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CN116077471A - 一种供吸入用的粉雾剂组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种供吸入用的粉雾剂组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN116077471A
CN116077471A CN202111314732.4A CN202111314732A CN116077471A CN 116077471 A CN116077471 A CN 116077471A CN 202111314732 A CN202111314732 A CN 202111314732A CN 116077471 A CN116077471 A CN 116077471A
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CN
China
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powder
inhalation
carrier
lactose
composition
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CN202111314732.4A
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杜狄峥
罗国军
谭中华
张艳
沈涛
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Shanghai Chenbang Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Shanghai Chenbang Pharmaceutical Technology Co ltd
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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种吸入用的粉雾剂药物组合物及其制备方法和应用。所述粉雾剂组合物包括活性物质和载体；所述活性物质为布地奈德、福莫特罗或其药学上可接受的盐、及一种长效或超长效的毒蕈碱拮抗剂药物或其药学上可接受的盐。本发明所述的吸入用的粉雾剂药物组合物活性药物稳定性好；粉雾剂组合物产品操作简便，便于患者使用，方便携带；药稳定且均一；本粉雾剂组合物可实现药物多剂量给药，且药物在装置内残留率低，实现更好的临床症状缓解和维持治疗效果。

Description

一种供吸入用的粉雾剂组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种吸入用的粉雾剂药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
通过吸入方式将药物直接递送到人体肺部，是治疗哮喘(Asthma)和慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)首选方式，使用的药物通常为支气管扩张剂和肾上腺皮质激素，吸入给药具有起效快、低毒副作用以及无肝脏首过效应等优点。
现有的吸入给药制剂有气雾剂、雾化吸入液体制剂、软雾剂、粉雾剂，其中，粉雾剂因其不含抛射剂对环境友好、体积小便于患者携带、药物浪费相对较少等优势，逐渐成为发达国家和地区众多吸入制剂产品中最有竞争力的制剂品类。粉雾剂是一种药物活性成分与医疗器械(吸入器)的组合制剂产品。市面上现有的粉雾剂吸入装置可分为单剂量(配方粉末包含在单个胶囊、泡囊或储库中)、可重复使用的单剂量(含有多个泡囊)和多剂量(粉末包含在储库中)。
国际哮喘和COPD治疗指南推荐随着疾病状态恶化而进行渐进治疗的方法，包括使用具有不同的或补充的作用机制的药物种类的组合。目前已知多种产品组合，例如沙美特罗替卡松吸入粉雾剂“舒利迭
Figure BDA0003343268940000011
”(多剂量泡囊型粉雾剂)、布地奈德福莫特罗粉吸入剂“信必可都保
Figure BDA0003343268940000012
”(多剂量储库型粉雾剂)、氟替美维吸入粉雾剂“全再乐
