CN104188924A - 一种注射用泮托拉唑钠药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种注射用泮托拉唑钠药物组合物，包含泮托拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠、氢氧化钠和注射用水。本发明提供的一种注射用泮托拉唑钠药物组合物，其产品的澄清度、复溶性极佳，提高了产品的质量和稳定性。

Description

一种注射用泮托拉唑钠药物组合物

技术领域

本发明涉及一种泮托拉唑钠药物组合物及其制备方法，具体涉及一种注射用泮托拉唑钠药物组合物及其制备方法。

背景技术

泮托拉唑钠，英文名称：Pantoprazole Sodium，其化学名称为：5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐，是一种质子泵抑制剂类抗溃疡药。泮托拉唑钠的稳定性较差，对光、热、氧、水、金属离子等都很敏感，尤其在酸性条件时，其化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象，因而不适于制成注射用水剂而适合制成冻干粉针剂。

现有技术中已有不少有关泮托拉唑钠冻干粉针剂的专利文献报导。如CN 102846559A提供了一种泮托拉唑钠冻干制剂，其中：包括如下重量份的原料：泮托拉唑钠1份，甘露醇0.5-1.2份，依地酸二钠0.02-0.1份，亚硫酸氢钠0.03-0.06份，氢氧化钠0.01-0.02份，注射用水50份；同时提供了该冻干制剂的制备方法，按照处方配制溶液，并利用活性炭对所配置的溶液进行处理后进行灌装冻干。如CN 102085190A提供了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备方法：称取处方量的泮托拉唑钠和甘露醇，先加入配液总量80％的注射用水于配液罐中，依次加入处方量的甘露醇和泮托拉唑钠，搅拌使溶解成澄明溶液；补充注射用水至全量，混合均匀，用氢氧化钠溶液调节溶液pH值至10.5-11.0之间，加入药用活性炭搅拌吸附，经脱炭及第一次0.22μm除菌过滤，中间体检测合格后，将药液压滤至药液接受间的药液贮罐，再将药液罐移至灌装机百级层流罩下进行0.22μm二次终端除菌滤过至药液桶内，灌装，半压塞，冷冻干燥。如CN103463636A、CN102525960A、CN102743351A和CN102552186A等均公开了泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法。

由于泮托拉唑钠本身性质极不稳定，即使将泮托拉唑钠制备成冻干制剂，也不能保证其制备、运输和贮存过程的稳定性，其制剂的含量还是有明显下降、有关物质明显增加。并且由于冻干工艺的不同，也会导致成品质量存在明显差异，直接影响产品的各种性能。

发明内容

本发明提供的一种注射用泮托拉唑钠药物组合物，通过特定的冻干工艺不仅确保了泮托拉唑钠冻干产品的外形饱满，而且产品的澄清度、复溶性极佳，提高了产品的质量和稳定性。

本发明提供了一种注射用泮托拉唑钠药物组合物，包含泮托拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠、氢氧化钠和注射用水，将各组分进行配液、冻干，其中冻干阶段分为预冻、一期升华和二期干燥阶段，其特征为：预冻阶段为将搁板温度设定在30分钟内降至-30℃，保持1小时，然后再设定在30分钟内降至-40℃以下，保持2-3小时。

本发明提供的一种注射用泮托拉唑钠药物组合物，其中泮托拉唑钠(以泮托拉唑计)1份，依地酸二钠0.0375份，甘露醇1份，氢氧化钠适量，调节溶液的pH值在11.4-11.6之间。

本发明提供了一种注射用泮托拉唑钠药物组合物，包含泮托拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠、氢氧化钠和注射用水，其中所述各组分的重量份数比为：

泮托拉唑钠(以泮托拉唑计)1份，依地酸二钠0.0375份，甘露醇1份，氢氧化钠适量，调节溶液的pH值在11.4～11.6之间，具体配制工艺如下：

(1)称取处方量的泮托拉唑钠加注射用水溶解，注射用水的量占总重量的60％；

(2)按照处方量分别配制依地酸二钠溶液和甘露醇，将依地酸二钠溶液缓慢加入到泮托拉唑钠溶液中，再将处方量的甘露醇溶液加入到泮托拉唑钠溶液中，补加注射用水至总重量的98％；

