BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen mit Polypeptid-Wirkstoffen und deren Bestimmung für gastrointestinale Resorption.
Die medizinische Behandlung mit Polypeptiden hat viele Probleme hervorgerufen, da diese Wirkstoffe nach oraler Applikation in der Körperflüssigkeit leicht abgebaut und schlecht resorbiert werden. Aus diesem Grund war die parenterale Verabreichung bis jetzt der einzige übliche Weg für effektive Behandlung. Allgemein üblich ist die Verabreichung als Injektion. Solche Verabreichungsformen sind immer beschwerlich und wenn die Verabreichung in regelmässigen Zeitintervallen geschehen soll, kann sie sehr schmerzhaft für den Patienten sein. Daher ist das Auffinden alternativer akzeptabler Verabreichungsformen, welche dem Patienten weniger Unannehmlichkeiten bereiten und vorzugsweise eine leichte Selbstapplikation ermöglichen, wobei zur gleichen Zeit eine für die effektive klinische Behandlung ausreichende Bioverfügbarkeit erreicht wird, während vieler Jahre ein wichtiges Ziel geblieben.
Es wurde nun gefunden, dass Polypeptide gastrointestinal unter bestimmten erfindungsgemässen Bedingungen besser resorbiert werden können als bisher der Fall war.
Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen mit Polypeptidwirkstoffen, welche, wenn am Hund verabreicht, bis 12 Stunden nach oraler Darreichung eine relative Bioverfügbarkeit von mehr als 120% im Blutplasma aufweisen.
Die relative Bioverfügbarkeit ist vorzugsweise grösser als 300%, speziell grösser als 350%, wie über 1000%, wie aus den beigefügten Beispielen hervorgeht. Dabei ist die relative Bioverfügbarkeit bezogen auf die Bioverfügbarkeit einer gleichen Menge Wirkstoff, ohne die bestimmten erfindungsgemässen Bedingungen, oral eingenommen.
Da die Bioverfügbarkeit durch die anderen Freisetzungsbedingungen des Wirkstoffes nach rektaler Applikation anders ist als nach oraler Applikation, sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen mit Polypeptid-Wirkstoffen, welche, wenn am Hund verabreicht, bis 12 Stunden nach rektaler Darreichung eine relative Bioverfügbarkeit von mehr als 160% im Blutplasma aufweisen.
Die relative Bioverfügbarkeit ist bei rektaler Anwendung vorzugsweise grösser als 1000%, was aus den beigefügten Beispielen hervorgeht. Die erfindungsgemässen Bedingungen, welche für die Erhöhung der Bioverfügbarkeit bei gastrointestinaler Resorption erforderlich sind, können durch die Zugabe von speziellen Komponenten realisiert werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen sind besonders für intestinale Resorption im Darmkanal bestimmt und werden daher vorzugsweise in orale oder rektale Applikationsform gebracht. Die Zusammensetzungen sind daher besonders in Form von Tabletten, Kapseln, drinkbaren Flüssigkeiten, Rektalkapseln, Suppositorien und Mikroklistieren, speziell Tabletten, Kapseln oder Suppositorien.
Die Polypeptid-Wirkstoffe sind vorzugsweise Peptidhormone, wie Somatostatin oder Somatostatinanaloga, oder Calcitonine, sowie weitere Peptidwirkstoffe, wie ACE-Inhibitoren und Renin-Inhibitoren.
EMI1.1
Unter Somatostatin-Analoge werden irgendwelche bekannte Oligopeptide mit somatostatin-ähnlicher Wirkung verstanden, deren Strukturen von jener des natürlichen Tetradecapeptides Somatostatin abgewandelt ist, z.B. solche, worin ein oder mehrere Aminosäurereste(n) oder eine oder mehrerer Aminosäuresequenz(en), welche im Naturprodukt vorkommen, weggelassen, ersetzt, umgekehrt oder auf andere Weise deriviert wurde(n) oder worin die N- oder Cendständige Gruppe abgeändert wurde.
Diese Somatostatin-Analoga können bedeutend weniger Aminosäurereste aufweisen als Somatostatin selbst und eine oder mehrere Peptid-Teilsequenzen des Somatostatin-Moleküls in intakter oder derivierter Form enthalten.
Somatostatinanaloga zur Verwendung gemäss der vorliegenden Erfindung sind z. B. jene, die in dem Europäischen Patent Nr. 29 579 (= US Patent 4395 403) beschrieben und beansprucht sind, insbesondere jene, die in den Beispielen dieses Patents spezifisch beschrieben sind.