Figure BDA0003343268940000013
”(多剂量泡囊型粉雾剂)、茚达特罗格隆溴铵糠酸莫米松吸入粉雾剂
Figure BDA0003343268940000014
(单剂量胶囊型粉雾剂)、布地格福吸入气雾剂
Figure BDA0003343268940000015
(吸入气雾剂)。
粉雾剂的吸入性能高度依赖于给药装置和配方组分之间的相互作用，例如粒子间内聚力(药物/药物)和黏附力(药物/载体)，粒子间作用力必须足够大以保持储存和使用过程中制剂的物理稳定性，但是又能在吸入前或吸入中允许药物能有效地从载体或者药物附聚物上分离。多剂量储库型粉雾剂是在病人使用产品时定剂量分配药物，多种活性成分的组合在一起时，组分、载体、杂质表面特定的极性/非极性区域较为复杂。此外，粉雾剂产品中的药物通常经过气流粉碎制备成适合进入肺部的微米级粒子，但是较高的比表面积，使粒子易内聚、以致难以精确定量和分散。因此在本领域技术人员研发产品的过程中，通常认为应采用将不同活性成分分开储存并且事先分配好剂量的方式或者气雾剂的方式来实现吸入药物递送，例如，
Figure BDA0003343268940000021
每个泡囊中含有精确定量的药物，泡囊覆于铝箔上形成薄片条带，紧密卷曲在装置中，泡囊具有防湿的效果，复方的不同活性组分存在于不同的腔室中，然而，这种泡囊型的吸入产品制剂形式要实现有效的精确剂量的药物肺部递送和防湿处理，工业化制造难度大，对设备要求高，导致产品生产成本昂贵，增加了患者长期用药的负担；
Figure BDA0003343268940000022
采用压力定量吸入气雾剂(pMDI)的方式实现三种药物活性成分组合吸入制剂递送，然而大部分的吸入气雾剂每揿递送药物量不能过大，对某些活性成分并不适用，且pMDI的肺部沉积量通常较低，对患者正确使用装置的方法要求较高。
本领域技术人员已知，多种组分的活性药物制备成吸入粉雾剂时，粉末解聚过程取决于药物粒子受到的外力是否大于粒子间的黏附力和内聚力，这一过程可能涉及一系列机制，包括湍流、振动和装置内表面的机械碰撞。同时，吸入粉末必须具有一定的流动性能，该性质对于工艺过程、精确定量和释药剂量均一性(DDCU)非常重要。在病人吸入气流作用下，配方必须能产生足够小的药物粒子，方可递送到肺部。药物和载体的粒径、表面形态、药物和载体的比例、药物活性成分的性质、粉末处理过程，等均会影响粉末处方的分散，最终影响药物递送。例如，一些研究表明，粗糙度小的乳糖会增加从载体表面解聚的药物量，但也有研究显示褶皱的表面有助于药物的解聚，这表明，多组分的吸入粉雾剂的药物递送过程与多种因素相关。
总之，药物经肺部递送是一种较为复杂的技术，因为不同吸入器的使用方法影响患者用药依从性，药物粒径需控制在一定范围内，肺部防御机制会阻止小颗粒在肺部沉积且会在颗粒沉积后立即将其清除，因此药物活性成分的选择和吸入装置的结构带来药物制剂产品的最终治疗效果优劣。
因此非常需要在一种产品中提供降低支气管炎症、支气管收缩和支气管分泌的多组分联合治疗药物，以实现更好的临床症状缓解和维持治疗效果，同时需要提供一种组合制剂产品，通过粉雾剂吸入器给患者提供更方便、更经济、更环保、更安全的使用方式，实现联合活性成分的肺部递送、精确剂量分配等功能。
发明内容
在本发明中，技术人员在研究中发现，对于临床治疗效果更好的多成分储库型吸入粉雾剂而言，吸入器中的药物组分越多，由于不同药物活性的物料本身性质，粉末粒子间的相互作用越复杂；此外，多组分的药物因含量变大，需要更多的载体(载体可以改善粉末的流动性，辅助药物分散，防止其聚集)，但当载体比例过高时，药物解聚就会更加困难，无法实现符合质量要求的药物递送。因此本发明提出一种临床效果更好的药物组合物，该药物组合物的药物活性成分含量高于目前市面上已知同类型组合物产品活性成分含量，通过一定的药物与载体处方和制剂工艺，实现了较好的药物递送效果和质量稳定性。
鉴于以上，本发明提供一种包含三种活性成分的吸入粉雾剂组合物，尤其是一种储库型吸入粉雾剂组合物。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种吸入粉雾剂组合物，包括布地奈德、福莫特罗或其药学上可接受的盐、及一种长效或超长效的毒蕈碱拮抗剂药物或其药学上可接受的盐作为活性物质，乳糖作为载体；其中，药物活性成分经过微粉化处理，与载体混合，药物活性成分和载体以干粉的型态存在于多剂量储库型干粉吸入器中。
