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DE3851615T2 - Hydroxamsäure-Derivate. - Google Patents

Hydroxamsäure-Derivate.

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Publication number
DE3851615T2
DE3851615T2 DE3851615T DE3851615T DE3851615T2 DE 3851615 T2 DE3851615 T2 DE 3851615T2 DE 3851615 T DE3851615 T DE 3851615T DE 3851615 T DE3851615 T DE 3851615T DE 3851615 T2 DE3851615 T2 DE 3851615T2
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DE
Germany
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compound
salt
acid
lipoxygenase
compounds
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DE3851615T
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DE3851615D1 (de
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Takao Iida
Masaji Kasai
Hiroshi Kase
Isao Kawamoto
Shigeto Kitamura
Chikara Murakata
Hiromitsu Saito
Hiroshi Sano
Mitsuru Takahashi
Koji Yamada
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KH Neochem Co Ltd
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Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/16—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

    ANWENDUNGSGEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Hydroxamsäurederivate. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Prävention und/oder Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die durch Lipoxygenase-vermittelte Metabolite verursacht werden.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Lipoxygenasen (E.C. 1.13.11.12) sind Enzyme, die in Blutplättchen, Leukocyten, Lymphocyten, usw. vorhanden sind und die mehrfach ungesättigte Fettsäuren (insbesondere Arachidonsäure) in Hydroperoxide umwandeln. Bekanntlich sind die Positionen 5, 8, 9, 11, 12 und 15 für den Einbau einer Hydroperoxidgruppe in Arachidonsäure durch Lipoxygenasen verfügbar. So handelt es sich z. B. bei der Lipoxygenase, die in relativ großen Mengen in Blutplättchen vorhanden ist, um 12-Lipoxygenase, welche die Arachidonsäure in Position 12 hydroperoxidiert, während 5-Lipoxygenase und 15-Lipoxygenase bekanntlich in den Leukocyten vorhanden sind. Hydroperoxyeicosatetraensäuren, die durch die Wirkung von Lipoxygenasen aus Arachidonsäure hergestellt werden, sind instabil und werden in die entsprechenden Hydroxyeicosatetraensäuren umgewandelt.
  • Jüngste Untersuchungen haben gezeigt, daß diese durch Lipoxygenasen hergestellten Fettsäuren und deren in vivo-Metabolite unterschiedliche physiologische Aktivität aufweisen. Beispielsweise ist gezeigt worden, daß die langsam reagierende Anaphylaxesubstanz, die in der Lunge von anaphylaktischen Meerschweinchen und in der menschlichen Lunge bei Asthmaanfällen produziert wird und die Kontraktionen der glatten Bronchialmuskulatur verursacht, im wesentlichen aus den Leukotrienen C, D, E und F besteht, die 5-Lipoxygenase-vermittelte Arachidonsäure- Metabolite sind [Samuelson et al., Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A., 77, 2014 (1980)]. Weiter weisen 12-Hydroperoxyeicosatetraensäure (12-HPETE) und 12-Hydroxyeicosatetraensäure (12-HETE), die 12-Lipoxygenase-vermittelte Metabolite sind, eine Vielzahl physiologischer Aktivitäten auf, wie Leukocytenmigrations-Aktivität, Neutrophile anziehende Aktivität, Blutplättchen-Thromboxan-Synthetase-inhibierende Aktivität, Prostacyclin-Synthetase-inhibierende Aktivität und die Zellmigrationsaktivität der glatten Muskulatur [vgl. Seiitsu Murota (Hrsg.), Prostaglandin to Byotai (Prostaglandins and Pathology), herausgegeben von Tokyo Kagaku Dojin, 1984].
  • Wie oben erwähnt, wurde berichtet, daß die Lipoxygenasevermittelten Metabolite eine Stimulation der Permeabilität der peripheren Blutgefäße, Leukocytotaxie und Kontraktionen verschiedener Arten glatter Muskulatur, wie z.B. der glatten Muskulatur des Atmungssystems (Trachea, Bronchen, Lungengewebe), des vaskulären Systems oder des Verdauungssystems, verursachen. Daher gelten Lipoxygenase-vermittelte Metabolite als Verursacher von Bronchialasthma, Allergien (atopische Dermatitis, Organentzündungen, usw.) und Erkrankungen des Kreislaufsystems (Ödeme, ischämische Herzerkrankungen, Hypertonie, ischämische Enzephalopathie, Arteriosklerose, usw.); sie sind auch chemische Vermittler, die entzundliche Erkrankungen induzieren. Daher könnte die artifizielle Unterdrückung der Lipoxygenase- Aktivität durch spezifische Inhibitoren möglicherweise zur erfolgreichen Prävention und/oder Behandlung der oben genannten Erkrankungen führen.
  • Zu den bekannten Verbindungen mit Lipoxygenase-inhibierender Aktivität gehören AA-861, BW-755C, usw. Pharmakologisch gesehen, besitzt BW-755C anti-inflammatorische und andere Aktivitäten, und AA-861 besitzt bronchial-kontraktions-unterdrükkende, anti-inflammatorische und andere Aktivitäten [T. Yoshimoto et al., Biochim. Biophys. Acta, 713, 470 (1982); G.A. Higgs et al., Biochem. Pharmacol., 28, 1959 (1975); Y. Maki et al., Prostaglandins, 26 (6), 955 (1983); K. Sasaki et al., Adv. Prostaglandin, Thromboxane & Leukotriene Res., 17, 381 (1987)].
  • Die U.S.-Patentschriften 4,623,661; 4,604,407; 4,608,390; 4,605,669; 4,738,986; 4,771,038; 4,728,670; sowie die EP-A-254 852 und die GB-A-2 189 486 offenbaren spezifische Hydroxamsäurederivate mit Lipoxygenase-hemmender Aktivität. H. Bickel et al., Helv. Chim, Acta., 43, 2129 (1960) und S. Adapa et al., ibid., 65, 1818 (1982) beschreiben Desferri-Ferrioxamine der folgenden Formeln: Desferri-Ferrioxamin
  • Die Desferri-Ferrioxamine sind Verbindungen, die aus den entsprechenden Ferrioxaminen, die aus Aktinomyzeten-Fermentationsprodukten als Wachstumsfaktoren für Mikroorganismen isoliert wurden, erhältlich sind, indem das Eisenatom entfernt wird. In den bisher über Ferrioxamine und Desferri-Ferrioxamine veröffentlichten Berichten wird deren Lipoxygenase-inhibierende Aktivität nicht erwähnt.
  • Die DE-A-1 163 337 offenbart Trihydroxamsäuren der allgemeinen Formel
  • worin R&sub1; für H, Acyl oder 2,4-Dinitrophenyl steht; R für H oder Acyl steht; und CO-R&sub3; u.a. für Acetyl steht;
  • sowie eine Verbindung der Formel
  • HOOC-(CH&sub2;)&sub3;-CO-NH-(CH&sub2;)&sub3;-NHOH
  • worin der Carbonsäurerest gegebenenfalls durch Umsetzung mit Methanol, Benzylalkohol oder p-Nitrobenzylalkohol geschützt ist.
  • Die EP-A-235 361 offenbart paramagnetische Kontrastmittel der allgemeinen Formel
  • worin
  • R, jeweils unabhängig voneinander, für C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkyl-CO oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-CO- steht.
  • Lee et al. offenbaren in J. Org. Chem. (1983), 48, 24-31, Eisenchelatoren der Formel
  • worin n = 3 oder 5 ist.
  • Rodgers et al. offenbaren in J. Med. Chem. (1983), 26, 439-442, Eisenionen-Sequestriermittel der Formel
  • Bisher ist schon über verschiedene Arten von Lipoxygenaseinhibierenden Verbindungen berichtet worden. In den meisten Fällen ist die inhibierende Aktivität jedoch relativ gering oder unspezifisch, d.h. kaum unterscheidbar von der inhibitorischen Aktivität gegenüber anderen Enzymen [vgl. T. Schewe et al., Adv. Enzymol., 58, 191 (1986)]. Folglich wartet man auf die Entwicklung besserer Lipoxygenase-Inhibitoren, die hohe inhibitorische Aktivität besitzen und in vivo aktiv bleiben können.
    • KURZFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Eine erfindungsgemäße Aufgabe besteht darin, neuartige Hydroxaiisäurederivate mit hoher Lipoxygenase-inhibierender Aktivität zur Verfügung zu stellen, die für die Prävention und/oder Behandlung von Erkrankungen brauchbar sind, die durch Lipoxygenase-vermittelte Metabolite verursacht werden.