Ganz besonders bevorzugt zur Verwendung gemäss der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel
EMI2.1
im folgenden als SMS bezeichnet, deren Herstellung in dem oben genannten Europäischen Patent spezifisch beschrieben ist.
Eine zweite Gruppe von zur Verwendung gemäss der vorliegenden Erfindung geeigneten Somatostatinanaloga besteht aus jenen, die in dem veröffentlichten Belgischen Patent Nr. 892 315 (= US Patent 4435 385) beschrieben und beansprucht sind, insbesondere jenen, die in den Beispielen 1 bis 20 dieses Patents spezifisch beschrieben sind. Das zur Verwendung gemäss der vorliegenden Erfindung bevorzugte Somatostatinanalogon aus dieser zweiten Gruppe ist die Verbindung der Formel I
EMI2.2
Eine dritte Gruppe geeigneter Somatostatinanaloga ist in der DE-Offenlegungsschrift 3 328 952, besonders in den Beispielen 1 bis 8, beschrieben.
Weitere Somatostatinanaloga von besonderem Interesse gemäss der vorliegenden Erfindung sind jene der Formel
EMI2.3
[Siehe die Europäische Patentanmeldung Nr. 78 100 994.9 (unter Nr. 1 295 veröffentlicht)].
EMI2.4
[Siehe Veber et al., Life Sciences, 34, 1371 - 1378 (1984) und die Europäische Patentanmeldung Nr. 82 106 205.6 (unter Nr. 70 021 veröffentlicht)] auch bekannt als Cyclo (N-Me Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe).
Falls nichts anderes angegeben, weisen alle Aminosäuren-Reste in den obigen Formeln, gemäss der üblichen Nomenklatur, die L-Konfiguration auf. -Thr-ol steht für den L Threoninol-Rest der Formel
EMI2.5
-MeAla- steht für den N-Methyl-alanyl-Rest.
Somatostatin und Analoga werden zur Behandlung von Erscheinungen verwendet, welche mit einer übermässigen Ausscheidung von Wachstumshormon zusammenhängen, z. B. zur Behandlung von Diabetes mellitus, von damit zusammenhängender Netzhautentzündung, von Gefässkrankheiten und von Acromegalie.
Somatostatin und Analoga werden ebenfalls gegen gastrointestinale Störungen eingesetzt, z. B. gegen Magengeschwüre, Magen- und Darmblutungen, gegen Entzündungen der Bauchspeicheldrüse und gegen gastrointestinale Hormone abscheidende Tumore. Auch werden die Somatostatinen bei der Behandlung von Hautkrankheiten verwendet, besonders bei Wucherungen und/oder Keratinisierung von Epidermzellen, besonders bei Psoriasis.
Zusätzlich werden Somatostatin und Analoga bei der Behandlung der degenerativen senilen Demenz, bekannt als die senile Demenz vom Alzheimer Typus (SDAT), und bei Migräne eingesetzt.
Die wirksamen täglichen Mengen sind in diesem Fall 2 Mikrogramm bis 10 mg und werden meistens über 2 bis 4 Dosierungen von 0,5 Mikrogramm bis 5 mg parenteral verteilt.
Somatostatin und Analoga werden vorzugsweise zur Hemmung der Wachstumshormonabscheidung verwendet.
Vorzugsweise wird das SMS eingesetzt.
Weitere mögliche Polypeptid-Wirkstoffe sind Calcitonine, die eine bekannte Klasse von pharmazeutisch aktiven langkettigen Polypeptiden mit verschiedenartiger gut dokumentierter pharmakologischer Aktivität darstellen. Mehrere Calcitonine, z. B. Salm-, Human- und Aalcalcitonin (= Elcatonin) sind kommerziell erhältlich und werden allgemein bei der Behandlung der Paget-Krankheit, der Hypercalcaemie und der Osteoporosis verwendet.
Der Begriff Calcitonin wird in breitem Sinne verwendet und soll nicht nur die natürlichen Calcitonine, sondern auch deren pharmakologisch aktive Derivate und Analoga, z.B.
solche, worin ein oder mehrere der in den natürlichen Verbindungen vorkommenden Aminosäurereste ersetzt sind oder das N- oder C-terminale Ende geändert wurde, umfassen.
Als Polypeptid-Wirkstoffe in den Zusammensetzungen der Erfindung sind auch ACE- und Renin-Inhibitoren möglich.
