CH644842A5

CH644842A5 - Fettsaeure-amide ihre herstellung und ihre verwendung als pharmazeutika.

Info

Publication number: CH644842A5
Application number: CH379A
Authority: CH
Inventors: Faizulla Gulamhusein Kathawala; John G Heider
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1978-01-09
Filing date: 1979-01-02
Publication date: 1984-08-31
Also published as: GB2012261A; CA1101871A; HK80985A; SE446093B; NZ189331A; IE48077B1; GB2012261B; FI790025A7; DE2856856A1; FR2416885B1; IT7919059A0; SG42985G; PT69052A; MY8500133A; FR2416885A1; JPS6323987B2; JPS54109930A; IE790031L; IL56393A0; CY1294A

Description

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I O

II

A-C-NH-R2 (I)

in der

A (I) den C7 bis C23 Schwanz einer ungesättigten Fettsäure bedeutet, der 1 bis 4 äthylenisch ungesättigte Stellen enthält, oder (II) einen entsprechenden Rest bedeutet, in dem die äthylenisch ungesättigten Stellen -CH = CH— durch Cyclopropanylgruppen

CH2 -CH-CH-

ersetzt sind, und

R2 einen Rest der Formel II, III oder IV bedeutet R_. , R,

|3 /

-CH-(CH0)

R,

2 g

(II)

R,

-CH-CH.

(IV)

"N !

in der 8

R4 die obenerwähnte Bedeutung hat,

R7 Q bis C8-Alkyl oder Benzyl darstellt, und Rs Wasserstoff, Cj bis Cs-Alkyl oder Benzyl ist,

unter der Voraussetzung, dass, wenn R2 einen Rest der Formel (II) oder (III) bedeutet, A die unter (II) beschriebene Bedeutung hat.

2. Verbindungen gemäss Patentanspruch 1, in welchen R2 einen Rest der Formel (IV) darstellt.

3. Verbindungen gemäss Patentanspruch 2, in welchen A die Bedeutung (I) hat.

in der g 0 oder 1,

50 R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder C, bis C3-Alkyl oder -Alkoxy,

Rs Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Ci bis C3-Alkyl oder -Alkoxy, und

R3 Wasserstoff, Cx bis Cs-Alkyl oder einen Rest der Formel VI

-(chi/Y

bedeutet, in der 60 j 0 oder 1,

Y Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Cx bis C3-Alkyl oder -Alkoxy, und

Y, Wasserstoff, Fluor, Chlor oder C1 bis C3-Alkyl oder -Alkoxy darstellen; . . R

f ^

(in)

R6

in der

3

644 842

R5 die obenerwähnte Bedeutung hat, und R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Q bis C3-Alkyl oder -Alkoxy oder einen Rest der Formel VII

(VII) 5

bedeutet, in der

B — CH2 — oder —O —,

R,

f 0 oder 1 ist, und

R4 die obenerwähnte Bedeutung hat;

COOR?

-CH-CH,

I/O-*-

(IV)

!

Rr i3 - (CH2)n - (CH = CH)0 - (CH2)p -

CH3—(CH2)r—(CH=CH—CH 2)s—(CH 2) t—

20

in der "ß

R4 die obenerwähnte Bedeutung hat,

R7 Cj bis Cs-Alkyl oder Benzyl darstellt, und Rs Wasserstoff, Ct bis Cs-Alkyl oder Benzyl ist,

unter der Voraussetzung, dass, wenn R2 einen Rest der Formel II oder III bedeutet, A die unter (II) beschriebene Bedeutung hat.

In bestimmten erfindungsgemässen Verbindungen hat A die unter (I) genannte Bedeutung, wird als A' bezeichnet und stellt dann einen C7 bis C23 Schwanz einer Fettsäure mit 1 bis 4 äthylenisch un- 2s gesättigten Stellen dar. Die Fettsäuren A'—COOH selber enthalten 8 bis 24 C-Atome und 1 bis 4 äthylenisch ungesättigte Stellen. Diese Säuren sind vorzugsweise unverzweigt und werden aus der Reihe der natürlichen Fettsäuren gewählt, was bedeutet, dass sie eine gerade Anzahl von Kohlenstoffatomen besitzen. A' ist somit vorzugsweise 30 unverzweigt und enthält eine ungerade Anzahl von Kohlenstoffatomen.