  • Man hat nun festgestellt, daß die obige Aufgabe und andere gelöst werden können durch eine neuartige Hydroxamsäureverbin-15 dung der allgemeinen Formel
  • worin
  • R&sub1; für ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkanoylgruppe steht, deren Alkylrest für eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen steht, wobei der Substituent des substituierten Alkanoyls eine Hydroxycarbonylgruppe oder eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe ist, deren Niedrigalkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist;
  • Rx für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe steht, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist;
  • m für eine ganze Zahl von 3 bis 7 steht; und
  • n für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht; vorausgesetzt, daß R¹ und Rx nicht gleichzeitig für ein Wasserstoffatom stehen und mit Ausnahme derjenigen Verbindung, worin gleichzeitig: R¹ - H, m = 5, n = 2 und Rx = Methyl; oder durch ein Salz davon.
  • Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge wenigstens einer wie oben definierten Hydroxamsäureverbindung umfaßt.
  • Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung wenigstens einer Hydroxamsäureverbindung der allgemeinen Formel:
  • worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder für eine substituierte oder unsubstituierte Alkanoylgruppe steht, R² für eine Alkanoyl- substituierte Niedrigalkanoyl- oder substituierte Niedrigalkylgruppe steht, und m für eine Zahl von 3 bis 7 steht,
  • oder eines Salzes davon zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Prävention und/oder Behandlung von Erkrankungen, die durch Lipoxygenase-vermittelte Metabolite verursacht werden.
  • Die Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) werden im folgenden als "Verbindungen (I)" bezeichnet.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Bezogen auf Formel (I), umfaßt der Alkylrest der Alkanoylgruppe eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen. Zu spezifischen Beispielen gehören Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, 9-Methyldecyl, n-Dodecyl, 9-Methylundecyl, 10-Methylundecyl, n-Tridecyl, 11-Methyldodecyl, n-Tetradecyl, 11-Methyltridecyl, 12-Methyltridecyl, n-Pentadecyl, 13-Methyltetradecyl, n-Hexadecyl, n- Heptadecyl, usw.
  • Der Alkylrest der Niedrigalkanoylgruppe und die Niedrigalkylgruppe umfassen eine Alkylgruppe, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, usw.
  • Der Substituent der substituierten Alkanoyl-, Niedrigalkanoyl- und Niedrigalkylgruppen ist eine Hydroxycarbonylgruppe oder eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe.
  • Der Niedrigalkoxyrest der Niedrigalkoxycarbonylgruppe ist eine Alkoxygruppe, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, z. B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, n- Pentyloxy, usw.
  • Wenn die Verbindungen (I) saure Verbindungen sind, können sie Basenadditionssalze, einschließlich Metallsalze, bilden, wahrend sie Säureadditionssalze bilden können, wenn sie basische Verbindungen sind. Zu spezifischen Beispielen für die Basenadditionssalze gehören Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (z. B. Lithium, Natrium oder Kalium), Erdalkalimetallsalze (z. B. Calcium oder Magnesium), organische Aminsalze (z. B. Triethylamin, Morpholin, Piperidin oder Dicyclohexylamin) und Salze einer basischen Aminosäure (z. B. Arginin oder Lysin). Zu spezifischen Beispielen für die Säureadditionssa1ze der Verbindungen (1) gehören die Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Asparaginsäure oder Glutaminsäure. Obwohl pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Salze bevorzugt werden, sind andere Salze ebenso brauchbar für die Produkttrennung und/oder -reinigung.
  • Die Verbindung (1) kann durch die im folgenden beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • In der folgenden Beschreibung bedeuten die Bezeichnungen (I-1), (I-2) usw., daß die so gekennzeichneten Verbindungen zur Kategorie der Verbindungen (I) gehören, und die Bezeichnungen (I-2)a, (I-7)a, (I-8)a usw. bedeuten, daß die so gekennzeichneten Verbindungen jeweils zu den Verbindungen (I-2), (I-7), (I- 8) usw. gehören.
  • Weiter stehen die Bezeichnungen Et, i-Pr und in den folgenden Formeln für eine Ethylgruppe, eine Isopropylgruppe und eine Phenylgruppe.
  • Man kann sechs Verfahren (A bis F) zur Synthese der Verbindungen (I), die nach ihren Substituenten klassifiziert werden, nennen. Die Beziehungen zwischen den Verfahren und der Nummer der Verbindungen sind wie folgt: Verfahren Verbindung Nr. Substituent substituiertes Alkanoyl substituiertes Alkyl [α] = Niedrigalkoxycarbonyl [β] = Hydroxycarbonyl
    • Verfahren A
  • Die Verbindungen (I-1), worin R¹ in Formel (I) für ein Wasserstoffatom steht, können folgendermaßen [Schritte 1-1 bis 1-4] synthetisiert werden. Schritt
  • In den obigen Formeln sind m und R² wie oben definiert.
    • [Schritt 1-1]
  • Die Verbindung (II) (Aminoalkohol) wird mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran (THF), in Gegenwart einer Base, z. B. Triethylamin, bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur 1 bis 3 Stunden zu Verbindung (III) (Amidoalkohol) umgesetzt. Das Säurechlorid oder das Säureanhydrid wird in einer Menge von 1 Äquivalent und die Base in einer Menge von 1 bis 1,5 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (II), verwendet.
    • [Schritt 1-2]
  • Dann wird Verbindung (III) mit N-Bromsuccinimid (NBS) in Gegenwart von Triphenylphosphin in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, über Nacht bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur zu Verbindung (IV) umgesetzt. Triphenylphosphin und NBS werden jeweils in einer Menge von 2 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (III), verwendet.
    • [Schritt 1-3]
  • Verbindung (IV) wird mit (Z)-2-Furaldehydoxim in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z. B. Ethanol, in Gegenwart einer Base, z. B. Natriumethylat, bei einer Temperatur von 40ºC bis 50ºC 2 bis 3 Stunden zu Verbindung (V) umgesetzt. (Z)- Furaldehydoxim und Natriumethylat werden jeweils in einer Menge von 1 Äquivalent, bezogen auf Verbindung (IV), verwendet.
    • [Schritt 1-4]
  • Verbindung (V) läßt man dann mit Hydroxylaminhydrochlorid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z. B. einem Wasser- Methanol-Gemisch, 1 bis 2 Tage bei Raumtemperatur oder bei bis zu 60ºC zu Verbindung (I-1) reagieren. Hydroxylaminhydrochlorid wird in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (V), verwendet.
    • Verfahren B
  • Die Verbindungen (I-2)a, worin R¹ in Formel (I) für eine Niedrigalkoxycarbonyl-substituierte Niedrigalkanoylgruppe steht, können in dem unten dargestellten [Schritt 2] synthetisiert werden, und die Verbindungen (I-3), worin R¹ in Formel (I) für eine Hydroxycarbonyl-substituierte Niedrigalkanoylgruppe steht, können in dem unten dargestellten [Schritt 3] synthetisiert werden.
  • Die Verbindungen (I-2)b, die eine von der Alkylgruppe R3a in Verbindung (I-2)a verschiedene Alkylgruppe R3b aufweisen, können im folgenden [Schritt 4] synthetisiert werden. Schritt Alkali-Hydrolyse
  • In den obigen Formeln sind m und R² wie oben definiert, l ist eine ganze Zahl von 1 bis 4, und R3a sowie R3b, die voneinander verschieden sind, stehen jeweils für eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
    • [Schritt 2]
  • Die Verbindung (I-1) läßt man mit einem Säurechlorid (VI) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z. B. THF, bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur 2 bis 5 Stunden reagieren, um die Verbindung (I-2)a zu erhalten. Das Säurechlorid wird in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (I-1), verwendet.
    • [Schritt 3]
  • Durch Alkali-Hydrolyse der Verbindung (I-2)a in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z. B. Methanol, erhält man die Verbindung (I-3). Im allgemeinen verwendet man Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid u. a. als Alkaliquelle in großem Überschuß (5 Äquivalente oder mehr), bezogen auf Verbindung (I-2). Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt und ist nach 2 bis 5 Stunden beendet. Durch Behandlung des resultierenden Alkalimetallsalzes mit einer Säure erhält man die Verbindung (I-3), bei der es sich um die gewünschte Carbonsäure handelt.
  • Man läßt die Verbindung (I-3) 2 Stunden in einem Alkohol R3bOH in Gegenwart einer geeigneten Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, bei Raumtemperatur reagieren, wobei man Verbindung (I-2)b erhält. Der Alkohol R3bOH wird, bezogen auf Verbindung (I-3), in hohem Überschuß (10 Äquivalente oder mehr) verwendet.