ACE-Inhibitoren und Renin-Inhibitoren sind bekannt, z.B. wurden ACE-Inhibitoren in Am Med. J. 77, 690 (1984), in Cardiovascular Pharmacology , M. Autonaccio, ed.
1984, Seite 119, in den europäischen Patentpublikationen 158927 A, 156455 Aund in Ann. Rep. Med. Chem. 1985, Vol. 20 Kap. 7 beschrieben. Renin-Inhibitoren wurden in Ann. Rep. Med. Chem. 1985 Vol. 20, Kap. 26 und in den europäischen Patentpublikationen 156 321, 156 322, 165 151, 161 588 und 163 237 beschrieben. ACE-Inhibitoren und Renin-Inhibitoren werden hauptsächlich gegen Hypertonie eingesetzt.
Die Polypeptid-Wirkstoffe können in der freien Baseform, in Komplexform oder in pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalzform vorliegen. Die Komplexe und Salze sind bekannt und haben die etwa gleiche Aktivität und Tolerabilität als die freien Baseformen.
Geeignete Säureadditionssalze sind z. B. die Hydrochloride und Acetate.
Die erfindungsgemäss grosse Bioverfügbarkeit der neuen Polypeptid-Wirkstoffe enthaltenden Zusammensetzungen kann durch den Zusatz von bestimmten Komponenten erreicht werden. Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen für gastrointestinale Resorption bestimmt, welche Polypeptide als Wirkstoffe mit a) Monosaccharin oder Zuckeralkoholen und/oder b) Polyoxyalkylenäthern vermischt enthalten.
Durch diese Kombination sind zum ersten Mal - und das ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung -, pharmazeuti- sche Zusammensetzungen, welche Somatostatin, besonders ein Analogon, oder ein ACE- oder Renininhibitor enthalten und für orale oder rektale Applikation bestimmt sind, möglich geworden.
Da für orale und rektale Applikation feste Darreichungsformen möglich sind, sind nur feste Darreichungsformen von Somatostatin, besonders ein Analogon, und von ACEund Renininhibitoren auch Gegenstand der Erfindung.
Falls die erfindungsgemässen Zusammensetzungen Somatostatin. besonders Somatostatinanaloga, wie SMS. als Wirkstoffe enthalten, ist deren Menge besonders 100 Mikrogramm bis 35 mg bei oraler und rektaler Anwendung pro Dosierungseinheit.
Als mögliche Komponenten, welche die Bioverfügbarkeit der Polypeptid-Wirkstoffe vergrössern, werden von den Monosacchariden vorzugsweise Glucose, Fructose oder Xylose gewählt, besonders Glucose oder Xylose. Von den Zuckeralkoholen werden vorzugsweise Mannit oder Sorbit, besonders Mannit gewählt.
Die Mengen der Monosaccharide oder deren Zuckeralkohole sind im Falle von festen Darreichungsformen vorzugsweise zwischen 10 und 500 bei oraler Darreichung besonders 400 und bei rektaler Anwendung besonders 50 bis 100 mg pro Dosierungseinheit, im Falle von flüssigen Darreichungsformen, wie Sirupen, 10 mg bis 10 g pro 20 ml Flüssigkeit.
Als mögliche Polyoxyalkylenäther, welche die Bioverfügbarkeit des Polypeptid-Wirkstoffes vergrössern, werden vorzugsweise Polyoxyalkylenäther eines höheren Alkohols, besonders eines höheren Alkanols wie z. B. Lauryl- oder Cetylalkohol oder eines Alkylphenols, oder eines Sterols, besonders Lanosterol, Dihydrocholesterol oder Cholesterol, sowie Mischungen von zwei oder mehreren solchen Äthern bevorzugt. Bevorzugte Polyoxyalkylenäther sind Polyoxyäthylenund Polyoxypropylenäther, besonders Lauryl-, Cetyl- und Cholesterolpolyoxyäthylen- und polyoxypropylenäther, sowie Mischungen von zwei oder mehreren solchen Äthern.
Die Hydroxygruppe am endständigen Alkylenrest dieser o. e. Polyäther kann teilweise oder vollständig acyliert sein, z. B. mit Acylresten aliphatischer Carbonsäuren, wie z. B. Essigsäure.
Bevorzugte Polyäther, verwendbar bei dieser Erfindung haben ein hydrophil-lipophil Verhältnis (HLB-Gruppennummer) von ca. 10 bis ca. 20, speziell von ca. 12 bis ca. 16.