Besonders bevorzugte Reste A' sind solche der Formel IX, als Reste A'j und der Formel X, als Reste A'2 angedeutet,

(IX)

CH

in der n 1 bis 10,

o 1 bis 4, und p 3 bis 9 ist,

vorausgesetzt, dass n + 2 x o 4- p die Zahl 22 nicht überschreitet, 40

(X)

in der r 1 bis 4,

s 2 bis 4, und 45

11 bis 7 ist,

vorausgesetzt, dass r + 3 x s + t die Zahl 22 nicht überschreitet.

Bevorzugte Reste der Formel IX sind solche, in denen n + 2 x 0 + p eine gerade Zahl darstellt, besonders solche, in denen n = 5 oder 7, o = 1 und p = 7 ist. Bevorzugte Reste der Formel X sind 50 solche, in denen r = 1 oder 4, s = 2 bis 4 und t = 2 oder 6 ist.

Da die Verbindungen, in denen A die Bedeutung A' hat, eine oder mehrere ungesättigte Stellen enthalten, weisen sie isomere Formen auf. Die Erfindung ist nicht auf irgendeine bestimmte isomere Form beschränkt. Verbindungen, in denen die Wasserstoff- 55 atome an den äthylenisch ungesättigten Stellen die cis-Konfiguration aufweisen, werden bevorzugt.

Besonders bevorzugte Reste A' sind solche aus Palmitolein-, Öl-, Petroselin-, Vaccen-, Eläostearin-, Parinar-, Gadolein-, Cetolein-, Linol-, Linolen-, und Arachidonsäure, besonders aus Öl-, Linol-, 60 Linolen-, Arachidon- und Palmitoleinsäure.

In anderen erfindungsgemässen Verbindungen hat A die unter (II) genannte Bedeutung, wird als A" bezeichnet und stellt dann einen (C7 bis C23)-Rest dar, deren äthylenisch ungesättigte Stellen — CH=CH — durch die Cyclopropanyleinheit 65

CH2 -CH-CH-

ersetzt sind. Die A"-Reste sind, abgesehen vom Cyclopropanylrest. vorzugsweise unverzweigt. Besondere Reste A" sind solche der Formel XI, als Reste A"j angedeutet.

CH2

CH-CH2

CH-

.-(CH2)B

(XI)

CH3—(CH2)U—

in der u 1 bis 15,

v 1 bis 2, und w 1 bis 13 ist,

vorausgesetzt, dass, wenn v = 1, u + w = 3 bis 19 ist und, wenn v = 2, u + w 2 bis 16 ist.

Besonders bevorzugte A'VReste sind solche der Formel XI, in denen

1. wenn v = 1, u + w = 7 bis 19,

wenn v = 2, u + w = 4 bis 16 ist,

2. wenn v = 1, u + w = eine ungerade Zahl,

wenn v = 2, u + w = eine gerade Zahl ist,

3. wenn v = 1, u = 5 oder 7 und w = 6, und wenn v = 2, u = 4 und w = 6 ist.

Die bevorzugten Reste A" werden von ein- oder zweifach ungesättigten natürlichen Fettsäuren hergeleitet, z.B. von Palmitolein-oder Ölsäure (v = 1) und von Linolsäure (v = 2).

Auch die Verbindungen mit Resten A" weisen Isomerie auf. Die Erfindung ist jedoch nicht auf irgendeine bestimmte isomere Form beschränkt. Verbindung, in denen die Wasserstoffatome, die sich an den tertiären C-Atomen der Cyclopropylreste befinden, die cis-Konfiguration aufweisen, werden bevorzugt.

