥珀油状物质。将残留物溶解于MeOH和少量水中，并以制备反相HPLC(X-型电桥C18柱，流速＝40mL/min，梯度10％→80％乙腈/5mM氢氧化铵水溶液，时间为20min)进行纯化，得到的标题化合物为浅黄色固体(66mg，68％)。MS(ESI)m/z 391.2(M+1)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.30(d，，J＝1.0Hz，1H)，8.58(d，J＝5.8Hz，1H)，8.03(m，2H)，7.98(d，J＝5.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.29(dd，J＝5.7，1.6Hz，1H)，3.99(m，3H)，3.59(m，6H)，3.14(dd，J＝5.6，4.0Hz，4H)，2.03(dd，J＝12，2.8Hz，2H)，1.58(m，2H)。
下列化合物可以类似方法制备。
B.(2-甲氧乙基)-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]胺。
MS(ESI)m/z365.4(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(d，J＝0.76Hz，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(d，J＝5.3Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.88(d，J＝5.8Hz，1H)，7.36(d，J＝0.76Hz，1H)，7.20(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，6.71(m，1H)，3.49(m，4H)，3.43(m，4H)，3.29(s，3H)，2.98(m，4H)。
C.异丙基-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]胺。
MS(ESI)m/z349.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.31(d，1H)，8.59(d，1H)，8.04(d，2H)，7.99(d，1H)，7.41(s，1H)，7.29(d，1H)，4.05(m，1H)3.40(m，4H)，3.15(m，4H)，1.30(d，6H)。
D.苯基-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺。
MS(ESI)m/z383.2(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.29(s，1H)，8.57(d，1H)，8.18(d，1H)，8.04(s，1H)，7.96(d，1H)，7.77(s，1H)，7.48(m，3H)，7.30(m，2H)，6.98(t，1H)，3.55(br d，4H)，3.10(br d，4H)。
E.(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺。
MS(ESI)m/z387.2(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.28(s，1H)，8.60(d，1H)，8.25(d，1H)，7.89(d，1H)，7.84(s，1H)，7.41(dd，1H)，7.25(d，1H)，6.89(s，1H)，6.30(d，1H)，3.84(s，3H)，3.52(m，4H)，3.10(brd，4H)。
F.环戊基-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺。
MS(ESI)m/z375.2(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.26(s，1H)，8.55(d，1H)，7.99(d，2H)，7.94(d，1H)，7.36(s，1H)，7.22(d，1H)，4.12(m，1H)，3.56(dd，4H)，3.13(dd，4H)，2.02(m，2H)，1.77(m，2H)，1.64(m，2H)，1.52(m，2H)。
G.环己基-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺。
MS(ESI)m/z 389.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.35(s，1H)，8.62(d，J＝6.1Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.05(d，J＝5.5Hz，1H)，8.02(d，J＝5.6Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.30(d，J＝5.6Hz，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.71(s，1H)，3.63(t，J＝4.8Hz，4H)，3.20(t，J＝4.8Hz，4H)，2.15-2.08(m，2H)，1.90-1.82(m，2H)，1.78-1.71(m，1H)，1.58-1.46(m，2H)，1.40-1.09(m，3H)。
H.(4-甲基环己基)-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺。
MS(ESI)m/z403.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.25(s，1H)，8.55(d，1H)，7.94(m，3H)，7.33(s，1H)，7.22(m，1H)，3.60(m，1H)，3.53(dd，4H)，3.11(dd，4H)，2.08(d，1H)，1.80-1.65(m，3H)，1.60(m，1H)，1.38(m，2H)，1.25(m，1H)，1，10(m，1H)，0.95(ddd，3H)。
I.(2-甲基环己基)-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺。
MS(ESI)m/z403.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.29(s，1H)，8.57(d，1H)，7.99(m，3H)，7.38(s，1H)，7.22(dd，1H)，3.58(dd，4H)，3.41(m，1H)，3.12(dd，4H)，2.07(m，1H)，1.90-1.55(m，4H)，1.45(m，2H)，1.32(m，1H)，1.18(m，1H)，1.0(dd，3H)。
J.(3-甲氧基苯基)-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺。
MS(ESI)m/z 413.3(M+1)。
K.苄基-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺。
MS(ESI)m/z396.5(M+1)。
L.叔丁基-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-胺。
HRMS(ESI)m/z363.2301(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.35(s，1H)，8.61(d，J＝5.6Hz，1H)，8.06(d，J＝5.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.90-7.83(m，1H)，7.36(s，1H)，7.16-7.10(m，1H)，6.36(s，1H)，3.48-3.39(br m，4H)，3.05-2.95(br m，4H)，2.48-2.23(br s，1H)，1.43(s，9H)。
M.[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-(S)-吡咯烷-3-基胺。
HRMS(ESI)m/z389.2466(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.16(s，1H)，8.58(d，J＝5.68Hz，1H)，8.17(d，J＝5.31Hz，1H)，7.69(d，J＝5.68Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.24-7.13(m，2H)，6.07(br s，1H)，4.86(dd，J＝6.32，3.16Hz，1H)，4.77-4.62(m，1H)，3.83-3.61(m，2H)，3.37(dd，J＝11.31，6.13Hz，1H)，3.30-3.20(m，1H)，3.17(dd，J＝11.37，2.78Hz，1H)，3.11-2.99(m，1H)，2.40-2.26(m，1H)，2.20-2.03(m，2H)，1.99-1.87(m，1H)，1.86-1.53(m，3H)，1.52-1.11(m，5H)。
N.3-[2-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-(R)-吡咯烷-3-基胺。
HRMS(ESI)m/z389.2454(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(s，1H)，8.58(d，J＝5.56Hz，1H)，8.28(d，J＝3.79Hz，1H)，8.03(d，J＝5.31Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.25(s，1H)，7.12(d，J＝6.57Hz，1H)，4.76(br s，1H)，3.86-3.62(m，2H)，3.15-2.92(m，4H)，2.37-2.17(m，1H)，2.08-1.89(m，3H)，1.81-1.53(m，3H)，1.42-1.08(m，6H)。
O.{4-[1-(4-氨甲基哌啶-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]吡啶-2-基}环己胺。
MS(ESI)m/z417.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.28(s，1H)，8.56(d，1H)，8.00(d，1H)，7.99(s，1H)，7.94(d，1H)，7.37(s，1H)，7.26(d，1H)，4.11(d，2H)，3.69(m，1H)，3.13(t，2H)，2.76(d，2H)，2.05(m，2H)，1.95(m，2H)，1.80(m，3H)，1.69(m，1H)，1.61(m，2H)，1.46(m，2H)，1.28(m，3H)。
实施例10
A.{4-[1-(4-异丁基哌啶-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]吡啶-2-基}-(四氢吡喃-4-基)胺。
标题化合物可通过市售的2-甲基丙醛对4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基](四氢吡喃-4-基)胺进行还原性胺化来制备。因此，向4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基](四氢吡喃-4-基)胺(148mg，0.38mmol)与2-甲基丙醛(42μL，0.46mmol)的二氯甲烷溶液(8mL)中加入三乙酰氧基硼氢化钠(339mg，1.59mmol)并搅拌12b。将反应物在旋转蒸发器上浓缩并在12g(Redisep，Isco)硅胶柱上以0至10％甲醇/二氯甲烷梯度部分纯化。所得产物通过反相HPLC用30-95％乙腈/水梯度进一步纯化。馏分合并及浓缩后产量为41.2mg(24％)：HRMS(ESI)m/z447.2717(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.29(s，1H)，8.64(d，J＝5.81Hz，1H)，8.22(d，J＝5.31Hz，1H)，7.84(d，J＝5.81Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.30-7.28(m，1H)，7.27(s，1H)，4.57(d，J＝7.96Hz，1H)，4.15-3.98(m，3H)，3.73-3.53(m，6H)，2.73(t，J＝4.55Hz，4H)，2.25(d，J＝7.33Hz，2H)，2.15(dd，J＝12.57，2.08Hz，2H)，1.98-1.77(m，1H)，1.70-1.54(m，2H)，0.99(d，J＝6.57Hz，6H)。
B.{4-{1-[4-(2，2-二甲基丙基)哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}-(四氢吡喃-4-基)胺。
