CN101264092A - 一种以环索奈德与福莫特罗为活性成分的复方制剂及其制备方法、用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种以环索奈德与福莫特罗为活性成分的复方制剂及其制备方法、用途。它是以环索奈德与福莫特罗为药用活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物，按照本发明所说明的技术手段制备开发成干粉吸入剂、气雾剂等经口腔给药的剂型，具有起效快、作用迅速、使用方便等优点。可用于治疗各种类型哮喘。

Description

一种以环索奈德与福莫特罗为活性成分的复方制剂及其制备方法、用途

技术领域

本发明涉及一种以环索奈德与福莫特罗为活性成分的复方制剂及其制备方法、用途，属于医药技术领域。

背景技术

哮喘是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症；在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和/或咳嗽等症状，多在夜间或凌晨发生；此类症状常伴有广泛而多变的呼气流速受限，但可部分地自然缓解或经治疗缓解；此种症状还伴有气道对多种刺激因子反应性增高。国外哮喘患病率，死亡率逐渐上升，全世界哮喘患者约1亿人，成为严重威胁人们健康的主要慢性疾病。我国的哮喘发病率为1％，儿童达3％。

环索奈德是一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应，降低抗体合成，使组胺等变态反应活性介质的释放减少、活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放。从而减轻平滑肌的收缩反应。

福莫特罗是新型长效β2受体选择性高的激动药。在体内与β2受体结合，能激活气道平滑肌细膜上的腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷合成增多，并能降低细胞内Ca2浓度而舒张支气管平滑肌。其气道扩张作用可维持12小时以上。另一显著特点是具有较强的抗炎活性，抑制气道血管通透性增高和抗原引起的炎症细胞在气道的浸润

经口腔给药的吸入剂有着很多有点：药物经吸入可快速沉降在肺部，能避免或减少对其他部位的毒副作用；肺部吸收表面积大，膜通透性高，血流丰富，药物吸收迅速；肺部酶活性较低，且无肝脏首过效应，这些有利于提高药物的生物利用度。而且肺部给药可用于肺部的局部疾病治疗。目前已经有很多成功的范例，如激素类、治疗哮喘类药物，开发的品种很多。目前肺部吸入给药的技术主要有3种：干粉吸入剂、气雾剂(亦成为定量吸入气雾剂)和喷雾剂。

发明内容

本发明的目的是提供了一种以环索奈德与福莫特罗为活性成分的复方吸入制剂，经肺部吸入给药。这些肺部吸入给药制剂主要以以下三种形式存在：干粉吸入剂、气雾剂、喷雾剂。

在以上三种剂型当中，优选的是干粉吸入剂及气雾剂，从给药的顺从性及制备的难易程度而言，本发明者更倾向与干粉吸入剂。

在本吸入剂中，其活性成分为环索奈德与福莫特罗，环索奈德的用量为每吸或喷为20-320mcg，优选为80-160mcg，福莫特罗的用量为每吸或喷为18.5-74mcg。优选为37-74mcg。如果以富马酸福莫特罗计则为22.5-90mcg，优选为45mcg-90mcg(环索奈德/福莫特罗)。

所描述的剂量及其组合中，福莫特罗是以活性成分计。使用时可以是其药用盐，如富马酸盐、盐酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、琥珀酸盐等成盐的形式存在。优选为富马酸盐。

此时，组合剂量为80mcg/45mcg、160mcg/45mcg、160mcg/90mcg、160mcg/90mcg(环索奈德/富马酸福莫特罗)

当该吸入剂是以干粉吸入剂的形式存在时，还必须添加一些其它的辅料，这些辅料包括但不仅限于微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、苏氨酸等其中的一种或几种。如果有必要，还要添加适量的表面活性成分，如二棕榈酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、泊洛沙姆等。还有可能加入适当的高分子物质，如淀粉、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚乙二醇中的一种或几种。

当药用活性成分与这些辅料混合时，其重量比为1∶50-1∶1000。而且这些辅料与药物都需要经过微粉化处理，它们的粒径分布范围在0.02-200微米之间，优选为1-100微米之间。

如果本发明所描述的吸入剂为气雾剂的形式存在时，通常是将两种活性成分溶解或分散在一定的溶媒中，这些分散体系可以是乳剂或混悬剂。同时，还必须加入一些抛射剂，抛射剂为氟利昂、碳氢化合物以及压缩气体等。

如果本发明所述的吸入剂为喷雾剂时，所采用的分散体系可以为乳剂型和混悬型液。

不管所采用分散载体如何，药物活性成分都需要经过微粉化处理，从而达到较好的吸收和利用效果。

具体实施方式

通过以下实例来对本发明的环索奈德与福莫特罗制剂及其特性做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。