Da Verbindungen mit einem einzigen Cyclopropylrest in A" eine kleinere Anzahl von asymmetrischen C-Atomen als solche mit mehreren Resten aufweisen, ist die Reinigung der ersten im allgemeinen leichter zu vollziehen, und solche Verbindungen werden, wenn die Reinheit ein wichtiger Faktor ist, bevorzugt.

In einer Gruppe von Verbindungen, die als la angedeutet wird, ist A=A', und R2 ist ein Rest der Formel IV. Wenn R7 = Alkyl darstellt, ist es vorzugsweise unverzweigt und bedeutet es speziell Äthyl. Wenn R4 eine Alkylgruppe darstellt, ist diese vorzugsweise Methyl. Wenn sie vorzugsweise eine Alkoxygruppe darstellt, ist sie insbesondere Methoxy. Wenn R4 Halogen darstellt, ist es besonders Fluor oder Chlor. Wenn R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, befindet es sich vorzugsweise in 5-Stellung des Indolkerns. R4 ist jedoch vorzugsweise Wasserstoff. Auch R8 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff.

In weiteren Gruppen von Verbindungen ist A = A", und R2 steht für einen Rest der Formel II (Verbindung lb) oder für einen Rest der Formel III (Verbindung lc) oder für einen Rest der Formel IV (Verbindung ld).

Die bevorzugten Bedeutungen dieser Verbindungen sind die gleichen wie für die erwähnten Verbiadungen, in denen A = A' ist.

Verbindungen der Gruppe la sind bevorzugt.

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel XII

H2N-R2

(XII)

in der Rj und R2 die obenerwähnten Bedeutungen haben, mit einer Säure der Formel XIII

A-COOH (XIII)

in der A die bereits erwähnte Bedeutung hat, oder mit deren funktionellen Derivaten umgesetzt wird.

Die Acylierung kann in einer Weise durchgeführt werden, die für die Umsetzung von Aminen in ihre entsprechenden Amide bekannt ist, z.B. mit gemischten Anhydriden, wobei das Amin der Formel XII mit einem Anhydrid der Formel XHIa

O

A-C-O-C-OR,

(XHIa)

644 842

4

behandelt wird, worin A die obenerwähnte Bedeutung hat, und R12 Ci bis C6—n-Alkyl ist.

Diese Verfahrensweise wird angemessen bei Temperaturen von —10 bis +35° C in einem inerten organischen Medium, wie ein chlorierter Kohlenwasserstoff, z.B. Methylendichlorid, ausgeführt. Eine 5 andere Methode ist, das Amin der Formel XII mit einem Säurechlorid der Formel XHIb

O

II

A-C-Hal (XlIIb) io umzusetzen, worin A die obenerwähnte Bedeutung hat und Hai Chlor oder Brom ist.

Diese Ausführungsart kann sehr gut bei Temperaturen von 10 bis 50° C, vorzugsweise bei 20 bis 30° C in einem inerten Medium und in Anwesenheit eines Säureakzeptors verwirklicht werden.

Die Verbindung der Formel XII kann beim Acylieren als Säureadditionssalz verwendet werden. Überschüsse der Reagenzien können, falls sie unter den Reaktionsbedingungen flüssig sind, als Reaktionsmedium dienen.

• • 20

Durch die erfindungsgemässe Acylierung wird die isomere Form der Ausgangsprodukte nicht beeinflusst. Daher werden Produkte gewonnen, die die entsprechende isomere Form aufweisen.

Die erhaltenen Produkte der Formel I können in an sich bekannten Weisen isoliert und gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel XII sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise aus bekannten Ausgangsstoffen hergestellt werden.

Verbindungen der Formel XIIIc

A'—COOH (XIIIc) so in der A' die obenerwähnte Bedeutung hat, sind ebenfalls bekannt oder können in an sich bekannter Weise aus bekannten Ausgangsstoffen erhalten werden.