    • Verfahren C
  • Die Verbindungen (I-4), worin R¹ in Formel (I) für eine Alkanoylgruppe steht, können in dem folgenden [Schritt 5] synthetisiert werden. Schritt
  • In den obigen Formeln sind m und R² wie oben definiert, R³ steht für eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen.
    • [Schritt 5]
  • Die Verbindung (I-1) wird 2 bis 5 Stunden mit einem Säureanhydrid oder Säurechlorid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z. B. THF, in Gegenwart einer geeigneten Base, z. B. Pyridin, bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur umgesetzt, um Verbindung (I-4) zu ergeben. Das Säureanhydrid oder Säurechlorid wird in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten und die Base wird ebenfalls in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (I-1), verwendet.
    • Verfahren D
  • Die Verbindung (I-5), worin R in Formel (I) für eine Hydroxycarbonyl-substituierte Niedrigalkylgruppe steht, und die Verbindungen (I-6), worin R² für eine Niedrigalkoxycarbonylsubstituierte Niedrigalkylgruppe steht, können durch die folgenden Schritte, nämlich [Schritt 6] bzw. [Schritt 7], synthetisiert werden. Schritt
  • In den obigen Formeln sind m, R¹ und R³ wie oben definiert und p steht für eine ganze Zahl von 1 bis 4.
    • [Schritt 6]
  • Man läßt die Verbindung (VII) über Nacht mit einem Aldehyd (VIII) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z. B. Ethanol, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, z. B. Natriumcyanoborhydrid, bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur reagieren, um Verbindung (I-5) zu erhalten. Der Aldehyd (VIII) wird in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten und das Reduktionsmittel in einer Menge von 2 bis 5 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (VII), verwendet.
    • [Schritt 7]
  • Das Verfahren von [Schritt 4] wird wiederholt, wobei man Verbindung (I-5) an Stelle von Verbindung (I-3) verwendet und Verbindung (I-6) erhält.
    • Verfahren E
  • Die Verbindungen (I-7), worin R² in Formel (I) für eine Niedrigalkoxycarbonyl-substituierte Niedrigalkanoylgruppe steht, können in dem unten dargestellten [Schritt 8] synthetisiert werden, und die Verbindung (I-8), worin R² in Formel (I) für eine Hydroxycarbonyl-substituierte Niedrigalkanoylgruppe steht, können in dem unten dargestellten [Schritt 9] synthetisiert werden. Schritt
  • In den obigen Formeln sind m, l, R¹ und R3a wie oben definiert.
    • [Schritt 8]
  • Durch Wiederholung derselben Verfahren wie in [Schritt 1- 2] bis [Schritt 1-4], wobei man die Verbindung (IX) an Stelle der Verbindung (III) verwendet, erhält man Verbindung (XII) [Schritt 8-1 bis Schritt 8-3].
  • Durch Wiederholung desselben Verfahrens wie in [Schritt 5], wobei man die Verbindung (XII) an Stelle der Verbindung (I- 1) und (R&sub1;)&sub2;O oder R¹Cl an Stelle von (R³CO)&sub2;O bzw. R&sub3;COCl verwendet, erhält man die Verbindung (I-7) [Schritt 8-4] (Schritt 9]
  • Durch Wiederholung desselben Verfahrens wie in [Schritt 3], wobei man die Verbindung (I-7) an Stelle der Verbindung (I-2) verwendet, erhält man die Verbindung (I-8).
  • Die Verbindung (I-9), die eine von R3a in der Verbindung (I-7) verschiedene Alkylgruppe R3b aufweist, kann durch den folgenden [Schritt 10] synthetisiert werden. Schritt
  • In den obigen Formeln sind R¹, R3b, l und m wie oben definiert.
    • [Schritt 10]
  • Man wiederholt dasselbe Verfahren wie in [Schritt 4], außer daß man Verbindung (I-8) an Stelle von Verbindung (I-3) verwendet, und erhält die Verbindung (I-9).
  • Zusätzlich zu den [Schritten 8 und 9] sind die folgenden Schritte zur Synthese der Verbindungen (I-8)a und (I-7)a möglich, worin R² für eine Hydroxycarbonyl-substituierte Niedrigalkanoylgruppe [Schritt 11-1 und Schritt 11-2] oder für eine Niedrigalkoxycarbonyl-substituierte Niedrigalkanoylgruppe [Schritt 12] steht. Base Schritt Schritt
  • In den obigen Formeln sind l, m, R¹ und R³ wie oben definiert und q steht für eine ganze Zahl von 0 bis 3.
    • [Schritt 11]
  • Man wiederholt dasselbe Verfahren wie in [Schritt 5], außer daß man Verbindung (XIII) an Stelle von Verbindung (I-1) und (R¹)&sub2;O und R¹Cl an Stelle von (R³CO)&sub2;O bzw. R³COCl verwendet, wodurch man die Verbindung (XIV) erhält [Schritt 11-1].
  • Man wiederholt dasselbe Verfahren wie in [Schritt 3], außer daß man Verbindung (XIV) an Stelle von Verbindung (I-2) verwendet, wodurch man die Verbindung (I-8)a erhält [Schritt 11-2].
  • Man wiederholt dasselbe Verfahren wie in [Schritt 4], außer daß man Verbindung (I-8)a an Stelle von Verbindung (I-3) verwendet, wodurch man die Verbindung (I-7)a erhält.
    • Verfahren F
  • Die Verbindungen (I-9), worin in Formel (I) R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe steht und R² für eine substituierte Alkanoylgruppe steht, können durch die folgenden [Schritte 13 bis 181 synthetisiert werden. Schritt Pyridin Schritt Alkali-Hydrolyse Veresterung
  • In den obigen Formeln sind R¹, R² und R³ wie oben definiert und Z steht für eine Niedrigalkylgruppe.
    • [Schritt 13]
  • Durch Umsetzung von Succinimid mit 1,5-Dibrompentan in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumhydrid erhält man Verbindung (XVI). 1,5-Dibrompentan und Natriumhydrid werden im allgemeinen jeweils in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten, bezogen auf das Succinimid, verwendet. Als inertes Lösungsmittel werden Tetrahydrofuran (THF), N,N-Dimethylformamid (DMF), usw., die. durch Destillation entwässert wurden, verwendet. Die Reaktion wird üblicherweise 2 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 70ºC durchgeführt.
  • Bei diesem Schritt und bei den darauffolgenden Schritten können Produktisolierung und -reinigung durch alle üblicherweise verwendeten Verfahren der organischen Synthese, z. B. durch eine Kombination von Extraktion, Kristallisation, Chromatographie usw., erfolgen. Das Reaktionsgemisch als solches kann ohne Reinigung als Rohstoff für den nächsten Schritt verwendet werden.
    • [Schritt 14]
  • Die Verbindung (XVI) läßt man mit Silbernitrit (1 bis 2 Äquivalente) in einem inerten Lösungsmittel zu Verbindung (XVII) reagieren. Als inertes Lösungsmittel werden Acetonitril, Nitromethan, Nitropropan und Nitrobenzol usw., verwendet. Die Reaktion wird üblicherweise 2 bis 24 Stunden bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur von bis zu 150ºC durchgeführt.
    • [Schritt 15]
  • Durch Reduktion der Verbindung (XVII) mit Zink/Ammoniumchlorid erhält man die Verbindung (XVIII). Das Zink wird in einer Menge von 2 bis 6 Äquivalenten und das Ammoniumchlorid in einer Menge von 20 bis 50 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (XVII), verwendet. Die Reaktion wird üblicherweise 10 Minuten bis 2 Stunden bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt.
    • [Schritt 16]
  • Zur Herstellung der gewünschten Verbindungen, worin R¹ = R³CO, wird die Verbindung (XVIII) mit einem Säureanhydrid (R³CO)&sub2;O in Pyridin zur diacylierten Verbindung (XIX) umgesetzt. Wenn das Säureanhydrid geringe Löslichkeit in Pyridin aufweist, sollte vorzugsweise ein Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Chloroform zu dem Reaktionssystem gegeben werden. Das Säureanhydrid wird üblicherweise in einer Menge von 2 bis 5 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (XVIII), verwendet. Die Reaktion wird 2 bis 15 Stunden bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt.