Besonders geeignete Polyäther zur Verwendung bei der Erfindung sind solche, worin der Mittelwert der sich wiederholenden Einheiten im Polyoxyalkylenteil zwischen 4 und 75, besonders zwischen 8 und 30 und ganz besonders zwischen 16 und 26 liegt. Die Polyäther können gemäss bekannten Methoden erhalten werden. Eine grosse Auswahl solcher Produkte stehen kommerziell zur Verfügung und werden z. B. von der Firma Amerchol unter dem Markennamen So lulan, von den Firmen KAO Soap, ICI und Atlas unter den Markennamen Emalex, Brijs und Laureths und von der Firma Croda unter dem Markennamen Cetomacrogols verkauft.
Beispiele für Polyoxyalkylenäther geeignet für Verwendung bei der Erfindung sind z. B. (POE = Polyoxyäthylenäther; POP = Polyoxypropylenäther; x = Mittelwert der sich wiederholenden Einheiten im POE/POP-Teil)! 1. Cholesteryläther:
1.1 Solulan C-24 - POE, x = 24 2. Äther von Lanolinalkoholen: 2.1 Solulan 16 - POE, x = = 16.
2.2 Solulan 25 - POE, x = 25.
2.3 Solulan 75 - POE, x = 75.
2.4 Solulan D'PB-10 - POP, x = 10.
2.5 Solulan E98 - POE, x = 10 - teilweise acetyliert.
2.6 Solulan 97 - POE, x = 9 - vollständig acetyliert.
3. Lauryläther
3.1 Emalex 709/Laureth 9 - POE, x = 9.
3.2 Laureth 4/Brij 630 - POE, x = 4.
3.3 Laureth 23/Brij 335 - POE, x = 23.
4. Cetyläther:
4.1 Cetomacrogol - POE, x = 20 - 24.
Lanolinalkohole sind auch bekannt als Wollfettalkohole und sind ein Gemisch von Cholesterol, Dihydrocholesterol und Lanosterol.
Bevorzugte Polyäther zur Verwendung bei der Erfindung sind Cholesterylpolyoxyäthylenäther, besonders solche Poly äther, worin die Anzahl der sich wiederholenden Einheiten im Polyoxyäthylenteil 16 bis 26, besonders ungefähr 24 beträgt.
Vorzugsweise sind solche Polyäther frei von Verunreinigungen, besonders von anderen Polyoxyalkylenäthern. Bevorzugt enthalten sie mindestens 75%, besonders bevorzugt mindestens 85% und ganz besonders bevorzugt mindestens 90% (Gewicht) des reinen Cholesterylpolyoxyäthyläthers.
Die Mengen der Polyäther sind im Fall von festen Darreichungsformen vorzugsweise zwischen 5 und 200, bei ora ler Darreichung besonders etwa 20 und bei rektaler Anwendung etwa 40 bis 60 mg pro Dosierungseinheit, im Falle von flüssigen Darreichungsformen 5 bis 500 mg Polyäther pro 20 ml Flüssigkeit.
Kombinieren der Monosaccharide oder Zuckeralkoholen mit den Polyäthern hat einen synergistischen Effekt auf die intestinale Resorption der Polypeptide, wie aus den beigefügten Beispielen, besonders Beispiel 2.5 hervorgeht.
Beim Kombinieren dieser Komponenten werden vorzugsweise 10 bis 500, besonders etwa 400 mg Monosaccharid oder Zuckeralkohol mit 5 mg bis 200, besonders etwa 100 mg Polyäther pro fester Dosierungsform oder 10 mg bis 10 g Monosaccharid oder Zuckeralkohol und 5 bis 500 mg Polyäther pro 20 ml orale Flüssigkeit verwendet. Im Falle von Somatostatinen wird das SMS auch bei den erfindungsgemässen galenischen Formen als bevorzugte Verbindung eingesetzt und zwar in bevorzugten Mengen von 100 Mikro gramm bis 35 mg pro orale oder rektale Dosierungseinheit.
Von diesen galenischen Formen werden pro Tag Mengen eingenommen, welche bis etwa 35 mg SMS entsprechen.
Die Polypeptide werden in den erfindungsgemässen galenischen Formen für die gleichen Zwecke verwendet wie oben für die bisher bekannten galenischen Formen beschrieben.