该化合物可通过市售的2.2-二甲基丙醛对4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-(四氢吡喃-4-基)胺进行还原性胺化来制备：HRMS(ESI)m/z461.3041(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.27(s，1H)，8.62(d，J＝5.81Hz，1H)，8.19(d，J＝6.06Hz，1H)，7.81(d，J＝5.68Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.27-7.23(m，2H)，4.73(br s，1H)，4.10-3.97(m，3H)，3.66-3.52(m，6H)，2.88-2.77(m，4H)，2.21(s，2H)，2.12(dd，J＝12.63，2.02Hz，2H)，1.67-1.53(m，2H)，0.94(s，9H)。
C.环己基-{4-[1-(4-异丁基哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]吡啶-2-基}胺。
标题化合物可通过市售的2-甲基丙醛对环己基-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]胺进行还原性胺化来制备：HRMS(ESI)m/z445.3087(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.26(s，1H)，8.61(d，J＝5.68Hz，1H)，8.20-8.14(m，1H)，7.81(d，J＝5.81Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.24-7.18(m，2H)，4.61(d，J＝7.71Hz，1H)，3.77-3.65(m，1H)，3.65-3.57(m，4H)，2.74-2.65(m，3H)，2.22(d，J＝7.33Hz，2H)，2.13(dd，J＝12.63，3.16Hz，2H)，1.98-1.74(m，4H)，1.73-1.62(m，1H)，1.54-1.38(m，2H)，1.35-1.20(m，3H)，0.96(d，J＝6.57Hz，6H)。
D.[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-((S)-1-环丙基甲基吡咯烷-3-基)胺。
标题化合物可通过市售的环丙基甲醛对[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-(S)-吡咯烷-3-基胺进行还原性胺化来制备：HRMS(ESI)m/z443.2932(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.16(s，1H)，8.57(d，J＝5.81Hz，1H)，8.16(d，J＝5.56Hz，1H)，7.56(d，J＝5.81Hz，1H)，7.48(s，1H)，5.80(d，J＝6.82Hz，1H)，4.99-4.88(m，1H)，4.60(d，J＝7.96Hz，1H)，3.75-3.59(m，1H)，3.11-3.01(m，1H)，2.96(dd，J＝9.98，2.91Hz，1H)，2.83(dd，J＝9.98，6.69Hz，1H)，2.60-2.48(m，1H)，2.47-2.32(m，3H)，2.18-2.06(m，2H)，1.93-1.83(m，1H)，1.83-1.73(m，2H)，1.72-1.61(m，1H)，1.51-1.36(m，2H)，1.34-1.16(m，4H)，1.00-0.86(m，2H)，0.57-0.48(m，2H)，0.15(q，J＝4.88Hz，2H)。
实施例11
A.2-氨基-2-甲基-1-(4-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-基)丙-1-酮。
标题化合物可通过先用市售的2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酸对4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基](四氢吡喃-4-基)胺进行酰化，再除去BOC保护基的方法来制备。因此，先将2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酸(108.2mg，0.5mmol)与HBTU(235.9mg，0.67mmol)混合并在二甲基甲酰胺(6mL)中搅拌10min。然后将4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-(四氢吡喃-4-基)胺(161mg，0.42mmol)与三乙胺(57.8μL，0.42mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物加入到反应物中并继续搅拌12h。将反应物于旋转蒸发器上浓缩并在12g(Redisep，Isco)硅胶柱上以0至10％甲醇/二氯甲烷梯度部分纯化。从而将得到241mg的[1，1-二甲基-2-氧-2-(4-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌嗪-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。将此化合物(238mg，0.42mmol)在蚁酸(5mL)中搅拌12h。将此混合物于旋转蒸发器上浓缩，然后将残留物以饱和碳酸氢钠处理。将其以二氯甲烷萃取后以盐水洗涤、分离并以硫酸钠干燥。浓缩后以反相HPLC以25-80％乙腈/水梯度纯化。将馏分合并及浓缩后得到白色固体产物，产量为71mg(36％)：HRMS(ESI)m/z 476.2767(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.29(s，1H)，8.65(d，J＝5.81Hz，1H)，8.20(d，J＝5.43Hz，1H)，7.85-7.77(m，2H)，7.23(d，J＝5.43Hz，1H)，7.19(s，1H)，4.56(d，J＝7.96Hz，1H)，4.16(br s，3H)，4.09-3.97(m，3H)，3.66-3.51(m，6H)，2.11(dd，J＝12.57，1.96Hz，2H)，1.73-1.51(m，4H)，1.48(s，6H)。
B.(S)-吡咯烷-2-基)-(4-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-基)甲酮。
标题化合物可通过先用市售的(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯对4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-(四氢吡喃-4-基)胺进行酰化，再除去BOC保护基的方法来制备。HRMS(ESI)m/z488.2752(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.31(s，1H)，8.67(d，J＝5.81Hz，1H)，8.21(d，J＝5.43Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.81(d，J＝5.81Hz，1H)，7.23(dd，J＝5.37，1.45Hz，1H)，7.17(s，1H)，4.55(d，J＝7.96Hz，1H)，4.16-3.90(m，6H)，3.89-3.71(m，2H)，3.70-3.47(m，6H)，3.29-3.13(m，1H)，2.96-2.79(m，1H)，2.47(br s，1H)，2.24-2.05(m，3H)，1.93-1.67(m，3H)，1.66-1.48(m，2H)。
C.(S)-2-氨基-3-苯基-1-(4-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-基)丙-1-酮。
标题化合物可通过先用市售的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙酸对4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-(四氢吡喃-4-基)胺进行酰化，再除去BOC保护基的方法来制备。HRMS(ESI)m/z538.2929(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.30(s，1H)，8.65(d，J＝5.81Hz，1H)，8.22(d，J＝5.43Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.73(d，J＝5.81Hz，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.27-7.20(m，4H)，7.15(s，1H)，4.57(d，J＝7.83Hz，1H)，4.14-3.99(m，4H)，3.98-3.79(m，2H)，3.72-3.51(m，4H)，3.50-3.32(m，3H)，3.11-2.96(m，2H)，2.94-2.84(m，1H)，2.12(dd，J＝12.51，2.02Hz，2H)，1.79(br s，2H)，1.67-1.52(m，2H)。
D.(S)-2-氨基-1-(4-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-基)丙-1-酮。
标题化合物可通过先用市售的(S)-2-叔丁氧羰基氨基丙酸对4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-(四氢吡喃-4-基)胺进行酰化，再除去BOC保护基的方法来制备。HRMS(ESI)m/z 462.2639(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.30(s，1H)，8.65(d，J＝5.81Hz，1H)，8.20(d，J＝5.43Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.80(d，J＝5.81Hz，1H)，7.22(d，J＝5.43Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.60(d，J＝7.96Hz，1H)，4.11-3.98(m，3H)，3.97-3.84(m，3H)，3.79(br s，2H)，3.68-3.49(m，5H)，2.10(dd，J＝12.44，1.83Hz，2H)，1.96(br s，3H)，1.64-1.50(m，2H)，1.32(d，J＝6.82Hz，3H)。
E.[(R)-2-甲基-1-(4-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌嗪-1-羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯。
标题化合物可通过用市售的(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸对4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-(四氢吡喃-4-基)胺进行酰化的方法来制备。HRMS(ESI)m/z 590.3469(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.30(s，1H)，8.66(d，J＝5.81Hz，1H)，8.21(d，J＝5.31Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.79(d，J＝5.81Hz，1H)，7.21(d，J＝5.43Hz，1H)，7.18(s，1H)，5.42(d，J＝9.22Hz，1H)，4.64(d，J＝7.83Hz，1H)，4.55(dd，J＝9.22，5.81Hz，1H)，4.14-3.76(m，6H)，3.71-3.46(m，6H)，2.11(dd，J＝12.19，1.58Hz，2H)，2.07-1.96(m，1H)，1.91(br s，1H)，1.66-1.52(m，2H)，1.45(s，9H)，1.01(d，J＝6.69Hz，3H)，0.94(d，J＝6.69Hz，3H)。
F.N-[(S)-2-甲基-1-(4-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-羰基)丙基]乙酰胺。