本发明所述吸入粉雾剂组合物中，进一步，所述活性物质粒径特征d50＝1.5-3.5μm，d90≤5μm。
本发明所述吸入粉雾剂组合物中，长效或超长效的毒蕈碱拮抗剂药物优选为格隆溴铵(Glycopyrrolate bromide)、阿地溴铵(Aclidinium bromide)、乌美溴铵(Umeclidinium bromide)、噻托溴铵(Tiotropium bromide)、瑞维那新(Revefenacin)等药物或其药学上可接受的盐。
进一步的，所述组合物还包括其他辅料，例如为吸入用乳糖，或吸入用乳糖与硬脂酸镁的混合物。
本发明所述吸入粉雾剂组合物，优选地，除了布地奈德、福莫特罗或其盐、长效或超长效的毒蕈碱拮抗剂药物、载体乳糖外，不包含其他赋形剂或添加剂。
本发明所述吸入粉雾剂组合物，长效或超长效的毒蕈碱拮抗剂药物，更优先地，为格隆溴铵、阿地溴铵、噻托溴铵。
进一步的，本发明所述药物组合物中，每吸药物中布地奈德含量为100～400mcg,优选200-400mcg；福莫特罗含量为6mcg～12mcg(以二水富马酸福莫特罗计)，阿地溴铵含量为100～400mcg，优选200-400mcg(以阿地溴铵计)；载体乳糖在药物组合物中的含量比例为93％-99％，优选比例为94％-98％，进一步优选为96％-97％。
进一步的，所述组合物的载体乳糖为
Figure BDA0003343268940000041
100或
Figure BDA0003343268940000042
SV010或
Figure BDA0003343268940000043
70或
Figure BDA0003343268940000044
120，粒度分布特征为d10＝35-160μm，d50＝95-250μm，d90＝160-340μm。
本发明所述的吸入粉雾剂组合物，进一步的，可以先对三种药物活性成分经过如下工艺实现粉雾剂组合制剂产品的制备：
(1)药物微粉化处理：微粉化后的药物粒径特征d50＝1.5-3.5μm，d90≤5μm；
(2)载体处理：对乳糖进行过筛和预混处理；
(3)其他特殊处理：对活性药物微粉化后产生了无定形的活性成分进行调制处理，调制设备的温度条件为25～60℃，优选25-40℃，湿度条件范围50～92.5RH，优选50-75RH，降低活性成分无定形含量；
(4)混合：使用高剪切混合设备或三维混合设备或两者结合的方式对三种活性成分和载体进行混合；
(5)灌装：使用灌装设备将制剂粉末定量的灌装进吸入装置中。灌装完成后也会进行调制处理，调制设备的温度条件为25～60℃，湿度条件范围50～92.5RH，降低混合和灌装输入的能量，避免对制备样品初始时间的空气动力学参数影响。
本发明还提供一种上述供吸入用的粉雾剂组合物在制备用于治疗慢性阻塞性肺病和哮喘药物中的应用。
在本发明中，载体乳糖在药物组合物中的含量比例、乳糖类型、粒度分布特征，对药物制剂的质量产生较大影响。载体乳糖对人体安全、本身性质稳定，作为载体能够改善药物制剂的流动性，调节本发明三种药物活性成分和不同粒子之间的相互作用力(接触点的范德华力、由于水的存在而产生的毛细管力、静电作用力、表面粗糙引起的机械交联)。载体粒子表面具有“高能”或者“活性”位点，药物粒子会优先吸附在这些部位，不同的乳糖其粒径、无定形含量、表面粗糙度等会影响制剂的吸入行为。
本发明三种活性成分的组合，比两种活性成分的临床效果更好；本发明的三种活性成分采用储库型粉雾剂吸入器进行肺部递送给药的技术，目前也没有报道。本发明制剂中的乳糖含量比例、乳糖的种类、处理参数等细节对产品稳定性和药物肺部递送指标产生了较大影响，例如过低或过高的乳糖含量的稳定性不及本发明所述比例。
本发明的技术方案，还提供了一种装载有上述供吸入用的粉雾剂组合物的干粉吸入器，其所述的干粉吸入器为储库型干粉吸入器；
所述的干粉吸入器为储库型干粉吸入器；
所述的储库型干粉吸入器具有用于储存粉雾剂组合物的储库或药粉储存容器，用于储存至少两种粉雾剂组合物及载体；
每次使用时，所述的储库或药粉储存容器，先后或同时将至少两种粉雾剂组合物及载体输送至干粉吸入器的旋转式混合腔；
在气流的带动下，所述的至少两种粉雾剂组合物及载体混合后，经流道和吸嘴，稳定、均一、剂量准确地将干粉输送到患者的肺部系统，实现药物递送功能。与现有技术比较，本发明的优点是：
1.本发明提供的供吸入用的粉雾剂组合物活性药物稳定性好；
2.本发明提供的供吸入用的粉雾剂组合物产品操作简便，便于患者使用，方便携带；
3.本发明提供的供吸入用的粉雾剂组合物释药稳定且均一；
