CN100496463C - 一种奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，该制备方法简单可行，所制备的冻干粉针剂中主药含量高，有关物质含量低。所述方法包括以下步骤：(1)将处方量的原料与注射用水搅拌至奥美拉唑纳完全溶解，得到奥美拉唑纳溶液；在步骤(1)中所得的溶液中加入柠檬酸钠溶液，调节溶液的pH值至10.0-11.0；在步骤(2)所得产物中加入注射用水至处方量，再加入针用活性炭，搅拌之后，进行过滤脱炭，得到滤液；将步骤(3)所得的滤液用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，将精滤后所得的滤液装入瓶中，半加塞，然后进行冷冻干燥，得到所述的冻干粉针剂。

Description

一种奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及的是一种冻干粉针剂的制备方法，更具体地说，本发明涉及的是一种奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法。

背景技术

注射用奥美拉唑钠(Omeprazole Sodium for Injection，分子式：C₁₇H₁₈N₃NaO₃S·H₂O，分子量：385.41)，其化学名称为：5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)—甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠一水合物。化学结构式：

现有技术中本品辅料为：甘露醇和注射用水。本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合症。

奥美拉唑是一对活性旋光对映体的消旋混合物，由高目标性的作用机制来降低胃酸的分泌，是胃壁细胞中酸泵的特殊抑制剂。本品作用迅速，每天一次的剂量能够可逆性的抑制胃酸的分泌。临床上主要用于十二指肠溃疡和卓-艾综合征等。奥美拉唑是一种弱碱性物质，在胃壁细胞内小管这一高酸性环境中被浓缩转化为活性物质，抑制H+，K+—ATP酶(质子泵)。这种对胃酸形成最后步骤的抑制作用呈剂量相关性，并高度抑制基础胃酸分泌和刺激性胃酸分泌，但与刺激物无关。

人体静脉给予奥美拉唑，呈剂量相关性的抑制胃酸分泌，为了迅速达到与多次口服20毫克相同的降低胃内酸度的作用，建议首次静脉内给予40毫克奥美拉唑。静注40毫克奥美拉唑迅速降低胃内酸度，24小时内平均下降90％。奥美拉唑的抑制胃酸分泌作用与药一时曲线下面积(AUC)相关，而与给药时的血药浓度无关。

CN1385214公开了一种奥美拉唑钠粉针剂的专用溶剂涉及的是一种专供溶解奥美拉唑钠粉针剂的专用溶剂及其制备方法。奥美拉唑钠针剂的专用溶剂由无机盐或有机盐、乙二胺四乙酸二钠、注射用水配制而成，其中各组分重量百分配比为：无机盐或有机盐0.9％～15％、乙二胺四乙酸二钠0.01％～0.1％、注射用水余量；无机盐采用氯化钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠、氯化钙中的一种，有机盐采用乳酸钠溶液、乳酸钙中的一种。

CN1686124公开了一种奥美拉唑钠注射剂，由如下比例的奥美拉唑钠42.7g，乙二胺四乙酸二钠1g，聚乙二醇400-1000mL，充入氮气，制成1000支注射液。上述的奥美拉唑钠注射剂的制备方法是在无菌操作室内，按处方量称取奥美拉唑钠、乙二胺四乙酸二钠，加入处方量的聚乙二醇—400，搅拌30分钟使其溶解，然后加入配制量0.02％的针剂活性炭，充分搅拌，粗滤后，再用0.22μm的微孔滤膜精滤，测定溶液中奥美拉唑钠的含量，确定准确装量，分装，充入氮气后封口。本发明与注射粉针相比，注射液无须溶解，节约了包装和运输的成本；使用更方便，且避免了二次污染的可能，可以节约时间，提高医护人员的工作效率

CN100998593公开了一种稳定的注射用奥美拉唑钠制剂，包括奥美拉唑钠，乙二胺四乙酸二钠，甘露醇，制成1000剂单位的配方组成优选为：奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)20-80g，乙二胺四乙酸二钠0.5-5g，甘露醇50-500g。