(3)配制适量的氢氧化钠溶液加入到上述溶液中，调节溶液的pH值在11.4～11.6之间，补加注射用水至规定总重量；

(4)除菌过滤后分装至西林瓶中，冻干，压塞出箱，轧铝盖，得到所述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物；

其特征在于，冻干过程为：

预冻阶段：将搁板温度设定在30分钟内降至-30℃，保持1小时，然后再设定在30分钟内降至-40℃以下，保持2-3小时；

一期升华：冻干箱真空度抽至20-22Pa开始加热升华，用5小时将搁板温度升至-8℃，并保持8-10小时，再用3小时将搁板温度升至0℃并保持2-3小时，然后将搁板温度升至15℃保持1小时；

二期干燥：将搁板温度升至25-27℃，保持2-4小时停机，充30％高纯氮气后压塞。

由于冻干工艺直接影响产品外观、澄清度及复溶性等，发明人通过对预冻阶段、一期升华阶段和二期干燥阶段中的不同控制参数进行反复、长期试验研究，最终确定出本发明提供的冻干工艺，保证了冻干产品外形饱满，且产品的澄清度和复溶性极佳，提高了产品的质量和稳定性。

下述试验例中所涉及的泮托拉唑钠药物组合物，均采用以下方法配制：称取泮托拉唑钠(以泮托拉唑计)1份加注射用水溶解；称取依地酸二钠0.0375份、甘露醇1份分别用注射用水溶解后缓慢加入到泮托拉唑钠溶液中，补加注射用水至总重量的98％；用适量的氢氧化钠调节溶液的pH值在11.4～11.6之间，补加注射用水至规定总重量；除菌过滤后分装至西林瓶中进行冻干，其中具体冻干工艺见各试验例所列。

试验例1 预冻阶段在--30℃保持不同时间产品质量比较

取分装完毕的泮托拉唑钠溶液进行预冻，将搁板温度设定在30分钟内降至-30℃，保持如下表1所示的不同时间，然后再设定在30分钟内降至-40℃以下，保持2-3小时。

根据中国药典2010版观察在预冻阶段将搁板温度快速降至-30℃保持不同时间时的产品质量，具体结果见表1所示：

表1 预冻阶段搁板温度-30℃保持不同时间的产品质量

其中，预冻阶段：将搁板温度快速降至-30℃时，此时制品温度约在-14℃～-16℃，泮托拉唑钠化合物共晶点在-16℃～-19℃附近。由于预冻过程中瓶内的药液上下两部分会产生温度梯度差，冰届面由下向上推进的过程中，溶液中溶质向上迁移，导致上表层的溶质往往较多，密度较高，而下底层密度较小结构疏松，因此成品的制品表面会出现较硬的一层薄层，此时如果继续降低搁板温度，会由于降温过快而造成制品上表面不平整现象出现，最终造成废品率大大增加，导致生产成本增加。申请人经过大量的实验研究发现，预冻过程中在共晶点之上-14℃～-16℃保持1小时，就可以保证药液的上下层均匀，然后再快速降温，制品会在瞬间冻结，这样冻干后的制品上下均匀，防止由于降温过快而造成的制品上表面不平整的现象。

将搁板温度快速降至-30℃保持1小时，然后再快速降至-40℃以下保持2-3小时是为了保证冻冰状态结实，达到完全冻结。如在该阶段制品没有完全冻结实，抽真空时产品会冒出瓶外造成喷瓶，导致废品增多，加大生产成本；同时如果在该阶段保持时间过长，则又会导致冻干周期增加，同样增大生产成本。