Auch Verbindungen der Formel XHId 35

A"—COOH (XHId)

in der A" die vorher erwähnte Bedeutung hat, sind bekannt und können z.B. hergestellt werden, indem die äthylenisch ungesättigten Stellen in den entsprechenden Verbindungen der Formel XIIIc in 40 Cyclopropanylgruppen umgesetzt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit Me-thylendijodid nach der Methode von Simmons-Smith („J.A.C.S.", 81,4256 [1959]). Zur Herstellung von Verbindungen mit einer einzigen Cyclopropanylgruppe können die Ausgangssäuren in eis- oder 45 trans-Form vorliegen. Das entstandene Produkt weist dann die entsprechende Form auf. Demgemäss werden Gemische aus eis- und trans-Formen zu den entsprechenden Produktgemischen führen.

Wird eine Cyclopropanylgruppen enthaltende Säure oder deren Derivat mit einer Verbindung der Formel XII mit asymmetrischen so Kohlenstoffatomen umgesetzt, so wird das erhaltene Produkt der Formel I als Gemisch von Diastereoisomeren entstehen, welches,

falls erwünscht, in an sich bekannter Weise aufgetrennt werden kann, z.B. durch Chromatographieren oder Kristallisieren. Die Cyclopropanylgruppen enthaltende Säure kann aber auch zuerst in ihre 55 Antipoden getrennt und dann umgesetzt werden, wodurch das entsprechende isomere Produkt in verhältnismässig reiner Form gewonnen werden kann. Zur Herstellung von Säuren mit zwei oder mehreren Cyclopropanylgruppen wird von Olefinsäuren ausgegangen mit einer entsprechenden Anzahl von Doppelbindungen und führt die «o Simmons-Smith-Reaktion zu einem Gemisch von Diastereoisomeren, das, wenn erwünscht, vor der weiteren Umsetzung getrennt wird.

Die Verbindungen der Formeln XHIa und XIHb können in an sich bekannter Weise, zweckdienlich in situ, hergestellt werden. 65

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind pharmakologisch aktiv und können besonders für die Regulierung des Cholesterolestergehaltes der Blutgefässwände von Säugetieren eingesetzt werden. Daher werden sie besonders als Mittel gegen Arteriosklerose indiziert, was bedeutet, dass sie bei der prophylaktischen Behandlung von Arteriosklerose und bei der Regulierung von arteriosklerotischen Erscheinungen durch Anhäufung von Choleste-rolestern in den Blutgefasswänden brauchbar sind. Das Regulierungsvermögen kann anhand von bekannten Testmethoden nachgewiesen werden, indem der gesamte Cholesterolestergehalt in gezüchteten Zellen durch die Testverbindung herabgesetzt und mit dem Gehalt in unbehandelten Zellen verglichen wird, wie dies z.B. im folgenden beschrieben wird:

A. Zellkultur

Glatte Muskelzellen vom Rhesus-Affen, die der Blutgefäss-, z.B. der Aortawand, durch die Methode von K. Fischer-Dzoga et al. („Expérimental and Molecular Pathology", 18,162-176 [1973]) entnommen sind, werden routinemässig in 75-cm2-Gewebekulturfla-schen in einem Minimum Essential Medium nach Eagle, das mit 10% fötalem Rinderserum angereichert wurde, gezüchtet. Für das Testverfahren wird eine Flasche ausgewählt, die ein nahezu zusammengeflossenes Zellgebilde aufweist. Die Kulturzellen werden der Flaschenoberfläche durch milde enzymatische Behandlung mit Pronase entnommen. Nach Zentrifugieren und Dekantieren der Enzymlösung werden die Zellkügelchen in einer geeigneten Menge des Mediums resuspendiert, damit die gewünschte Anzahl der 60-mm-Gewebekulturschalen geimpft werden kann. Auf jeder Schale wird 5 ml der verdünnten Zellsuspension pipettiert. Nach Impfung werden die Schalen mit dem Zelltypus, dem Datum und der Nummer der Kulturflasche markiert und in einer Atmosphäre, die etwa 5% C02 enthält, bei 37° C in einem Inkubator mit hohem Feuchtigkeitsgehalt bebrütet. Sobald die Kulturen zusammenflies-sen, wird mit dem Testen der Verbindungen begonnen.