实施例1干粉吸入剂

处方：

制备方法：

将环索奈德、福莫特罗过100目筛，乳糖、甘氨酸、微粉硅胶分别过100目筛，按照等量递加法分别混匀三次，再将其置入球磨机中研磨1小时，当其粒径达到0.5-50微米之间时，装入4号胶囊。

实施例2干粉吸入剂

处方：

制备方法：

将泊洛沙姆、微晶纤维素分别过100目筛，将环索奈德、福莫特罗溶解于90％乙醇中；泊洛沙姆、微晶纤维素按照等量递加法分别混匀三次，加入溶解有活性成分的乙醇溶液制备软材，用30目筛制粒、60℃干燥，过60目筛整粒，继续烘干，过100目筛和400目筛，取其中粉体，分装于4号胶囊或吸入填充器中。

实施例3：气雾剂

处方：

制备方法：

将环索奈德、福莫特罗溶解于乙醇中，溶解后置于气雾剂容器中，安装阀门，扎紧封帽后，充填填充剂，即得。

实施例4：喷雾剂

处方

制备方法：

将环索奈德、福莫特罗、吐温80溶解于乙醇中，备用；另将丙二醇与等体积水混合均匀，并加入HPMC使充分溶解；将乙醇液缓慢加入到水-丙二醇混合液中，边加边搅拌，得到均一混悬液，灌装于适当容器中即可。用前需摇匀后方可使用。

实施例5：药理实验

实验方法：

将初筛合格的30只豚鼠随机分成4组，每组10只。置豚鼠于4L容积密闭玻璃瓶内，通过中心供氧，以5L/rain流量喷射雾化吸人治疗。生理盐水对照组(A组)、复方环索奈德+富马酸福莫特罗治疗组(B组)、环索奈德治疗组(C组)、富马酸福莫特罗治疗组(D组)，分别喷射雾化吸人生理盐水、环索奈德+富马酸福莫特罗、环索奈德、富马酸福莫特罗120s。连续4天按实验方案给药，于给药0.5h(第1天)、1h(第2天)、2h(第3天)、3h(第4天)后，将豚鼠置于4L容积密闭玻璃瓶内，以5L/rain流量喷射雾化吸入0.8％磷酸组织胺溶液10S诱喘，记录豚鼠出现III度哮喘(抽搐跌倒)的潜伏期，如果360s内未出现III度哮喘，则潜伏期以360S计算。

实验结果：

结果显示，与对照组比较，各治疗组均明显的延长哮喘发作潜伏期，但环索奈德+富马酸福莫特罗治疗组作用更为显著，且作用持续稳定。

各治疗组对豚鼠引喘潜伏期的影响

Claims (10)

1.本发明为一种以环索奈德与福莫特罗为活性成分的复方制剂，其特征在于，它是环索奈德与福莫特罗形成的活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。

2.如权利要求1所述的复方制剂，是以吸入剂型存在，包括但不仅限于干粉吸入剂、气雾剂、喷雾剂。

3.如权利要求2所述的吸入剂，其特征在于，所述的环索奈德的用量为每吸或喷为20-320mcg，优选为80-160mcg。

4.如权利要求2所述的的吸入剂，其特征在于，所述的福莫特罗的用量为每吸或喷为18.5-74mcg。优选为37-74mcg。如果以富马酸福莫特罗计则为22.5-90mcg，优选为45mcg-90mcg。

5.如权利要求4所述的的福莫特罗，其特征在于，是以活性成分计。使用时可以是其药用盐，如富马酸盐、盐酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、琥珀酸盐等成盐的形式存在。优选为富马酸盐。

6.如权利要求2所述的吸入剂，其特征在于，所述的环索奈德与富马酸福莫特罗的剂量组合为每吸或喷80mcg/45mcg、160mcg/45mcg、160mcg/90mcg、160mcg/90mcg。

7.如权利要求2所述的干粉吸入剂，其药学上可接受的药用辅料常用的是甘氨酸或乳糖，优选为乳糖。他们都需要进行微粉化处理，粒径分布范围在0.02-200微米之间，优选为1-100微米之间。

8.如权利要求2所述的气雾剂，其药学上可接受的药用辅料常用的包括分散体系和抛射剂。其中分散体系可以以乳剂、混悬液的形式存在。抛射剂为氟利昂、碳氢化合物以及压缩气体等。

9.如权利要求2所述的喷雾剂，可以为乳剂型和混悬型的分散体系。

10.如权利要求1所述的复方制剂，可用于各种原因引起的哮喘的治疗。