试验例2 一期升华阶段不同升华真空度的产品质量比较研究

取分装完毕的泮托拉唑钠溶液进行预冻，将搁板温度设定在30分钟内降至-30℃，保持1小时，然后再设定在30分钟内降至-40℃以下，保持2.5小时后进行一期升华：冻干箱真空度抽至如下表2所列真空度开始加热升华，用5小时将搁板温度升至-8℃，并保持9小时，再用3小时将搁板温度升至0℃并保持2小时，然后将搁板温度升至15℃保持1小时，一期升华结束。

根据中国药典2010版观察在一期升华阶段采用不同升华真空度时的产品质量，具体结果见表2所示：

表2 一期升华阶段不同升华真空度产品质量比较

经试验预冻参数相同，一期升华隔板温度设置相同，真空度在20-22Pa下，冻干出来的产品质量最好。

一期升华阶段：升华温度、真空度决定升华的速度，为保证加快升华速度，需要提高温度及真空度，可是温度过高超过制品的塌陷温度时，会导致制品出现塌陷堵塞蒸汽扩散的通道，降低升华的速度，所以升华期的温度控制很关键。申请人经过大量的实验研究最终发现：选择用5小时将搁板温度由-40℃升至-8℃，并保持8-10小时，再用3小时将搁板温度升至0℃并保持2-3小时，然后将搁板温度升至15℃保持一小时，最终得到的产品外观饱满均匀、复溶性好，未出现淋瓶等现象，提高了产品收率并保证了冻干制品质量。

升华阶段压强太低时，对传热不利，产品不易获得热量，升华速率降低。压强在适当的范围之内气体的对流传热会明显增加。在同样的板层温度下，产品容易获得热量，因而升华速率增加。本发明中一期升华真空维持在20-22Pa，既利于热量的传递又利于升华的进行，能够相对缩短升华期时间，尽可能降低生产成本，减少废品率，在保证产品质量的前提下缩短冻干时间。

试验例3 二期干燥阶段不同温度的产品质量比较研究

取分装完毕的泮托拉唑钠溶液进行预冻，将搁板温度设定在30分钟内降至-30℃，保持1小时，然后再设定在30分钟内降至-40℃以下，保持2.5小时后进行一期升华：冻干箱真空度抽至如下表2所列真空度开始加热升华，用5小时将搁板温度升至-8℃，并保持9小时，再用3小时将搁板温度升至0℃并保持2小时，然后将搁板温度升至15℃保持1小时，一期升华结束；二期干燥：将搁板温度升至25-27℃，保持2-4小时停机，充30％高纯氮气后压塞。

根据中国药典2010版观察在二期干燥阶段采用不同温度时的产品质量，具体结果见表3所示：

表3 二期干燥阶段不同温度下的产品质量比较

干燥阶段将板温升至25-27℃，保持2-4小时，得到的产品质量最好、成本最低。

产品内冰升华完毕，产品的干燥便进入了第二阶段。在该阶段虽然产品内不存在冻结冰，但产品内还存在10％左右的水分，为了使产品达到合格的残余水分含量，必须对产品进一步干燥，可以使产品温度迅速上升到该产品的最高允许温度，并在该温度一直维持到冻干结束为止。迅速提高产品温度有利于降低产品残余水分含量和缩短解吸干燥时间。

干燥阶段将板温升至25-27℃，保持2-4小时停机，充30％高纯氮气后压塞，即可得到注射用泮托拉唑钠冻干产品，真空状态下冲氮气轧盖，保证了产品整个有效期内的质量稳定。

上述制备方法步骤(3)中，通过反复对比不同pH值制成的冻干产品溶解后的澄清度、复溶性、可见异物、含量、有关物质，实验结果验证了在pH值为11.4-11.6这一范围内得到的最终产品，其澄清度、可见异物最好、复溶性最佳、相关物质(即杂质)含量也最低。

本申请提供的注射用泮托拉唑钠药物组合物，由于采用特定的组成比例及制备方法，尤其是采用特定的冻干工艺，不仅确保了产品的外形饱满，而且产品的澄清度、复溶性极佳，提高了产品的质量和稳定性，大大降低产品废品率，节约生产成本。