Diese werden dazu routinemässig in 100%igem Äthanol gelöst. Auch an die Kontrollgruppen wird eine äquivalente Menge Äthanol hinzugefügt. Die Gewebekulturschalen werden willkürlich in Gruppen verteilt. An eine Gruppe wird eine Menge von 5 Vol.-% hyperlipidämisches Kaninchenserum (HRS) als Kontrolle zugeführt. An die anderen Gruppen wird 5% HRS 1 mg Testverbindung pro 100 ml Medium zugefügt, wonach sämtliche Schalen erneut für 24 h in den Inkubator gestellt werden. Alle Handlungen bis zur finalen Bebrütung werden steril ausgeführt. Nach dem Bebrüten werden die Schalen mit dem Phasenkontrastmikroskop (Zeiss Axiomat®) betrachtet und der Zustand der Kulturen notiert, wie die Grösse, die Anzahl und der Aufbau der cytoplasmischen Inklusionen und die Morphologie der Zellen. Die Medien werden aus den Kulturen entfernt, wonach eine 0,9%ige NaCl-Lösung zugefügt wird. Die Zellen werden mit Gummispateln von den Flaschen in konische kalibrierte Zentrifugenröhrchen übergebracht. Die Zellen werden gewaschen, indem sie dreimal in einer isotonischen Salzlösung suspendiert und während 10 min mit einer Kraft von 800 g zentrifugiert und von der obenstehenden Flüssigkeit geschieden werden.

B. Zellextraktion

Eine geeignete Menge Isopropylalkohol von etwa 1 ml/mg Protein wird an die Zellkügelchen zugefügt. Die Probe wird nun mit einer Mikrosonde (140 x 3 mm), die an einen Bronwell-Biosonik-IV-Apparat angeschlossen ist, während 10 s Ultrason beschallt und während 15 min zentrifugiert. Die klare obenstehende Flüssigkeit wird dekantiert und für die Cholesterolanalyse verwendet.

Der Rückstand wird in 0,1N NaOH gelöst und für die Stickstoffbestimmung gemäss Lowry et al. („J. Biol. Chem.", 193, 265, 1951) verwendet.

C. Analyse

Freies Cholesterol: Die Isopropylalkohollösungen von Probe und Blindprobe und das Lösungsmittel Isopropylalkohol selbst werden in gleicher Weise behandelt. 20 nl der jeweiligen Isopropylalkohol-flüssigkeiten werden an eine Menge von 0,4 ml freies Reagens (Reagens A, s. Tabelle 1) zugefügt, die sich in ein 10 x 75 mm

5

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grosses gläsernes Teströhrchen befindet und damit vermischt. Nach Belassen des Gemisches für etwa 5 min bei Zimmertemperatur wird es mit 0,8 ml 0,5N NaOH (Reagens C, Tabelle 1) vermischt. Die Fluoreszenz wird mit einem Aminco-Bowman-Spektrophotofluores-zenzmessgerät gemessen, wobei Licht von 325 nm ein- und Licht von 415 nm ausgestrahlt wird. Die Messung wird in einer 1-cm-Kuvette und mit einer Xenon-Lampe, einem IP28-Photomultiplizier-rohr und einem Schlitz von 2 mm ausgeführt.

Gesamtes Cholesterol: Das gleiche Verfahren wird angewendet wie für die Bestimmung des freien Cholesterols mit der Ausnahme, dass statt des freien Reagens nun das totale Reagens (Reagens B, Tabelle 1) angewendet wird und die Proben, bevor 0,5N NaOH zugefügt wird, zuerst noch während 20 min bei 37° C bebrütet werden (Reagens C, Tabelle 1).

Die Cholesterolanalyse, beschrieben unter C, kann auch nach einem anderen Verfahren, wie von Ishikawa et al. in „J. Lipid Res.", 15,286,1974 beschrieben wird, ausgeführt werden.

Die gesuchte Menge Cholesterolester wird nun als Differenz zwischen den Mengen von totalem und freiem Cholesterol gefunden. Wenn eine niedrigere Menge Cholesterol in den mit Testverbindung behandelten Zellen vorgefunden wird als in den unbehandelten Zellen, wird die Test Verbindung als cholesterolestersenkend und daher als aktiv betrachtet.

