CN104257615B - 一种地佐辛冻干药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种地佐辛冻干药物组合物，使用地佐辛、助溶剂、赋形剂、稳定剂、和酸碱调节剂配制成溶液，经冻干后，得到的冻干组合物。本发明制备的冻干制剂杂质含量低，放置过程中质量稳定，且无有机溶剂，临床使用更安全有效。

Description

一种地佐辛冻干药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种地佐辛的冻干药物组合物及其制备方法。

背景技术

地佐辛是一种强效阿片类镇痛药。地佐辛能缓解术后疼痛，其镇痛强度、起效时间和作用持续时间与吗啡相当。地佐辛为白色或类白色结晶性粉末，无臭，甲醇、乙醇或冰醋酸中溶解，在丙酮、乙酸乙酯或氯仿中略溶，在水中几乎不溶，对高温、氧化等环境较为敏感。

地佐辛注射液已上市多年，欧洲专利EP0180303B1公布的处方中含有抗氧剂和大量的丙二醇。丙二醇毒性和刺激性较小，但具有溶血性，且能加重地佐辛不良反应；产品灭菌后存放过程中杂质增加、颜色变深，不利于临床使用。

发明内容

本发明提供了一种地佐辛冻干药物组合物及其制备方法。该组合物以稳定的固态组合物存在，能大大提高了其在贮存、运输过程中的稳定性，无丙二醇，从而增加临床安全性。

本发明的目的是提供一种地佐辛冻干药物组合物。

本发明的另一个目的是提供上述地佐辛冻干药物组合物的制备方法。

具体地说，本发明提供了一种地佐辛的冻干药物组合物，其包括以下物质，份数按照重量份计算：

地佐辛 5～20份

助溶剂 3～30份

赋形剂 5～80份

稳定剂 0.05～1.0份

和酸碱调节剂。

在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种地佐辛的冻干药物组合物，其包括以下物质，份数按照重量份计算：

地佐辛 5～10份

助溶剂 3～10份

赋形剂 5～50份

稳定剂 0.05～0.25份

和酸碱调节剂。

在本发明的实施方案中，本发明提供的地佐辛冻干药物组合物，其中，所述的助溶剂选自乳酸、或枸橼酸中的一种或者是两者，优选的助溶剂为乳酸。

在本发明的实施方案中，本发明提供的地佐辛冻干药物组合物，其中，所述的赋形剂选自甘露醇、右旋糖酐40、乳糖、海藻糖、葡萄糖、环糊精、或甘氨酸中的一种或多种，优选的赋形剂为甘露醇。

在本发明的实施方案中，本发明提供的地佐辛的冻干药物组合物，其中，所述的稳定剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、或L-半胱氨酸中的一种或多种，优选的稳定剂为焦亚硫酸钠。

在本发明的实施方案中，本发明提供的地佐辛的冻干药物组合物，其中，所述的酸碱调节剂的用量是由组合物的pH的目标范围决定的，在制备过程中，用酸碱调节剂将组合物的pH值调节到3.5～5.0。酸碱调节剂选自用于药物制剂的合适的酸碱调节剂，包括氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、或磷酸氢二钠中的一种或多种，优选氢氧化钠。

在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种地佐辛的冻干药物组合物，其包括以下物质，份数按照重量份计算：

地佐辛 5～10份

助溶剂 3～10份

赋形剂 5～50份

稳定剂 0.05～0.25份

和酸碱调节剂；

其中，所述的助溶剂选自乳酸、或枸橼酸中的一种或者是两者，优选的助溶剂为乳酸；

所述的赋形剂选自甘露醇、右旋糖酐40、乳糖、海藻糖、葡萄糖、环糊精、或甘氨酸中的一种或多种，优选的赋形剂为甘露醇；

所述的稳定剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、或L-半胱氨酸中的一种或多种，优选的稳定剂为焦亚硫酸钠；

用酸碱调节剂将组合物的pH值调节到3.5～5.0；而且，酸碱调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、或磷酸氢二钠中的一种或多种，优选氢氧化钠。