    • [Schritt 17]
  • Zur Herstellung der gewünschten Verbindungen, worin R¹ = H, wird die Verbindung (XVIII) oder die in [Schritt 16] erhaltene Verbindung (XIX) einer Alkali-Hydrolyse unterzogen, wodurch man ein Alkalimetallsalz der Verbindung (I-9)a erhält. Üblicherweise werden Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen als Alkaliquelle in hohem Überschuß (l0 Äquivalente oder mehr), bezogen auf Verbindung (XVIII) oder (XIX), verwendet. Zur Verbesserung der Löslichkeit von Verbindung (XVIII) oder (XIX) gibt man vorzugsweise Methanol, THF, DMF und dergleichen zu dem wäßrigen Alkali zu. Die Reaktion wird üblicherweise 2 Stunden oder kürzer bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC durchgeführt. Durch Säurebehandlung des so gebildeten Alkalimetallsalzes erhält man die gewünschte Carbonsäure (I- 9)a.
    • [Schritt 18]
  • Durch Veresterung der Carbonsäure (I-9)a erhält man die Verbindung (I-9)b. Die Verwendung eines Diazoalkans ist eine einfache und praktische Methode der Veresterung. Das Diazoalkan wird üblicherweise in hohem Überschuß (10 Äquivalente oder mehr), bezogen auf die Verbindung (I-9)a, verwendet. Die Reaktion wird üblicherweise 10 Minuten bis 2 Stunden in einem Alkohol, wie z. B. Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt.
  • Andererseits können diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin R¹ für eine Alkanoylgruppe, die 12 bis 18 Kohlenstoffatome aufweist, und R² für eine Methoxycarbonylpropanoylgruppe steht, auch durch Kultivierung eines Aktinomyceten-Stammes vom Typ Micromonospora, der in der Lage ist diese Verbindungen herzustellen, und durch anschließende Isolierung dieser Verbindungen aus der Kultur erhalten werden (vgl. Beispiel 34). Ein typisches Beispiel für einen solchen Stamm ist Micromonospora sp. K-216.
  • Der oben beschriebene Stamm ist am 21. September 1987 unter der Hinterlegungsnummer FERM BP-1406 beim Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry, Japan in 1-3, Higashi 1-chome, Yatabe-machi, Tsukuba-gun, Ibaraki-ken, 305 Japan (im nachfolgenden als "Bikoken" bezeichnet) nach dem Budapester Abkommen hinterlegt worden.
  • Produktisolierung und -reinigung nach Beendigung jedes der oben beschriebenen Schritte können mit den üblichen organischen Syntheseverfahren, z. B. durch eine Kombination von Extraktion, Kristallisation, Chromatographie usw., durchgeführt werden. Das Produkt kann auch direkt, ohne Reinigung, als Ausgangsmaterial für den nächsten Schritt verwendet werden.
  • Typische Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einige ihrer physikalischen Eigenschaften sind in der nachfolgenden Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 Schmelzpunkt Tabelle 1 (Fortsetzung) Schmelzpunkt Tabelle 1 (Fortsetzung) Schmelzpunkt Tabelle 1 (Fortsetzung) Schmelzpunkt Tabelle 1 (Fortsetzung) Schmelzpunkt Tabelle 1 (Fortsetzung) Schmelzpunkt Tabelle 1 (Fortsetzung) Schmelzpunkt Tabelle 1 (Fortsetzung) Schmelzpunkt Die Numerierung der Verbindungen entspricht der Numerierung der Beispiele. Die Daten in Spalte A lauten wie folgt: EIMS (m/z): bei den Verbindungen Nr. 4, 5, 8, 9 und 11. SIMS (m/z): bei den Verbindungen Nr 1, 2, 3, 6, 7 und 10. HR-MS (M&spplus;): bei den Verbindungen Nr 12 bis 33. Die Lösungsmittel für das ¹H-NMR sind wie folgt: CDCl&sub3; + CD&sub3;OD: bei den Verbindungen Nr. 1, 3 und 6. CDCl&sub3;: bei den Verbindungen Nr. 2, 4, 5, 8, 9 und 11. CD&sub3;OD: bei den Verbindungen Nr. 7, 10, 12 bis 33.
  • Die Verbindungen (I) besitzen starke Lipoxygenase-inhibierende Wirkung. Daher sind die Verbindungen (I) brauchbar zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, die durch Lipoxygenase-vermittelte Metaboliten verursacht werden, z. B. verschiedene allergische Erkrankungen (allergische Rhinitis, Urticaria usw.), ischämische Herzerkrankungen, Hypertonie, ischämische Encephalopathie, Arteriosklerose und Entzündungen. Zu diesem Zweck können sie dem Patienten entweder oral oder nicht-oral (durch Injektion, kutane Anwendung, Inhalation usw.) verabreicht werden, wobei die Dosis je nach gewünschter therapeutischer Wirkung, Verabreichungsweg, Behandlungsdauer, Alter, Körpergewicht und anderen Faktoren bestimmt werden sollte. Zur Verabreichung werden die Verbindungen (I) im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie Tabletten, Pillen, Pulver, Granulate, Kapseln, Suppositorien, Injektionen usw. verwendet, obwohl sie auch als solche verwendet werden können. Zu den typischen pharmazeutisch verträglichen Trägern, die in solchen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, gehören Lactose, Dextrose, Sucrose, Sorbitol, Mannitol, Glukose, Cellulose, Cyclodextrin, Talkum, Stärke, Methylcellulose, Gelatine, Gummiarabikum, Polyethylenglykol, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumbenzoat, Natriumhydrogensulfit, Aluininiumstearat, Magnesiumstearat, Mineralöl, Pflanzenöl, weiße Vaseline oder flüssiges Paraffin. Sie können je nach Art des Präparates entsprechend ausgewählt werden.
  • Im folgenden wird die Erfindung unter Bezugnahme auf Beispiele detaillierter beschrieben, was keinesfalls eine Einschränkung der vorliegenden Erfindung bedeuten soll.
  • Die folgenden Versuchsbeispiele zeigen die Lipoxygenaseinhibierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen. Sofern nicht anders angegeben, sind alle Mischungsverhältnisse der Lösungsmittelgemische auf das Volumen bezogen.
    • Versuchsbeispiel 1
  • Die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen wurden in vitro auf ihre Lipoxygenase-inhibierende Aktivität in folgender Weise untersucht:
  • a) Leukocyten-5-Lipoxygenase-inhibierende Aktivität:
  • Das Verfahren von B.A. Jakschik et al. Biochem. Biophys. Res. Commun., 95, 103 (1980) wurde modifiziert. So wurden basophile Rattenleukämiezellen (RBL-1, ATCC Nr. CRL 1378) als 5- Lipoxygenase-Quelle verwendet. Diese Zellen kontaktierte man mit der Versuchsverbindung in 60 ul 0,17 M Tris-Hydrochlorid- Puffer (pH 7,4), der 1,7 M Calciumchlorid, 3,3 mM Adenosintriphosphat und 1 mM Glutathion enthielt, 5 Minuten bei 37ºC, gab dann 50 ul 60 uM Arachidonsäure zu und ließ die enzymatische Reaktion 5 Minuten bei 37º erfolgen. Danach gab man 200 ul Methanol und 13-Hydroxylinolsäure (interner Standard) zu. Nach ausreichendem Schütteln ließ man das Gemisch 30 Minuten bei -20ºC stehen und zentrifugierte es dann 10 Minuten (12000 Umdrehungen pro Minute), um den Überstand zu sammeln. Der Überstand wurde unter einem Stickstoff-Gasstrom zur Trockene verdampft. Zu dem Rückstand gab man 200 ul 75 %-iges wäßriges Methanol, und man unterzog 100 ul der resultierenden Lösung einer Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, um die 5-HETE (5-Hydroxyeicosatetraensäure) zu bestimmen. Auf Basis der Absorption bei 234 nm, gemessen durch UV-Absorption, wurde 5-HETE bestimmt. Die Ausbeute an 5-HETE berechnete man aus der Peakfläche, die im Vergleich mit der Peakfläche des internen Standards korrigiert wurde. Die Konzentration der Testverbindung wurde variiert und die inhibierende Aktivität der Verbindung wurde als die Konzentration der Verbindung ausgedrückt, die für eine 50 %-ige Inhibierung der enzymatischen Aktivität benötigt wurde.