本发明的冻干粉针组合物及其制备方法可以大大提高泮托拉唑钠溶液的稳定性，无论是配置、分装还是制备冻干过程中泮托拉唑钠溶液的有关物质均无增加、含量无明显下降，制备的泮托拉唑钠冻干粉针剂在运输和贮存过程中稳定性良好，临床使用时配伍溶液可较长时间放置，使临床变得更方便，也大大减小了因杂质增加、含量下降等给患者带来的用药安全隐患以及副作用等问题。

具体实施方式

本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不意味着对本发明的限制。

实施例1 注射用泮托拉唑钠

称取泮托拉唑钠(以泮托拉唑计)60g，依地酸二钠2.25g，甘露醇60g，氢氧化钠适量，调节溶液的pH值为11.5，具体配制工艺如下：

(1)称取处方量的泮托拉唑钠加注射用水溶解，注射用水的量约占总重量的60％；

(2)按照处方量分别配制依地酸二钠溶液和甘露醇：将依地酸二钠溶液缓慢加入到泮托拉唑钠溶液中，再将处方量的甘露醇溶液加入到泮托拉唑钠溶液中，补加注射用水至总重量的98％；

(3)称取处方量的氢氧化钠，配制成氢氧化钠溶液加入到上述溶液中，调节溶液的pH值在11.4～11.6之间，补加注射用水至规定总重量；

(4)除菌过滤后分装至西林瓶中，冻干，压塞出箱，轧铝盖，得到所述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物；

(5)冻干过程为：

预冻阶段：将搁板温度快速降至-30℃，保持1小时，然后再快速降至-40℃以下，保持2.5小时；

一期升华：冻干箱真空度抽至20-22Pa开始加热升华，用5小时将搁板温度升至-8℃，并保持8-10小时，再用3小时将搁板温度升至0℃并保持2小时，然后将搁板温度升至15℃保持1小时；

二期干燥：将搁板温度升至25-27℃，保持3小时停机，充30％高纯氮气后压塞。

Claims (3)

1.一种注射用泮托拉唑钠药物组合物，包含泮托拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠、氢氧化钠和注射用水，将各组分进行配液、冻干，其中冻干阶段分为预冻、一期升华和二期干燥阶段，其特征为：预冻阶段为将搁板温度设定在30分钟内降至-30℃，保持1小时，然后再设定在30分钟内降至-40℃以下，保持2-3小时。

2.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠药物组合物，其特征为：泮托拉唑钠(以泮托拉唑计)1份，依地酸二钠0.0375份，甘露醇1份，氢氧化钠适量，调节溶液的pH值在11.4-11.6之间。

3.一种注射用泮托拉唑钠药物组合物，包含泮托拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠、氢氧化钠和注射用水，其中所述各组分的重量份数比为：泮托拉唑钠1份(以泮托拉唑计)，依地酸二钠0.0375份，甘露醇1份，氢氧化钠适量，调节溶液的pH值在11.4～11.6之间，具体配制工艺如下：称取处方量的泮托拉唑钠加注射用水溶解，注射用水的量占总重量的60％；按照处方量分别配制依地酸二钠溶液和甘露醇，将依地酸二钠溶液缓慢加入到泮托拉唑钠溶液中，再将处方量的甘露醇溶液加入到泮托拉唑钠溶液中，补加注射用水至总重量的98％；配制适量的氢氧化钠溶液加入到上述溶液中，调节溶液的pH值在11.4～11.6之间，补加注射用水至规定总重量；除菌过滤后分装至西林瓶中，冻干，压塞出箱，轧铝盖，得到所述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物；其特征在于，冻干过程为：预冻阶段：将搁板温度设定在30分钟内降至-30℃，保持1小时，然后再设定在30分钟内降至-40℃以下，保持2-3小时；一期升华：冻干箱真空度抽至20-22Pa开始加热升华，用5小时将搁板温度升至-8℃，并保持8-10小时，再用3小时将搁板温度升至0℃并保持2-3小时，然后将搁板温度升至15℃保持1小时；二期干燥：将搁板温度升至25-27℃，保持2-4小时停机，充30％高纯氮气后压塞。