4.本粉雾剂组合物可实现药物多剂量给药，且药物在装置内残留率低；
5.本发明提供的供吸入用的粉雾剂组合物为联合治疗药物实现了更好的临床症状缓解和维持治疗效果。
附图说明
图1为实施例1-4、对比实施例1-4制备的粉雾剂组合物的每吸重量分布图；
图2为实施例2制备的粉雾剂组合物的空气动力学粒径分布图；
图3为实施例2制备的粉雾剂组合物的递送剂量均一性图；
图4为实施例3制备的粉雾剂组合物的稳定性ISM趋势图；
图5为实施例3制备的粉雾剂组合物的稳定性DDU趋势图。
具体实施方式
实施例1
供吸入用的粉雾剂组合物配方：布地奈德100mcg+福莫特罗6mcg+阿地溴铵200mcg粉雾剂组合物
上述供吸入用的粉雾剂组合物的制备方法：
(1)微粉化：
将布地奈德、福莫特罗、阿地溴铵在设定参数下进行微粉化，得到粒度分布d50＝1.5-3.5μm，d90≤5um的原料药；
(2)称量：
微粉化布地奈德优选d50＝2.5μm：500mg；微粉化福莫特罗优选d50＝2.5μm：30mg；微粉化阿地溴铵优选d50＝2.5μm：1000mg；
载体乳糖
Figure BDA0003343268940000061
100 37.5g；
(3)混合：
将18.75g
Figure BDA0003343268940000062
100加入高剪切混合机预混2min；将布地奈德500mg、福莫特罗30mg、阿地溴铵1000mg加入混合机；将剩余18.75g
Figure BDA0003343268940000063
100加入混合机；所有物料低速混合5min，中速混合10min；结束混合。
(4)灌装：
将粉末定量灌装进吸入器，在25℃，50％RH条件下平衡1-4周，优选2周。
本发明的技术方案还提供了一种含上述供吸入用的粉雾剂组合物的干粉吸入器，其所述的干粉吸入器为储库型干粉吸入器；
所述的储库型干粉吸入器具有用于储存粉雾剂组合物的储库或药粉储存容器，用于分别储存至少两种粉雾剂组合物及载体；
每次使用时，所述的储库或药粉储存容器，先后或同时将至少两种粉雾剂组合物及载体输送至干粉吸入器的旋转式混合腔；
在气流的带动下，所述的至少两种粉雾剂组合物及载体混合后，经流道和吸嘴，稳定、均一、剂量准确地将干粉输送到患者的肺部系统，实现药物递送功能。
平时，所述的储库型干粉吸入器将药物及其载体储存在吸入器内。
进一步的，所述干粉吸入器还包括显示剩余剂量的计数器。
由于干粉吸入器的结构和功能，在已经授权或公开的US9750901B2、ZL2011101567684、ZL2011101567701、ZL2015103735659、ZL2015103736064、ZL2015103736098、ZL2015103742667、CN2015103736083、CN2015103736863、ZL2017109468595、ZL2017109475705、CN2019108182621、CN2019108182693等专利文献中已有披露，所以关于储库型干粉吸入器的基本结构和具体使用方法在此不再叙述(下同)。
(5)检测：
样品在实验室进行空气动力学相关特性检查。
实施例2
供吸入用的粉雾剂组合物配方：布地奈德200mcg+福莫特罗6mcg+阿地溴铵400mcg粉雾剂组合物
上述供吸入用的粉雾剂组合物的制备方法：
(1)微粉化：
将布地奈德、福莫特罗、阿地溴铵在设定参数下进行微粉化，得到粒度分布d50＝1.5-3.5μm，d90≤5um的原料药；
(2)称量：
微粉化布地奈德优选d50＝2.5μm：1000mg；微粉化福莫特罗优选d50＝2.5μm：30mg；微粉化阿地溴铵优选d50＝2.5μm：2000mg；
载体乳糖
Figure BDA0003343268940000071
100 25g；载体乳糖
Figure BDA0003343268940000072
70 50g
(3)混合1：
将12.5g
Figure BDA0003343268940000073
100加入高剪切混合机预混2min；将布地奈德1000mg、福莫特罗30mg加入混合机；将剩余12.5g
Figure BDA0003343268940000074
100加入混合机；所有物料低速混合5min，中速混合10min；结束混合1。
混合2：
将25g
Figure BDA0003343268940000075
70加入高剪切混合机预混2min；将阿地溴铵2000mg加入混合机；将剩余25g