Beispiele
1. Bestimmung der Bioverfügbarkeit von SMS aus Suppositorien
1.1 Es wurden Suppositorien (1,5 g) aus Triglycerid (Wi tepsol) mit einem Wirkstoffgehalt von 5,8 mg SMS rektal (als Essigsäuresalz) an Kaninchen appliziert (Neuseeländer Albino). Jeweils vor der Applikation und zu den Zeitpunkten 15 Min., 30 Min., 1, 2, 3, 4, 5, 6 und 7 Std. nach der Applikation wurden Blutproben aus der Ohrvene entnommen.
Die Wirkstoffkonzentration im Plasma wurde mit einer RIA-Methode bestimmt. Als Vergleich diente eine i.v. Injektion (0,58 mg SMS-acetat). Dabei wurden die folgenden Resultate erzielt:
AUC [0-7 h] Abs. Bioverfüg + S.E.M. barkeit [%] [ng.ml-'St]
Suppo mit Wirkstoff allein (gegossen) 968+219 22(n* = 6)
Suppo mit Polyoxyethylen (24)-cholesteryläther (50 mg) und Mannit (90 mg) (gepresst) 1617+366 37 (n = 6) * n = Anzahl der Versuchstiere.
Bei reaktaler Anwendung wird die Bioverfügbarkeit relativ gesehen auf über 160% erhöht.
1.2 Es wurden Suppositorien mit der gleichen Dosierung wie im obigen Beispiel rektal an Hunden (Beagle) appliziert.
Die Blutentnahme und Plasmaspiegelbestimmung erfolgte wie oben.
Resultate:
AUC [97 h] Abs. Bioverfüg +S.E.M. barkeit [%] [ng.ml-lSt]
Suppo mit Wirkstoff allein (gegossen) 2+3 1 (n = 3) Suppo mit Polyoxyethylen (24)-cholesteryläther (50 mg) und mit Mannit (50 mg) (gegossen) 21 + 6 9 (n = 8)
Bei rektaler Anwendung wird die relative Bioverfügbarkeit auf über 1000% erhöht.
2. Bestimmung der Bioverfügbarkeit von SMS aus oral applizierten Formen
2,3 mg SMS (als Acetat) wurden in einer Hartgelatinkapsel oder in 20 ml wässriger Lösung oral an Hunde (Beagle) von 10 kg Körpergewicht appliziert, nachdem sie 20 Stunden gefastet hatten.
Im Falle von Kapseln wurde direkt nach der Applikation 20 ml isotonische wässrige Lösung (NaC1 0,9%) dargereicht.
Jeweils vor der Applikation und zu den Zeitpunkten 20 Min., 40 Min., 1, 1,5, 3, 5 und 7 Stunden nach der Applikation wurden Blutproben aus der Vena saphena entnommen. Das Blut wurde zentrifugiert und die Wirkstoffkonzentration des unveränderten Wirkstoffs im Plasma wurde mit einer RIA-(Radio immuno assay)-Methode bestimmt.
Die relative Bioverfügbarkeit wurde bestimmt durch Vergleich der Oberflächen unter den Plasmakurven (AUC 0-7 Std.)
2.1 Wirkungen einer festen Dosierungseinheit im Ver gleich zu der wässrigen Lösung
Zusammen- Anzahl AUC 0-7 Relative setzung der Ver- Std + SEM Bioverfüg suchs- rNanogram. barkeit [%] tieren St. ml-']
2.1.1 2,3 mg SMS in
20 ml isoton.
Lösung (NaC1
0,9% in bidest.
Wasser) [Refe renz] 4 6,6+1,1 100
2.1.2 2,3 mg SMS + 100 mg Lac tose 4 6,5+1,8 100 Analysengrenzwert der RIA-Methode: 0,25 ng/ml
2.2 Wirkung verschiedener Dosen von Solulan C 249 2.2.1 2,3 mg SMS + 100 mg Lac tose [Referenz] 8 4,3 + 0,9 100 2.2.2 2,3 mg SMS +10 mg Solulan C 4 52+19 121 2.2.3 2,3 mg SMS + 20 mg Solulan C 4 163+52 379 2.2.4 2,3 mg SMS + 50 mg Solulan C24 8 140+33 326 2.2.5 2,3 mg SMS +100mg SolulanC24 8 138+30 321 [Analysengrenzwert der RIA-Methode: 1 ng/ml]
Bei oraler Anwendung wird die relative Bioverfügbarkeit auf über 120% erhöht.