Tabelle 1

A. Zusammensetzung der Reagenzien für die Cholesterolbestimmung Freies Cholesterolreagens

Natriumphosphatpuffer pH 7,0

0,05

mol

Cholesteroloxidase

0,08

U/ml

Meerrettichperoxidase

30

U/ml p-Hydroxyphenylessigsäure

0,15

mg/ml

Totales Cholesterolreagens

Natriumphosphatpuffer pH 7,0

0,05

mol

Cholesterolesterhydrolase

0,08

U/ml

Cholesteroloxidase

0,08

U/ml

Meerrettichperoxidase

30

U/ml

Natriumtaurocholat

5

mmol

Carbowax-6000

0,17

mmol p-Hydroxyphenylessigsäure

0,15

mg/ml

C. Natriumhydroxidlösung 0,5N

Für die obenerwähnte Verwendung wird eine tägliche Dosis von etwa 100 bis etwa 5000 mg empfohlen, die in Teilmengen von 25 bis 2500 mg zwei- bis viermal täglich oder in verzögerter Abgabeform verabreicht werden kann.

Die Verbindungen werden mit konventionellen, pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln und Trägern und gegebenenfalls mit anderen Zusätzen vermischt und vorzugsweise als Tabletten oder Kapseln oral verabreicht.

Beispiel 1

a-[ ( l-oxo-9,12-cis,cisoctadecadieny lamino) J-lH-indol-3-

propanoylsaurer Àthylester

2,5 g Triäthylamin und 2,7 g Äthylchlorformiat werden nacheinander an eine auf —20° C gekühlte Lösung von 7,0 g Linolsäure in 150 ml Methylendichlorid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h gerührt, wobei es langsam die Zimmertemperatur annimmt. Darauf wird zuerst 2,5 g Triäthylamin und dann 6,7 g DL-Tryptophanäthyl-esterhydrochlorid zugegeben, wonach 18 h gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird einige Male mit 2N NaOH extrahiert und mit gesättigter wässeriger Kochsalzlösung gewaschen, wonach die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft wird. Der erhaltene Rückstand wird durch Silicagel mit Chloroform als Laufflüssigkeit eluiert. Das Filtrat enthält die Titelverbindung, die nach Eindampfen als wachsartiger Feststoff anfallt.

Beispiel 2

In analoger Weise werden, wenn entsprechende Ausgangsstoffe in nahezu äquivalenten Mengen verwendet werden, die folgenden Verbindungen erhalten:

a) a-[(l -oxo-9-cisoctadecenylamino)]-1 H-indol-3-propanylsaurer Äthylester (wachsartiger Feststoff);

b) a-[( 1 -oxo-9,12,15-cis,cis,cisoctadecatrienylamino)]-l H-indol-3-propanoylsaurer Äthylester;

c) a-[( 1 -oxo-9-cishexadecenylamino)]-1 H-indol-3-propanoyl-saurer Äthylester;

d) a-[( 1 -oxo-5,8,11,14-cis,cis,cis,ciseicosatetraenylamino)]-lH-indol-3-propanoylsaurer Äthylester ;

e) 2-( 1 -oxo-9-cisoctadecenylamino)-3-( 1 -methylindolyl)propan-oylsaurer Äthylester;

f) 2-(l -oxo-9-cisoctadecenylamino)-3-( 1 H-5-methoxyindolyl)-propanoylsaurer Äthylester;

g) 2-(l-oxo-9-cisoctadecenylamino)-3-(lH-5-chloroindolyl)-propanoylsaurer Äthylester;

h) 2-(l-oxo-9-cisoctadecenylamino)-3-(l-benzylindolyl)propan-oylsaurer Äthylester;

i) a-[(l -oxo-9,12-cis,cisoctadecadienylamino)]-1 H-indol-3-propanoylsaurer n-Propylester;

j) a-[(l -oxo-9,12-cis,cisoctadecadienylamino)]-1 H-indol-3-propanoylsaurer n-Butylester;

k) a-[( 1 -oxo-9,12-cis,cisoctadecadienylamino)]-l H-indol-3-propanoylsaurer n-Octylester (Smp. 66-68° C);