Figure BDA0003343268940000076
70加入混合机；所有物料低速混合5min，中速混合10min；结束混合2。
(4)灌装：
采用实施例1中所述的储库型干粉吸入器。
将混合1粉末定量灌装进吸入器第一干粉储库，将混合2粉末定量灌装进吸入器第二干粉储库，将粉末定量灌装进吸入器，在25℃，75％RH条件下平衡1-4周，优选2周。
(5)检测：
样品在实验室进行空气动力学相关特性检查。
实施例3
供吸入用的粉雾剂组合物配方：布地奈德400mcg+福莫特罗12mcg+阿地溴铵400mcg粉雾剂组合物
上述供吸入用的粉雾剂组合物的制备方法：
(1)微粉化：
将布地奈德、福莫特罗、阿地溴铵在设定参数下进行微粉化，得到粒度分布d50＝1.5-3.5μm，d90≤5um的原料药；
(2)称量：
微粉化布地奈德优选d50＝2.5μm：2000mg；微粉化福莫特罗优选d50＝2.5μm：60mg；微粉化阿地溴铵优选d50＝2.5μm：2000mg；
载体乳糖
Figure BDA0003343268940000081
100 50g；载体乳糖
Figure BDA0003343268940000082
7050g
(3)混合1：
将25g
Figure BDA0003343268940000083
100加入高剪切混合机预混2min；将布地奈德2000mg、福莫特罗60mg加入混合机；将剩余25g
Figure BDA0003343268940000084
100加入混合机；所有物料低速混合5min，中速混合10min；结束混合1。
混合2：
将25g
Figure BDA0003343268940000085
70加入高剪切混合机预混2min；将阿地溴铵2000mg加入混合机；将剩余25g
Figure BDA0003343268940000086
70加入混合机；所有物料低速混合5min，中速混合10min；结束混合2。
(4)灌装：
采用实施例1中所述的储库型干粉吸入器。
将混合1粉末定量灌装进吸入器的第一干粉储库(简称第一干粉储库)，将混合2粉末定量灌装进吸入器第二干粉储库，将粉末定量灌装进吸入器，在25℃，92.5％RH条件下平衡1-4周，优选2周。
(5)检测：
样品在实验室进行空气动力学相关特性检查。
实施例4
供吸入用的粉雾剂组合物配方：布地奈德200mcg+福莫特罗6mcg+格隆溴铵63mcg粉雾剂组合物
上述供吸入用的粉雾剂组合物的制备方法：
(1)微粉化：
将布地奈德、福莫特罗、格隆溴铵在设定参数下进行微粉化，得到粒度分布d50＝1.5-3.5μm，d90≤5um的原料药；
(2)称量：
微粉化布地奈德优选d50＝2.5μm：1000mg；微粉化福莫特罗优选d50＝2.5μm：30mg；微粉化格隆溴铵优选d50＝2.5μm：315mg；
载体乳糖
Figure BDA0003343268940000091
100 37.5g；
(3)混合：
将18.75g
Figure BDA0003343268940000092
100加入高剪切混合机预混2min；将布地奈德1000mg、福莫特罗30mg、格隆溴铵315mg加入混合机；将剩余18.75g
Figure BDA0003343268940000093
100加入混合机；所有物料低速混合5min，中速混合10min；结束混合。
(4)灌装：
将粉末定量灌装进吸入器，在40℃，50％RH条件下平衡1-4周，优选2周。
(5)检测：
样品在实验室进行空气动力学相关特性检查。
其余同实施例1。
实施例5
使用实施例1、实施例2、实施例3、实施例4对慢性阻塞性肺病(COPD)造模大鼠进行吸入试验，试验结束后进行肺功能测定，与吸入空白辅料或阳性对照药进行对比，比较对动物肺功能的干预影响。
1)大鼠COPD模型:
香烟熏吸+气道内脂多糖注入法建立大鼠COPD模型。取SD大鼠60只，鼠龄12周，体重200±20g，进行COPD造模。
第14天将大鼠以10％水合氯醛(0.3mg/100g)行腹腔麻醉，麻醉后将大鼠固定在鼠板上，暴露喉头，以静脉套管针替代气管导管行气管插管，向大鼠气管内滴注脂多糖(LPS)0.2ml(浓度1mg/ml)，滴注后将大鼠直立旋转10s-20s，使LPS尽可能均匀分布于其肺部。
第2-13天、第15-28天，大鼠分三批每天集中在自制的玻璃密闭箱(箱体大小为80*60*50cm3，上方有直径为1.2cm的通气孔)持续吸入香烟烟雾60分钟(10支/次，一日两次)。造模持续4周结束。