Die Plasmakurven von Versuchen 2.2.1, 2.2.2, 2.2.3 und 2.2.5 sind als Vergleich in Fig. 1 aufgeführt. [Plasmakonz.
vs. Zeit T in Stunden]
2.3 Wirkung von Glucose in wässriger Lösung 2.1.1 Referenz 4 6,6+ 1,1 100 2.3.1 2,3mgSMS in 20 ml Gluco selösung (10 g
Glucose/20 ml bidest. Wasser 4 19,9 1,4 302 [Analysengrenzwert der RIA-Methode: 0,25 ng/ml]
Die Plasmakurven von Versuchen 2.1.1 und 2.3.1 sind in Fig. 2 aufgezeichnet.
2.4 Wirkung von Glucose in fester Darreichungsform (Kapseln) 2.2.1 Referenz 8 4,3+0,9 100 2.4.1 2,3 mg SMS + 400 mg Glu cose 4 13,17,1 305 [Analysengrenzwert der RIA-Methode: 1 ng/ml]
2.5 Wirkung einer Kombination von Glucose mit Solulan C 24# in fester Dosierungsform (Kapseln) 2.2.1 Referenz 8 4,30,9 100 2.2.5 + 100 mg SolulanC24 8 13,8+3,0 321 2.4.1 +400mg
Glucose 4 131+71 305 2.5.1 2,3mgSMS +100mg
Solulan C 24 + 400 mg Glu- cose 4 48,817,9 1135 [Analysengrenzwert der RlA-Methode: 1 ng/ml]
Die Plasmakurven von Versuchen 2.2.1, 2.2.5, 2.4.1 und 2.5.1 sind zum Vergleich in Fig. 3 aufgenommen.
Die synergistische Wirkung der Kombination von Solulan C 24 mit Glucose ist deutlich erkennbar.
3. Bestimmung der Bioverfügbarkeit von SMS im Jejunum lokal appliziert
Wistarratten mit 300 g Körpergewicht, wurden, nachdem sie 12 Stunden gefastet hatten, mit Urethan narkotisiert, (2 x 0,7 g/kg i. p.). Nach Offnen der Bauchhöhle wurde das Jejunum hervorgehoben, wonach in diesen Körperteil 50 Mikrogramm SMS-Lösung injiziert wurde.
1 ml Blutprobe wurden 20 Min. 1, 2 und 2 Std. nach der Injektion der Vena cava entnommen. Das Blut wurde sofort zentrifugiert und die Wirkstoffkonzentration im Plasma wurde mit einer RIA-Methode bestimmt.
Die relative Bioverfügbarkeit wurde durch Vergleich der Oberflächen unter den Plasmakurven bestimmt (AUC 0-3 Std.).
3.1 Wirkung von Solulan C 24 3.1.1 50 Mikrogramm SMS in
0,5 ml isoto nischer wässri ger Lösung (NaCl 0,9%) [Referenz] 9 2012 100 3.1.2 Identisch, je doch + 7,2 mg SolulanC24 6 125,442,3 6270
3.2 Wirkung von Glucose und von Xylose in wässriger
Lösung
3.2.1 50 Mikrogramm SMS in 0,5 ml isotonischer wässriger Lö sung (NaCl
0,9%) [Referenz]* 6 0,5+0,4 100
3.2.2 50 Mikrogramm
SMS +27,5 mg
Glucose in
0,5 ml bidest.
Wasser* 6 3,8 0,6 760 3.2.3 50 Mikrogramm
SMS + 100 mg
Glucose in
0,5 ml bidest.
Wasser** 6 2,6+0,4 520 3.24 50 Mikrogramm
SMS + 250 mg
Glucose in
0,5 ml bidest.
Wasser** 6 26,2+7,2 5240 3.2.5 50 Mikrogramm
SMS + 23 mg
Xylose in 0,5 ml bidest. Wasser* 6 6,6+2,0 1320 3.2.6 50 Mikrogramm
SMS + 85 mg
Xylose in 0,5 ml bidest. Was ser** 6 6,1 +0,6 1220 3.2.7 50 Mikrogramm
SMS +210mg
Xylose in 0,5 ml bidest. Was ser** 6 46,2+7 7,8 9240 [Analysengrenzwert der RIA-Methode: 0,2 mg/ml] * isotonisch ** hypertonisch
Bei vergleichbaren Mengen Monosaccharid ist die Resorptionsverbesserung mit Xylose noch besser als mit Glucose.