现有技术表明，奥美拉唑钠冻干粉针剂存在澄清度不好，稳定性不好，主药含量低，而有关物质含量高的缺陷，由于奥美拉唑钠的冻干粉针剂中，为了防止金属离子对药物自身氧化的催化作用，加入一定量的金属离子螯合剂，以降低金属离子的浓度，同时还必须加入PH调节剂，使得PH值在人体所适合的范围，由于制备过程中不同的螯合剂和PH值调节剂的加入，使得现有技术的奥美拉唑钠冻干粉针剂存在澄清度不好，主药含量低、且制备过程比较繁琐的问题，有鉴于此，本发明通过选择合适的金属离子螯合剂，同时作为pH调节剂进行调节pH，再配合合适的冻干步骤，制备出主药含量高，且澄清度好，稳定性好的冻干粉针剂，因此提出本发明。

发明内容

本发明的首要目的在于提供一种奥美拉唑钠冻干粉针剂，所述的冻干粉针剂稳定性能好，主药含量高。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种奥美拉唑钠冻干粉针剂，所述的冻干粉针剂为：

所述的冻干为：先在-45℃预冻2-4小时，然后在-45℃～10℃条件下减压真空干燥24-28小时，最后在35℃高温干燥6-8小时。

一种奥美拉唑钠冻干粉针剂，所述冻干粉针剂为：

所述的冻干为：先在-45℃预冻2-4小时，然后在-45℃～10℃条件下减压真空干燥24-28小时，最后在35℃高温干燥6-8小时。

一种奥美拉唑钠冻干粉针剂，所述冻干粉针剂为：

所述的冻干为：先在-45℃预冻2-4小时，然后在-45℃～10℃条件下减压真空干燥24-28小时，最后在35℃高温干燥6-8小时。

一种奥美拉唑钠冻干粉针剂，所述冻干粉针剂为：

所述的冻干为：先在-45℃预冻2-4小时，然后在-45℃～10℃条件下减压真空干燥24-28小时，最后在35℃高温干燥6-8小时。

本发明的另一目的在于提供一种奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，该制备方法简单可行，所制备的冻干粉针剂中主药含量高，有关物质含量低。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：

(1)将处方量的原料与注射用水搅拌至奥美拉唑纳完全溶解，得到奥美拉唑纳溶液；

(2)在步骤(1)中所得的溶液中加入柠檬酸钠溶液，调节溶液的pH值至10.0-11.0；

(3)在步骤(2)所得产物中加入注射用水至处方量，得到稀释后的溶液，再加入针用活性炭，搅拌之后，进行过滤脱炭，得到滤液；

(4)将步骤(3)所得的滤液用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，将精滤后所得的滤液装入瓶中，半加塞，然后进行冷冻干燥，得到所述的冻干粉针剂。

本发明所述的制备方法中，采用柠檬酸钠作为pH值调节剂，其作用不仅在于调节溶液的pH值，同时，它是一种金属离子螯合剂，能够防止金属离子对药物自身氧化的催化作用，因此制备成冻干粉针剂时主药含量高，有关物质的含量低，而且所述奥美拉唑钠冻干粉针剂的稳定性很好。

本发明所述的柠檬酸钠溶液的浓度为0.05-0.15mol/L。

本发明所述的步骤(3)中针用活性炭的加入量为所述稀释后的溶液重量的0.05％。

本发明中步骤(4)中所述的冷冻干燥为：先在-45℃预冻2-4小时，然后在-45℃～10℃条件下减压真空干燥24-28小时，最后在35℃高温干燥6-8小时。

本发明中步骤(3)中所述的搅拌时间为10-20分钟。

本发明中所述的冷冻，具体来说包括以下步骤：

1、预冻

将药品放入已降温至-45℃的冻干箱冷冻，时间为2-4小时；

预冻的目的是为了固定产品，以便在真空下进行升华。如果没有冻实，则抽真空时产品会冒出瓶外来，造成喷瓶，没有一定的形状；如果温度过低，则浪费了能源和时间，此外，预冻过程还在很大程度上决定了干燥过程的快慢和冻干产品的质量。