2)分组给药
试验动物随机分为6组，分别为空白组(吸入空白辅料组)、阳性对照组(
Figure BDA0003343268940000102
Figure BDA0003343268940000103
布地奈德200mcg+福莫特罗6mcg)、试验组A(吸入实施例1)、试验组B(吸入实施例2)、试验组C(吸入实施例3)、试验组D(吸入实施例4)，每组10只。
将大鼠置于动物呼吸机密闭装置内进行控制性通气,三组大鼠分别吸入对应药物。一天两次吸入，共持续8周。
3)试验结果
COPD大鼠经8周吸入给药后，用无菌手术剪将大鼠颈部皮肤剪开，气管暴露后用50ml注射器针头(直径约为3mm)行气管插管，固定后一端连三通管，并连接动物呼吸功能仪，检测大鼠的呼吸功能参数，包括0.3秒用力呼气容积(FEV0.3)、用力肺活量(FVC)、呼气峰流速(PEF)。
表1大鼠肺功能检测结果
Figure BDA0003343268940000101
注：aP为与空白组相比，P＜0..05；bP为与阳性对照组相比，P＜0.05。
研究结果如表1所示，与空白辅料组相比，阳性对照组
Figure BDA0003343268940000104
各试验A-D组(实施例1-4)大鼠的FEV0.3、FVC、FEV0.3/FVC％、PEF均显著增加(P<O.05)；而与阳性对照组相比，试验组B、试验组C、试验组D的FEV0.3、FVC、PEF均显著升高(P<O.05)，而试验组A无显著性差异(P>O.05)。试验组B、试验组C、试验组D采用ANOVA统计分析，三组间无显著性差异(P>O.05)。
试验结果表明，实施例1、实施例2、实施例3、实施例4的制剂COPD大鼠吸入8周后，能显著改善大鼠的肺通气功能，预示可以用于改善COPD症状。其中，实施例1与对照组
Figure BDA0003343268940000111
作用相当(有优于对照组的趋势但无显著性差异)，而实施例2、实施例3、实施例4改善大鼠肺通气功能显著优于
Figure BDA0003343268940000112
Figure BDA0003343268940000113
对比实施例1(下限比例乳糖配方)
配方：布地奈德200mcg+福莫特罗6mcg+阿地溴铵400mcg粉雾剂组合物
制备过程：
(1)微粉化：
将布地奈德、福莫特罗、阿地溴铵在设定参数下进行微粉化，得到粒度分布d50＝1.5-3.5μm的原料药；
(2)称量：
微粉化布地奈德优选d50＝2.5μm：1000mg；微粉化福莫特罗优选d50＝2.5μm：30mg；微粉化阿地溴铵优选d50＝2.5μm：2000mg；
载体乳糖
Figure BDA0003343268940000114
10050g；
(3)混合：
将25g
Figure BDA0003343268940000115
100加入高剪切混合机预混2min；将布地奈德1000mg、福莫特罗30mg、阿地溴铵2000mg加入混合机；将剩余25g
Figure BDA0003343268940000116
100加入混合机；所有物料低速混合5min，中速混合10min；结束混合。
(4)灌装：
将粉末定量灌装进吸入器，在60℃，60％RH条件下平衡1-4周，优选2周。
(5)检测：
样品在实验室进行空气动力学相关特性检查。
其余同实施例1。
对比实施例2(上限比例乳糖配方)
配方：布地奈德200mcg+福莫特罗6mcg+阿地溴铵400mcg粉雾剂组合物
制备过程：
(1)微粉化：
将布地奈德、福莫特罗、阿地溴铵在设定参数下进行微粉化，得到粒度分布d50＝1.5-3.5μm的原料药；
(2)称量：
微粉化布地奈德优选d50＝2.5μm：1000mg；微粉化福莫特罗优选d50＝2.5μm：30mg；微粉化阿地溴铵优选d50＝2.5μm：2000mg；
载体乳糖
Figure BDA0003343268940000121
100150g；
(3)混合1：
将75g
Figure BDA0003343268940000122
100加入高剪切混合机预混2min；将布地奈德1000mg、福莫特罗30mg、阿地溴铵2000mg加入混合机；将剩余75g
Figure BDA0003343268940000123
100加入混合机；所有物料低速混合5min，中速混合10min；结束混合。
(4)灌装：
将粉末定量灌装进吸入器，在60℃，75％RH条件下平衡1-4周，优选2周。
(5)检测：
样品在实验室进行空气动力学相关特性检查。