1) a[(l -oxo-9,12-cis,cisoctadecadienylamino)]-1 H-indol-3-propanoylsaurer Benzylester;

m) a-[(l-oxo-9-cisoctadecenylamino)]-lH-indol-3-propanoyl-saurer n-Propylester;

n) a-[( 1 -oxo-9-cisoctadecenylamino)]-1 H-indol-3-propanoyl-saurer n-Butylester;

o) a-[(l-oxo-9-cisoctadecenylamino)]-lH-indol-3-propanoylsau-rer n-Octylester;

p) a-[(l -oxo-9-cisoctadecenylamino)]-1 H-indol-3-propanoyl-saurer Benzylester;

q) N-(a-Methylbenzyl)cis-2'-octylcyclopropanoctanamid; (Smp. 44-46° C); (hergestellt aus d(+)-a-Methylbenzylamin);

r) a-[( 1 -oxocis-2'-octylcyclopropanoctyIamino)]-1 H-indol-3-propanoylsaurer Äthylester;

s) N-(a-Methylbenzyl)cis-2'-octylcyclopropanoctanamid ; (Gemisch von 2 Racematen; Smp. 30-32° C) (hergestellt aus (d,l)-a-Methylbenzylamin) ;

t) N-(o-Methylphenyl)cis-2'-octylcyclopropanoctanamid ; u) N-[a-(p-Methylbenzyl)benzyl]cis-2'-octylcyclopropanoctan-amid (Smp. 78-81° C);

v) N-(a-Methylbenzyl)cis-2'-hexylcyclopropanoctanamid ; w) N-(a-Methylbenzyl)trans-2'-octylcyclopropanoctanamid ; x) N-(a-Methylbenzyl)cis-2'-tetradecylcyclopropanbutanamid ; y) N-[a-(p-Methylbenzyl)-ß-(p-methylphenyl)äthyl]cis-2'-octyl-cyclopropanoctanamid (Smp. 60-65° C);

z) N-(a-Methylbenzyl)cis,cis-2'-[(2-pentylcyclopropyl)methyl]-cyclopropanoctanamid (Ölgemisch von Diastereoisomeren, hergestellt aus d(+)-a-Methylbenzylamin);

aa) a-cis,cis-{ 1 -oxo-2'-[(2-pentylcyclopropyl)methyl]cyclo-propanoctanamino}-lH-indol-3-propanoylsaurer Äthylester aus D L-Triptophanäthylesterhy drochlorid ;

ab) N-(a-Methylbenzyl)cis,cis-2'-[(2-pentylcyclopropyl)methyl]-cyclopropanoctanamid (Gemisch von Diastereoisomeren hergestellt aus (d,l)-a-Methylbenzylamin);

ac) N-(o-Methylphenyl)cis,cis-2'-[(2-pentylcyclopropyl)methyl]-cyclopropanoctanamid ;

ad) N-[a-(Benzyl)-ß-(phenyl)äthyl]cis-2'-octylcyclopropanoctan-amid (Smp. 40-45° C);

ae) 2-( 1 -oxo-9-cisoctadecenylamino)-3-( 1 H-5-fluor-3-indolyl)-propionylsaurer Äthylester (Wachs).

In der folgenden Tabelle werden NMR-Konstanten von Verbindungen der vorhergehenden Beispiele aufgeführt. Die NMR-Bestim-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

644 842

6

mung wurde in CDC13 ausgeführt. Die Zahlen sind in Teilen pro Million (ppm) angegeben, und solche in Klammern geben die Anzahl der Protonen an; s bedeutet singlet, d doublet, t triplet und b breit.