由于本品的共融点为-22.5℃，设计冷冻温度为-45℃，而之所以要将冻干箱预先降温至-45℃，是为了加大药品与冻干机中搁板的温差。在实际操作中，装瓶的药品主要是与冻干机中搁板完成热量交换的。搁板温度低，药品与冻干机中搁板的温差大，降温速率越快，溶液的过冷度和过饱和度愈大，临界结晶的粒度则愈小，成核速度越快，会轻易形成颗粒较多尺寸较小的细冰晶。这些细冰晶升华后，物料内形成的孔隙尺寸较小，虽然之后的干燥速率低，但干后复溶性好。否则，不预先降温的话，降温速率慢，形成大颗粒的冰晶，冰晶升华后形成的水气逸出通道尺寸较大，虽然有利于提高干燥速率，但干后复溶性差。

冻干箱预先降温所得到的产品复溶性好，产品外观也基本合格，但有少数瓶子的产品略有萎缩，这是由于本发明是采用瓶冻的冻干方法，受热不能做到完全均匀。在降温时，瓶中的药液上下两部分会产生温度梯度差，冰界面由下向上推进的过程中，溶液中溶质向上迁移，导致上表层的溶质往往较多，密度较高，而下底层密度较小，结构疏松。虽然由于设计冷冻温度较低，在很大程度上缩短了结晶时间，同样缩短了溶质迁移时间，大大改善了由于密度差异造成的萎缩情况，但为了达到更好的效果，本发明优选采用三步法预冻，即将药液从室温先冷却至共融点为-22.5℃左右，进行保温，保温的时间为30-60分钟，使药液内温度自动平衡，消除其内的温度梯度；然后将药液放入已降温至-40℃的冻干箱中，冷冻2-4小时，这样可减少瓶中的药液上下两部分会产生温度梯度差，并容易使得药液形成过冷，当能量积累足够时，瞬间全部结晶，所制得的产品复溶性极佳，而且外观饱满、颜色均匀、孔隙致密，比采用直接预冻法产品的外观、澄清度和稳定性更好。

2、升华

药品冻结后，开动真空机抽真空至10Pa左右，关闭冷冻机，给药品升温使冻品温度升至-27至-25℃；然后保温8-12小时，再继续升温至10℃，这个过程总共所需要的时间24-28小时。升华期可除去90％左右的水分。

升华温度的选择关系到升华的速度，之所以选择-27至-25℃，而不是更加接近共融点的温度，是由于升华时，上层物料将率先干燥，如果其温度上升的过快，有可能达到坍塌温度(或称之为崩解温度)，多孔性骨架刚度降低，干燥层内的颗粒出现脱落，会封闭已干燥部分的微孔通道，阻止升华的进行，使升华速率减慢，甚至使下层部分略微萎缩，影响制品残留水分的含量，导致复溶性、稳定性和澄清度同时变差。

此外，保温时间不宜过长，这是由于本发明药液快速冻结产生的小晶体具有很高的表面能，在加热时有可能会发生再结晶，小冰晶之间相互结合形成大冰晶，使其表面积与体积之比达到最小，而大冰晶使冻干品外观不好，复溶性差。

升华期间的压强为10Pa，这是因为压强低虽然有利于产品内冰的升华，但是由于压强太低时对传热不利，产品不易获得热量，升华速率反而降低。但是，当压强太高时，产品内冰的升华速率减慢，产品吸热量降减少。于是产品自身的温度上升，当高于共熔点温度时，产品将发生熔化，造成冻干失败。因此，将压强设定为10-12Pa，既利于热量的传递又利于升华的进行。

3、干燥

一旦产品内冰升华完毕，即可进入干燥阶段。在该阶段虽然产品内不存在冻结冰，但产品内还存在10％左右的水份，为了使产品中残余水份含量符合要求，必须对产品进一步的干燥。