标题化合物可通过用市售的(S)-2-乙酰氨基-3-甲基丁酸对4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-(四氢吡喃-4-基)胺进行酰化的方法来制备：HRMS(ESI)m/z532.3059(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.30(s，1H)，8.65(d，J＝5.81Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.78(d，J＝5.81Hz，1H)，7.21(dd，J＝5.43，1.01Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.51(d，J＝8.84Hz，1H)，4.91(dd，J＝8.91，6.38Hz，1H)，4.75-4.64(m，1H)，4.13-3.92(m，4H)，3.92-3.80(m，2H)，3.67-3.48(m，6H)，2.16-1.99(m，8H)，1.66-1.52(m，2H)，1.00(d，J＝6.69Hz，3H)，0.95(d，J＝6.82Hz，3H)。
G.(S)-2-氨基-3-甲基-1-(4-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-基)丁-1-酮。
标题化合物可通过用市售的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸对4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-(四氢吡喃-4-基)胺进行酰化的方法来制备。HRMS(ESI)m/z490.2910(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.29(s，1H)，8.65(d，J＝5.68Hz，1H)，8.20(d，J＝5.43Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.80(d，J＝5.81Hz，1H)，7.22(dd，J＝5.43，1.26Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.60(d，J＝7.96Hz，1H)，4.12-3.88(m，4H)，3.80(t，J＝4.55Hz，2H)，3.68-3.47(m，7H)，2.10(dd，J＝12.51，2.02Hz，2H)，2.01-1.76(m，4H)，1.65-1.50(m，2H)，1.03(d，J＝6.82Hz，3H)，0.94(d，J＝6.82Hz，3H)。
H.N-[2-氧-2-(4-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌嗪-1-基)乙基]乙酰胺。
标题化合物可通过用市售的乙酰氨基-乙酸对4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]-(四氢吡喃-4-基)胺进行酰化的方法来制备：HRMS(ESI)m/z490.2543(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.31(s，1H)，8.67(d，J＝5.81Hz，1H)，8.21(d，J＝5.43Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.79(d，J＝5.81Hz，1H)，7.22(dd，J＝5.43，1.52Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.66(br s，1H)，4.64(d，J＝6.44Hz，1H)，4.17(d，J＝3.92Hz，2H)，4.11-3.98(m，3H)，3.98-3.89(m，2H)，3.73(dd，J＝6.32，3.54Hz，2H)，3.65-3.51(m，5H)，2.16-2.03(m，6H)，1.66-1.50(m，2H)。
I.(R)-2-氨基-3-甲基-1-(4-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-基)丁-1-酮。
标题化合物可通过用市售的(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸对4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]-(四氢吡喃-4-基)胺进行酰化的方法来制备：HRMS(ESI)m/z490.2918(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.32(s，1H)，8.67(d，J＝5.68Hz，1H)，8.21(d，J＝5.43Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.81(d，J＝5.81Hz，1H)，7.24(dd，J＝5.43，1.39Hz，1H)，7.18(s，1H)，4.75(br s，1H)，4.12-3.89(m，5H)，3.82(t，J＝4.55Hz，2H)，3.70-3.48(m，7H)，2.12(dd，J＝12.38，2.02Hz，2H)，1.99-1.87(m，1H)，1.77(br s，2H)，1.66-1.53(m，2H)，1.05(d，J＝6.82Hz，3H)，0.96(d，J＝6.82Hz，3H)。
J.2-氨基-1-(4-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-基)乙酮。
该化合物可通过用市售的叔丁氧羰基氨基-乙酸对4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]-(四氢吡喃-4-基)胺进行酰化，再除去BOC保护基的方法来制备。HRMS(ESI)m/z448.2459(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.31(s，1H)，8.66(d，J＝5.81Hz，1H)，8.21(d，J＝5.43Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.80(d，J＝5.81Hz，1H)，7.23(dd，J＝5.37，0.95Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.55(d，J＝7.96Hz，1H)，4.11-3.98(m，3H)，3.98-3.91(m，2H)，3.74-3.66(m，2H)，3.64-3.53(m，8H)，2.11(dd，J＝12.51，1.89Hz，2H)，1.70(br s，2H)，1.63-1.51(m，2H)。
K.4-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-甲酸乙酰胺。
MS(ESI)m/z486.2(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(s，1H)，9.14(s，1H)，8.52(d，J＝5.8Hz，1H)，8.16-8.06(m，2H)，7.94(s，1H)，7.85-7.76(m，1H)，7.57(s，1H)，7.45(s，1H)，7.33-7.25(m，1H)，6.34-6.23(m，2H)，3.92-3.83(m，2H)，3.70(s，3H)，3.55-3.45(m，2H)，3.01-2.86(m，2H)，2.58-2.48(m，2H)，1.93-1.79(m，1H)，1.75-1.61(m，2H)，1.14-0.99(m，2H)，0.91(t，J＝7.1Hz，3H)。
L.{4-[1-(4-苯磺酰基哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]吡啶-2-基}(四氢吡喃-4-基)胺。
HRMS(ESI)m/z531.2178(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.37(s，1H)，8.58(d，J＝5.81Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.07(d，J＝5.56Hz，1H)，7.88-7.80(m，3H)，7.80-7.73(m，1H)，7.73-7.66(m，2H)，7.30(s，1H)，7.14(d，J＝5.56Hz，1H)，6.65(d，J＝7.58Hz，1H)，4.06-3.94(m，1H)，3.94-3.84(m，2H)，3.63-3.52(m，4H)，3.49-3.38(m，2H)，3.27-3.19(m，4H)，1.92(dd，J＝12.63，2.27Hz，1H)，1.41-1.53(m，2H)。
实施例12
A.(4-{1-[4-((S)-4-异丙基-4，5-二氢噁唑-2-基)哌啶-1-基]-[2，6]萘啶-3-基}-吡啶-2-基)-(四氢吡喃-4-基)胺。
将所述制备的1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(～1.93mmol)溶解于DMF(15mL)中，并依次加入DIEA(1.15mL，8.69mmol)、L-缬氨醇(0.600g，5.80mmol)、PyBOP(3.00g，5.80mmol)以及HOBt(0.783g，5.80mmol)。将混合物于室温下搅拌1h，然后将其于真空中浓缩。将残留物溶解于CH2Cl2及饱和NaHCO3水溶液中。进一步将有机层以10％的LiCl水溶液继之以盐水洗涤。将有机层以Na2SO4干燥，随后过滤并浓缩从而得到1-{3-[2-(氯吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸((S)-1-羟甲基-2-甲丙基)酰胺，其可在未进一步纯化的情况下直接使用。
将1-{3-[2-(氯吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸((S)-1-羟甲基-2-甲丙基)酰胺(～1.93mmol)粗品溶解于CH2Cl2(20mL)及Et3N(0.81mL，5.79mmol)中并以甲基磺酰氯(0.22mL，2.89mmol)进行处理。2h后，补加甲基磺酰氯(1.5当量)。再过2h补加Et3N(3当量)。再过2h，以LCMS判断反应已进行完全，随后将混合物以CH2Cl2(40mL)与饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释。将水层以CH2Cl2进一步萃取(2×50mL)。将有机层以Na2SO4干燥，随后过滤并浓缩。将残留物通过快速色谱(5-10％MeOH/EtOAc)进行分离从而得到3-(2-氯吡啶-4-基)-1-[4-((S)-4-异丙基-4，5-二氢噁唑-2-基)哌啶-1-基]-[2，6]萘啶。MS(ESI)m/z 436.0(M+H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1H NMR δppm 9.28(s，1H)，8.65(d，J＝5.7Hz，1H)，8.49(d，J＝5.9Hz，1H)，8.07(d，J＝2.1Hz，1H)，7.93(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.80(d，J＝6.6Hz，1H)，4.30-4.22(m，1H)，3.92-4.10(m，4H)，3.24-3.12(m，2H)，2.72-2.59(m，1H)，2.22-1.99(m，4H)，1.86-1.74(m，1H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H)，0.90(d，J＝6.7Hz，3H)。
标题化合物可由所述实施例8A中的3-(2-氯吡啶-4-基)-1-[4-((S)-4-异丙基-4，5-二氢噁唑-2-基)-哌啶-1-基]-[2，6]萘啶制备：MS(ESI)m/z 501.1(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1H NMR 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.08(d，J＝5.3Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.88(d，J＝5.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.18(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，4.22(dd，J＝9.6，8.3Hz，1H)，3.81-4.05(m，7H)，3.38-3.49(m，2H)，3.11-3.22(m，2H)，2.57-2.69(m，1H)，1.86-2.11(m，6H)，1.60-1.72(m，1H)，1.39-1.53(m，2H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，0.84(d，J＝6.8Hz，3H)。