  • b) Blutplättchen-12-Lipoxygenase-inhibierende Aktivität:
  • Das Verfahren von D.H. Nugtern et al., Biochem. Biophys. Acta, 380, 299 (1975) wurde modifiziert. So verwendete man ein aus Rinderblutplättchen stammendes Präparat als 12-Lipoxygenase-Quelle. Dieses Enzympräparat und die Testverbindung kontaktierte man 5 Minuten bei 30ºC in 60 ul 0,17 M Tris-Hydrochlorid-Puffer (pH 7,4) und gab dann 50 ul 60 uM Arachidonsäure zu und ließ die enzymatische Reaktion 10 Minuten bei 30ºC ablaufen. Danach gab man 200 ul Methanol und 13-Hydroxylinolsäure (interner Standard) zu, und man ließ das Gemisch nach ausreichendem Schütteln 30 Minuten bei -20ºC stehen. Den Überstand sammelte man mittels Zentrifugation (12 000 Umdrehungen pro Minute, 10 Minuten). Diesen Überstand verdampfte man unter einem Stickstoff-Gasstrom zur Trockene. Zu dem Rückstand gab man 200 ul 75 %-iges wäßriges Methanol, und 100 ul der resultierenden Lösung unterzog man einer Hochleistungsflüssigkeitschromatographie zur Bestimmung der 12-HETE (12-Hydroxyeicosapetraenonsäure). 12-HETE wurde mittels UV-Absorption bei 234 nm bestimmt. Die Ausbeute an 12-HETE berechnete man aus der Peakfläche, die im Vergleich mit der Peakfläche des internen Standards korrigiert wurde. Die Konzentration der Testverbindung wurde variiert und die inhibierende Aktivität der Verbindung wurde als die Konzentration der Verbindung ausgedrückt, die für eine 50 %-ige Inhibierung der enzymatischen Aktivität benötigt wurde.
  • Die so erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2 Verbindung Nr. Inhibitorische Aktivität IC&sub5;&sub0; (uM) Lipoxygenase
    • Versuchsbeispiel 2
  • Die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen wurden mit den folgenden Methoden auf ihre Lipoxygenase-inhibierende Aktivität untersucht:
  • a') 5-Lipoxygenase-inhibierende Aktivität:
  • Man ging im wesentlichen auf dieselbe Weise, wie oben unter a) beschrieben, vor. So verwendete man basophile Rattenleukämiezellen (RBL-1, ATCC Nr. CRL 1378) als 5-Lipoxygenase-Quelle. Diese Zellen kontaktierte man 5 Minuten bei 37ºC in 60 ul 0,17 M Tris-Hydrochlorid-Puffer (pH 7,4), der 1,7 M Calciumchlorid, 3,3 mM Adenosintriphosphat und 1 mM Glutathion enthielt, mit der Versuchsverbindung. Dann gab man 25 ul 27 uM [¹&sup4;C]-Arachidonsäure zu und ließ die enzymatische Reaktion 5 Minuten bei 37ºC fortschreiten. Zu dem Reaktionsgemisch gab man 50 ul Ethylacetat/Methanol/0,2 M Citronensäure (30/4/1) und man rührte die gesamte Mischung. Das in die Ethylacetatschicht extrahierte Reaktionsprodukt trennte man durch Silicageldünnschichtchromatographie [Merck Art 5631: Entwicklungslösung; Petroleumether/Ethylether/Essigsäure (50/50/1)]. Die Position des Produktes [¹&sup4;C]-5-Hydroxy-6,8,11,14-eicosatetraensäure detektierte man durch Autoradiographie, den betreffenden Teil des Gels schabte man ab und untersuchte diesen mit einem Flüssigszintillationszähler auf ¹&sup4;C und bestimmte die Ausbeute des Produktes. Die Konzentration der Testverbindung wurde variiert und die inhibierende Aktivität der Verbindung wurde als die Konzentration der Verbindung ausgedrückt, die für eine 50 %-ige Inhibierung der enzymatischen Aktivität benötigt wurde.
  • b') Blutplättchen-12-Lipoxygenase-inhibierende Aktivität:
  • Man verwendete im wesentlichen dasselbe, wie oben unter b) beschriebene Verfahren. So verwendete man ein aus Rinderblutplättchen erhaltenes Präparat als 12-Lipoxygenase-Quelle. Dieses Präparat kontaktierte man 5 Minuten bei 30ºC mit der Versuchsverbindung in 30 ul 0,17 M Tris-Hydrochlorid-Puffer (pH 7,4), und man gab dann 25 ul 20 uM [¹&sup4;C]-Arachidonsäure zu und ließ die enzymatische Reaktion 10 Minuten bei 30ºC stattfinden. Zu dem Reaktionsgemisch gab man dann 50 ul Ethylacetat/Methanol/0,2 M Citronensäure (30/4/1), und man rührte die gesamte Mischung. Das in die Ethylacetatschicht extrahierte Reaktionsprodukt trennte man durch Silicageldünnschichtchromatographie [Merck Art 5631: Entwicklungslösung; Ligroin/Ethylether/Essigsäure (50/50/1)]. Die Position des Produktes [¹&sup4;C]-12-Hydroxy-5,8,10,14-eicosatetraensäure detektierte man durch Autoradiographie, den entsprechenden Gelanteii schabte man ab und untersuchte diesen mit einem Flüssigszintillationszähler auf ¹&sup4;C und bestimmte die Ausbeute des Produktes. Die Konzentration der Testverbindung wurde variiert und die inhibierende Aktivität der Verbindung wurde als die Konzentration der Verbindung ausgedrückt, die für eine 50 %-ige Inhibierung der enzymatischen Aktivität benötigt wurde.
  • Die so erhaltenen Ergebnisse, die in Tabelle 3 dargestellt sind, zeigen deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibierende Aktivität auf beide Enzyme, 5-Lipoxygenase und 12- Lipoxygenase, ausüben. Aus dem Vergleich mit den bekannten Lipoxygenase-Inhibitoren BW-755C [3-Amino-1-(3-trifluormethyiphenyl)-2-pyrazolinhydrochlorid] und AA-861 [2-(12-Hydroxy-dodeca-5,10-diynyl)-3,5,6-trimethyl-1,4-benzochinon] kann man ersehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, verglichen mit BW-755C und AA-861, eine überlegene 5-Lipoxygenase- und 12-Lipoxygenase-inhibierende Aktivität besitzen. Tabelle 3 Verbindung Nr. Inhibitorische Aktivität IC&sub5;&sub0; (uM) Lipoxygenase
  • Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung. Soweit nicht anders angegeben, handelt es sich bei allen Mischverhältnissen der Lösungsmittelgemische um Volumenangaben.
    • Beispiel 1
  • Man gab eine Lösung, die man durch Lösen von 170 mg metallischem Natrium in 5,2 ml Ethanol erhalten hatte, zu einer gemäß dem Verfahren des Referenzbeispiels 4 erhaltenen Lösung von 2,57 g (7,39 mmol) der Verbindung (IV)a [m=5, R²=CO(CH&sub2;)&sub1;&sub0;CH&sub3;] und 0,82 g (7,39 mmol) (Z)-2-Furaldehydoxim in Ethanol, und rührte das Gemisch 3,5 Stunden bei 40ºC. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, und zu dem Rückstand wurde Chloroform gegeben, und die resultierende Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (1 % Methanol/Chloroform) gereinigt, wodurch man 1,39 g (Ausbeute: 50 %) der Verbindung (V)a [m=5, R²-CO(CH&sub2;)&sub1;&sub0;CH&sub3;] erhielt.
  • Die oben erhaltene Verbindung (V)a besaß folgende physikalisch-chemikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (in CDCl&sub3;), δ (ppm): 0,76-1,00 (3H, m), 1,04-2,24 (26H, m), 3,12-3,36 (2H, m), 3,90 (2H, t, J=7Hz), 5,56 (1H, br s), 6,56 (1H, m), 7,40- 7,80 (3H, m).
  • 970 mg (2,57 mmol) der obigen Verbindung (V)a wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus 30 ml Methanol und 30 ml Wasser suspendiert und 178 mg (2,57 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid wurden zugegeben und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 3 ml 1N- wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 8-9 eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Chloroform, das 3 % Methanol enthielt) gereinigt, wodurch man 650 mg (Ausbeute: 84 %) der Verbindung Nr. 1 erhielt.
  • Typische physikalisch-chemische Eigenschaften von Verbindung 1 sind in Tabelle 1 dargestellt.
    • BEISPIEL 2
  • 550 mg (1,83 mmol) der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung Nr. 1 wurden in 30 ml THF gelöst, dann wurden 0,56 ml (4,6 mmol) Carbomethoxypropionylchlorid zugegeben, und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Chloroform, das 2 % Methanol enthielt) gereinigt, wodurch man 405 mg (Ausbeute: 54 %) der Verbindung Nr. 2 erhielt.
  • Typische physikalisch-chemische Eigenschaften der Verbindung Nr. 2 sind in Tabelle 1 dargestellt.