干燥的过程为将药品逐渐至35℃保温真空干燥6-8h。

本发明采用上述冻干方法，使得冻干粉针剂稳定性好，含水量低，所得产品质地疏松，使用时加入注射用水后能迅速溶解而恢复药液的原有特性；所得产品剂量可控，外观优良。

本发明将奥美拉唑制成粉针剂，解决了临床上无法吞咽及吞咽困难的患者，利用冷冻干燥的方法，将奥美拉唑钠在极低的温度及真空的条件下，将水分升华后，制成了一种新的剂型，冻干粉针剂，规格为20mg、40mg。

本发明的有益效果是：

1、冻干粉针可因临床用途的不同，配制成不同浓度的溶液，满足不同给药途径的需要。

2、冻干粉针更加稳定。真空状态一冷冻干燥，内含水分控制在最低的范围内，≦2.5％，且使药品在内包装容器中始终处于真空状态，直至使用。

3、包装体积小，包装材料要求低，降低了包装成本和运输成本。

4、避免了注射液割锯玻璃瓶时碎片及微粒污染药液。

5、本品为无菌滤膜和冷冻的方法灭菌，可避免药品因高热而分解变质；所得产品质地疏松，加水后能迅速溶解而恢复药液的原有特性；所得产品剂量可控，外观优良。

附图说明

图1为奥美拉唑钠冻干粉针剂的生产工艺及流程图

具体实施方式

实施例1

1、处方组成

20mg

2、制备方法

将处方量的奥美拉唑钠加入配液缸中，加入1500ml注射用水搅拌至全部溶解，再用浓度为0.05mol/L的柠檬酸钠溶液调节pH至11.0，加入注射用水至2000mL得到混合溶液。接着加入总量0.05％的针用活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭。将得到的滤液用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，测定pH值、含量、半加塞。然后进行冷冻干燥：先将药品从常温降至-22.5℃，保温60分钟后，然后继续降温至-45℃的温度条件下预冻4小时；再将药品从-45℃升温至-27℃，保温8小时，然后在-27℃～10℃条件下减压真空干燥，这过程总共时间为26小时；最后在35℃高温干燥6小时，最后压塞、轧盖、全检合格后包装入成品库。

实施例2

1、处方组成

40mg

2、制备方法(规格：20mg；40mg)

将处方量的奥美拉唑钠原料加入至配液缸中，加入1500mL注射用水搅拌至全部溶解，再用0.05mol/L柠檬酸钠溶液调节pH至10.5，加入注射用水至处方量。加入总量0.05％的针用活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭。将药液用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，测定pH值、含量、半加塞。最后进行冷冻干燥：先将药品从常温降至-22.5℃，保温30分钟后，然后继续降温至-45℃的温度条件下预冻3小时；然后将药品从-45℃升温至-25℃，保温12小时，然后在-25℃～10℃条件下减压真空干燥，这过程总共时间为24小时；最后在35℃高温干燥7小时。压塞、轧盖、全检合格后包装入成品库。

实施例3

1、处方组成

20mg：

2、制备方法

将处方量的奥美拉唑钠与甘露醇原辅料加入至配液缸中，加入1000mL注射用水搅拌至全部溶解，再用0.15mol/L柠檬酸钠溶液调节pH值至10.0，再加入注射用水至1500mL，得到稀释后的溶液，接着加入重量为稀释后的溶液重量的0.05％的针用活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，得到滤液。将滤液用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，测定pH值、含量、半加塞。最后进行冷冻干燥：先将药品从常温降至-22.5℃，保温45分钟后，然后继续降温至-45℃的温度条件下预冻2小时；然后将药品从-45℃升温至-26℃，保温10小时，然后在-26℃～10℃条件下减压真空干燥，这过程总共时间为28小时；最后在35℃高温干燥8小时。压塞、轧盖、全检合格后包装入成品库。