以下化合物可通过类似的方法制备。
B.(4-{1-[4-((S)-4-异丙基-4，5-二氢噁唑-2-基)哌啶-1-基]-[2，6]萘啶-3-基}-吡啶-2-基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺。
MS(ESI)m/z497.2(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.38(s，1H)，9.32(s，1H)，8.63(d，J＝5.8Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.22(d，J＝5.3Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.89(d，J＝5.8Hz，1H)，7.53(d，J＝2.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，6.30(d，J＝2.0Hz，1H)，4.26-4.18(m，1H)，4.05-3.97(m，2H)，3.97-3.91(m，1H)，3.90-3.82(m，1H)，3.77(s，3H)，3.27-3.16(m，2H)，2.69-2.60(m，1H)，2.10-1.99(m，2H)，2.00-1.89(m，2H)，1.71-1.61(m，1H)，0.89(d，J＝6.8Hz，3H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)。
C.(4-{1-[4-((R)-4-异丙基-4，5-二氢噁唑-2-基)哌啶-1-基]-[2，6]萘啶-3-基}-吡啶-2-基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺。
MS(ESI)m/z497.2(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.26(s，1H)，8.61(d，J＝5.7Hz，1H)，8.29(d，J＝5.1Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.80(s，1H)，7.78(d，J＝5.7Hz，1H)，7.47-7.41(m，1H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，7.02-6.87(m，1H)，6.28(d，J＝2.3Hz，1H)，4.31-4.21(m，1H)，4.12-4.03(m，2H)，4.03-3.90(m，2H)，3.88-3.82(m，3H)，3.23-3.11(m，2H)，2.72-2.58(m，1H)，2.21-2.02(m，4H)，1.88-1.73(m，1H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)。
D.(4-{1-[4-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)哌啶-1-基]-[2，6]萘啶-3-基}-吡啶-2-基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺。
MS(ESI)m/z483.3(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 9.29(s，1H)，8.59(d，J＝5.8Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.23(d，J＝6.1Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.87(d，J＝5.8Hz，1H)，7.57(br s，1H)，7.46(dd，J＝5.4，1.6Hz，1H)，7.39(d，J＝2.3Hz，1H)，6.25(d，J＝2.3Hz，1H)，4.09-3.99(m，2H)，3.91(s，2H)，3.81(s，3H)，3.28-3.16(m，2H)，2.64-2.52(m，1H)，2.11-2.04(m，2H)，2.03-1.97(m，2H)，1.22(s，6H)。
E.(4-{1-[4-(4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)哌啶-1-基]-[2，6]萘啶-3-基}-吡啶-2-基)-(四氢吡喃-4-基)胺。
MS(ESI)m/z 487.3(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.08(d，J＝5.3Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.87(d，J＝5.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.18(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，4.05-3.82(m，7H)，3.48-3.38(m，2H)，3.24-3.11(m，2H)，2.65-2.55(m，1H)，2.10-2.00(m，2H)，1.98-1.84(m，4H)，1.54-1.39(m，2H)，1.19(s，6H)。
实施例13
A.3-[2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-醇。
标题化合物可按同实施例6AR中所述类似方法由11和4-氨基四氢吡喃制备：MS(ESI)m/z 323.2(M+1)。
B.[4-(1-氯-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺。
标题化合物可按同实施例3C中所述类似方法由所述中间体13A制备：MS(ESI)m/z 341.1(M+1)。
C.1-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲腈。
标题化合物可按同实施例4O中所述类似方法由所述中间体2及4-氰基哌啶制备：HRMS(ESI)m/z415.2238(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.38(s，1H)，8.64(d，J＝5.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.08(d，J＝5.6Hz，1H)，7.89(d，J＝5.8Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.18(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，6.68(d，J＝7.6Hz，1H)，4.06-3.93(m，1H)，3.92-3.84(m，2H)，3.73-3.61(m，2H)，3.48-3.36(m，4H)，3.27-3.18(m，1H)，2.24-2.11(m，2H)，2.10-1.98(m，2H)，1.96-1.86(m，2H)，1.54-1.38(m，2H)。
实施例14
环己基-[4-(4-甲基-1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺。
可通过类似实施例9A的制备方法对实施例1M中的化合物进行处理从而得到标题化合物：HRMS(ESI)m/z403.2609(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.49(d，J＝0.76Hz，1H)，8.68(d，J＝5.81Hz，1H)，8.16(dd，J＝5.31，0.51Hz，1H)，7.86(dd，J＝5.81，0.76Hz，1H)，6.76(dd，J＝5.18，1.39Hz，1H)，6.59(s，1H)，4.56(d，J＝7.83Hz，1H)，3.67-3.55(m，1H)，3.45-3.39(m，4H)，3.19-3.11(m，4H)，2.67(s，3H)，2.15-2.05(m，2H)，1.83-1.71(m，4H)，1.70-1.61(m，1H)，1.49-1.34(m，2H)，1.33-1.22(m，2H)。
实施例15
A.4-[4-溴-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
在不断搅拌下，将溴(164μL，3.19mmol)的二氯甲烷(500μL)溶液逐滴加入到4-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.23g，2.9mmol)的二氯甲烷溶液(11.6mL)中，滴加时间为10min。通过TLC监控判断反应在10min内已进行完全(硅胶，80％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)。将反应混合物以乙酸乙酯(150mL)稀释，并先后以饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤。将乙酸乙酯层以硫酸钠干燥，随后过滤及浓缩从而得到1.43g黄色泡沫状产物(产率98％)。MS(ESI)m/z504.12/506.14/508.20(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.72(d，J＝0.51Hz，1H)，8.80(d，J＝5.81Hz，1H)，8.52(dd，J＝5.18，0.63Hz，1H)，7.80(dd，J＝5.81，0.76Hz，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.64(dd，J＝5.18，1.39Hz，1H)，3.74-3.66(m，4H)，3.54-3.45(m，4H)，1.50(s，9H)。
B.4-[3-(2-氯吡啶-4-基)-4-苯基-[2，6]萘啶-1-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
将4-[4-溴-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(94.7mg，0.188mmol)、苯基硼酸(34.38mg，0.282mmol)以及四(三苯基膦)钯(21.7mg，0.02mmol)在氩气氛围下以固体形式装入50mL Schlenk瓶中。向混合物中加入甲苯(10mL)及乙醇(3mL)并搅拌直至溶解。将碳酸钠(136.6mg，1.29mmol)溶于水(5mL)中，并将此溶液加入到反应混合物中。将反应混合物通过反复3次排空并重换氩气氛围的方式去气。然后将反应混合物于100℃油浴中加热。反应之后进行反相LC/MS。40min后，将二氯[1，1’-联(二苯膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(10mg，0.012mmol)迅速加入。2h后，将反应物热源撤去，使其冷却，用水稀释(30mL)，并以乙酸乙酯(2×30mL)进行萃取，将乙酸乙酯层合并并以硫酸钠干燥，随后过滤并浓缩为172.6mg褐色油状物。将残留物于12g RediSep硅胶柱上以50％乙酸乙酯/庚烷至80％梯度纯化10min。最后得到58.9mg产物(产率为63％)：MS(ESI)m/z 502.29/506.14/504.21(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.08(s，1H)，8.72(d，J＝5.81Hz，1H)，8.17(d，J＝5.31Hz，1H)，7.88(d，J＝5.81Hz，1H)，7.52-7.44(m，3H)，7.41(s，1H)，7.31-7.22(m，2H)，7.10(dd，J＝5.18，1.39Hz，1H)，3.81-3.69(m，4H)，3.62-3.49(m，4H)，1.52(s，9H)。
C.环己基-[4-(4-苯基-1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺。
该化合物可按同制备实施例8A类似的方法由所述实施例15B制备：HRMS(ESI)m/z 465.2770(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.03(s，1H)，8.64(d，J＝5.81Hz，1H)，7.94(d，J＝5.31Hz，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.48-7.37(m，3H)，7.32-7.27(m，2H)，6.67(dd，J＝5.31，1.52Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.38(d，J＝8.08Hz，1H)，3.59-3.50(m，4H)，3.24-3.15(m，4H)，3.15-3.03(m，1H)，1.88-1.58(m，6H)，1.38-1.02(m，5H)。