其余同实施例1。
对比实施例3(低比例乳糖配方)
配方：布地奈德200mcg+福莫特罗6mcg+阿地溴铵400mcg粉雾剂组合物
制备过程
(1)微粉化：
将布地奈德、福莫特罗、阿地溴铵在设定参数下进行微粉化，得到粒度分布d50＝1.5-3.5μm的原料药；
(2)称量：
微粉化布地奈德优选d50＝2.5μm：1000mg；微粉化福莫特罗优选d50＝2.5μm：30mg；微粉化阿地溴铵优选d50＝2.5μm：2000mg；
载体乳糖
Figure BDA0003343268940000124
10035g；
(3)混合：
将17.5g
Figure BDA0003343268940000125
100加入高剪切混合机预混2min；将布地奈德1000mg、福莫特罗30mg、阿地溴铵2000mg加入混合机；将剩余17.5g
Figure BDA0003343268940000126
100加入混合机；所有物料低速混合5min，中速混合10min；结束混合。
(4)灌装：
将粉末定量灌装进吸入器，在60℃，60％RH条件下平衡1-4周，优选2周。
(5)检测：
样品在实验室进行空气动力学相关特性检查。
其余同实施例1。
对比实施例4(高比例乳糖配方)
配方：布地奈德200mcg+福莫特罗6mcg+阿地溴铵400mcg粉雾剂组合物
制备过程
(1)微粉化：
将布地奈德、福莫特罗、阿地溴铵在设定参数下进行微粉化，得到粒度分布d50＝1.5-3.5μm的原料药；
(2)称量：
微粉化布地奈德优选d50＝2.5μm：1000mg；微粉化福莫特罗优选d50＝2.5μm：30mg；微粉化阿地溴铵优选d50＝2.5μm：2000mg；
载体乳糖
Figure BDA0003343268940000132
100300g；
(3)混合：
将150g
Figure BDA0003343268940000133
100加入高剪切混合机预混2min；将布地奈德1000mg、福莫特罗30mg、阿地溴铵2000mg加入混合机；将剩余150g
Figure BDA0003343268940000134
100加入混合机；所有物料低速混合5min，中速混合10min；结束混合。
(4)灌装：
将粉末定量灌装进吸入器，在60℃，60％RH条件下平衡1-4周，优选2周。
(5)检测：
样品在实验室进行空气动力学相关特性检查。
其余同实施例1。
对比实施例5
实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3、对比实施例4，处方汇总如下：
Figure BDA0003343268940000131
Figure BDA0003343268940000141
将实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3、对比实施例4进行每吸称重实验，对比结果如下：
Figure BDA0003343268940000142
Figure BDA0003343268940000151
每吸重量分布图(见图1)。
结论1：对比实施例1乳糖比例94％接近下限，每吸重量均值为85.4％，可以知道乳糖比例低流动性会受到影响，导致均值偏低。
结论2：对比实施例2乳糖比例98％接近上限，每吸重量均值为88.8％，可以知道乳糖比例高单吸剂量会偏高，导致一次吸入不能完全被吸出。
结论3：对比实施例3乳糖比例低，每吸重量百分数较低、对比实施例4乳糖比例高，每吸重量百分比低。
结论4：通过控制乳糖的比例和单吸的重量可以提高每吸次吸出量保持高比例并稳定。
名词解释
空气动力学粒径分布(APSD)：用级联撞击器法体外模拟吸入制剂，在气流的作用下气溶胶在不同层级的分布可以一定程度反映真实吸入过程。吸入粉雾剂的空气动力学粒径分布将决定气溶胶微细粒子吸入后可能的沉积位置；如果微细粒子太大，则会卡在咽喉后部；微细粒子太小，则被呼出而不是沉积在体内。
递送剂量均一性(DDU)：从装置释放出来的剂量即为递送剂量；多次测定的递送剂量与平均值的差异程度即为递送剂量均一性。
实施例6
针对实施例2制备的粉雾剂组合物进行的药学制剂性能指标测试结果
(吸入特性指标：递送剂量均一性、空气动力学粒径分布)递送剂量均一性表：
Figure BDA0003343268940000152
Figure BDA0003343268940000161
空气动力学粒径分布图见图2中所示。