实施例4

1、处方组成

40mg：

2、制备方法

将处方量的奥美拉唑钠与甘露醇原辅料加入配液缸中，加入2500mL注射用水搅拌至全部溶解，再用0.1mol/L柠檬酸钠溶液调节pH值至10.3，加入注射用水至3000mL，得到稀释后的溶液。再所述溶液中加入占稀释后溶液重量的0.05％的针用活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，得到滤液，再将滤液用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，测定pH值、含量、半加塞。冷冻干燥：先将药品从常温降至-22.5℃，保温45分钟后，然后继续降温至-45℃的温度条件下预冻2小时；然后将药品从-45℃升温至-26℃，保温10小时，然后在-26℃～10℃条件下减压真空干燥，这过程总共时间为28小时；最后在35℃高温干燥8小时。压塞、轧盖、全检合格后包装入成品库。

试验例1

此试验例涉及pH值、颜色和澄清度的考察

取1支实施例2所制备的注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂，按标示量加水配制成每1毫升含奥美拉唑钠0.02g的水溶液，分别考察其pH值、颜色和澄清度。

pH值测定：取样品依法测定(中国药典2000版二部附录VI H)pH值。

颜色测定：取样品与黄色标准比色液(中国药典2000年版二部附录IX A第一法)比较。

澄清度测定：取样品如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2000年版二部附录IX B)比较。

试验结果如下表1：

表1

试验例2

此试验例涉及稳定性考察

(一)影响因素试验

取1支实施例2所制备的注射用加替沙星冻干粉针剂分别进行光照(密闭玻璃瓶，照度4000lx)、高温(60℃)、低温(4℃)试验，放置10天，于第0，5，10天时取样测定各项指标。结果见表2：

表2.影响因素试验结果

(二)加速试验

将A、B、C三组样品置于相对湿度(RH)为75％的恒温容器中，于40℃烘箱中恒温放置6个月，分别于第0、1、2、3、6月时取样，测定各项指标。结果各批样品性状均为白色粉末、无臭，无菌检查均合格，其他指标见表3。

表3.加速试验考察结果

(三)室温留样考察

将A、B、C三组样品室温放置，分别于第0、3、6、9、12月取样，测定各项指标。结果各批样品性状均为白色粉末、无臭，无菌检查均合格，其他指标见表4。

表4.室温留样考察结果

上述结果表明，本发明产品注射用加替沙星的稳定性良好，pH值能长时间维持在10.5-10.9左右。

Claims (9)

1、一种奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：

(1)将处方量的原料与注射用水搅拌至奥美拉唑钠完全溶解，得到奥美拉唑钠溶液；

(2)在步骤(1)中所得的溶液中加入柠檬酸钠溶液，调节溶液的pH值至10.0-11.0；

(3)在步骤(2)所得产物中加入注射用水至处方量，再加入针用活性炭，搅拌之后，进行过滤脱炭，得到滤液；

(4)将步骤(3)所得的滤液用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，将精滤后所得的滤液装入瓶中，半加塞，然后进行冷冻干燥，得到所述的冻干粉针剂。

2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的柠檬酸钠溶液的浓度为0.05-0.15mol/L。

3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中针用活性炭的加入量为所述稀释后的溶液重量的0.05％。

4、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中所述的冷冻干燥为：先在-45℃预冻2小时，然后在-45℃～10℃条件下减压真空干燥24-28小时，最后在35℃高温干燥6-8小时。

5、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述的搅拌时间为10-20分钟。

6、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的处方量的原料为奥美拉唑钠以奥美拉唑计20g，步骤(1)中所述的注射用水为注射用水加至2000ml。

7、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的处方量的原料为奥美拉唑钠以奥美拉唑计40g，步骤(1)中所述的注射用水为注射用水加至2000ml。

8、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的处方量的原料为奥美拉唑钠以奥美拉唑计22.31g和甘露醇100g，步骤(1)中所述的注射用水为注射用水加至1500ml。

9、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的处方量的原料为奥美拉唑钠以奥美拉唑计44.63g和甘露醇200g，步骤(1)中所述的注射用水为注射用水加至3000ml。

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