    • BEISPIEL 3
  • 300 mg (0,72 mmol) der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung Nr. 2 wurden in 10 ml Methanol gelöst, dann wurden 3,6 ml 1 N Natriumhydroxid zugegeben, und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgeinisch wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt, und das resultierende Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt. So wurden 223 mg (Ausbeute: 77 %) der Verbindung Nr. 3 erhalten.
  • Typische physikalisch-chemische Eigenschaften der Verbindung Nr. 3 sind in Tabelle 1 dargestellt.
    • BEISPIEL 4
  • 40 mg (0,1 mmol) der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung Nr. 3 wurden in 4 ml Isopropylalkohol gelöst, dann wurde unter Eiskühlung Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung durch die Lösung geleitet und das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, was 44 mg (Ausbeute: 100 %) der Verbindung Nr. 4 ergab.
  • Typische physikalisch-chemische Eigenschaften der Verbindung Nr. 4 sind in Tabelle 1 dargestellt.
    • BEISPIEL 5
  • 60 mg (0,2 mmol) der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung Nr. 1 wurden in 1 ml THF gelöst, dann wurden 0,04 m1 (0,4 mmol) Essigsäureanhydrid und 0,03 ml (0,4 mmol) Pyridin zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit gesättigtem, waßrigem Natriumhydrogencarbonat, 5 % wäßriger Citronensäure und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert, was 35 mg (Ausbeute: 51 %) der Verbindung Nr. 5 ergab.
  • Typische physikalisch-chemische Eigenschaften der Verbindung Nr. 5 sind in Tabelle 1 dargestellt.
    • BEISPIEL 6
  • 150 mg (0,5 mmol) der in Referenzbeispiel 1 erhaltenen Verbindung (a) und 0,85 ml Bernsteinsemialdehyd wurden in 5 ml Ethano1 gelöst, dann wurden 0,5 ml 1 N Salzsäure zugegeben; weiter wurden unter Eiskühlung 167 mg Natriumcyanoborhydrid zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch 1 N Salzsäure auf einen pH von 1 bis 2 eingestellt, anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Chloroform/Methanol/28,% wäßriger Ammoniak=90/10/1) gereinigt und dann durch Zugabe eines Lösungsmittelgemisches aus Ethylacetat und Ethanol umkristallisiert, was 81 mg (Ausbeute: 42 %) der Verbindung Nr. 6 ergab.
  • Typische physikalisch-chemische Eigenschaften der Verbindung Nr. 6 sind in Tabelle 1 dargestellt.
    • BEISPIEL 7
  • Das Verfahren des Beispiels 4 wurde wiederholt, wobei jedoch die in Beispiel 6 erhaltene Verbindung Nr. 6 an Stelle von Verbindung Nr. 3 verwendet wurde, was 22 mg (Ausbeute: 82,5 %) des Hydrochlorids der Verbindung Nr. 7 ergab.
  • Typische physikalisch-chemische Eigenschaften der Verbindung Nr. 7 sind in Tabelle 1 dargestellt.
    • BEISPIEL 8
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei an Stelle der Verbindung (IV)a die Verbinduntg eingesetzt wurde, die auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 4, allerdings unter Verwendung der Verbindung (IX)a (R3a =C&sub2;H&sub5;, l=1, m=5) an Stelle der Verbindung (III)a, erhalten wurde. Dies ergab das Hydroxylamin (XI)a (R3a=CH&sub2;CH&sub2;, l=1, m=5) in einer Ausbeute von 0,36 g. Das Verfahren des Beispiels 2 wurde wiederholt, wobei jedoch an Stelle der Verbindung Nr. 1 die Verbindung (XII)a, und 350 mg n-Dodecanoylchlorid an Stelle von Carbomethoxypropionylchlorid, verwendet wurden, was 93 mg (Ausbeute: 14 %) der Verbindung Nr. 8 ergab.
  • Typische physikalisch-chemische Eigenschaften der Verbindung Nr. 8 sind in Tabelle 1 dargestellt.
    • BEISPIEL 9
  • Das Verfahren des Beispiels 4 wurde wiederholt, wobei an Stelle der Verbindung Nr. 3 die Verbindung verwendet wurde, die auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3, allerdings unter Verwendung von 70 mg der in Beispiel 8 erhaltenen Verbindung Nr. 8 an Stelle von Verbindung Nr. 2, erhalten wurde. Dies ergab 27 mg (Ausbeute: 42 %) der Verbindung Nr. 9.
  • Typische physikalisch-chemische Eigenschaften der Verbindung Nr. 9 sind in Tabelle 1 dargestellt.
    • BEISPIEL 10
  • Das Verfahren des Beispiels 5 wurde wiederholt, wobei an Stelle von Verbindung Nr. 1 172 mg des in Referenzbeispiel 2 erhaltenen N-(3-Hydroxyaminopropyl)succinimidhydrochlorids (Verbindung (b)) und an Stelle des Essigsäureanhydrids 1,14 g Laurinsäureanhydrid verwendet wurden. Anschließend wurde das Verfahren von Beispiel 3 durchgeführt, wobei die so erhaltene Verbindung an Stelle der Verbindung Nr. 2 verwendet wurde, was 210 mg (Ausbeute: 59,3 %) der Verbindung Nr. 10 ergab.
  • Typische physikalisch-chemische Eigenschaften der Verbindung Nr. 10 sind in Tabelle 1 dargestellt.
    • BEISPIEL 11
  • Das Verfahren des Beispiels 4 wurde wiederholt, wobei jedoch an Stelle der Verbindung Nr. 3 100 mg der in Beispiel 10 erhaltenen Verbindung Nr. 10 verwendet wurden, was 70 mg (Ausbeute: 67,4 %) der Verbindung Nr. 11 ergab.
  • Typische physikalisch-chemische Eigenschaften der Verbindung Nr. 11 sind in Tabelle 1 dargestellt.
    • BEISPIEL 12
  • Zu 9 g Natriumhydrid, das mit durch Destillation dehydratisiertem Hexan gewaschen wurde, wurden 60 ml durch Destillation dehydratisiertes Tetrahydrofuran gegeben, dann wurden 15 g Succinimid portionsweise zugegeben und das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Getrennt davon wurden 60 g Dibrompentan in 60 ml durch Destillation dehydratisiertem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde unter Rückfluß erhitzt. Zu dieser refluxierenden Lösung wurde das oben hergestellte Natriumsalz des Succinimids während 2 Stunden portionsweise zugegeben. Nach 24-stündigem Rückfluß wurde das Reaktions-gemisch filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde auf eine Säule mit 300 g Silicagel (Wakogel C-200, Erzeugnis von Wako Pure Chemical Ind.) aufgetragen, die zuvor in n-Hexan-Chloroform (3:1) suspendiert worden war. Die Elution wurde mit jeweils einem Liter n-Hexan-Chloroform-Gemisch (Eluens) im Verhältnis 3:1, 2:1, 2:3, 1:3 und 1:4 durchgeführt. Jede Eluatfraktion wurde einer Silicageldünnschichtchromatographie zur Überprüfung der Elution des gewünschten Produktes unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, was 20,6 g (Ausbeute: 55 %) ω-Bromalkylsuccinimid ergab.
  • HR-MS
  • Gefunden: 249,0182
  • Berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub4;NO&sub2;Br: 249,0189
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 1,2-2,2 (8H, m), 2,72 (4H, s), 3,41 (2H, t), 3,54 (2H, t)
  • 10 g des erhaltenen ω-Bromalkylsuccinimids wurden in 25 ml Nitropropan gelöst, und die Lösung wurde in einer Stickstoffatmosphäre unter Erhitzen bei 65ºC gerührt. Silbernitrit (7,3 g) wurde während einer Stunde portionsweise zugegeben, dann wurde die Temperatur auf 125ºC erhöht, das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 Stunden gerührt und dann filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Das Konzentrat wurde auf eine Säule mit 300 g Silicagel (Wakogel C-200, Erzeugnis von Wako Pure Chemical Ind.) aufgetragen, die zuvor in n-Hexan-Chloroform (3:1) suspendiert worden war. Die Elution wurde nacheinander mit einem Liter n-Hexan-Chloroform (2:1), 500 ml Chloroform und jeweils 500 ml Chloroform-Methanol-Gemischen im Verhältnis 200:1 bzw. 150:1 durchgeführt. Jede Eluatfraktion wurde einer Silicageldünnschichtchromatographie zur Überprüfung der Elution des gewünschten Produktes unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, was 4,6 g ω- Nitroalkylsuccinimid (Ausbeute: 51 %) ergab.