在本发明的一种更优选实施方案中，本发明提供了一种地佐辛的冻干药物组合物，其包括以下物质，份数按照重量份计算：

地佐辛 5～10份

乳酸 3～10份

甘露醇 5～50份

焦亚硫酸钠 0.05～0.25份

和氢氧化钠；

其中，用氢氧化钠将组合物的pH值调节到3.5～5.0。

另一方面，本发明提供了上述地佐辛冻干药物组合物的制备方法，包括以下步骤：是将至少一种助溶剂溶解在充氮气的注射用水中(水中含氧量小于或等于3.5ppm或3.5mg/L)，加入地佐辛，待完全溶解后再加入赋形剂、稳定剂，用酸碱调节剂调节pH至目标范围后将该溶液过滤后，将溶液装入冷冻干燥容器中，冷冻干燥，得到地佐辛冻干组合物。

在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了上述地佐辛冻干药物组合物的制备方法，使用部分注射用水，加入助溶剂，再加依次加入地佐辛、赋形剂和稳定剂，溶解后将注射用水补加至全量，酸碱调节剂调节pH至目标范围内，将该溶液过滤后，溶液装入冷冻干燥容器中，冷冻干燥，得到本发明的地佐辛冻干药物组合物。

在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的上述地佐辛冻干药物组合物的制备方法，其中，所述部分注射用水的体积为冻干前总配液体积的50体积％。

在本发明的一种更优选实施方案中，本发明提供了上述地佐辛冻干药物组合物的制备方法，取配制总体积50％充氮气的注射用水(水中含氧量小于或等于3.5ppm或3.5mg/L)，水温控制在60℃以下，开启搅拌器，将助溶剂加入配料罐中，搅拌使完全溶解，再入地佐辛，搅拌使溶解，再加入赋形剂、稳定剂搅拌溶解后，补加注射用水至全量，加1mol/L氢氧化钠溶液调节药液的pH值至3.5～5.0之间，加入活性炭吸附15min后脱碳，取样进行中间体药液的pH值及含量测定；中间体检测合格后，进行过滤，灌装，加塞，冷冻干燥，得到最终的冻干制剂。

在本发明的实施方案中，本发明提供的上述地佐辛冻干药物组合物的制备方法，其中，冻干过程为：冻干温度控制-50℃～-35℃1～3小时，然后缓慢升温，低温真空干燥约12～15小时，再继续升温至10℃，真空干燥2～4小时，使冻干品温度达到标准要求，冻干水分控制在5％以内。

本发明所得到的地佐辛冻干药物组合物盛装在现有用于药学领域的冻干制剂的容器中，可以得到地佐辛的冻干粉针制剂。

与现有技术相比，本发明的地佐辛冻干药物组合物处方中无有机溶剂，稳定性放置过程中杂质较低，颜色未发生明显变化，临床使用安全性较高。

具体实施方式

通过以下具体的实施例，可以帮助阅读者更好的理解本发明，但以下例子不能理解为用于限定本发明，在本发明的方法前提下对本发明的简单改造也属于本发明的保护范围。

实施例1：

2.制备过程

使用配制总体积50％的注射用水，水温控制在60℃以下，将3g乳酸加入注射用水中，搅拌均匀后，加入5g地佐辛，搅拌使完全溶解，注射用水补加至全量，加1mol/L氢氧化钠溶液调节药液的pH值至3.5～5.0之间，加入活性炭吸附15min后脱碳，进行过滤，灌装，半加塞，冷冻干燥，冻干温度控制-50℃～-35℃1～3小时，然后缓慢升温，低温真空干燥约12～15小时，再继续升温至10℃，真空干燥2～4小时小时，压塞、出箱、轧盖，得到最终的冻干制剂。