下列化合物可通过类似的方法制备。
D.环己基-{4-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}-胺。
HRMS(ESI)m/z483.2661(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.98(s，1H)，8.63(d，J＝5.8Hz，1H)，7.93(d，J＝5.3Hz，1H)，7.85(d，J＝5.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.1，5.1Hz，2H)，7.12(t，J＝8.6Hz，2H)，6.59(d，J＝5.3Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.44(br d，J＝8.1Hz，1H)，3.59-3.49(m，4H)，3.23-3.14(m，4H)，3.14-3.05(m，1H)，2.06(br s，1H)，1.91-1.77(m，2H)，1.77-1.55(m，3H)，1.39-1.00(m，4H)。
E.环己基-[4-(1-哌嗪-1-基-4-对甲苯基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-胺。
HRMS(ESI)m/z479.2933(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.04(d，J＝1.0Hz，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，7.94(dd，J＝5.3，0.8Hz，1H)，7.85(dd，J＝5.8，1.0Hz，1H)，7.25-7.20(m，2H)，7.19-7.11(m，2H)，6.69(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.39(br d，J＝8.1Hz，1H)，3.58-3.48(m，4H)，3.23-3.12(m，4H)，3.12-2.98(m，1H)，2.41(s，3H)，1.89-1.75(br m，2H)，1.75-1.56(m，3H)，1.38-1.15(m，3H)，1.15-1.00(m，2H)。
F.环己基-{4-[4-(4-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}-胺。
HRMS(ESI)m/z532.6176(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.95(d，J＝1.0Hz，1H)，8.66(d，J＝5.8Hz，1H)，7.95(d，J＝5.3Hz，1H)，7.87(dd，J＝5.7，0.9Hz，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(d，J＝7.8Hz，2H)，6.60(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，6.20(s，1H)，4.43(br d，J＝7.8Hz，1H)，3.60-3.51(m，4H)，3.22-3.14(m，4H)，3.12-2.99(m，1H)，1.84-1.73(m，2H)，1.74-1.56(m，3H)，1.35-1.15(m，3H)，1.15-1.00(m，2H)。
G.环己基-{4-[4-(3-氟苯基)-1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}-胺。
HRMS(ESI)m/z483.2691(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.98(d，J＝0.8Hz，1H)，8.64(d，J＝5.8Hz，1H)，7.94(dd，J＝5.4，0.6Hz，1H)，7.86(dd，J＝5.8，0.8Hz，1H)，7.40(dt，J＝8.0，6.1Hz，1H)，7.14-7.08(m，1H)，7.08-7.00(m，2H)，6.62(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.43(br d，J＝7.8Hz，1H)，3.60-3.48(m，4H)，3.22-3.15(m，4H)，3.15-3.06(m，1H)，1.94-1.77(m，2H)，1.77-1.57(m，3H)，1.39-1.15(m，3H)，1.15-1.03(m，2H)。
H.环己基-{4-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}-胺。
HRMS(ESI)m/z499.2382(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.98(d，J＝0.8Hz，1H)，8.64(d，J＝5.8Hz，1H)，7.95(d，J＝5.3Hz，1H)，7.85(dd，J＝5.8，0.8Hz，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.37-7.31(m，2H)，7.14(dt，J＝7.2，1.5，1.4Hz，1H)，6.63(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，6.30(s，1H)，4.43(br d，J＝8.1Hz，1H)，3.58-3.50(m，4H)，3.21-3.14(m，4H)，3.15-3.05(m，1H)，1.91-1.78(m，2H)，1.76-1.57(m，3H)，1.39-1.15(m，3H)，1.15-1.03(m，2H)。
I.环己基-{4-[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}-胺。
HRMS(ESI)m/z499.2382(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.99(s，1H)，8.64(d，J＝5.8Hz，1H)，7.95(d，J＝5.3Hz，1H)，7.86(dd，J＝5.8，0.5Hz，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.25-7.20(m，2H)，6.64(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，6.25(s，1H)，4.48(br d，J＝7.8Hz，1H)，3.57-3.51(m，4H)，3.21-3.14(m，4H)，3.13-3.01(m，1H)，1.86-1.77(m，2H)，1.77-1.56(m，3H)，1.37-1.16(m，3H)，1.16-1.03(m，2H)。
J.环己基-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}-胺。
HRMS(ESI)m/z495.2878(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.04(d，J＝0.8Hz，1H)，8.63(d，J＝5.6Hz，1H)，7.94(d，J＝5.3Hz，1H)，7.85(dd，J＝5.7，0.9Hz，1H)，7.38-7.31(m，1H)，6.94(ddd，J＝8.3，2.5，0.8Hz，1H)，6.88(dt，J＝7.6，1.1Hz，1H)，6.82(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，6.69(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.38(s，1H)，4.40(br d，J＝7.8Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.56-3.50(m，4H)，3.22-3.15(m，4H)，3.16-3.04(m，1H)，1.89-1.58(m，5H)，1.37-1.15(m，3H)，1.15-1.03(m，2H)。
K.[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-4-基]-苯胺。
HRMS(ESI)m/z480.2882(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.35(d，J＝1.0Hz，1H)，8.65(d，J＝5.6Hz，1H)，8.09(d，J＝5.3Hz，1H)，7.84(dd，J＝5.8，1.0Hz，1H)，7.24-7.16(m，2H)，6.92-6.82(m，2H)，6.70-6.60(m，3H)，5.53(br s，1H)，4.53(br d，J＝8.1Hz，1H)，3.54-3.46(m，4H)，3.23-3.05(m，5H)，1.96-1.75(m，4H)，1.70-1.50(m，3H)，1.27-1.04(m，3H)。
实施例16
A.1-[4-溴-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸甲酯。
室温下，将溴(3.43mL，1M CH2Cl2)的溶液加入到1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸甲酯(1.25g，3.27mmol)和CH2Cl2(20mL)的溶液中。10min后通过加入5％Na2S2O3水溶液与5％NaHCO3水溶液的1∶1组合液使溶液冷却。然后将所得混合物以CH2Cl2(150mL)进行稀释。然后分离各层并将水相以CH2Cl2(2×150mL)进一步萃取。然后将合并后的有机层干燥(Na2SO4)、过滤及浓缩。随后将残留物通过快速色谱法(50％EtOAc/庚烷)分离从而得到1-[4-溴-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸甲酯：MS(ESI)m/z 460.9，462.8&464.8(M+1)。
B.1-[4-溴-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸异丁酰胺。
向1-[4-溴-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸甲酯(1.13g，2.45mmol)、THF(25mL)和水(5mL)的溶液中加入LiOH·H2O(0.514g，12.2mmol)。5h后，补加水(5mL)及LiOH·H2O(2当量)。再过1h，加入HCl的Et2O溶液(17.1mL，1M)。然后将所得混合物于真空中干燥得到1-[4-溴-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸粗品。
向1-[4-溴-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(2.45mmol)的DMF(15mL)及CH2Cl2(15mL)的悬浮液中加入异丁胺(0.73mL，7.34mmol)与PyBOP(3.82g，7.34mmol)。2h后于真空中去除溶剂并将残留物用快速色谱分离(30-100％EtOAc/庚烷)从而得到1-[4-溴-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸异丁酰胺：MS(ESI)m/z 501.9，503.9，506.0(M+1)。
C.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-4-(4-氟-苯基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸异丁酰胺。
将1-[4-溴-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸异丁酰胺(0.390g，0.776mmol)、4-氟苯基硼酸(0.108g，0.776mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.032g，0.038mmol)、Na2CO3水溶液(0.78mL，2M)以及DME(10mL)的混合物加热至90℃并维持3h。将溶剂于真空中移除并将残留物以快速色谱分离(30-100％EtOAc/庚烷)从而得到1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-4-(4-氟-苯基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸异丁酰胺：MS(ESI)m/z 518.1(M+1)。