  • HR-MS
  • Gefunden: 214,0934
  • Berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub4;: 214,953
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 1,2-2,4 (6H, m), 2,69 (4H, s), 3,48 (2H, t), 4,37 (2H, t)
  • Das erhaltene ω-Nitroalkylsuccinimid wurde in 25 ml Ethanol gelöst und 18 ml 10 %-Ammoniumchlorid wurden unter Eiskühlung zugegeben. Anschließend wurden 1,2 g Zinkpulver zugegeben, das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und anschließend filtriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt. Heißes Ethanol (20 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt, was 1,7 g eines Feststoffs ergab, der die Verbindung (XVIII) enthielt.
  • Zu dem rohen Produkt gab man 10 ml Pyridin, 5 g Laurinsäureanhydrid und 5 ml Methylenchlorid, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (5 ml) gegeben, und das gesamte Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde nacheinander mit 2 N Salzsäure und gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Magnesiumsulfat wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt, was 5,1 g eines Feststoffs ergab. Diesen gab man auf eine Säule mit 200 g Silicagel (Wakogel C-200, Erzeugnis von Wako Pure Chemical Ind.), die zuvor in Chloroform suspendiert worden war. Die Elution erfolgte mit jeweils 300 ml von Chloroform-Methanol- Gemischen in den Verhältnissen 200:1, 160:1, 120:1, 90:1 und 70:1. Jede Eluatfraktion wurde einer Silicageldünnschichtchromatographie zur Überprüfung der Elution des gewünschten Produktes unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, was 1,65 g der Verbindung (XIX)a R³-CH&sub3;(CH&sub2;)&sub1;&sub0; ergab (Ausbeute: 58 % des ω-Nitrosuccinimids).
  • HR-MS
  • Gefunden: 564,4463
  • Berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub4;: 564,4502
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 0,88 (6H, t), 1,1-1,8 (42 H, m), 2,1-2,6 (4H, m), 2,73 (4H, s), 3,4-3,88 (4H, m)
  • Zu 1,2 g der Verbindung (XIX)a wurden 2 ml Methanol, 2 ml THF und 4 ml 1 N Natriumhydroxid gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 2 N Salzsäure angesäuert, und das resultierende Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt.
  • Die Umkristallisation des Präzipitats (1,0 g) aus Ethylacetat ergab 288 mg der Verbindung Nr. 12 (Ausbeute: 34 %).
  • Typische physikalisch-chemische Eigenschaften der Verbindung Nr. 12 sind in Tabelle 1 dargestellt.
    • BEISPIEL 13
  • Die Verbindung Nr. 12 (200 mg) wurde in 5 ml Methanol gelöst, und die Herstellung des Methylesters erfolgte durch Zugabe einer Lösung von Diazomethan in Ether. Die Zugabe von Diazomethan wurde fortgesetzt, bis die Stickstoffgasentwicklung aufhörte, und das Reaktionsgemisch behielt durch das Diazomethan eine leichte Gelbfärbung. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, und der feste Rückstand (207 mg) wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, was 192 mg der Verbindung Nr. 13 (Ausbeute: 93 %) ergab.
  • Typische physikalisch-chemische Eigenschaften der Verbindung Nr. 13 sind in Tabelle 1 dargestellt.
    • BEISPIEL 14
  • Das Verfahren des Beispiels 13 wurde wiederholt, wobei jedoch an Stelle der Verbindung Nr. 12 des Beispiels 13 eine Verbindung verwendet wurde, die auf dieselbe Weise erhalten wurde wie in Beispiel 12, allerdings unter Verwendung eines Feststoffs, der die in Beispiel 12 erhaltene Verbindung (XVIII) enthielt, an Stelle der Verbindung (XIX)a in Beispiel 12, was die Verbindung Nr. 14 ergab.
  • Typische physikalisch-chemische Eigenschaften der Verbindung Nr. 14 sind in Tabelle 1 dargestellt.
    • BEISPIELE 15 bis 33
  • Die in Tabelle 1 dargestellten Verbindungen Nr. 15 bis 33 wurden durch die Verfahren der Beispiele 12 und 13 synthetisiert, wobei jedoch die jeweiligen, in Tabelle 4 aufgeführten 5 Säureanhydride verwendet wurden. Tabelle 4 Beispiel Säureanhydrid Tabelle 4 (FortsetzunQ) Beispiel Säureanhydrid
    • BEISPIEL 34
  • Herstellung der Verbindungen (I) durch ein Fermentationsverfahren:
  • Micromonospora sp. K-216 (FERM BP-1406) wurde als Impfstamm verwendet. Das verwendete Impfkulturmedium enthielt 10 g/l Glucose, 10 g/l lösliche Stärke, 3 g/l Rindfleischextrakt, 5 g/l Hefeextrakt, 5 g/l Bacto-Trypton und 2 g/l Calciumcarbonat und wurde (vor der Sterilisation) auf pH 7,2 eingestellt. Das verwendete Fermentationsmedium enthielt 10 g/l Glucose, 20 g/l Lactose, 15 g/l Pharmamedia, 10 g/l Rindfleischextrakt, 5 g/l Hefeextrakt und 2 g/l Calciumcarbonat und wurde (vor der Sterilisation) auf pH 7,2 eingestellt.
  • Die in einer Drahtschlinge enthaltene Menge des Stammes wurde in 10 ml des oben erwähnten Impfkulturmediums, welches in ein 50 ml-Kulturglas gegeben worden war, inokuliert, und eine Schütteikultivierung wurde 4 Tage bei 28ºC durchgeführt.
  • Eine 5 ml-Portion der Kulturflüssigkeit wurde in einen 300 ml Erlenmeyerkolben, der 50 ml des Impfkulturmediums enthielt, transferiert, und die Kultivierung wurde 2 Tage bei 28ºC durchgeführt. Eine 50 ml-Portion der so erhaltenen Kulturflüssigkeit wurde in 500 ml des Impfkulturmediums, das in einen 2 l Erlenmeyerkolben gegeben worden war, inokuliert, und die Kultivierung wurde 1 Tag bei 28ºC durchgeführt. Insgesamt wurden 1,5 l der auf diese Weise hergestellten Impfkulturflüssigkeit in 15 l des Impfkulturmediums in einem 30 l-Standfermenter aus rostfreiem Stahl inokuliert. Die Kultivierung erfolgte unter folgenden Bedingungen: 28ºC, 300 Umdrehungen pro Minute, Belüftung 15 l/min. In zeitlich festgelegten Intervallen wurden Proben aus der Kulturflüssigkeit entnommen und der Unterschied in der optischen Dichte bei 660 nm (ΔOD&sub6;&sub6;&sub0;) zwischen einer 40-fachen Verdünnung (Verdünnungsmittel: Wasser) der jeweiligen Kulturflüssigkeitsprobe und einer 40-fachen Verdünnung des nicht-inokulierten Mediums als solches wurde bestimmt. Bei einem Unterschied ΔOD&sub6;&sub6;&sub0; von 0,07 wurden 7,5 l der Impfkulturflüssigkeit in einen 200 l Standfermenter aus rostfreiem Stahl, der 150 l des oben erwähnten Fermentationsmediums enthielt, transferiert. Die Kultivierung wurde vier Tage bei 25ºC, 180 Umdrehungen pro Minute und einer Belüftungsrate von 150 l/min durchgeführt, während der pH so eingestellt wurde, daß er nicht über 7,8 lag.
  • Die auf obige Weise erhaltene Kulturflüssigkeit (150 l) wurde zentrifugiert (15.000 UpM), und der Überstand wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3,5 eingestellt und bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Das resultierende Präzipitat wurde durch kontinuierliche Zentrifugation (15.000 UpM) gesammelt und in 10 l einer Methanollösung gelöst, die 167 ml konzentrierte Salzsäure enthielt, und die Lösung wurde 3 Stunden bei 50ºC gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck auf 250 ml eingeengt und auf eine mit 2 l Diaion HP-10 (Produkt von Mitsubishi Kasei) gepackte Säule gegeben. Die Elution erfolgte mit 10 l Wasser und anschließend mit 15 l Methanol. Das Methanol-Eluat wurde zur Trockene eingeengt und der Feststoff wurde in 100 ml Chloroform-Methanol (9:1) gelöst. Die Lösung wurde auf eine mit 500 g Silicagel (durschnittliche Teilchengröße: 60 bis 230 um) gepackte Säule gegeben, und die Elution erfolgte nacheinander mit 3 l Chloroform, 3 l Chloroform-Methanol (9:1) und 3 l Chloroform-Methanol (9:1). Die Chloroform-Methanol (9:1)-Eluatfraktionen wurden vereinigt und zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde in 50 ml Chloroform gelöst und auf eine mit 250 g Silicagel (durchschnittliche Teilchengröße: 40 bis 63 um) gepackte Säule gegeben. Die Elution wurde mit jeweils 2 l Chloroform und nacheinander mit Chloroform-Methanol-Gemischen in den Verhältnissen 99:1, 99:8 und 95:5 durchgeführt. Jede Eluatfraktion wurde durch Silicageldünnschichtchromatographie [Merck Art. 5428, Entwicklungslösung:
  • Chloroform-Methanol (9:1)] überprüft. Diejenigen Fraktionen, die einen Fleck bei Rf=0,57 ergaben und die sich unter Einwirkung von Iod auf der Silicageldünnschicht verfärbten, wurden vereinigt und zur Trockene eingeengt, was 4,52 g eines braunen Feststoffes ergab. Zu diesem Feststoff wurde Ethylacetat (40 ml) gegeben, das Gemisch wurde zur Lösung des Feststoffs erwärmt und die Lösung wurde bei 20ºC stehen gelassen. Das resultierende Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und aus 2 ml Ethylacetat umkristallisiert, was 2,84 g einer farblosen, kristallinen Substanz ergab.