Figure BDA0003343268940000162
递送剂量均一性图见图3中所示。
实施例7
针对实施例3制备的粉雾剂组合物进行的药学质量吸入特性指标测试结果
(稳定性指标)
Figure BDA0003343268940000163
稳定性图见图4、图5中所示。

Claims (15)

1.一种供吸入用的粉雾剂组合物，其特征在于：所述粉雾剂组合物包括活性物质和载体；所述活性物质为布地奈德、福莫特罗或其药学上可接受的盐、及一种长效或超长效的毒蕈碱拮抗剂药物或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述一种供吸入用的粉雾剂组合物，其特征在于：所述活性物质粒径特征d50＝1.5-3.5μm，d90≤5μm。
3.根据权利要求1所述一种供吸入用的粉雾剂组合物，其特征在于：所述长效或超长效的毒蕈碱拮抗剂药物为格隆溴铵、阿地溴铵、乌美溴铵、噻托溴铵、瑞维那新等药物或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述一种供吸入用的粉雾剂组合物，其特征在于：所述长效或超长效的毒蕈碱拮抗剂药物为格隆溴铵、阿地溴铵、噻托溴铵或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述一种供吸入用的粉雾剂组合物，其特征在于：所述粉雾剂组合物每吸药物中布地奈德含量为100～400mcg，以二水富马酸福莫特罗计福莫特罗的含量为6mcg～12mcg，以阿地溴铵计阿地溴铵的含量为100～400mcg。
6.根据权利要求1所述一种供吸入用的粉雾剂组合物，其特征在于：所述粉雾剂组合物中载体为乳糖。
7.根据权利要求6所述一种供吸入用的粉雾剂组合物，其特征在于：所述载体乳糖在粉雾剂组合物中的含量比例为94％-98％，优选96％-97％。
8.根据权利要求6所述一种供吸入用的粉雾剂组合物，其特征在于：所述组合物的载体乳糖为
Figure FDA0003343268930000011
100或
Figure FDA0003343268930000012
SV010或
Figure FDA0003343268930000013
70或
Figure FDA0003343268930000014
120。
9.根据权利要求6所述一种供吸入用的粉雾剂组合物，其特征在于：所述组合物的载体乳糖粒度分布特征为d10＝35-160μm，d50＝95-250μm，d90＝160-340μm。
10.根据权利要求1所述一种供吸入用的粉雾剂组合物，其特征在于：所述粉雾剂组合物还包括其他药剂学上可接受的辅料。
11.根据权利要求10所述一种供吸入用的粉雾剂组合物，其特征在于：所述辅料为吸入用乳糖，或吸入用乳糖与硬脂酸镁的混合物。
12.一种权利要求1-11任一项所述供吸入用的粉雾剂组合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)活性物质药物微粉化处理：微粉化后的药物粒径特征d50＝1.5-3.5μm，d90≤5μm；
(2)载体处理：对乳糖进行过筛和预混处理；
(3)其他特殊处理：对活性药物微粉化后产生了无定形的活性成分进行调制处理，调制设备的温度条件为25～60℃，优选25-40℃，湿度条件范围50～92.5RH，优选50-75RH，降低活性成分无定形含量；
(4)混合：使用高剪切混合设备或三维混合设备或两者结合的方式对三种活性成分和载体进行混合；
(5)灌装：使用灌装设备将制剂粉末定量的灌装进吸入装置中。
13.一种权利要求1-11任一项所述供吸入用的粉雾剂组合物在储库型干粉吸入器中的应用。
14.一种装载有权利要求1-11任一项所述供吸入用的粉雾剂组合物的干粉吸入器，其特征在于：
所述的干粉吸入器为储库型干粉吸入器；
所述的储库型干粉吸入器具有用于储存粉雾剂组合物的储库或药粉储存容器，用于储存至少两种粉雾剂组合物及载体；
每次使用时，所述的储库或药粉储存容器，先后或同时将至少两种粉雾剂组合物及载体输送至干粉吸入器的旋转式混合腔；
在气流的带动下，所述的至少两种粉雾剂组合物及载体混合后，经流道和吸嘴，稳定、均一、剂量准确地将干粉输送到患者的肺部系统，实现药物递送功能。
15.一种权利要求1-11任一项所述供吸入用的粉雾剂组合物在制备用于治疗慢性阻塞性肺病和哮喘药物中的应用。
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