D.1-[3-(2-环己基氨基吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸异丁酰胺。
标题化合物可根据实施例6AR中所述类似方法由1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸异丁酰胺进行制备：MS(ESI)m/z 581.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.78(s，1H)，8.66(d，J＝5.7Hz，1H)，7.94(d，J＝5.8Hz，1H)，7.80-7.88(m，1H)，7.75(d，J＝5.3Hz，1H)，7.33-7.43(m，2H)，7.25-7.34(m，2H)，6.48(s，1H)，6.21-6.30(m，2H)，3.90-4.03(m，2H)，3.33-3.48(m，1H)，2.97-3.10(m，2H)，2.91(t，J＝6.3Hz，2H)，2.37-2.47(m，1H)，1.75-2.05(m，6H)，1.62-1.74(m，3H)，1.54-1.62(m，1H)，1.20-1.35(m，2H)，1.04-1.20(m，3H)，0.85(d，6H)。
L.1-[3-(2-环己基氨基-吡啶-4-基)-4-甲基-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸异丁酰胺。
向所述1-[4-溴-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸异丁酰胺(320mg，0.636mmol)的DMF(6.5mL)溶液中加入K2CO3(264mg，1.91mmol)及三甲基硼氧六环(trimethylboroxine)(80mg，0.64mmol)。将混合物通氮去气后加入Pd(PPh3)4(74mg，0.0636mmol)。将反应物密封并于120℃下加热过夜。冷却后，将反应物在EtOAc与NaHCO3的饱和水溶液间分配。将分离出的有机相以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并于真空中浓缩。向粗品残留物的二氧六环(7mL)溶液中加入环己胺(0.44mL，3.82mmol)以及NaOtBu(122mg，1.28mmol)。将溶液通氮去气然后再加入Pd((tBu3P)P)2(65mg，0.127mmol)。将反应物于130℃下加热3h。冷却后，将反应物以赛力特硅藻土(Celite)过滤，然后用EtOAc与CH2Cl2洗涤滤饼。将滤出液以CH2Cl2和水稀释。将分离出的有机相以盐水洗涤(3×)，经Na2SO4干燥，并于真空中浓缩。使用RP18x-型电桥30×100mm柱以及40至90％CH3CN/水的梯度溶剂体系将残留物HPLC纯化从而得到标题化合物：MS(ESI)m/z 501.3(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.92(d，J＝6.6Hz，6H)，1.16-1.35(m，4H)，1.37-1.53(m，3H)，1.59-1.72(m，1H)，1.72-1.85(m，4H)，1.84-1.96(m，3H)，1.98-2.14(m，4H)，2.39-2.54(m，1H)，2.63(s，3H)，2.95-3.08(m，5H)，3.63-3.73(m，1H)，3.90-3.98(m，2H)，6.72(s，2H)，9.46(s，1H)。
实施例17
A.[5-溴-4-(1-氯-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-环己基-胺。
-10℃下，向所述实施例3C的[4-(1-氯-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-环己基-胺(230mg，0.678mmol)的DMF(3.4mL)溶液中逐滴加入NBS(120mg，0.67mmol)的DMF溶液。将反应物以CH2Cl2和NaCl的饱和水溶液稀释。将分离出的有机相以盐水洗涤(3×)，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。使用1至5％的MeOH/CH2Cl2，将残留物以快速色谱法纯化从而得到300mg的标题溴化物：MS(ESI)m/z 417.1，419.1(M+1)。
B.环己基-[3，5-二溴-4-(1-氯-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-胺。
向所述实施例3C的[4-(1-氯-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-环己基-胺(100mg，0.295mmol)的DMF(3.0mL)溶液中加入NBS(108mg，0.67mmol)。18h后，将反应物在EtOAc与NaHCO3的饱和水溶液间分配。将分离出的有机层以盐水洗涤(3×)，然后干燥(Na2SO4)并减压浓缩从而得到标题二溴化物：MS(ESI)m/z 495.0，497.0，499.0(M+1)。
C.[5-氯-4-(1-氯-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-环己基-胺与[3-氯-4-(1-氯-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-环己基-胺。
将所述实施例3C的[4-(1-氯-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-环己基-胺(338mg，1.00mmol)及NCS(134mg，1.00mmol)的DMF(10mL)溶液于80℃下加热。冷却后，将反应物于真空中浓缩并将残留物以EtOAc及水稀释。将分离出的有机相以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并进行减压浓缩从而得到标题化合物的4∶1混合物，其中5-氯吡啶为主要区域异构体：MS(ESI)m/z373.2and 375.2(M+1)。
D.4-[3-(5-溴-2-环己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
标题化合物可按同实施例4O制备中所述类似方法由所述实施例17A及哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备：MS(ESI)m/z 567.3and 569.2(M+1)。
E.1-[3-(5-溴-2-环己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸乙酯。
标题化合物可按同实施例4S制备中所述类似方法由所述实施例17A及哌啶-4-甲酸乙酯制备：MS(ESI)m/z 538.4and 540.4(M+1)。
F.1-[3-(5-溴-2-环己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸异丙酰胺。
标题化合物由实施例17E以LiOH·H2O使乙酯水解，然后用HATU偶联生成物羧酸和异丙胺，从而得到N-异丙酰胺。将酰胺用30至100％CH3CN/H2O梯度在X-型电桥RP1830×100mm柱上以RP HPLC进行纯化：MS(ESI)m/z 551.2139(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(d，J＝6.6Hz，6H)，1.12-1.40(m，5H)，1.54-1.65(m，1H)，1.67-1.77(m，2H)，1.78-1.99(m，6H)，2.29-2.40(m，1H)，2.91-3.04(m，2H)，3.64-3.76(m，1H)，3.80-3.91(m，1H)，3.93-4.02(m，2H)，6.70-6.80(m，2H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.89(d，J＝5.8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.65(d，J＝5.8Hz，1H)，9.36(s，1H)。
G.[5-溴-4-(1-哌嗪-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-环己基-胺。
室温下，将标题化合物以4N HCl的二氧六环溶液由实施例17D(125mg，0.22mmol)通过去除BOC-保护基的方法制备。减压除去挥发性物质并将残留物在CH2Cl2和NaHCO3的饱和水溶液间进行分配。将分离出的有机相以盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将残留物以5至100％的CH3CN/H2O通过RPHPLC纯化从而得到标题化合物：MS(ESI)m/z469.1505(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.27-1.53(m，5H)，1.68-1.76(m，1H)，1.82-1.90(m，2H)，2.02-2.11(m，2H)，3.50-3.56(m，4H)，3.59-3.69(m，1H)，3.78-3.86(m，4H)，7.27(s，1H)，8.02(s，1H)，8.12(d，J＝6.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.75(d，J＝5.9Hz，1H)，9.43(s，1H)。
H.[5-氯-4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-环己基-胺。
标题化合物可按制备实施例4O中所述类似方法由实施例17C中的氯化物与哌嗪-1-甲酸叔丁酯的混合物进行反应，随后按实施例17G中所述去除BOC-保护基进行制备：MS(ESI)m/z 423.2061(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.25-1.58(m，5H)，1.65-1.77(m，1H)，1.82-1.92(m，2H)，2.03-2.13(m，2H)，3.48-3.60(m，4H)，3.66-3.75(m，1H)，3.92-4.02(m，4H)，7.65(s，1H)，8.11(s，1H)，8.41(s，1H)，8.76(d，J＝6.6Hz，1H)，8.86(d，J＝6.6Hz，1H)，9.97(s，1H)。
I.1-[3-(5-氯-2-环己基氨基-吡啶-4-基])-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸异丙酰胺。
标题化合物可按同制备实施例17F中所述类似方法由所述实施例17C的氯化物与哌啶-4-甲酸乙酯的混合物制备：以LiOH·H2O将甲酯水解并将其偶联至异丙胺上从而得到N-异丙酰胺。以X-型电桥C1830×50mm柱以及25-85％CH3CN/H2O通过RPHPLC分离酰胺：MS(ESI)m/z 507.264以及509.264(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.15(d，J＝6.8Hz，6H)，1.19-1.35(m，3H)，1.36-1.50(m，2H)，1.61-1.72(m，1H)，1.73-1.84(m，2H)，1.85-1.94(m，2H)，1.98-2.14(m，4H)，2.37-2.52(m，1H)，3.01-3.14(m，2H)，3.61-3.72(m，1H)，3.94-4.03(m，1H)，4.04-4.16(m，2H)，6.88(s，1H)，7.81(s，1H)，7.96-8.00(m，2H)，8.61(d，J＝6.1Hz，1H)，9.26(s，1H)。
J.1-[3-(3-氯-2-环己基氨基-吡啶-4-基])-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸异丙酰胺。
标题化合物可按同制备实施例17F中所述类似方法由所述实施例17C的氯化物与哌啶-4-甲酸乙酯的混合物制备：以LiOH·H2O将甲酯水解并将其偶联至异丙胺上从而得到N-异丙酰胺。通过RPHPLC将标题化合物作为次要组分进行分离：MS(ESI)m/z 507.26以及509.26(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.15(d，J＝6.8Hz，6H)，1.24-1.54(m，5H)，1.64-1.74(m，1H)，1.76-1.93(m，4H)，1.98-2.14(m，4H)，2.37-2.50(m，1H)，2.98-3.14(m，2H)，3.87-4.03(m，2H)，4.02-4.12(m，2H)，6.85(d，J＝5.3Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.92-8.04(m，2H)，8.60(d，J＝5.8Hz，1H)，9.27(s，1H)。