实施例2：

2.制备过程

使用配制总体积50％的注射用水，水温控制在60℃以下，将3g乳酸和0.15g亚硫酸氢钠加入注射用水中，搅拌均匀后，加入5g地佐辛，搅拌使完全溶解，注射用水补加至全量，加1mol/L碳酸钠溶液调节药液的pH值至3.5～5.0之间，加入活性炭室温吸附15min后脱碳，进行过滤，灌装，半加塞，冷冻干燥，冻干温度控制-50℃～-35℃1～3小时，然后缓慢升温，低温真空干燥约12～15小时，再继续升温至10℃，真空干燥2～4小时小时，压塞、出箱、轧盖，得到最终的冻干制剂。

实施例3：

2.制备过程

使用配制总体积50％充氮气的注射用水(水中含氧量小于或等于3.5ppm或3.5mg/L)，水温控制在60℃以下，将5g枸橼酸加入注射用水中，搅拌均匀后，加入5g地佐辛，搅拌使完全溶解，加5g右旋糖酐40、5g乳糖和0.10g L-半胱氨酸，搅拌溶解后加注射用水至全量，加1mol/L碳酸氢钠溶液调节药液的pH值至3.5～5.0之间，加入活性炭吸附15min后脱碳，进行过滤，灌装，半加塞，冷冻干燥，冻干温度控制-50℃～-35℃1～3小时，然后缓慢升温，低温真空干燥约12～15小时，再继续升温至10℃，真空干燥2～4小时小时，压塞、出箱、轧盖，得到最终的冻干制剂。

实施例4：

2.制备过程

使用配制总体积50％的注射用水，水温控制在60℃以下，将10g乳酸加入注射用水中，搅拌均匀后，加入5g地佐辛，搅拌使完全溶解，再加入5g乳糖、5g右旋糖酐40和0.10g亚硫酸氢钠，搅拌溶解后加注射用水至全量，加1mol/L磷酸氢二钠溶液调节药液的pH值至3.5～5.0之间，加入活性炭吸附15min后脱碳，进行过滤，灌装，半加塞，冷冻干燥，冻干温度控制-50℃～-35℃1～3小时，然后缓慢升温，低温真空干燥约12～15小时，再继续升温至10℃，真空干燥2～4小时小时，压塞、出箱、轧盖，得到最终的冻干制剂。

实施例5：

2.制备过程

使用配制总体积50％充氮气的注射用水(水中含氧量小于或等于3.5ppm或3.5mg/L)，水温控制在60℃以下，将20g乳酸、加入到注射用水中，搅拌均匀后，加入10g地佐辛，搅拌使完全溶解，再加入25g葡萄糖40、25g甘氨酸、0.5g维生素C，搅拌溶解后加注射用水至全量，加1mol/L氢氧化钠溶液调节药液的pH值至3.5～5.0之间，加入活性炭吸附15min后脱碳，进行过滤，灌装，半加塞，冷冻干燥，冻干温度控制-50℃～-35℃1～3小时，然后缓慢升温，低温真空干燥约12～15小时，再继续升温至10℃，真空干燥2～4小时小时，压塞、出箱、轧盖，得到最终的冻干制剂。

实施例6：

2.制备过程

使用配制总体积50％充氮气的注射用水(水中含氧量小于或等于3.5ppm或3.5mg/L)，水温控制在60℃以下，将10g乳酸加入注射用水中，搅拌均匀后，加入5g地佐辛，搅拌使完全溶解，再加入25g甘露醇和0.10g焦亚硫酸钠，搅拌溶解后加注射用水补至全量，加1mol/L氢氧化钠溶液调节药液的pH值至3.5～5.0之间，加入活性炭吸附15min后脱碳，进行过滤，灌装，半加塞，冷冻干燥，冻干温度控制-50℃～-35℃1～3小时，然后缓慢升温，低温真空干燥约12～15小时，再继续升温至10℃，真空干燥2～4小时小时，压塞、出箱、轧盖，得到最终的冻干制剂。