Die Verbindungen der Formel I sind auch allgemein als Mittel s zur Senkung des Cholesterol- und Cholesterolestergehalts in Serum verwendbar. Kaninchen, denen in Kombination mit einer stark cho-lesterolhaltigen Diät während 9 Wochen 200 mg/kg der Testverbindung pro Tag oral verabreicht wurde, wiesen im Vergleich mit Kon-trolltieren einen niedrigeren Cholesterol- und Cholesterolestergehalt io in Serum und eine verminderte Bildung oder sogar eine Abwesenheit eines Belags in den Blutgefässen auf.

Für diese Anwendung sind die Dosierungen die gleichen, die bereits eingangs erwähnt wurden.

Bsp.

NMR

1

15,3(2), d 6,2(1), s 9,2(1)

2a

15,3(4), d 6,1(1), s 8,8(1)

2e

15,35(2), d 6,0(1), s 3,7(3) (Öl)

2f t 5,4(2), d 6,1(1), s 8,4(1), s 4,85(3) (Wachs)

21

15,35(4), d 6,1(1), s 8,5(1), s 5,1(2) (Öl)

2r b -0,36(1), d 6,1(1), s 8,8(1), s 0,6(3)

2z b +0,7(5), b -0,3(2), d 6,0(1), s 7,3(5)

2aa b +0,7(5), b -0,3(2), d 6,2(1), s 8,5(1) (Wachs)

2ab b +0,65(5), b -0,3(2), d 5,8(1), s 7,3(5) (01)

2ae

15,3(2), d 6,1(1), s 8,7(1)

R

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE

1. Verbindungen der Formel (I)

O

II

A-C-NH-R,

(I)

in der

A (I) den C7 bis C23 Schwanz einer ungesättigten Fettsäure bedeutet, der 1 bis 4 äthylenisch ungesättigte Stellen enthält, oder (II) einen entsprechenden Rest bedeutet, in dem die äthylenisch ungesättigten Stellen —CH = CH— durch Cyclopropanylgruppen

CH2 -CH-CH-

ersetzt sind, und

R2 einen Rest der Formel (II), (III) oder (IV) bedeutet

-CH-(CH2,g-(=^

in der gOoderl,

R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder C, bis C3-Alkyl oder -Alkoxy,

R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Q bis C3-Alkyl oder -Alk-oxy, und

R3 Wasserstoff, Q bis Cs-Alkyl oder einen Rest der Formel (VI)

(II)

Rr
4. Verbindung gemäss Patentanspruch 1, die a-[(l-Oxo-9-cisoc-tadecenylamino)]-lH-indol-3-propanoylsäure Äthylester ist.
5. Verbindungen gemäss Patentanspruch 1, in welchen A die Bedeutung (II) hat.

5 6. Verbindungen gemäss Patentanspruch 5, in welchen R2 einen Rest der Formel (II) darstellt.
7. Verbindung gemäss Patentanspruch 1, die N-[a-(Benzyl)-ß-(phenyl)äthyl]-cis-2-octylcyclopropanoloctanamidist.
8. Verbindungen gemäss Patentanspruch 1 als Wirkstoff gegen io Arteriosklerose.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wiedergegeben im Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (XII)

]s H2N-R2 (XII)

in der R2 die im Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen hat, mit Säuren der Formel (XIII)

A-COOH (XIII)

20 in der A die im Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen hat, oder mit deren funktionellen Derivaten umsetzt.
10. Arzneimittel, einen Aktivstoff gemäss Patentanspruch 1 sowie pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel und Träger enthaltend.

-<œ2>3

-GC

(VI)

30

bedeutet, in der j 0 oder 1,

Y Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Q bis C3-Alkyl oder -Alkoxy, und

Yt Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Ci bis C3-Alkyl oder -Alkoxy darstellen;

35

/, 5^

(III)

in der 6

R5 die obenerwähnte Bedeutung hat, und R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Ct bis C3-Alkyl oder -Alkoxy oder einen Rest der Formel (VII)

_ (B)f_/ W

bedeutet, in der

B — CH2— oder —O—,

f 0 oder 1 ist, und

R4 die obenerwähnte Bedeutung hat;

COOR-

(VII)