K.[3，5-二溴-4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-环己基-胺。
标题化合物可按同实施例17G制备中所述类似方法由所述实施例17B及哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备：MS(ESI)m/z 545.0649，547.0550以及549.0590(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.11-1.37(m，4H)，1.37-1.53(m，2H)，1.58-1.82(m，2H)，1.97-2.14(m，2H)，3.00-3.20(m，4H)，3.45-3.60(m，4H)，3.88-4.04(m，1H)，5.06-5.24(m，1H)，7.29(s，1H)，7.83(d，J＝5.8Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.65(d，J＝5.8Hz，1H)，9.23(s，1H)。
L.[5-甲基-4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-环己基-胺。
将所述实施例17D的4-[3-(5-溴-2-环己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯同三甲基硼氧六环以同实施例16L中所述类似的方法进行反应。按照实施例17G的方法去除BOC基后将得到标题化合物：MS(ESI)m/z 403.2629(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09-1.42(m，5H)，1.53-1.65(m，1H)，1.66-1.77(m，2H)，1.89-1.97(m，2H)，2.18(s，3H)，2.91-3.03(m，4H)，3.33-3.40(m，4H)，3.61-3.78(m，1H)，6.20(d，J＝8.1Hz，1H)，6.66(s，1H)，7.64(s，1H)，7.79-7.96(m，2H)，8.63(d，J＝5.8Hz，2H)，9.30(s，1H)。
M.[5-苯基-4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-环己基-胺。
将所述实施例17D中的4-[3-(5-溴-2-环己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.352mmol)、Na2CO3(254mg，2.40mmol)以及苯基硼酸(64mg，0.52mmol)在甲苯(14mL)、EtOH(4.5mL)及水(7.3mL)中的混合物通氮去气。加入预催化剂PdCl2(dppf)2(26mg，0.035mmol)并将反应物于100℃下加热3h。待冷却后，将反应物通过赛力特硅藻土过滤并将滤出液以CH2Cl2及NaHCO3饱和水溶液稀释。将分离出的有机相以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并于真空中浓缩。使用2.5至5％的MeOH/CH2Cl2，将残留物以快速色谱法纯化从而得到170mg BOC-保护的标题化合物：在4N HCl的二氧六环(10mL)及CH2Cl2(2.0mL)溶液中去除BOC基团。反应完成后，于真空中除去挥发性物质，并将残留物通过HPLC纯化从而得到标题化合物：MS(ESI) m/z 465.2776(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.18-1.37(m，3H)，1.35-1.51(m，2H)，1.57-1.71(m，1H)，1.71-1.90(m，3H)，2.06-2.20(m，2H)，2.86-3.01(m，4H)，3.06-3.19(m，4H)，3.59-3.75(m，1H)，4.61(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(s，1H)，7.05-7.13(m，2H)，7.15-7.21(m，3H)，7.27(d，J＝0.6Hz，1H)，7.72(d，J＝5.8Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.55(d，J＝5.8Hz，1H)，9.05(s，1H)。
N.[5-氨基-4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-环己基-胺。
标题化合物可按制备实施例17R中所述类似步骤由实施例17D中的溴化物制备，随后进行BOC-基去保护从而得到标题哌啶：MS(ESI)m/z404.2560(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.08-1.38(m，5H)，1.52-1.62(m，1H)，1.64-1.74(m，2H)，1.86-1.96(m，2H)，2.96-3.06(m，4H)，3.24-3.47(m，4H)，3.48-3.61(m，1H)，5.36-5.49(m，1H)，6.70(s，1H)，7.66(s，1H)，7.84(s，1H)，7.90(d，J＝5.8Hz，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，9.36(s，1H)。
O.1-[3-(5-甲基-2-环己基氨基-吡啶-4-基])-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸异丙酰胺。
实施例17E的1-[3-(5-溴-2-环己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸乙酯可按实施例16L中所述步骤与三甲基硼氧六环反应从而得到1-[3-(5-甲基-2-环己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸乙酯，再将其使用30至50％EtOAc/己烷以柱色谱法纯化。按照类似于制备实施例17F酰胺的方法进行乙酯的转化从而得到标题化合物，再以20至100％的CH3CN/H2O在X-型电桥30×100mm柱上通过RP-HPLC对产物进行纯化：MS(ESI)m/z 487.3(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.15(d，J＝6.6Hz，6H)，1.18-1.35(m，3H)，1.35-1.52(m，2H)，1.60-1.72(m，1H)，1.72-1.83(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，1.97-2.14(m，4H)，2.24(s，3H)，2.37-2.50(m，1H)，3.00-3.11(m，2H)，3.58-3.69(m，1H)，3.92-4.08(m，3H)，6.72(s，1H)，7.60(s，1H)，7.82(s，1H)，7.97(d，J＝5.8Hz，1H)，8.58(d，J＝5.8Hz，1H)，9.25(s，1H)。
P.1-[3-(5-环丙基-2-环己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸异丙酰胺。
将实施例17E的1-[3-(5-溴-2-环己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸乙酯(200mg，0.371mmol)、环丙基硼酸(96mg，1.11mmol)、K3PO4(315mg，1.49mmol)以及三环己基膦(25mg，0.089mmol)的甲苯(5mL)溶液通氮去气，随后加入Pd(OAc)2(10mg，0.0445mmol)。将反应物于100℃下加热6h。冷却后，将反应物于CH2Cl2以及NaHCO3饱和水溶液间分配。将分离出的有机相以盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并于真空中浓缩。随后将残留物通过快速色谱法(30至60％EtOAc/己烷)纯化从而得到1-[3-(5-环丙基-2-环己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸乙酯。
将所述乙酯皂化并以与所述酰胺类似的方法用HATU将其与异丙胺偶联。以X-型电桥30×100mm柱与25至100％的CH3CN/水以RP-HPLC纯化该酰胺从而得到标题酰胺：MS(ESI)m/z 513.33(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.37-0.48(m，2H)，0.64-0.77(m，2H)，1.14(d，J＝6.6Hz，6H)，1.18-1.32(m，3H)，1.36-1.50(m，2H)，1.56-1.72(m，1H)，1.73-1.83(m，2H)，1.84-1.93(m，2H)，1.96-2.13(m，5H)，2.34-2.50(m，1H)，2.97-3.15(m，2H)，3.56-3.69(m，1H)，3.90-4.10(m，3H)，6.72(s，1H)，7.73(s，1H)，7.79(s，1H)，7.97(d，J＝6.1Hz，1H)，8.56(d，J＝5.8Hz，1H)，9.24(s，1H)。
Q.1-[3-(5-氰基-2-环己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸异丙酰胺。
将实施例17E的1-[3-(5-溴-2-环己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸乙酯(200mg，0.371mmol)、zn(CN)2(26mg，0.222mmol)以及dppf(25mg，0.0445mmol)的DMF(4.0mL)及水(0.1mL)溶液通氮去气10min。加入Pd2(dba)3(17mg，0.0185mmol)并将反应物密闭加热到120℃维持20h。冷却后，将反应物以CH2Cl2及水稀释。将分离出的有机相以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并于真空中浓缩。随后将残留物通过快速色谱法(30至60％EtOAc/己烷)纯化从而得到1-[3-(5-氰基-2-环己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸乙酯：将乙酯皂化并以与所述实施例17F类似的方法采用HATU将其与异丙胺偶联。标题化合物以RP-HPLC(X-型电桥30×100mm柱与25-100％CH3CN/H2O)纯化从而得到灰白色粉末：MS(ESI)m/z 498.2986(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.14(d，J＝6.6Hz，6H)，1.23-1.37(m，3H)，1.37-1.52(m，2H)，1.64-1.73(m，1H)，1.75-1.85(m，2H)，1.85-1.94(m，2H)，1.98-2.13(m，4H)，2.37-2.52(m，1H)，3.08-3.19(m，2H)，3.79-3.92(m，1H)，3.92-4.05(m，1H)，4.13-4.24(m，2H)，6.96(s，1H)，7.88(s，1H)，7.96(d，J＝5.8Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.61(d，J＝6.1Hz，1H)，9.29(s，1H)。
R.1-[3-(5-氨基-2-环己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸异丙酰胺。