实施例7：

2.制备过程

使用配制总体积50％充氮气的注射用水(水中含氧量小于或等于3.5ppm或3.5mg/L)，水温控制在60℃以下，将20g乳酸加入注射用水中，搅拌均匀后，加入10g地佐辛，搅拌使完全溶解，再加入50g甘露醇和0.5g焦亚硫酸钠，搅拌使溶解，注射用水补加至全量，加1mol/L氢氧化钠溶液调节药液的pH值至3.5～5.0之间，加入活性炭吸附15min后脱碳，进行过滤，灌装，半加塞，冷冻干燥，冻干温度控制-50℃～-35℃1～3小时，然后缓慢升温，低温真空干燥约12～15小时，再继续升温至10℃，真空干燥2～4小时小时，压塞、出箱、轧盖，得到最终的冻干制剂。

实施例8：

2.制备过程

使用配制总体积50％充氮气的注射用水(水中含氧量小于或等于3.5ppm或3.5mg/L)，水温控制在60℃以下，将30g乳酸加入注射用水中，搅拌均匀后，加入20g地佐辛，搅拌使完全溶解，再加入80g甘露醇和1.0g焦亚硫酸钠，搅拌使溶解，注射用水补加至全量，加1mol/L氢氧化钠溶液调节药液的pH值至3.5～5.0之间，加入活性炭吸附15min后脱碳，进行过滤，灌装，半加塞，冷冻干燥，冻干温度控制-50℃～-35℃1～3小时，然后缓慢升温，低温真空干燥约12～15小时，再继续升温至10℃，真空干燥2～4小时小时，压塞、出箱、轧盖，得到最终的冻干制剂。

实施例9：

根据欧洲专利EP0180303B1中公布的较稳定的处方制备小针注射液，并与冻干制剂进行对比。

2.制备过程

使用部分注射用水，加入乳酸，再依次加入地佐辛、焦亚硫酸钠和丙二醇，溶解后将注射用水补加至全量，酸碱调节剂调节pH至3.5～5.0之间，将该溶液过滤后，溶液装入安瓿瓶中，熔封，蒸汽灭菌，得到地佐辛注射液。

实施例10：

将实施例1-8制备的地佐辛冻干药物组合物和实施例9制备的地佐辛注射液，放置于40℃避光条件下加速进行稳定性考察。

结果分析：根据实施例4～8所制备的冻干品，加速试验结果均良好，即稳定性较好；实施例1制备的冻干品，不仅成型性差，水分也不均一，放置稳定性差；实施例2制备的冻干品，放置过程中稳定性较差；实施例3制备的冻干品，放置过程中样品颜色发生变化，有关物质发生变化，稳定性较差，可能此实验中稳定剂不能起到抑制主药的氧化的作用；实施例9制备的样品，由于未加入赋形剂，成型性差、水分不均一，放置过程有关物质有一定增加。可见本发明所制备的产品放置过程均稳定，大大增加了使用的安全性，且能良好的适用于临床应用。检测结果见表1。

表1注射用地佐辛制剂及地佐辛注射液加速稳定性检查结果

Claims (5)

1.一种地佐辛冻干药物组合物，所述地佐辛冻干药物组合物包括按照重量份数计算的以下物质：

地佐辛5～10份

乳酸3～10份

甘露醇5～50份

焦亚硫酸钠0.05～0.25份

和氢氧化钠；

其中，用氢氧化钠将组合物的pH值调节到3.5～5.0。

2.根据权利要求1所述的地佐辛冻干药物组合物，其中，

地佐辛5g

乳酸10g

甘露醇25g

焦亚硫酸钠0.1g

和氢氧化钠；

其中，用氢氧化钠将组合物的pH值调节到3.5～5.0。

3.一种用于制备如权利要求1所述的地佐辛冻干药物组合物的方法，包括如下步骤：

将乳酸溶解在充氮气的注射用水中，加入地佐辛，待完全溶解后再加入甘露醇、焦亚硫酸钠，用氢氧化钠调节pH后，过滤，冷冻干燥，得到所述地佐辛冻干药物组合物。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述方法包括如下步骤：

使用部分注射用水，加入乳酸，再依次加入地佐辛、甘露醇和焦亚硫酸钠，溶解后将注射用水补加至全量，氢氧化钠调节pH过滤，冷冻干燥，得到所述地佐辛冻干药物组合物。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述部分注射用水的体积为冻干前总配液体积的50％。