  • Eine 400 mg-Portion der erhaltenen Substanz wurde in 4 ml Pyridin gelöst, anschließend wurde 1 ml Benzoesäureanhydrid zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat (30 ml) gegeben, die Ethylacetat-Schicht wurde mit 5 %-igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, 5 %-iger wäßriger Citronensäure und gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde unter reduziertem Druck entfernt, was 512 mg benzoylierter Produkte ergab. Diese Produkte wurde einer Reversed-Phase-Flüssigkeitschromatographie [Säule: YMC AM312 (ODS) 6x150 mm, Eluens: 90 % Methanol, Fließrate: 1 ml/min, Detektion: UV (230 nm)] unterzogen, was 14 Peak-Fraktionen ergab. Jede Peak-Komponente wurde zur Debenzoylation unter Rückfluß in Methanol erhitzt, was die Verbindungen Nr. 13 und 15 bis 27 ergab.
    • Referenzbeispiel 1
  • Herstellung von N-(5-Aminopentyl)-n-dodecanoylhydroxamsäure (Verbindung (a)):
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch an Stelle der Verbindung (IV)a 4,89 g (16,5 mmol) N-(5- Brompentyl)phthalimid verwendet wurden, was 1,74 g (Ausbeute: 37 %) des entsprechenden Hydroxylamins ergab.
  • Die obige Hydroxylamin-Verbindung besaß die folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften:
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD), δ (ppm): 1.24-2.00 (6H, m), 3.22 (2H, t, J=8Hz), 3.70 (2H, t, J=7Hz), 7.83 (4H, s)
  • SIMS (m/z): 249 (M+1)&spplus;
  • Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei jedoch, an Stelle der Verbindung Nr. 1, 762 mg (3 mmol) des Hydrochlorids der obigen Hydroxylamin-Verbindung und, an Stelle von Carbomethoxypropionylchlorid, 656 mg n-Dodecanoylchlorid verwendet wurden, was 1,07 g (Ausbeute: 83 %) n-Dodecanoylhydroxamsäure ergab.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 0.90 (3H, br. t, J=7Hz), 1.04-2.50 (26H, m), 3.50-3.88 (4H, m), 7.64-8.00 (4H, m)
  • 724 mg (1,68 mmol) der obigen n-Dodecanoylhydroxamsäure wurden in 7 ml Dioxan gelöst, anschließend wurden 0,17 ml Hydrazinhydrat zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Methanol/Chloroform/28 % wäßriger Ammoniak = 10/90/0,5) gereinigt und anschließend aus Ethylacetat umkristallisiert, was 116 mg (Ausbeute: 23 %) der Verbindung (a) ergab.
  • Die Verbindung (a) besaß die folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;+CD&sub3;OD), δ (ppm): 0.89 (3H, br. t, J=6Hz), 1.00-1.88 (24H, m), 2.22 (2H, t, J=7Hz), 2.48 (2H, t, J=7Hz), 2.85 (2H, t, J=7Hz), 3.64 (2H, t, J=7Hz)
    • Referenzbeispiel 2
  • Herstellung von N-(3-Hydroxyaminopropyl)succinimid-Hydrochlorid (Verbindung (b)):
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch, an Stelle der Verbindung (IV)a, 3,05 g (13,9 mmol) N-(3- Brompropyl)succinimid verwendet wurden, was 200 mg (Ausbeute 87 %) der Verbindung (b) ergab.
  • Die Verbindung (b) besaß die folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), δ (ppm): 1.84 (2H, m), 2.68 (4H, s), 2.91 (2H, t, J=7Hz), 3.60 (2H, t, J=7Hz), 5.04 (1H, br.s)
  • SIMS (m/s): 173 (M+1)&spplus;
    • Referenzbeispiel 3
  • 3 ml (22 mmol) Triethylamin wurden zu einer Lösung von 2,06 g (20 mmol) 5-Amino-1-pentanol und 4,6 ml (20 mmol) Lauroylchlorid in 100 ml THF gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure, gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, was 2,99 g (Ausbeute: 52 %) der Verbindung (III)a [m=5, R²=CO(CH&sub2;)&sub1;&sub0;CH&sub2;] ergab.
  • Die Verbindung (III)a besaß die folgenden physikalischchemischen Eigenschaften:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), δ (ppm): 0.87 (1H, m), 1.00-2.28 (26H, m), 3.04-3.40 (2H, m), 3.64 (2H, t, J=7Hz), 5.52 (1H, br.s)
  • SIMS (m/z): 286 (M+1)&spplus;
    • Referenzbeispiel 4
  • 2,85 g (10 mmol) der in Referenzbeispiel 3 erhaltenen Verbindung (III)a wurden in Methylenchlorid gelöst, anschließend wurden 5,14 g (20 mmol) Triphenylphosphin und 3,56 g (20 mmol) NBS unter Eiskühlung zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde etwa 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Toluol, das 8 % Aceton enthielt) gereinigt, was 2,60 g (Ausbeute: 75 %) der Verbindung (IV)a [m=5, R²-CO(CH&sub2;)&sub1;&sub0;CH&sub2;) ergab.
  • Die erhaltene Verbindung (IV)a besaß die folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften:
  • ¹R-NMR (CDCl&sub3;), δ (ppm): 0.88 (3H, br. t, 3=7Hz), 1.00-2.28 (26H, m), 3.08-3.36 (2R, m), 3.40 (2H, t, J=7Hz), 5.5 (1H, br.s)
  • SIMS (m/z): 348 (M+1)&spplus;
  • Aus den obigen Ergebnissen läßt sich ersehen, daß die Verbindungen (I) und die Salze davon 5- und 12-Lipoxygenase-inhibierende Aktivität besitzen und zur Prävention und/oder Behandlung von Krankheiten, die durch Lipoxygenase-vermittelte Metaboliten verursacht werden, verwendet werden können.

Claims (4)

1. Hydroxamsäureverbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel
worin
R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkanoylgruppe steht, deren Alkyleinheit eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen ist, und worin der Substituent des substituierten Alkanoyls eine Hydroxycarbonylgruppe oder eine Niedrig-Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Niedrig-Alkoxyeinheit ist;
Rx für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrig-Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht;
m für eine Zahl von 3 bis 7 steht; und
n für eine Zahl von 1 bis 5 steht;
mit der Maßgabe, daß R¹ und Rx nicht gleichzeitig für ein Wasserstoffatom stehen, und mit Ausnahme der Verbindung, worin gleichzeitig R¹ = H, m = 5, n = 2 und Rx = Methyl ist; oder ein Salz davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin das Salz ausgewählt ist unter einem Säureadditionssalz, einem Ammoniumsalz, einem Salz eines Alkalimetalls, einem Salz eines Erdalkalimetalls, einem Salz eines organischen Amins und einem Salz einer basischen Aminosäure.
3. Pharmazeutisches Mittel, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und, als aktiven Bestandteil, einen wirksame Menge von wenigstens einer in Anspruch 1 definierten Hydroxamsäurebindung.
4. Verwendung von wenigstens einer Hydroxamsäureverbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkanoylgruppe steht, R² für eine Alkanoyl-, eine substituierte Niedrig-Alkanoyl- oder eine substituierte Niedrig-Aikylgruppe steht, und in für eine Zahl von 3 bis 7 steht, oder eines Salzes davon, zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Prävention und/oder Behandlung von Erkrankungen, die durch Lipoxygenase-vermittelte Metabolite verursacht werden.
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