将实施例17F的1-[3-(5-溴-2-环己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸异丙酰胺(270mg，0.49mmol)、二苯甲酮亚胺(337mg，1.85mmol)、BINAP(229mg，0.367mmol)以及NaOtBu(146mg，1.52mmol)于甲苯中制成悬浮液(5.0mL)。将混合物通氮去气后，加入Pd2(dba)3(112mg，0.123mmol)。将反应物于100℃下加热16h。冷却后，将反应物于CH2Cl2以及NaHCO3饱和水溶液间分配。将分离出的有机相以盐水洗涤，然后以Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残留物通过快速色谱(20至50％EtOAc/己烷)纯化从而得到亚胺。室温下将亚胺(110mg，0.168mmol)于4N HCl的二氧六环(5.0mL)、THF(5.0mL)以及水(0.1mL)溶液中水解过夜。再将反应物减压浓缩。将残留物以CH2Cl2和NaHCO3的饱和水溶液稀释。将分离出的有机相以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并于真空中浓缩。在C18X-型电桥30×100mm柱上以25至100％的CH3CN/水通过RP-HPLC对残留物进行纯化从而得到标题化合物：MS(ESI)m/z 488.3147(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.16(d，J＝6.6Hz，6H)，1.18-1.35(m，3H)，1.36-1.51(m，2H)，1.59-1.71(m，1H)，1.72-1.84(m，2H)，1.87-1.97(m，2H)，1.98-2.15(m，4H)，2.40-2.53(m，1H)，3.01-3.14(m，2H)，3.50-3.63(m，1H)，3.92-4.09(m，3H)，6.85(s，1H)，7.72(s，1H)，7.85(s，1H)，7.95(d，J＝6.1Hz，1H)，8.56(d，J＝5.8Hz，1H)，9.28(s，1H)。
实施例18
A.3-[2-(2-氯吡啶-4-基)-2-氧乙基]异烟酰腈与3-[2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧乙基]异烟酰腈。
在装有回流冷凝管的三口圆底烧瓶中，向DME(70mL)中加入60％的NaH的矿物油溶液(1.35g，33.9mmol)。将悬浮液加热至95℃并加入3-甲基异烟酰腈(1.00g，8.47mmol)与2-氯异烟酸甲酯(2.18g，12.71mmol)的DME(15mL)溶液。将所得反应混合物95℃下搅拌过夜。冷至室温后将反应混合物于EtOAc与水间进行分配。将水相以EtOAc进行萃取，并将合并后的有机层以Na2SO4干燥，随后过滤并于真空中浓缩从而得到(2.25g，8.47mmol，100％)褐色固体状的3-[2-(2-氯吡啶-4-基)-2-氧乙基]异烟酰腈与3-[2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧乙基]异烟酰腈的1∶2混合物。3-[2-(2-氯吡啶-4-基)-2-氧乙基]异烟酰腈：MS(ES+)：258(M(C13H8ClN3O)+H)+；3-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-氧-乙基]-异烟酰腈：MS(ES+)：254(M(C14H11N3O2)+H)+。
B.N＊1＊-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-2-甲基丙烷-1，2-二胺。
向3-[2-(2-氯吡啶-4-基)-2-氧-乙基]-异烟酰腈与3-[2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧乙基]异烟酰腈1∶2混合物(1.5g，5.82mmol)的EtOAc/乙酸7∶3混合物(58mL)溶液中加入2-甲基丙烷-1，2-二胺(3.08g，34.9mmol)。加入硅胶60(6.98g)并于室温下将此反应混合物搅拌2h。将反应混合物过滤并将残留物以EtOAc洗涤。将滤出液以旋转蒸发器浓缩并将残留物于EtOAc及1M NaOH水溶液间进行分配。将有机相用Na2SO4干燥，随后进行过滤及减压浓缩。以制备反相HPLC进行纯化将得到黄色粉末状的标题化合物(256mg，0.780mmol，13％，TFA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.27(s，1H)，8.72(d，J＝5.4Hz，1H)，8.54(d，J＝5.4Hz，1H)，8.27(d，J＝5.9Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.21(d，J＝5.9Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.01(t，J＝6.1Hz，1H)，7.97(bs，2H)，3.91(d，J＝6.1Hz，2H)，1.37(s，6H)。MS(ES+)：328(M(C17H18ClN5)+H)+。
C.N＊1＊-[3-(2-异丙基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-2-甲基丙烷-1，2-二胺。
将N＊1＊-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-2-甲基丙烷-1，2-二胺(80.0mg，0.244mmol)于甲苯(10mL)中制成悬浮液并通氩气清洗10min。随后，加入异丙胺(36.1mg，0.610mmol)、Pd2(dba)3(22.3mg，0.0244mmol)、BINAP(15.2mg，0.0244mmol)以及NaOtBu(117mg，1.22mmol)并将所得反应混合物于90℃下氩气氛围中加热18h。将反应混合物在硅藻土上过滤，并将滤出液于真空中浓缩。以制备反相HPLC进行纯化将得到黄色粉末状的标题化合物(24.0mg，0.0347mmol，14％，TFA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.31(s，1H)，8.76(d，J＝5.7Hz，1H)，8.25(d，J＝5.7Hz，1H)，8.08-7.97(m，3H)，7.92(s，1H)，7.78(s，1H)，7.56(d，J＝6.9Hz，1H)，4.07-3.98(m，1H)，3.89(d，J＝5.9Hz，2H)，1.35(s，6H)，1.29(d，J＝6.4Hz，6H)。MS(ES+)：351(M(C20H26N6)+H)+。
Claims (17)
1.式(I)的化合物、其可药用盐、光学异构体或光学异构体的混合物：
其中
R1与R2各自独立为氢原子、烷基、环烷基、杂环基，其中每个都被一至两个R8任选取代，其中R8为氢原子、卤素、烷基、R9-O-、(R10)(R11)N-、(R12)(R13)N-C(O)-、芳基、杂环基或杂芳基，所述杂环基与杂芳基被一至两个烷基任选取代；
R1与R2连同其上所连接的氮原子一起任选形成4-7元环；
R3为(R14)(R15)N-或卤素；
R4、R5、R6以及R7独立为氢原子、卤素、烷基、(C3-C7)环烷基、芳基-烷基、芳基或烷氧基；
R9、R10、R11、R12以及R13各自独立为氢原子、烷基-O-C(O)-、烷基-NH-C(O)-、烷基-C(O)-NH-C(O)-、环烷基、环烷基烷基-、R16-SO2-、R17-C(O)-、杂环基或烷基，所述杂环基进一步被一或两个环烷基烷基基团任选取代，而所述烷基被羟基、烷氧基、烷基胺、二烷基胺或杂芳基中的一或两个基团进一步任选取代；
R10及R11连同其上所连接的氮原子一起任选形成5-7元环；
R12及R13连同其上所连接的氮原子一起任选形成5-7元环；
R14与R15各自独立为氢原子、烷基、芳基、环烷基、芳基-烷基-、杂环基或杂芳基，所述烷基、环烷基、芳基以及杂芳基被烷基、烷氧基、羟基、卤素、卤代烷基、氰基或R18-NH-C(O)-中的一或两个基团进一步任选取代；
R16为芳基或杂芳基；
R17为杂环基或烷基，其被H2N-、芳基-烷基-或烷基-C(O)-NH-中的一或两个基团任选取代；
R18为杂环基-烷基。
2.如权利要求1中的化合物、其可药用盐、光学异构体或光学异构体的混合物，其中R1与R2各自独立为氢原子、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(4-7元)-杂环基，其中每个都被一至两个R8任选取代，其中为R8氢原子、(C1-C7)烷基、R9-O-、(R10)(R11)N-、(R12)(R13)N-C(O)-、(C6-C10)芳基、(5-7元)-杂芳基或(4-7元)-杂环基；
R3为(R14)(R15)N-或卤素；
R4与R5各自独立为氢原子、卤素、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基或(C1-C7)烷氧基；
R9、R10、R11、R12以及R13各自独立为氢原子、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、(C1-C7)烷基-NH-C(O)-、(C1-C7)烷基-C(O)-NH-C(O)-、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C7)烷基、R16-SO2-、R17-C(O)-、(4-7元)-杂环基或(C1-C7)烷基，所述(4-7元)-杂环基进一步被一或两个(C3-C7)环烷基(C1-C7)烷基基团任选取代，而所述(C1-C7)烷基进一步被羟基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)二烷基胺或(5-7元)杂芳基中的一或两个基团任选取代；
R12及R13连同其上所连接的氮原子一起任选形成5-7元环；
R14与R15各自独立为氢原子、(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C7)环烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基-、(4-7元)-杂环基或(5-7元)-杂芳基、所述(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C6-C10)芳基以及(5-7元)-杂芳基进一步被(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、羟基、卤素、(C1-C7)卤代烷基或R14-NH-C(O)-中的一或两个基团任选取代；
R16为(C6-C10)芳基或(5-7元)-杂芳基；
R17为(4-7元)-杂环基或(C1-C7)烷基，其被H2N-、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基-或(C1-C7)烷基-C(O)-NH-中的一或两个基团任选取代；
R18为(4-7元)-杂环基-(C1-C7)烷基。
3.一种抑制受试者PKD活性的方法，其中该方法包括向受试者给予治疗有效剂量的如权利要求1所述的化合物。
4.一种治疗受试者由PKD介导的紊乱或疾病的方法，其中该方法包括向受试者给予治疗有效剂量的如权利要求1的化合物。
5.如权利要求4中所述方法，其中受试者的紊乱或疾病的特征在于PKD活性异常。
6.如权利要求4中所述方法，其中受试者的紊乱或疾病的特征在于PKD的异常表达。
7.如权利要求4中所述方法，其中紊乱或疾病选自心力衰竭、结肠直肠癌、细胞生长受控、自身免疫失调或增生性皮肤病。
8.药物组合物，该药物组合物包括治疗有效剂量的如权利要求1所述的化合物及一种或多种药用可接受的载体。
9.药物组合物，该药物组合物包含治疗有效剂量的如权利要求1的化合物以及一种或多种选自下列的药学活性剂：(i)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐；(ii)血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐；(iii)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其可药用盐；(iv)钙通道阻滞剂(CCB)或其可药用盐；(v)双血管紧张素转换酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂或其可药用盐；(vi)内皮素拮抗剂或其可药用盐；(vii)肾素抑制剂或其可药用盐；(viii)利尿剂或其可药用盐；(ix)ApoA-I模拟剂；(x)抗糖尿制剂；(xi)减肥剂；(xii)醛固酮受体阻滞剂；(xiii)内皮素受体阻滞剂；以及(xiv)CETP抑制剂。
10.用作药物的权利要求1中的式I的化合物。
11.如权利要求1所述的式I的化合物在制备用于治疗受试者由PKD介导的紊乱或疾病的药物组合物中的用途。
12.如权利要求1所述的式I的化合物在制备用于治疗受试者的特征在于PKD活性异常的紊乱或疾病的药物组合物中的用途。
13.如权利要求1所述的式I的化合物在制备用于治疗受试者的特征在于PKD异常表达的紊乱或疾病的药物组合物中的用途。
14.如权利要求8或9所述的药物组合物在制备用于治疗受试者由PKD介导的紊乱或疾病的药物组合物中的用途。
15.如权利要求8或9所述的药物组合物在制备用于治疗受试者的特征在于PKD活性异常的紊乱或疾病的药物组合物中的用途。
16.如权利要求8或9所述的药物组合物在制备用于治疗受试者的特征在于PKD表达异常的紊乱或疾病的药物组合物中的用途。
17.对权利要求11的用途，其中紊乱或疾病选自心力衰竭、结肠直肠癌、细胞生长受控、自身免疫失调或增生性皮肤病。
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